CN106008554A - 一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法及产品 - Google Patents
一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法及产品 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106008554A CN106008554A CN201610342530.3A CN201610342530A CN106008554A CN 106008554 A CN106008554 A CN 106008554A CN 201610342530 A CN201610342530 A CN 201610342530A CN 106008554 A CN106008554 A CN 106008554A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sodium
- preparation
- ceftriaxone sodium
- reaction
- aseptic powder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- FDRNWTJTHBSPMW-GNXCPKRQSA-L disodium;(6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(2-methyl-6-oxido-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C([O-])=NN1C FDRNWTJTHBSPMW-GNXCPKRQSA-L 0.000 title claims abstract description 49
- 229960000479 ceftriaxone sodium Drugs 0.000 title claims abstract description 47
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 31
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 14
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 14
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 12
- OEOIWYCWCDBOPA-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-heptanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCC(O)=O OEOIWYCWCDBOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 10
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 9
- 238000005261 decarburization Methods 0.000 claims description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 9
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- COFDRZLHVALCDU-LICLKQGHSA-N s-(1,3-benzothiazol-2-yl) (2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoethanethioate Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1SC(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 COFDRZLHVALCDU-LICLKQGHSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 abstract 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 abstract 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- BDKZHNJTLHOSDW-UHFFFAOYSA-N [Na].CC(O)=O Chemical compound [Na].CC(O)=O BDKZHNJTLHOSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 7
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- -1 (methyl-imino) acetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- FDRNWTJTHBSPMW-BBJOQENWSA-L disodium;(6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyimino-1-oxidoethylidene]amino]-3-[(2-methyl-5,6-dioxo-1h-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C([O-])=NN1C FDRNWTJTHBSPMW-BBJOQENWSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 231100000916 relative toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/12—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，属于医药技术领域，包括以下步骤：将二氯甲烷与醇混合，降温，再依次加入抗氧剂、7‑ACT和AE‑活性酯溶解，得到混合液；于1h内向混合液中滴加三乙胺进行反应；反应结束后萃取，水相经减压抽滤后，加入成盐剂反应成盐；成盐反应液加脱色后，无菌过滤，滤液加溶析剂结晶，经后处理即得头孢曲松钠无菌粉。本制备方法，操作简单，反应条件温和易控制，一步制得头孢曲松钠无菌粉，省略精制过程，缩短生产周期，大大降低成本，质量收率达到165%以上、产品纯度可达到99.5%以上。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法及产品。
