CN106543203B - 一种长效头孢噻呋自由酸晶体的制备方法 - Google Patents
一种长效头孢噻呋自由酸晶体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106543203B CN106543203B CN201510597860.2A CN201510597860A CN106543203B CN 106543203 B CN106543203 B CN 106543203B CN 201510597860 A CN201510597860 A CN 201510597860A CN 106543203 B CN106543203 B CN 106543203B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- free acid
- ceftiofur free
- ceftiofur
- water
- reactor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/12—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种制备长效头孢噻呋自由酸的方法，区别于以往的制备方法。本发明的目的实现方法为：以头孢噻呋自由酸为原料，将其溶解在与水混溶的有机溶剂中制备成透明的头孢噻呋自由酸溶液，然后在溶液中加入催化剂量的媒晶剂，表面活性剂，充分搅拌后，将溶液加入水中，结晶得固体，经过老化后，过滤，干燥制备得到头孢噻呋自由酸产品。该方法制备的头孢噻呋自由酸晶体产品具有优良的缓释效果。试验表明：使用本发明方法制备的头孢噻呋自由酸晶体产品在动物体内外释放缓慢，释放速度恒定，无波动，生物利用度高。
Description
技术领域
本发明属于兽用原料药化学合成领域，具体涉及头孢噻呋自由酸的制备方法。
背景技术
头孢噻呋(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)(甲氧基亚胺基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。英文名称：Ceftiofur。CAS NO.80370-57-6。分子式：C19H17N5O7S3(如附图1所示)，分子量：523.57。外观为类白色至淡黄色粉末。在水中不溶，在乙醇中几乎不溶，在丙酮和四氢呋喃中微溶，在二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中易溶。
头孢噻呋是动物专用的第三代头孢菌素类抗生素，其抗菌谱广，抗菌活性强，对革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌均有强大的抗菌活性，其中对革兰氏阳性菌与第一代头孢菌素比较相近或较弱，对革兰阴性菌如大肠杆菌、伤寒沙门杆菌、多杀性和溶血性巴氏杆菌、链球菌等具有强大的抗菌活性。它是美国于20世纪80年代开发成功。该药1988年在美国首次上市，由于其优良的抗菌活性和药动学特征，已陆续被美国、加拿大、日本及欧洲一些国家正式批准用于肉牛、奶牛、马、猪、羊的呼吸道疾病的治疗。
因此国内许多公司开始研发长效头孢噻呋游离酸的制备方法。
国内的专利关于头孢噻呋的长效性研究主要集中在制剂上，专利CN 101756909(申请日：2010.06.30)提供了一种微球的制备方法，将头孢噻呋负载在PLA上，制备出肺部靶向长效微球制剂，体外释放可以达到6天以上。
专利CN 103230364(申请日：2013.08.07)涉及一种长效注射液的制备方法，将头孢噻呋酸与2-羟丙基-β-环糊精在球磨机中混合包合，制备出长效注射剂。
以上两种专利均采用的是包合物包被头孢噻呋从而达到缓释的效果，这种方法，需要进行额外的包被，成本较高，工艺条件比较复杂。
专利CN1119016A(申请日：1994.03.07)中涉及结晶性头孢噻呋游离酸制备方法：将盐酸头孢噻呋溶解于水和丙酮或者四氢呋喃的混合溶液中，利用离子交换树脂去除溶液中的氯化氢分子，然后，通过加水结晶生成头孢噻呋游离酸。这种方法以盐酸头孢噻呋为原料，通过离子交换树脂去除氯化氢分子，该方法需要离子交换树脂且需要再生，工艺复杂，成本较高。
发明内容
本发明目的是提供一种制备长效头孢噻呋自由酸的方法，区别于以上的制备方法。
本发明的目的实现方法为：以头孢噻呋自由酸为原料，将其溶解在相应的溶剂中制备成透明的溶液，然后在溶液中加入催化剂量的媒晶剂，表面活性剂，充分搅拌后，将溶液加入水中，结晶得固体，过滤，干燥制备得到头孢噻呋自由酸产品。该方法制备的头孢噻呋自由酸具有优良的缓释效果。
本发明采用以下技术方案实现：
所述头孢噻呋自由酸晶体合成路线，包括以下步骤：
A：将头孢噻呋自由酸原料溶解于有机溶剂中。
B：开启反应器搅拌，加入一定量的水，设定反应器在一定温度下，搅拌，保持温度恒定。
C：向反应器的水中加入适量的媒晶剂和表面活性剂，搅拌均匀。
D：将头孢噻呋自由酸溶液，滴加至水溶液中，在一定搅拌速度下搅拌，老化一定时间后，立刻过滤，纯化水冲洗三次，干燥。
所述的头孢噻呋自由酸晶体制备方法，步骤A使用的有机溶剂是二甲基亚砜、N,N二甲基甲酰胺中的一种或组合。
所述的头孢噻呋自由酸晶体制备方法，步骤A使用的有机溶剂的用量为有机溶剂：头孢噻呋自由酸(v/m)＝2-10:1。
所述的头孢噻呋自由酸晶体制备方法，步骤B中的反应温度为30-80℃。
所述的头孢噻呋自由酸晶体制备方法，步骤B中水的用量为水：头孢噻呋自由酸(v/m)＝20-500:1
所述的头孢噻呋自由酸晶体制备方法，步骤C中使用的媒晶剂为硫酸铵、氯化铵、氯化钠。使用量为媒晶剂：头孢噻呋自由酸(m/m)＝0.1-2:1.
