CN106316967B

CN106316967B - 西里帕格中间体及西里帕格的制备方法

Info

Publication number: CN106316967B
Application number: CN201610697954.1A
Authority: CN
Inventors: 樊林峰; 朱杨伟; 仇爱云; 吕伯杰; 徐忠辉; 张常宣
Original assignee: SHANGHAI ACANA PHARMTECH Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI ACANA PHARMTECH Co Ltd
Priority date: 2016-08-19
Filing date: 2016-08-19
Publication date: 2019-02-05
Anticipated expiration: 2036-08-19
Also published as: CN106316967A

Abstract

本发明属于化学制备领域，涉及一种西里帕格中间体及西里帕格的制备方法；所述西里帕格中间体为化合物SLP‑4化合物SLP‑7化合物SLP‑8化合物SLP‑10

Description

西里帕格中间体及西里帕格的制备方法

技术领域

本发明属于化学制备技术领域，具体涉及一种西里帕格中间体及西里帕格的制备方法。

背景技术

肺动脉高压是一种慢性进行性肺部疾病，预后不佳，患者可能过早死亡或需要肺移植。西里帕格是一种口服的Ip前列腺环素受体激动剂，可松弛血管壁平滑肌，扩张血管，降低肺动脉压力。2015年12月，美国FDA批准爱可隆(Actelion)公司开发的新分子实体药物西里帕格(Selexipag，CAS：475086-01-2，商品名Uptravi)上市，用于成人肺动脉高压患者的治疗。其化学结构如式SLP-11所示：

专利US7205302B2，提供了原研公司的制备路线，如下所示：

首先，起始物料4-胺基丁醇(式R1-1)在丙酮在氧化铂催化下，进行高压还原缩合得到4-异丙基胺基丁醇(式R1-2)。然后，4-异丙基胺基丁醇(式R1-2)和2-氯-5,6-二苯基哌嗪(式SLP-3)190度高温缩合，得到中间体(式SLP-9)。最后，中间体SLP-9和溴乙酸叔丁酯缩合、水解脱去叔丁酯基、和甲基磺酰胺缩合得到西里帕格(式SLP-11)。

整条制备路线共5步反应。第一步高压氢化，工业化需要特殊设备、风险较高。第二步高温缩合，工业化需要特殊设备；并且需要中间体4-异丙基胺基丁醇(式R1-2)自身作为反应溶剂而大大过量，成本高昂；同时由于2-氯-5,6-二苯基哌嗪(式SLP-3)反应活性较低，此步收率不高。而后续几步的中间体R1-4和R1-5，对人体脸部皮肤有较强的刺激性，极易造成操作人员脸部红肿和瘙痒；同时由于中间体SLP-9已经形成主要母核结构，几个主要昂贵的片段已经引入分子结构，再经过三步反应，接上剩余的两个价格较低廉的小片段，后续的三步反应收率较低，使得提前引入分子的昂贵片段白白损耗，整个合成路线成本高昂。所以总体来讲，专利US7205302B2提供的制备路线具有非常明显的缺陷，生产成本很高，反应操作难度大，安全性上也不利于大规模工业化生产。

发明内容

本发明的目的是针对现有工艺路线的缺陷，提供了西里帕格中间体及西里帕格的制备方法。采用本发明的工艺路线和方法，可使用价格低廉而易得的原料，显著提高了合成收率，从而使得西里帕格的生产成本大幅降低；同时极大的降低了合成反应的操作难度和风险，易于工业化放大。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

第一方面，本发明涉及一种西里帕格中间体A，结构式如下式所示：

第二方面，本发明涉及一种西里帕格中间体A的制备方法，包括如下步骤：

具有式SLP-3所示结构的化合物与异丙胺反应，得到具有式SLP-4所示结构的西里帕格中间体A；

优选地，所述反应在有机溶剂和/或有机碱存在条件下进行。

更优选地，所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯中的至少一种；所述有机碱为吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、三乙胺中的至少一种。