背景技术
头孢曲松钠（Ceftriaxone sodium），化学名称为｛6R［6α,7β(2)］｝-3-｛［1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧化-1，2，4-三嗪-3-基）硫代］甲基｝-7-｛［（2-氨基-4-噻肟基）（甲基亚氨基）乙酰基］氨基｝-β-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物，是目前临床上应用广泛的第三代头孢菌素，头孢曲松钠与其他头孢菌素比有以下显著优点：1）杀菌作用主要抑制细菌的细胞壁合成，人体细胞无细胞壁故不太受影响，因此相对毒性较低；2）半衰期长，一次给药24h
均能发挥抗菌作用；3）抗菌谱广，对β-内酰氨酶稳定；4）在体内大部分以原形从胆汁和尿液中排出，对胆道、泌尿感染效果显著；5）可通过血脑屏障，用于治疗脑膜炎。
目前头孢曲松钠合成方法较多，主要有酰氯法、酸酐法、活性酯法和Vilsmeir 法等。在生产中大多采用活性酯法，该方法与其他方法相比更安全、简单易操作、成本低。且生产上大多以二氯甲烷作溶媒，乙酸钠为成盐剂，用丙酮结晶，但此条件下生产的头孢曲松钠产品晶形较差，不利于洗涤分离，且质量较差，还需要进一步精制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，同时提供由该方法制得的产品是本发明的又一发明目的。
基于上述目的，本发明采取如下技术方案：一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤：
（a）先将二氯甲烷与乙醇混合，降温至0～5℃，再依次加入抗氧剂、7-ACT和AE-活性酯溶解，得到混合液；所述混合液中7-ACT、AE-活性酯、二氯甲烷、乙醇和抗氧剂的用量比为1kg:1.05～1.10 kg:10～12L:1.0～1.2 L:0.04～0.05 kg；
（b）于1h内向混合液中滴加三乙胺反应；所述三乙胺的滴加量与原料7-ACT的重量比为0.6～0.7:1；反应体系的温度为0～5℃，反应体系的pH值为8.0～8.5；
（c）反应结束后，加亚硫酸氢钠水溶液萃取，水相经减压抽滤后，在体系温度10～15℃下加入成盐剂反应成盐；所述原料7-ACT、亚硫酸氢钠水溶液和成盐剂的重量比为1 :4.2～4.5: 0.8～0.85；
（d）成盐反应液加活性炭脱色后，经脱碳过滤、无菌过滤得滤液，在体系15～20℃下加入溶析剂结晶，经后处理即得头孢曲松钠无菌粉。
在步骤（d）中后处理是指结晶完后进行过滤，洗涤，甩干操作，加入溶析剂结晶过程中控制其结晶粒度在20～60μm之间，原因在于：若粒度小于20μm，颗粒太小，在后续甩料、干燥过程中易造成产品漏料，不易甩干；若粒度大于60μm，颗粒太大，这样颗粒间易包裹母液，造成杂质偏高，影响产品最终质量，因此晶型粒度控制在20～60μm之间为最好，不仅利于甩料和干燥效果，也大大缩短甩料和干燥的时间。
步骤（a）中，所述乙醇的质量浓度为90%～95%；所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或者两种以上的混合物。
步骤（a）中，所述乙醇的质量浓度为90%；所述抗氧剂为亚硫酸氢钠。
步骤（c）中，所述亚硫酸氢钠水溶液的质量浓度为0.1%。
步骤（c）中，所述成盐剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、异辛酸钠中的一种或者两种以上的混合物。
步骤（c）中，所述成盐剂为醋酸钠和异辛酸钠的混合物，二者的质量比为2：1。
步骤（d）中，所述溶析剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或者两种以上的混合物。
步骤（d）中，所述溶析剂为结晶乙醇和丙酮，结晶乙醇、丙酮与原料7-ACT的用量比为0.5L：10～12L：1kg。
由所述的头孢曲松钠的制备方法得到的头孢曲松钠无菌粉产品。
本发明制备头孢曲松钠无菌粉的过程中的化学反应方程式如下：
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1）本发明的这种酯酰化方法，可避免反应过程中内酰胺环开环，7-ACT的转化率达到99%以上；
2）本发明在反应结束后，用亚硫酸氢钠水溶液萃取去除有机相，可避免头孢曲松的降解，水相减压抽滤去除二氯甲烷，又加入少量乙醇除质，有效去除大部分杂质及副产物，方法简单、易操作；
3）采用本发明的制备方法可一步制得头孢曲松钠无菌粉，省略精制过程，大大缩短生产周期，降低成本，同时操作简单，反应条件温和易控制；
4）采用本发明制备的头孢曲松钠，为白色结晶体，晶型粒度控制在20～60μm之间，粒度较大且粒度分布均匀，利于甩料和干燥，质量收率达到165%以上、产品纯度可达到99.5%以上，同时提高了产品药物的有效性，提高了产品的质量。
附图说明
图1是实施例1得到的头孢曲松钠无菌粉的核磁图谱；
图2是实施例1得到的头孢曲松钠无菌粉的ESI-HRMS质谱图。
具体实施方式
下面实施例只为进一步说明本发明，不以任何形式限制本发明。
实施例
1
一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤：