所述的头孢噻呋自由酸晶体制备方法，步骤C中使用的表面活性剂为十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、吐温中的一种。
所述的头孢噻呋自由酸晶体制备方法，步骤C中表面活性剂的使用量为表面活性剂：头孢噻呋自由酸(v/m)＝0.1-1:1。
所述的头孢噻呋自由酸晶体制备方法，步骤D中搅拌速度为100-800转/分。
所述的头孢噻呋自由酸晶体制备方法，步骤D中反应的搅拌时间为0.5-3小时。
本发明的有益效果是：直接以头孢噻呋自由酸为原料，通过反溶析结晶法，制备获得头孢噻呋自由酸晶体。该产品的头孢噻呋自由酸晶体经过动物实验具有明显的缓释效果。
附图说明
图1、头孢噻呋自由酸分子结构图
图2、头孢噻呋自由酸原料的X光粉末衍射图。
图3、头孢噻呋自由酸晶体的X光粉末衍射图。
图4、头孢噻呋自由酸晶体的扫描电镜照片。
图5、头孢噻呋自由酸晶体的红外光谱图。
图6、头孢噻呋自由酸混悬油剂体外释放结果。
图7、大鼠体内头孢噻呋自由酸药代动力学试验结果对比图。
具体实施方式
下面是本发明的实施例，可以详细的解释本发明，但是本发明并不局限于下述实施例。
实施例1
在三口烧瓶中加入100L水，将反应器1温度设定在30℃，保持温度恒定，向水溶液中加入500g氯化铵固体，加入500ml吐温80，搅拌溶解。准确称量1kg头孢噻呋自由酸固体，加入反应器2，然后量取10L二甲基亚砜加入反应器2中，搅拌溶解。然后将反应2中的头孢噻呋溶液，滴加至反应器1中，搅拌转速300转/分，溶析结晶，保持搅拌3h，迅速过滤，纯化水洗涤三次，干燥得产品9.3g，产品经HPLC分析含量为98.3％。(头孢噻呋自由酸原料XRD见图2，头孢噻呋自由酸产品XRD见图3)
实施例2
在三口烧瓶中加入100L水，将反应器1温度设定在80℃，保持温度恒定，向水溶液中加入100g氯化铵固体，加入1kg十二烷基硫酸钠，搅拌溶解。准确称量1kg头孢噻呋自由酸固体，加入反应器2，然后量取8L N，N二甲基甲酰胺加入反应器2中，搅拌溶解。然后将反应2中的头孢噻呋溶液，滴加至反应器1中，搅拌转速100转/分，溶析结晶，保持搅拌1h，迅速过滤，纯化水洗涤三次，干燥得产品905.0g，产品经HPLC分析含量为95.7％。(头孢噻呋自由酸晶体产品红外图谱见附图5)
实施例3
在三口烧瓶中加入50L水，将反应器1温度设定在50℃，保持温度恒定，向水溶液中加入1kg氯化铵固体，加入100ml吐温80，搅拌溶解。准确称量1kg头孢噻呋自由酸固体原料，加入反应器2，然后量取2L二甲基亚砜加入反应器2中，搅拌溶解。然后将反应2中的头孢噻呋溶液，滴加至反应器1中，搅拌转速200转/分，溶析结晶，保持搅拌0.5h，迅速过滤，纯化水洗涤三次，干燥得产品952.1g，产品经HPLC分析含量为94.6％。(头孢噻呋自由酸晶体产品扫描电镜见附图4)
实施例4
在三口烧瓶中加入20L水，将反应器1温度设定在60℃，保持温度恒定，向水溶液中加入500g硫酸铵固体，加入500ml吐温80，搅拌溶解。准确称量1kg头孢噻呋自由酸固体，加入反应器2，然后量取100ml二甲基亚砜加入反应器2中，搅拌溶解。然后将反应2中的头孢噻呋溶液，滴加至反应器1中，搅拌转速800转/分，溶析结晶，保持搅拌3h，迅速过滤，纯化水洗涤三次，干燥得产品970.2g，产品经HPLC分析含量为93.3％。
实施例5
在三口烧瓶中加入500L水，将反应器1温度设定在30℃，保持温度恒定，向水溶液中加入2kg硫酸铵固体，加入100ml聚乙二醇，搅拌溶解。准确称量1kg头孢噻呋自由酸固体，加入反应器2，然后量取10L二甲基亚砜加入反应器2中，搅拌溶解。然后将反应2中的头孢噻呋自由酸溶液，滴加至反应器1中，搅拌转速500转/分，溶析结晶，保持搅拌2h，迅速过滤，纯化水洗涤三次，干燥得产品811.3g，产品经HPLC分析含量为97.9％。
实施例6
头孢噻呋自由酸油混悬制剂的体外溶解性
配制pH＝7的缓冲溶液，加入溶出度仪中，将温度调至37℃，搅拌速度50转/分。将头孢噻呋自由酸原料和新制备的头孢噻呋自由酸晶体分别称量2.5g，加入50ml注射用大豆油中，利用高剪切分散，制备成混悬油剂。溶出度仪溶解池中加入500mlpH＝7的缓冲溶液。然后分别准确量取0.3ml的头孢噻呋自由酸混悬油剂，滴加至溶出度仪缓冲溶液中，开启搅拌。每30分钟取缓冲液，HPLC分析。体外释放结果见图6。
实施例7
大鼠体内药代动力学实验
试验药物：
A：本发明实施例2方法制备的头孢噻呋自由酸晶体，按照实施例6方法制备的5％混悬液；
B：5％头孢噻呋注射液：市售；
C：按照专利CN1119016A方法制备的头孢噻呋晶体，按照实施6方法制备的5％混悬液。
试验动物：
准备大鼠11只：
空白对照：2只；
A组：实验组(使用试验药物A)：3只；
B组：药物对照组1(使用试验药物B)：3只；
