CN106496036A - 一种抗凝血药物中间体5‑甲氧基‑2‑硝基苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗凝血药物中间体5‑甲氧基‑2‑硝基苯甲酸的制备方法，属于药物中间体合成领域。以低廉的3‑氯苯甲酸为原料，在适当的温度选择性地进行硝化反应合成5‑氯‑2‑硝基苯甲酸，再在碱作用下用甲醇对氯进行取代反应得到所需中间体5‑甲氧基‑2‑硝基苯甲酸。本发明为抗凝血药物贝曲西班（Betrixaban）的关键中间体提供步骤短、反应简单、成本低，能够实现稳定的工业化生产制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗凝血药物贝曲西班(Betrixaban)中间体5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(II)的制备方法，属于药物中间体合成领域。
背景技术
贝曲西班(Betrixaban)是Portola公司开发的一种新型抗凝血药物，与已经上市抗凝血药物相比，药物相互作用危险性低，而且该药通过胆汁排泄，肾功能不全血栓患者将从中获益，因此贝曲西班是一种新型的抗凝血药物，有广阔的市场前景。
5-甲氧基-2-硝基苯甲酸是贝曲西班(Betrixaban)的关键中间体。
目前已报道的制备5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(II)的方法有：
WO03097641A2。专利中以5-氯-2-硝基苯甲酸为原料，先用氢氧化钠水解取代氯合成5-羟基-2-硝基苯甲酸，然后羟基和酸基用碘甲烷进行双甲基化反应得到5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯，最后通过水解生成得到5-甲氧基-2-硝基苯甲酸中间体(II)。该方法用到价格较贵和毒性大的的碘甲烷，同时，合成步骤相对较长，生产周期长，成本较高，不适合放大工业化生产。
发明内容
为了克服现有技术的合成步骤相对较长、生产周期长、成本较高、不适合放大工业化生产的缺陷，本发明提供一种合成步骤较短、降低成本、适合工业化生产的抗凝血药物中间体5-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法。
反应方程式如下：
以3-氯苯甲酸为原料，先进行硝化反应合成5-氯-2-硝基苯甲酸，再在碱(Base)作用下用甲醇对氯进行取代反应得到所需中间体5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(II)。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种抗凝血药物贝曲西班(Betrixaban)中间体5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(II)，其分子结构式如下：
制备方法如下：以3-氯苯甲酸为原料，先进行硝化反应合成5-氯-2-硝基苯甲酸，再在碱作用下用甲醇对氯进行取代反应得到所需中间体5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(II)。
合成路线如下：
具体包括以下步骤：
步骤1)3-氯苯甲酸用硝酸与硫酸的混合酸在-5-0度进行硝化反应得到中间体I；3-氯苯甲酸与硝酸摩尔比为1:1.1、1:1.2或1:1.5；硝酸是指硝酸分子。60％硝酸与浓硫酸质量比为1:1.2、1:1.5或1:2。
步骤2)中间体I在碱作用下用甲醇对氯进行取代反应得到所需中间体5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(II)。步骤2)的反应在反应溶剂中进行。中间体I与甲醇摩尔比为1:1.3、1：1.5或1:2。
步骤2)中，反应溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚中的一种或两种以上混合溶剂，碱为氢化钠、六甲基二硅基胺基钠、二异丙基氨基锂和六甲基二硅基胺基锂等，反应温度为50-125℃，反应时间为10-25小时。
相对于现有技术，本发明的有益效果：本发明提供的一种5-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法，为抗凝血药物贝曲西班(Betrixaban)中间体提供一个全新的合成方法；具体涉及一种以3-氯苯甲酸为原料，先进行硝化反应合成5-氯-2-硝基苯甲酸，再在碱作用下用甲醇对氯进行取代反应得到所需中间体5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(II)的工业化生产制备方法，反应步骤短，成本低，能够实现稳定的工业化生产制备。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明。
一种抗凝血药物贝曲西班(Betrixaban)中间体5-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制法，
实施例一：取3-氯苯甲酸393g溶于1000mL浓硫酸中，降温至-5-0℃，滴加硫酸/硝酸(60％硝酸溶液：浓硫酸质量比＝1:1.5，60％为硝酸占硝酸溶液的质量百分比，浓硫酸为98％硫酸溶液)混酸溶液(125mL/189mL)，加完后，在此温度下搅拌1小时，反应液加入到3000g冰块中，搅拌0.5小时，过滤，滤饼用少许冷水洗涤，干燥纯化得到中间体I。
实施例二：向反应烧瓶中加入916g无水四氢呋喃和390g甲醇，冰水浴冷却下，缓慢加入600g钠氢(60％)，加完后，搅拌30分钟，室温下加入1000g中间体I，反应慢慢升温至回流，搅拌12小时，冷却至室温，减压旋去四氢呋喃，冰水冷却下，加入2000mL水淬灭反应，36％盐酸调pH＝2～3，1000mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相再用1000mL乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，旋干得到粗品，粗品纯化得到中间体II。
产品外观：淡黄色至类白色粉末，熔点：129～135℃，1H NMR(CDCl3)：3.96(s,3H)，7.09(dd,1H)，7.21(d,1H)，8.03(d,1H)，8.3(s,1H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种抗凝血药物中间体5-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法，5-甲氧基-2-硝基苯甲酸分子结构式如下：
其特征在于，制备方法如下：以3-氯苯甲酸为原料，在-5-0摄氏度条件下选择性地在羧基邻位2号位硝化反应合成5-氯-2-硝基苯甲酸，再在碱作用下用甲醇对氯进行取代反应得到所需中间体5-甲氧基-2-硝基苯甲酸；
合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种抗凝血药物中间体5-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1)3-氯苯甲酸在-5-0摄氏度条件下选择性地硝化反应得到中间体I；3-氯苯甲酸与硝酸摩尔比为1:1.1、1:1.2或1:1.5；
步骤2)中间体I，在碱作用下与甲醇发生取代反应得到产物II；中间体I与甲醇摩尔比为1:1.3、1：1.5或1:2。
3.根据权利要求2所述的一种抗凝血药物中间体5-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤2)中，在碱作用下中间体I与甲醇发生取代反应时，反应溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚中的一种或两种以上。
4.根据权利要求2所述的一种抗凝血药物中间体5-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤2)中，碱为氢化钠、六甲基二硅基胺基钠、二异丙基氨基锂或六甲基二硅基胺基锂，反应温度为50-125℃，反应时间为10-25小时。
5.根据权利要求2所述的一种抗凝血药物中间体5-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤1)中，3-氯苯甲酸用硝酸与浓硫酸的混合酸在-5-0度进行硝化反应得到中间体I；60％硝酸与浓硫酸质量比为1:1.2、1:1.5或1:2。
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| C06 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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