（a）在洁净的玻璃釜中，先将12 L二氯甲烷、1.1L质量浓度为90%的乙醇，降温至0～5℃，再依次加入0.05 kg亚硫酸氢钠、1.1 kg AE-活性酯和1 kg
7-ACT溶解，得到混合液；
（b）于1h内向步骤（a）的混合液中滴加0.6kg三乙胺进行反应，同时维持体系PH为8.0～8.5，温度为0～5℃，采用HPLC检测7-ACT残留量<0.1%时，即为反应完全；
（c）反应结束后，加4.5kg质量浓度为0.1%的亚硫酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压抽滤后，在温度为10～15℃下，加入5.6kg异辛酸钠和2.8kg乙酸钠反应成盐；
（d）成盐反应完全后，向成盐反应液加活性炭脱色，经脱碳过滤，无菌过滤后，滤液在温度为15～20℃下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至浑浊，养晶30min后，继续滴加完剩余丙酮，养晶1h，过滤，洗涤，干燥，包装，即得头孢曲松钠无菌粉，产品质量收率为165%，经HPLC检测，产品纯度为99.6%。
实施例
2
一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤：
（a）在洁净的玻璃釜中，先将10 L二氯甲烷、1.2 L质量浓度为90%的乙醇，降温至0~5℃，再依次加入0.04
kg亚硫酸氢钠、1.1 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液；
（b）于1h内向步骤（a）的混合液中滴加0.6kg三乙胺进行反应，同时维持体系PH在8.0～8.5之间，温度为0～5℃，采用HPLC检测7-ACT残留量<0.1%时，即为反应完全；
（c）反应结束后，加4.2kg质量浓度为0.1%的亚硫酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压抽滤后，在温度为10～15℃下，加入5.7kg异辛酸钠和2.8kg乙酸钠反应成盐；
（d）成盐反应完全后，向成盐反应液加活性炭脱色，经脱碳过滤，无菌过滤，滤液在温度为15～20℃下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至浑浊，养晶30min后，继续滴加完剩余丙酮，养晶1h，过滤，洗涤，干燥，包装，即得头孢曲松钠无菌粉，产品质量收率为166%，经HPLC检测，产品纯度为99.5%。
实施例
3
一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤：
（a）在洁净的玻璃釜中，先将12 L二氯甲烷、1.2 L质量浓度为90%的乙醇，降温至0～5℃，再依次加入0.05
kg亚硫酸氢钠、1.05 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液；
（b）于1h内向步骤（a）的混合液中滴加0.65kg三乙胺进行反应，同时维持体系PH在8.0～8.5之间，温度为0～5℃，采用HPLC检测7-ACT残留量<0.1%时，即为反应完全；
（c）反应结束后，加4.4kg质量浓度为0.1%的亚硫酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压抽滤后，在温度为10～15℃下，加入5.5kg异辛酸钠和2.8kg乙酸钠反应成盐；
（d）成盐反应完全后，向成盐反应液加活性炭脱色，经脱碳过滤，无菌过滤，滤液在温度为15～20℃下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至浑浊，养晶30min后，继续滴加完剩余丙酮，养晶1h，过滤，洗涤，干燥，包装，即得头孢曲松钠无菌粉，产品质量收率为165.5%，经HPLC检测，产品纯度为99.58%。
实施例
4
一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤：
（a）在洁净的玻璃釜中，先将11 L二氯甲烷、1.1L质量浓度为90%的乙醇，降温至0～5℃，再依次加入0.05
kg亚硫酸氢钠、1.07 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液；
（b）于1h内向步骤（a）的混合液中滴加0.65kg三乙胺进行反应，同时维持体系PH在8.0～8.5之间，温度为0～5℃，采用HPLC检测7-ACT残留量<0.1%时，即为反应完全；
（c）反应结束后，加4.3kg质量浓度为0.1%的亚硫酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压抽滤后，在温度为10～15℃下，加入5.6kg异辛酸钠和2.8kg乙酸钠反应成盐；
（d）成盐反应完全后，向成盐反应液加活性炭脱色，经脱碳过滤，无菌过滤，滤液在温度为15～20℃下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至浑浊，养晶30min后，继续滴加完剩余丙酮，养晶1h，过滤，洗涤，干燥，包装，即得头孢曲松钠无菌粉，产品质量收率为165.7%，经HPLC检测，产品纯度为99.55%。
实施例
5
一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤：
（a）在洁净的玻璃釜中，先将12 L二氯甲烷、1.2L质量浓度为90%的乙醇，降温至0～5℃，再依次加入0.05
kg亚硫酸氢钠、1.1 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液；
（b）于1h内向步骤（a）的混合液中滴加0.7kg三乙胺进行反应，同时维持体系PH在8.0～8.5之间，温度为0～5℃，采用HPLC检测7-ACT残留量<0.1%时，即为反应完全；
（c）反应结束后，加4.5kg质量浓度为0.1%的亚硫酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压抽滤后，在温度为10～15℃下，加入5.7kg异辛酸钠和2.8kg乙酸钠反应成盐；