第三方面，本发明涉及一种西里帕格中间体B，结构式如下式所示：

其中，X为氯、溴或者碘。

第四方面，本发明涉及一种西里帕格中间体B的制备方法，包括如下步骤：

步骤1，具有式SLP-5所示结构的化合物与3，4-二氢吡喃反应，得到具有式SLP-6所示结构的化合物；

步骤2，具有式SLP-6所示结构的化合物与卤素及三苯基膦反应，得到具有式SLP-7所示结构的西里帕格中间体B；所述卤素为氯、溴或者碘；

其中，X为氯、溴或者碘。

优选地，所述步骤1的反应在有机溶剂和碱存在条件下进行；所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种；所述的碱为吡啶、三乙胺、2，6-二甲基吡啶和2，4，6-三甲基吡啶中的至少一种。

优选地，所述步骤2的反应在有机溶剂存在条件下进行；所述有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、1，2-二溴乙烷中的至少一种。

第五方面，本发明涉及一种西里帕格中间体AB，结构式如下式所示：

第六方面，本发明涉及一种西里帕格中间体AB的制备方法，包括如下步骤：

西里帕格中间体A与西里帕格中间体B反应，得到具有式SLP-8所示结构的西里帕格中间体AB；

其中，X为氯、溴或者碘。

优选地，所述西里帕格中间体A与西里帕格中间体B反应在强碱和有机溶剂存在条件下进行；所述强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、六甲基二硅烷氨基锂、六甲基二硅烷氨基钠、氢化钠中的至少一种。

更优选地，所述强碱为氢化钠或者叔丁醇钾。

第七方面，本发明涉及一种西里帕格中间体C，结构式如下式所示：

其中，X为氯或者溴。

第八方面，本发明涉及一种西里帕格中间体C的制备方法，包括如下步骤：

卤代酰卤在有机溶剂中，和甲基磺酰胺反应得到具有式SLP-10所示结构的西里帕格中间体C；所述卤代酰卤中，卤素为氯或者溴；

其中，X为氯或者溴。

优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种。

更优选地，所述有机溶剂为乙酸乙酯。

第九方面，本发明涉及一种西里帕格的制备方法，包括如下步骤：

步骤1，西里帕格中间体AB与酸反应得到具有式SLP-9所示结构的化合物；

步骤2，具有式SLP-9所示结构的化合物，在强碱存在下，在有机溶剂中和西里帕格中间体C反应，得到具有式SLP-11所示结构的西里帕格；

其中，X为氯或者溴。

优选地，步骤1中，所述酸为为甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、硝酸、对甲基苯磺酸中的一种或几种的混合。

优选地，步骤1中，所述的反应在有机溶剂存在条件下进行；所述的溶剂为醇、酯、醚、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合。

优选地，步骤2中，所述的反应在有机溶剂和强碱存在条件下进行；所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合；所述的强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅烷氨基锂、六甲基二硅烷氨基钠、氢化钠中的一种或者几种的混合。

更加优选地，步骤1中，所述的溶剂为乙酸乙酯、甲醇；所述的酸为盐酸、对甲苯磺酸；

步骤2中，所述的溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺；所述的碱为叔丁醇钾、氢化钠。

本发明中，所述的结构式如式SLP-3所示的化合物可以按照专利US7205302B2中的方法合成得到，该原料的合成属于本领域的常识，本领域技术人员还可以通过公开的市售渠道获得。

与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：

1)本发明设计了一条新的合成路线来制备具有式SLP-11所示结构的西里帕格，并得以实现；

2)本发明提供的制备方法，具有反应收率高、原料试剂易得的优点，大幅降低了西里帕格的生产成本；

3)本发明提供的制备方法，具有操作难度低、生产风险低的有点，有利于大规模工业化生产的实现。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。

本发明制备西里帕格(Selexipag，CAS：475086-01-2)的合成路线：

实施例1、SLP-4的制备

10升反应釜中，加入2升异丙胺和加入222克SLP-3，室温搅拌反应48小时至反应结束。

加入5升乙酸乙酯和3升水搅拌、，静置分相；有机相依次用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品；粗品用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到205克白色固体SLP-4。收率：85％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.89(s，1H)，7.43-7.22(m，10H)，4.59(d，1H)，4.08(m，1H)，1.30(d，6H)

ESI/MS+(m/z):289

实施例2、SLP-6的制备

10升反应釜中，加入0.36公斤1,4-丁二醇(式SLP-5)、70克对甲苯磺酸和3升二氯甲烷中，搅拌溶解；慢慢地加入0.35公斤3,4-二氢吡喃，室温搅拌反应过夜至反应结束。