C组：药物对照组2(使用试验药物C)：3只。
用药分组：
空白组：分别取0.1ml注射用大豆油，注射入大鼠腿部肌肉。
A组：分别取0.1ml试验药物A注射入大鼠腿部肌肉。
B组：分别取0.1ml试验药物B，注射入大鼠腿部肌肉。
C组：分别取0.1ml试验药物C，注射入大鼠腿部肌肉。
定时为大鼠取血，HPLC分析，检测血液内头孢噻呋浓度。计算不同时刻，各组血样中头孢噻呋浓度平均值，制作大鼠药代动力学试验结果对比图，详见附图7。
由附图7可以看出，市售头孢噻呋注射液无缓释效果，本发明制备的头孢噻呋晶体注射液与按照专利CN1119016A方法制备的头孢噻呋晶体注射液，均具有长效缓释作用，而且本发明产品在大鼠体内的释放速度恒定，无波动，生物利用度高于专利CN1119016A的产品。
Claims (1)
1.一种长效头孢噻呋自由酸晶体的制备方法，以头孢噻呋自由酸为原料，包括以下技术步骤：
(1)将头孢噻呋自由酸溶解于有机溶剂中；
(2)开启反应器搅拌，加入一定量的水，设定反应器在一定温度下，搅拌，保持温度恒定；
(3)向反应器的水中加入适量的媒晶剂和表面活性剂，搅拌均匀；
(4)将步骤(1)中头孢噻呋自由酸溶液，滴加至水溶液中，在一定搅拌速度下搅拌，老化一定时间后，立刻过滤，纯化水冲洗三次，干燥；
所述步骤(1)使用的有机溶剂是二甲基亚砜、N,N二甲基甲酰胺中的一种或组合，有机溶剂的用量为有机溶剂：头孢噻呋自由酸L/kg为2-10:1；
所述步骤(2)中的反应温度为30-80℃；水的用量为水：头孢噻呋自由酸L/kg为20-500:1；
所述步骤(3)中所述的媒晶剂为硫酸铵、氯化铵、氯化钠，使用量为媒晶剂：头孢噻呋自由酸kg/kg为0.1-2:1；所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、吐温中的一种，所述表面活性剂为液体时的使用量为表面活性剂：头孢噻呋自由酸L/kg为0.1-1:1，所述表面活性剂为固体时的使用量为表面活性剂：头孢噻呋自由酸kg/kg为0.1-1:1；
所述步骤(4)中搅拌速度为100-800转/分；反应的搅拌时间为0.5-3小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510597860.2A CN106543203B (zh) | 2015-09-18 | 2015-09-18 | 一种长效头孢噻呋自由酸晶体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510597860.2A CN106543203B (zh) | 2015-09-18 | 2015-09-18 | 一种长效头孢噻呋自由酸晶体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106543203A CN106543203A (zh) | 2017-03-29 |
| CN106543203B true CN106543203B (zh) | 2019-07-02 |
Family
ID=58361909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510597860.2A Active CN106543203B (zh) | 2015-09-18 | 2015-09-18 | 一种长效头孢噻呋自由酸晶体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106543203B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111053755B (zh) * | 2019-12-31 | 2022-03-29 | 金日制药（中国）有限公司 | 一种高渗透性的头孢克肟胶囊制剂制备方法 |
| CN116891486A (zh) * | 2023-07-12 | 2023-10-17 | 河北科技大学 | 一种棒状盐酸头孢吡肟的结晶工艺 |
| CN117229296A (zh) * | 2023-09-14 | 2023-12-15 | 广东温氏大华农生物科技有限公司 | 一种头孢噻呋酸晶体及其制备方法与应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1119016A (zh) * | 1993-03-12 | 1996-03-20 | 厄普约翰公司 | 结晶性头孢噻夫游离酸 |
-
2015