（d）成盐反应完全后，向成盐反应液加活性炭脱色，经脱碳过滤，无菌过滤，滤液在温度为15～20℃下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至浑浊，养晶30min后，继续滴加完剩余丙酮，养晶1h，过滤，洗涤，干燥，包装，即得头孢曲松钠无菌粉，产品质量收率为165.7%，经HPLC检测，产品纯度为99.55%。
实施例
6
一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤：
（a）在洁净的玻璃釜中，先将11 L二氯甲烷、1.1L质量浓度为90%的乙醇，降温至0～5℃，再依次加入0.04
kg亚硫酸氢钠、1.1 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液；
（b）于1h内向步骤（a）的混合液中滴加0.6kg三乙胺进行反应，同时维持PH在8.0～8.5之间，温度为0～5℃，采用HPLC检测7-ACT残留量<0.1%时，即为反应完全；
（c）反应结束后，加4.3kg质量浓度为0.1%的亚硫酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压抽滤后，在温度为10～15℃下，加入5.6kg异辛酸钠和2.8kg乙酸钠反应成盐；
（d）成盐反应完全后，向成盐反应液加活性炭脱色，经脱碳过滤，无菌过滤，滤液在温度为15～20℃下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至浑浊，养晶30min后，继续滴加完剩余丙酮，养晶1h，过滤，洗涤，干燥，包装，即得头孢曲松钠无菌粉，产品质量收率为165.6%，经HPLC检测，产品纯度为99.58%。
实施例
7
一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤：
（a）在洁净的玻璃釜中，先将10 L二氯甲烷、1.1L质量浓度为90%的乙醇，降温至0～5℃，再依次加入0.04
kg亚硫酸氢钠、1.05 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液；
（b）于1h内向步骤（a）的混合液中滴加0.6kg三乙胺进行反应，同时维持体系PH在8.0～8.5之间，温度为0～5℃，采用HPLC检测7-ACT残留量<0.1%时，即为反应完全；
（c）反应结束后，加4.3kg质量浓度为0.1%的亚硫酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压抽滤后，在温度为10～15℃下，加入5.6kg异辛酸钠和2.9kg乙酸钠反应成盐；
（d）成盐反应完全后，向成盐反应液加活性炭脱色，经脱碳过滤，无菌过滤，滤液在温度为15～20℃下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至浑浊，养晶30min后，继续滴加完剩余丙酮，养晶1h，过滤，洗涤，干燥，包装，即得头孢曲松钠无菌粉，产品质量收率为165.0%，经HPLC检测，产品纯度为99.6%。
结构确认：
对实施例1得到的产品进行核磁和质谱分析，其结果见图1和图2所示。
对图1分析可知：1HNMRδ：3.34-3.30（d，J=17.6HZ，1H），3.46（s，3H），3.59-3.55（d，J=17.6HZ，1H），3.83（s，3H），4.09-4.06（d，J=12.0HZ，1H），4.58-4.55（d，J=12.0HZ，1H），5.01-5.00（d，J=4.8HZ，1H），5.78-5.55（dd，J=4.8HZ，1H），6.73（s，1H），7.27（s，2H），9.55-9.53（d，J=8.0HZ，1H），与头孢曲松钠结构一致；
同时对图2分析可知：MS：[M-Na]-=575.021可推断其分子量为598.011与头孢曲松钠理论分子量598.010相比，误差小于3ppm，元素匹配结果表明其元素组成为C18H16N8Na2O7S3，与头孢曲松钠结构一致；可确认所得产品即为目标产品。
此外，对实施例2-7得到的产品进行同样的核磁和质谱分析，结果均证实所得产品即为目标产品。
Claims (9)
1.一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）先将二氯甲烷与乙醇混合，降温至0～5℃，再依次加入抗氧剂、7-ACT和AE-活性酯溶解，得到混合液；所述混合液中7-ACT、AE-活性酯、二氯甲烷、乙醇和抗氧剂的用量比为1kg:1.05～1.10 kg:10～12L:1.0～1.2
L:0.04～0.05 kg；
（b）于1h内向混合液中滴加三乙胺反应；所述三乙胺的滴加量与原料7-ACT的重量比为0.6～0.7:1；反应体系的温度为0～5℃，反应体系的pH值为8.0～8.5；
（c）反应结束后，加亚硫酸氢钠水溶液萃取，水相经减压抽滤后，在体系10～15℃下加入成盐剂反应成盐；所述原料7-ACT、亚硫酸氢钠水溶液和成盐剂的重量比为1 :4.2～4.5: 0.8～0.85；
（d）成盐反应液加活性炭脱色后，经脱碳过滤、无菌过滤得滤液，在体系温度15～20℃下加入溶析剂结晶，经后处理得头孢曲松钠无菌粉。
2.如权利要求1所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，步骤（a）中，所述乙醇的质量浓度为90%～95%；所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或者两种以上的混合物。
3.如权利要求2所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，步骤（a）中，所述乙醇的质量浓度为90%；所述抗氧剂为亚硫酸氢钠。
4.如权利要求1所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，步骤（c）中，所述亚硫酸氢钠水溶液的质量浓度为0.1%。
