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CN106518804A - 一种二氮嗪新晶型及其制备方法 - Google Patents

一种二氮嗪新晶型及其制备方法 Download PDF

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CN106518804A
CN106518804A CN201610613896.XA CN201610613896A CN106518804A CN 106518804 A CN106518804 A CN 106518804A CN 201610613896 A CN201610613896 A CN 201610613896A CN 106518804 A CN106518804 A CN 106518804A
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CN
China
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diazoxide
crystal form
diazoxiide
new crystal
preparation
Prior art date
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Pending
Application number
CN201610613896.XA
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English (en)
Inventor
赵锡龙
李�杰
李银博
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Meyerson Medical Technology Development Co Ltd
Original Assignee
Beijing Meyerson Medical Technology Development Co Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及一种二氮嗪的新晶型其及制备方法；其特征在于以衍射角2θ表示，在9.5°±0.1°、14.8°±0.1°、16.1°±0.1°、19.2°±0.1°、23.8°±0.1°、25.8°±0.1°、28.0°±0.1°、41.7°±0.1°、46.5°±0.1°有特征峰；DSC测定在335℃有特征熔点峰。本发明提供的二氮嗪新晶型稳定性良好，适合药学领域使用。

Description

一种二氮嗪新晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及一种二氮嗪的新晶型及其制备方法。
背景技术
二氮嗪（Diazoxide），化学名为：5-氯-3-甲基-2H-1,2,4苯骈硫杂嗪-1,1-二氧化物，分子式：C8H7ClN2O2S，分子量：230.67，化学结构式如下：
二氮嗪最早于1961年由先灵公司研制合成，具有松弛血管平滑肌、降低周围血管阻力，迅速降低血压的作用；同时还能抑制胰脏β-细胞分泌胰岛素。二氮嗪临床主要用于高血压危象的急救、幼儿特发性低血糖症以及因胰岛细胞瘤引发的严重低血糖的治疗。
有关二氮嗪合成和晶型研究的文献较少。美国专利US2986573和US3345465报道了使用80%乙醇对二氮嗪进行重结晶的方法，但未阐述晶型特征，仅给出了所得结晶的熔点为330℃。专利WO2007081521A2报道了一种二氮嗪晶型的粉末X射线衍射谱图（PXRD）和差示扫描量热谱图（DSC），熔点与美国专利US2986573和US3345465相同，均为330℃；但专利WO2007081521A2中既没有列出其所得晶型的PXRD特征吸收峰数据，也没有列出相应晶型的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种二氮嗪的新晶型及其制备方法，该方法工艺简单、条件温和、重复性好，溶剂使用量少，便于进行产业化生产。
本发明提供的一种二氮嗪的新晶型，其特征在于以衍射角2θ表示在9.5°±0.1°、14.8°±0.1°、16.1°±0.1°、19.2°±0.1°、23.8°±0.1°、25.8°±0.1°、28.0°±0.1°、41.7°±0.1°、46.5°±0.1°等有特征峰。尤其是相对于专利WO2007081521A2报道的二氮嗪晶型，本发明提供的二氮嗪新晶型在9.5°±0.1°、19.2°±0.1°等处的特征峰与其存在明显区别。