加入3升水，搅拌、静置分相；有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到640克无色油状物SLP-6。收率：92％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.59(m，1H)，3.93-3.78(m，2H)，3.63-3.55(m, 2H),3.52-3.40(m,2H),2.68(s，1H)，1.83-1.50(m，10H)

ESI/MS+(m/z):174

实施例3、SLP-7a的制备

10升反应釜中，加入640克SLP-6、5升甲苯、1.0公斤三苯基膦和320克咪唑，搅拌至溶解完全；在氮气保护下，降温至0度后，分批加入910克单质碘，控制反应温度不超过10度；加入完全后，升至室温反应3小时至反应结束。

加入3升水，搅拌、静置分相。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品；粗品用乙酸乙酯/石油醚体系柱层析纯化，得到780克淡黄色油状SLP-7a(X＝I)。收率：76％。

H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.58(m，1H)，3.93-3.78(m，2H)，3.52-3.40(m,2H),3.22(t,2H),1.93-1.50(m，10H)

ESI/MS+(m/z):284

实施例4、SLP-7b的制备

10升反应釜中，加入640克SLP-6、5升甲苯、1.0公斤三苯基膦和320克咪唑，搅拌至溶解完全；在氮气保护下，降温至0度后，分批加入570克液溴，控制反应温度不超过10度；加入完全后，升至室温反应3小时至反应结束。

加入3升水，搅拌、静置分相。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品；粗品用乙酸乙酯/石油醚体系柱层析纯化，得到697克淡黄色油状SLP-7b(X＝Br)。收率：80％。

H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.57(m，1H)，3.93-3.78(m，2H)，3.52-3.40(m,2H),3.22(t,2H),1.93-1.50(m，10H)

ESI/MS+(m/z):237

实施例5、SLP-7c的制备

10升反应釜中，加入640克SLP-6、5升甲苯、1.0公斤三苯基膦和320克咪唑，搅拌至溶解完全；在氮气保护下，降温至0度后，缓慢通入300克氯气，控制反应温度不超过10度；加入完全后，升至室温反应3小时至反应结束。

加入3升水，搅拌、静置分相。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品；粗品用乙酸乙酯/石油醚体系柱层析纯化，得到550克淡黄色油状SLP-7b(X＝Cl)。收率：78％。

H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.55(m，1H)，3.95-3.79(m，2H)，3.52-3.40(m,2H),3.23(t,2H),1.93-1.52(m，10H)

ESI/MS+(m/z):193

实施例6、SLP-8的制备：

10升反应釜中，加入205克SLP-4和2升DMF，搅拌溶解完全后，降温至0℃；分批加入60克氢化钠，低温0℃下搅拌30分；加入分批加入390克SLP-7a，控制温度不大于5℃；加入完全后，逐渐升至25℃反应24小时至反应结束。

缓慢滴加入0.5升无水乙醇淬灭反应，加入4升乙酸乙酯和3升水，搅拌、静置分相；有机相用水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到252克黄色固体SLP-8。收率：81％。

实施例7、SLP-8的制备：

10升反应釜中，加入205克SLP-4和2升DMF，搅拌溶解完全后，降温至0℃；分批加入60克氢化钠，低温0℃下搅拌30分；加入分批加入340克SLP-7b，控制温度不大于5℃；加入完全后，逐渐升至25℃反应24小时至反应结束。

缓慢滴加入0.5升无水乙醇淬灭反应，加入4升乙酸乙酯和3升水，搅拌、静置分相；有机相用水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到265克黄色固体SLP-8。收率：85％。

实施例8、SLP-8的制备：

10升反应釜中，加入205克SLP-4和2升DMF，搅拌溶解完全后，降温至0℃；分批加入60克氢化钠，低温0℃下搅拌30分；加入分批加入275克SLP-7c，控制温度不大于5℃；加入完全后，逐渐升至25℃反应24小时至反应结束。

缓慢滴加入0.5升无水乙醇淬灭反应，加入4升乙酸乙酯和3升水，搅拌、静置分相；有机相用水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到274克黄色固体SLP-8。收率：88％。