5.如权利要求1所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，步骤（c）中，所述成盐剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、异辛酸钠中的一种或者两种以上的混合物。
6.如权利要求5所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，步骤（c）中，所述成盐剂为醋酸钠和异辛酸钠的混合物，二者的质量比为2:1。
7.如权利要求1所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，步骤（d）中，所述溶析剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或者两种以上的混合物。
8.如权利要求7所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，步骤（d）中，所述溶析剂为结晶乙醇和丙酮，结晶乙醇、丙酮与原料7-ACT的用量比为0.5L:10～12L:1kg。
9.由权利要求1-8任一所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法得到的头孢曲松钠无菌粉产品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610342530.3A CN106008554A (zh) | 2016-05-23 | 2016-05-23 | 一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法及产品 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610342530.3A CN106008554A (zh) | 2016-05-23 | 2016-05-23 | 一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法及产品 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106008554A true CN106008554A (zh) | 2016-10-12 |
Family
ID=57096925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610342530.3A Pending CN106008554A (zh) | 2016-05-23 | 2016-05-23 | 一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法及产品 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106008554A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109620804A (zh) * | 2018-12-27 | 2019-04-16 | 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 | 一种注射用头孢曲松钠粉针制剂及其制备方法 |
| CN111440197A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-07-24 | 辽宁美亚制药有限公司 | 一种头孢曲松钠的制备方法 |
| CN112679524A (zh) * | 2020-12-24 | 2021-04-20 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种头孢曲松钠的制备方法 |
| CN113461710A (zh) * | 2021-07-26 | 2021-10-01 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种注射用头孢曲松钠的制备工艺 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004037833A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of cephalosporin antibiotics |
| CN1634933A (zh) * | 2004-10-27 | 2005-07-06 | 山东瑞阳制药有限公司 | 头孢曲松钠的制备工艺 |
| CN1765902A (zh) * | 2004-10-27 | 2006-05-03 | 山东瑞阳制药有限公司 | 注射级无菌头孢曲松钠的一步法制备工艺 |
| CN102702233A (zh) * | 2012-05-18 | 2012-10-03 | 苏州中联化学制药有限公司 | 头孢曲松钠的制备方法 |
| CN104130273A (zh) * | 2014-08-18 | 2014-11-05 | 哈药集团制药总厂 | 一种头孢曲松钠的合成方法 |
| CN104876948A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-09-02 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种头孢曲松钠的制备方法 |
| CN105061472A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-11-18 | 齐鲁安替（临邑）制药有限公司 | 一种头孢曲松钠的一锅式合成方法 |
-
2016
- 2016-05-23 CN CN201610342530.3A patent/CN106008554A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004037833A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of cephalosporin antibiotics |