- 2015-09-18 CN CN201510597860.2A patent/CN106543203B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1119016A (zh) * | 1993-03-12 | 1996-03-20 | 厄普约翰公司 | 结晶性头孢噻夫游离酸 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 早期成药性评价中化合物晶型的生物活性研究策略;方莲花，等;《中国药学杂志》;20130430;第48卷(第7期);497-500 |
| 药物晶型及其质量控制;陈桂良，等;《药物分析杂志》;20121231;第32卷(第8期);1503-1508 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106543203A (zh) | 2017-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103275101B (zh) | 制备头孢噻肟钠晶体的方法 | |
| CN106543203B (zh) | 一种长效头孢噻呋自由酸晶体的制备方法 | |
| CN105924456B (zh) | 一种减少不良反应的头孢米诺钠化合物及其制剂 | |
| WO2012126148A1 (zh) | 一种纯化盐酸头孢替安的新制法 | |
| CN102268019A (zh) | 一种头孢羟氨苄化合物及其制法 | |
| CN102030762B (zh) | 一种头孢丙烯水合物的制备方法 | |
| CN101921284A (zh) | 头孢硫脒的制备方法 | |
| CN104892636B (zh) | 一种制备头孢噻肟钠晶体的方法 | |
| US8895728B2 (en) | Method for preparing cefmenoxime hydrochloride compound | |
| CN104530084B (zh) | 一种头孢呋辛钠的新晶型及其结晶制备方法 | |
| CN102180890A (zh) | 头孢硫脒水合物及其制备方法和用途 | |
| RS54449B1 (sr) | Agomelatin hidrobromid hidrat i njegova priprema | |
| CN104844625A (zh) | 头孢孟多酯钠的一种新晶型及其结晶制备方法 | |
| CN114874237B (zh) | 一种头孢噻肟钠的精制方法 | |
| CN105440054B (zh) | 一种制备头孢硫脒的工艺 | |
| CN101654458B (zh) | 一种盐酸头孢噻呋的制备方法 | |
| CN106478669B (zh) | 一种高纯度盐酸头孢噻呋的精制方法 | |
| CN102911186B (zh) | 一种头孢唑肟钠的制备及精制方法 | |
| PL109311B1 (en) | Method of producing stabilized sodium salt of 7-/d-2-formyloxy-2-phenyloacetamido/-3-/methylo-1h-tetrazolylo-5-thiomethylo/-3-cephemocarboxylic-4 acid | |
| CN106008554A (zh) | 一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法及产品 | |
| CN117088896A (zh) | 一种盐酸头孢噻呋的精制方法 | |
| CN104230955B (zh) | 一种对羟基青霉素v酸及其盐的制备方法 | |
| CN108586491B (zh) | 一种盐酸头孢他美酯的制备方法 | |
| CN104829631A (zh) | 一种头孢孟多酯钠的新晶型及其结晶制备方法 | |
| CN102942575A (zh) | 一种头孢地嗪钠的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Jing Dingding Inventor after: Li Xudong Inventor after: Li Shoujun Inventor after: Liu Ailing Inventor after: Xia Xuelin Inventor after: Liu Tuo Inventor after: Zhang Xiaopeng Inventor before: Jing Dingding Inventor before: Li Xudong Inventor before: Liu Ailing Inventor before: Xia Xuelin Inventor before: Liu Tuo Inventor before: Zhang Xiaopeng |