实施例9、SLP-9的制备：

10升反应釜中，加入252克SLP-8、50克对甲基苯磺酸和5升乙酸乙酯，室温搅拌反应12小时至反应结束。

加入2升水，搅拌、静置分相。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品；粗品用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到192克淡黄色固体SLP-9。收率：95％。

H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.05(s，1H)，7.42-7.20(m，10H)，4.72(m，1H)，3.72(t，2H)，3.42(t，2H)，1.73-1.50(m，4H)，1.26(d，6H)

ESI/MS+(m/z):361

实施例10、SLP-10a的制备：

2升反应瓶中，加入1升乙酸乙酯和66克甲基磺酰胺，慢慢加入140克溴乙酰溴；逐渐升至65℃反应12小时至反应结束。

反应液逐渐降温至0度，大量白色固体析出；过滤烘干，得到138白克固体SLP-10a(X＝Br)。收率：92％。

H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.04(s，2H)，3.26(s，3H)

ESI/MS+(m/z):214

实施例11、SLP-10b的制备：

2升反应瓶中，加入1升乙酸乙酯和66克甲基磺酰胺，慢慢加入109克氯乙酰氯；逐渐升至65℃反应12小时至反应结束。

反应液逐渐降温至0度，大量白色固体析出；过滤烘干，得到112白克固体SLP-10b(X＝Cl)。收率：94％。

H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.02(s，2H)，3.28s，3H)

ESI/MS+(m/z):171

实施例12、SLP-11(西里帕格)的制备：

10升反应釜中，192克SLP-9溶解在2升N-甲基吡咯烷酮中；慢慢加入67克叔丁醇钾后，再分批加入138克SLP-10a(0.69mol)；室温搅拌12小时至反应结束。

缓慢降温至0℃，加入2公斤冰水和加入3升的乙酸乙酯洗涤，搅拌、静置分相；有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品；粗品用乙酸乙酯/石油醚结晶，浓得到212克淡黄色固体SLP-11(西里帕格)。收率：81％，纯度99.5％。

H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.04(s，1H)，7.42-7.20(m，10H)，4.73(m，1H)，3.62(t，2H)，3.47(t，2H)，3.29(s，3H)，1.73-1.50(m，4H)，1.24(d，6H)

ESI/MS+(m/z):496

实施例13、SLP-11(西里帕格)的制备：

10升反应釜中，192克SLP-9溶解在2升N-甲基吡咯烷酮中；慢慢加入67克叔丁醇钾后，再分批加入112克SLP-10b(0.7mol)；室温搅拌12小时至反应结束。

缓慢降温至0℃，加入2公斤冰水和加入3升的乙酸乙酯洗涤，搅拌、静置分相；有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品；粗品用乙酸乙酯/石油醚结晶，浓得到219克淡黄色固体SLP-11(西里帕格)。收率：83％，纯度99.2％。

综上所述，本发明设计了一条新的合成路线来制备西里帕格(Selexipag，CAS：475086-01-2)，并得以实现；这条合成路线具有反应选择性好收率高、反应温和操作难度低、原料易得等优点，非常有利于工业化生产的实现；同时这条合成路线使用的原料价格低廉、总成本低的特点，将有利于推动西里帕格产品的大规模商业化应用。

本发明具体应用途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，以上实施例仅用于说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种西里帕格的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1，具有式SLP-8所示结构的西里帕格中间体AB与酸反应得到具有式SLP-9所示结构的化合物；

步骤2，具有式SLP-9所示结构的化合物，在强碱存在下，在有机溶剂中和具有式SLP-10所示结构的西里帕格中间体C反应，得到具有式SLP-11所示结构的西里帕格；

其中，X为氯或者溴；

所述的西里帕格中间体AB的制备方法，包括如下步骤：

具有式SLP-4所示结构的西里帕格中间体A与具有式SLP-7所示结构的西里帕格中间体B反应，得到具有式SLP-8所示结构的西里帕格中间体AB；

其中，X为氯、溴或者碘。

2.如权利要求1所述的西里帕格的制备方法，其特征在于，所述具有式SLP-4所示结构的西里帕格中间体A的制备方法包括如下步骤：

3.如权利要求1所述的西里帕格的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、硝酸、对甲基苯磺酸中的一种或几种的混合。