本发明所述的二氮嗪新晶型DSC谱图中在335.0℃具有唯一吸热峰，同时TGA谱图显示伴随少量失重；揭示本发明所述的二氮嗪新晶型不含结晶水或其他溶剂化物，熔点为335.0℃，熔融时伴少量分解。
本发明所述的二氮嗪新晶型的制备方法，包括下列方法，但不仅限于以下方法：
a）将二氮嗪溶于热的N,N-二甲基甲酰胺中；
b）加水至上述溶液中、降温；以及
c）回收得到的二氮嗪新晶型。
所述二氮嗪溶于热的N,N-二甲基甲酰胺中的温度是60-90℃，固体全部溶解，得到澄清透明溶液。
所述N,N-二甲基甲酰胺以重量计是二氮嗪的2-5倍。
所述水以重量计是二氮嗪的2-10倍。
所述降温的速率为0.1-0.5℃/min。
所述回收得到二氮嗪新晶型是指将晶浆过滤、60-80℃减压干燥，得到本发明所述的二氮嗪新晶型。
本发明所述的二氮嗪新晶型的工艺收率为89.0～94.3%。
进一步对本发明所述的二氮嗪新晶型进行稳定性考察。
高温试验：将所述二氮嗪新晶型置培养皿中，摊成≤5mm厚的薄层，60℃温度下放置10天，分别于第5天和第10天取样进行XRD测试，并与第0天的测试结果进行对比。结果显示本发明提供的二氮嗪新晶型未发生转变。
高湿试验：将所述二氮嗪新晶型置培养皿中，摊成≤5mm厚的薄层，在25℃、相对湿度90%±5%条件下放置10天，分别于第5天和第10天取样进行XRD测试，并测定干燥失重，试验结果与第0天进行对比。结果显示本发明提供的二氮嗪新晶型无引湿性，晶型亦未发生转变。
稳定性加速试验：按本发明提供的方法制备三批二氮嗪新晶型，分别用聚酯/低密度聚乙烯药用复合袋双层包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，分别于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样进行测试。结果显示二氮嗪新晶型未发生转变，稳定性良好。
具体实施方式
以下为本发明提供的二氮嗪新晶型的具体实施方式实例，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
将30g二氮嗪（HPLC纯度为98.6 %）和60g N,N-二甲基甲酰胺投入500mL三口瓶中，搅拌加热至液温达90℃，溶液澄清。滴加60g纯化水，然后以0.1℃/min的速率缓缓降温至20℃，保温2小时。过滤、洗涤，滤饼60-80℃减压干燥至恒重，得到28.3g产品，收率94.3%，HPLC检测纯度为99.7%。
实施例2
将30g二氮嗪（HPLC纯度为98.6 %）和150g N,N-二甲基甲酰胺投入1000mL三口瓶中，搅拌加热至60℃，溶液澄清。流加300g纯化水，加完后继续60℃保温0.5小时；然后以0.5℃/min降温至10℃，保温2小时。过滤、洗涤，滤饼60-80℃减压干燥至恒重，得到26.7g产品，收率89.0%，HPLC检测纯度为99.8%。
附图说明
图1 专利WO2007081521A2报道的二氮嗪晶体的PXRD谱图。
图2 本发明提供的二氮嗪新晶型的PXRD谱图。
图3 本发明提供的二氮嗪新晶型的热分析（DSC-TGA）谱图。
图4本发明提供的二氮嗪新晶型的加速试验3月PXRD谱图。
图5本发明提供的二氮嗪新晶型的加速试验6月PXRD谱图。

Claims (6)

1.一种二氮嗪的新晶型，其特征在于以衍射角2θ表示的粉末X射线衍射光谱图在9.5°±0.1°、14.8°±0.1°、16.1°±0.1°、19.2°±0.1°、23.8°±0.1°、25.8°±0.1°、28.0°±0.1°、41.7°±0.1°、46.5°±0.1°有特征峰；其DSC谱图在335℃有特征吸热峰。
2.如权利要求1所述二氮嗪新晶型的制备方法，其特征是将二氮嗪溶于热的N,N-二甲基甲酰胺中，然后加水、降温，回收得到二氮嗪新晶型。
3.如权利要求2所述的方法，其特征是所述N,N-二甲基甲酰胺以重量计是二氮嗪的2-5倍。
4.如权利要求2所述的方法，其特征是所述水以重量计是二氮嗪的2-10倍。
5.如权利要求2所述的方法，其特征是所述二氮嗪的N,N-二甲基甲酰胺溶液的制备温度是60-90℃。
6.如权利要求2所述的方法，其特征是所述降温析晶的降温速率为0.1-0.5℃/min。
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