| CN1634933A (zh) * | 2004-10-27 | 2005-07-06 | 山东瑞阳制药有限公司 | 头孢曲松钠的制备工艺 |
| CN1765902A (zh) * | 2004-10-27 | 2006-05-03 | 山东瑞阳制药有限公司 | 注射级无菌头孢曲松钠的一步法制备工艺 |
| CN102702233A (zh) * | 2012-05-18 | 2012-10-03 | 苏州中联化学制药有限公司 | 头孢曲松钠的制备方法 |
| CN104130273A (zh) * | 2014-08-18 | 2014-11-05 | 哈药集团制药总厂 | 一种头孢曲松钠的合成方法 |
| CN104876948A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-09-02 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种头孢曲松钠的制备方法 |
| CN105061472A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-11-18 | 齐鲁安替（临邑）制药有限公司 | 一种头孢曲松钠的一锅式合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 魏青杰 等: "头孢曲松钠的合成工艺改进", 《中国药科大学学报》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109620804A (zh) * | 2018-12-27 | 2019-04-16 | 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 | 一种注射用头孢曲松钠粉针制剂及其制备方法 |
| CN109620804B (zh) * | 2018-12-27 | 2020-11-24 | 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 | 一种注射用头孢曲松钠粉针制剂及其制备方法 |
| CN111440197A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-07-24 | 辽宁美亚制药有限公司 | 一种头孢曲松钠的制备方法 |
| CN112679524A (zh) * | 2020-12-24 | 2021-04-20 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种头孢曲松钠的制备方法 |
| CN113461710A (zh) * | 2021-07-26 | 2021-10-01 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种注射用头孢曲松钠的制备工艺 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104327100B (zh) | 高纯度氟氧头孢钠制备工艺 | |
| CN101584671B (zh) | 一种头孢西酮钠药物粉针剂以及头孢西酮钠原料药的合成方法 | |
| CN102584752B (zh) | 一种炎琥宁原料药制备方法 | |
| CN106008554A (zh) | 一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法及产品 | |
| CN102850411B (zh) | 一种d-氨基葡萄糖硫酸氯化钾盐的制备方法 | |
| CN108329205B (zh) | 双（2-乙酰氧基苯甲酸）钙脲化合物的制备方法 | |
| CN101928307A (zh) | 一种克林霉素磷酸酯的结晶方法 | |
| CN104892636B (zh) | 一种制备头孢噻肟钠晶体的方法 | |
| CN105440054B (zh) | 一种制备头孢硫脒的工艺 | |
| CN108690050B (zh) | 一种舒巴坦钠的纯化方法 | |
| CN102633801B (zh) | 替比培南酯的制备方法 | |
| CN102040614A (zh) | 一种水相法头孢噻吩酸的生产方法 | |
| CN105315300B (zh) | 一种头孢西丁钠、其制备方法及用途 | |
| CN108586491B (zh) | 一种盐酸头孢他美酯的制备方法 | |
| CN105646535B (zh) | 头孢噻肟钠的合成方法 | |
| WO2021212535A1 (zh) | 一种盐酸苯海索精制方法 | |
| CN107880083A (zh) | 一种克林霉素磷酸酯的精制方法 | |
| CN109912625B (zh) | 一种降低头孢他啶杂质h的工艺方法 | |
| CN106243128A (zh) | 一种头孢妥仑匹酯的精制方法 | |
| CN103896888B (zh) | 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法 | |
| CN118324780A (zh) | 一种无菌头孢呋辛钠原料药的制备方法 | |
| CN106478669B (zh) | 一种高纯度盐酸头孢噻呋的精制方法 | |
| CN104529751B (zh) | 一种结晶l‑乳酸钙的制备方法 | |
| WO2024082154A1 (zh) | 一种利用改进的水解体系制备三氯蔗糖粗品的方法 | |
| ITMI20060422A1 (it) | Procedimento diretto per la produzione del dicloridrato di un amminoacido |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20161012 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |