[go: up one dir, main page]

CN106432159A - 一种新型苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用 - Google Patents

一种新型苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN106432159A
CN106432159A CN201610553240.3A CN201610553240A CN106432159A CN 106432159 A CN106432159 A CN 106432159A CN 201610553240 A CN201610553240 A CN 201610553240A CN 106432159 A CN106432159 A CN 106432159A
Authority
CN
China
Prior art keywords
butyl
compound shown
methanesulfonamido
formula
benzoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610553240.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106432159B (zh
Inventor
杨琰
扈占坤
王奇昌
秦至臻
王文峰
刘蕴秀
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Resources Saike Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
China Resources Saike Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Resources Saike Pharmaceutical Co Ltd filed Critical China Resources Saike Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201610553240.3A priority Critical patent/CN106432159B/zh
Publication of CN106432159A publication Critical patent/CN106432159A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106432159B publication Critical patent/CN106432159B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及苯并呋喃类衍生物或其可药用盐、所述衍生物的制备方法、包含所述衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物在制备抗心律失常药物和治疗相关疾病中的用途。

Description

一种新型苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及苯并呋喃类衍生物或其可药用盐、所述衍生物的制备方法、包含所述衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物在制备抗心律失常药物和治疗相关疾病中的用途。
背景技术
胺碘酮属于苯并呋喃类衍生物，用于室性心律失常、心房颤动等的预防治疗，作为抗心律失常药物应用于临床已40余年。由于胺碘酮分子结构中含有2个碘原子，占其相对分子质量的37.2％，治疗2～3个月后，约5％～28％的患者出现甲状腺功能障碍。胺碘酮长期用药发生不良反应的风险增加，其中以肺毒性最为常见，发生率为1％～17％，多在连续用药3～12月后出现间质性肺炎或过敏性肺炎。
胺碘酮、决奈达隆及去丁基决奈达隆的结构如下所示：
决奈达隆(Dronedarone，SR33589)是法国赛诺菲-安万特公司开发的Ⅲ类抗心律失常药，2009年7月1日在美国批准上市，2009年12月16日获欧盟EMEA批准，适用于心房纤颤(AF)和心房扑动症(AFL)患者的心律控制、维持窦性心律和减慢室性心律，临床主要用于治疗心律失常。决奈达隆是结构与胺碘酮(Amiodarone)类似的苯并呋喃的衍生物，具有与胺碘酮类似的电生理作用，同时去掉了碘的毒副作用，改善了药代动力学。但是与胺碘酮相比决奈达隆以及去丁基决奈达隆负性肌力作用较强，增加了心衰病人和器质性心脏病人使用的死亡率，且上市后出现严重肝功能损害。
在本公司申请的专利《苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用》(申请号：201410267113.8)中描述了一系列新型苯并呋喃类衍生物，水溶性、代谢稳定性优于决奈达隆，且作用强度优于胺碘酮。在此基础上我们对化合物结构进行了进一步修饰，研究结果表明，本发明所述化合物抗心律失常作用优于胺碘酮，体外稳定性优于决奈达隆，对心脏的负性肌力作用与胺碘酮相当，显著优于决奈达隆，有望成为兼具有效性和安全性的新型抗心律市场药物。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供了式Ⅰ所代表的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐：
其中：
R1和R2独立的选自H、卤素、烷基、烷氧基、三氟乙氧基、甲磺酰氨基；
A为含N的烷基或环烷基；
n为1～4；
优选的，R1选自：叔丁基、或甲磺酰氨基，R2为H。
优选的，基团A选自：二乙胺、二丁胺或环丙胺。
优选的，n选自2或3。
本发明所述苯并呋喃类衍生物的盐，为上述式Ⅰ结构的苯并呋喃类衍生物与有机酸或无机酸所成的盐。
式Ⅰ所代表的化合物可以与无机酸形成药用盐，例如硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐；也可以与有机酸形成药用盐，例如醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐等。优选为盐酸盐。
进一步优选的，本发明化合物为：
2-丁基-3-[3-甲磺酰氨基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ1)；
2-丁基-3-[3-甲磺酰氨基-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ2)；
2-丁基-3-[3-叔丁基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ3)；
2-丁基-3-[3-叔丁基-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ4)；
2-丁基-3-[3-叔丁基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ5)；
2-丁基-3-[3,5-二叔丁基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ6)。
上述化合物，其对应的结构式如下：
本发明的第二个目的在于提供式Ⅰ所代表的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐的制备方法。
本发明所述的制备方法，包括以下步骤：
(1)使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在碱性条件下反应生成式Ⅳ所示化合物：
(2)使式Ⅳ所示化合物通过水解反应生成式Ⅴ所示化合物：
(3)使式Ⅴ所示化合物与草酰氯反应生成式Ⅵ所示化合物：
(4)使式Ⅵ所示化合物与式Ⅶ所示化合物在无水三氯化铝的作用下生成式Ⅷ所示化合物：
(5)使式Ⅸ所示化合物在适当条件下取代反应生成式Ⅹ所示化合物：
(6)使式Ⅹ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在碱性条件下反应生成式Ⅷ所示化合物：
(7)使式Ⅷ所示化合物的硝基还原生成式Ⅺ所示化合物：
(8)使式Ⅺ所示化合物与甲磺酰氯在碱性条件下反应生成式Ⅰ所示化合物：
本发明的第三个目的在于提供提供一种药物组合物，含有至少一种式Ⅰ所代表的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐。
根据需要，本发明的药物组合物还可以加入一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的药物组合物，式Ⅰ所代表的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。
本发明的药物组合物可以制备成任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。
本发明给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。适于药用的口服给药制剂可以是片剂、胶囊、颗粒剂或其它适于药用的液体形式的制剂如溶液、乳液、悬浮剂等。优选的口服制剂是片剂，并且所述片剂可以制成包衣、肠溶、缓释或定量释放的形式。
本发明的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的药物组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明化合物或其可药用盐可以单独或以药物组合物的形式给药。本发明药物组合物可根据给药途径配成各种适宜剂型。使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制备。
本发明的第四个目的在于提供苯并呋喃类衍生物或其可药用盐在制备抗心律失常的药物中的应用。
本发明的第五个目的在于提供以苯并呋喃类衍生物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物在制备抗心律失常的药物中的应用。
本发明所述心律失常所对应的相关适应症包括：阵发性或持续性心房颤动(AF)或心房扑动(AFL)、近期AF/AFL发作、伴心血管风险症(包括高血压、糖尿病、既往心血管意外、左心房直径≥50mm或左心室射血分数[LVEF]<40％)、窦性心律或心律可复律症或其组合。
本发明所述的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐，其水溶性明显优于盐酸决奈达隆，且体外稳定性及抗心律失常作用均优于盐酸决奈达隆。另外，本发明所述的药物更加稳定，副作用更少，质量更加可靠。
附图说明
图1是药物对豚鼠离体心脏收缩力的作用图
图2是药物对哇巴因致心律失常作用剂量的影响图
具体实施方式
下面通过具体的实施方式对本发明的技术方案作进一步的说明，其中例举的实施例是对本发明的说明，而不以任何方式限制其保护范围。
实施例1 2-丁基-3-[3-甲磺酰氨基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃(Ⅰ1)
步骤1：2-丁基-3-(3-硝基-4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃
将2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(5.00g，14.7mmol)溶于100mL二氯甲烷中，滴加浓硝酸(5ml，72.5mmol)，室温反应40min，加水和二氯甲烷萃取，二氯甲烷相浓缩，得黄色固体5.5g，收率97％。
步骤2：2-丁基-3-[3-硝基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃
将2-丁基-3-(3-硝基-4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(5.0g,13.0mmol)加入150ml乙腈中，加入碳酸钾(7.18g,52.0mmol)和碘化钾(1.22g,7.37mmol)，加热回流20min，加入N-(3-氯丙基)二正丁胺(8.03g,39.0mmol)，回流反应12h，将反应液冷至室温，过滤，滤饼用少量乙腈洗涤，将滤液浓缩，剩余物经硅胶柱分离纯化(洗脱剂，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，v∶v)，得5.62g淡黄色固体，收率为78％。
步骤3：2-丁基-3-[3-氨基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃
将2-丁基-3-[3-硝基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃(0.50g，1.30mmol)溶于50ml甲醇，加入0.13g钯碳，将反应体系充放氢气三次，在通氢气的条件下室温反应6h。将反应液过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，滤液浓缩，得黄色油状液体0.46g，收率98％。
步骤4：2-丁基-3-[3-甲磺酰氨基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃
将2-丁基-3-[3-氨基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃(0.48g,1.02mmol)溶于20ml二氯甲烷中，加入碳酸氢钠(0.26g,3.05mmol)，在搅拌的条件下缓慢加入甲磺酰氯(0.22g,1.52mmol)的二氯甲烷溶液，室温下反应6h。将反应液用水(30ml×2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物经硅胶柱分离纯化(洗脱剂，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1，v∶v)，得0.43g淡黄色固体，收率为76％，LC-MS：m/z 650.3[M+H]+。
步骤5：2-丁基-3-[3-甲磺酰氨基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ1)
将2-丁基-3-[3-甲磺酰氨基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃(0.65g，1.0mmol)溶于10ml乙腈中，滴加3mol/L的盐酸溶液0.35ml，室温下搅拌30min，将反应液减压浓缩得0.68g浅黄色固体，收率为99％，LC-MS：m/z 650.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝0.81(t,J＝7.2Hz,3H)，0.93(t,J＝7.6Hz,6H)，1.23(q,J＝7.6Hz,2H)，1.35(q,J＝7.2Hz,4H)，1.65-1.67(m,6H)，2.18(s,2H)，2.81(t,J＝7.2Hz,2H)，2.89(s,3H)，2.99(s,3H)，3.08(s,4H)，4.24(s,2H)，7.22(d,J＝8.4Hz,2H)，7.32(s,1H)，7.63(d,J＝8.8Hz,1H)，7.68(d,J＝8.4Hz,1H)，7.74(s,1H)，9.17(s,1H)，9.61(s,1H)，9.83(s,1H)。
实施例2 2-丁基-3-[3-甲磺酰氨基-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ2)
以2-氯乙基二乙胺代替N-(3-氯丙基)二正丁胺为原料，合成方法同实施例1所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 580.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝0.81(t,J＝7.2Hz,3H)，1.19-1.29(m,9H)，1.62-1.69(m,2H)，2.82(t,J＝7.2Hz,2H)，2.90(s,3H)，3.02(s,3H)，3.27(t,J＝7.2Hz,2H),3.61(s,2H)，4.48(s,2H)，7.21(d,J＝8.8Hz,1H)，7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H)，7.63(d,J＝8.8Hz,1H)，7.69(d,J＝8.0Hz,1H)，7.79(s,1H)，9.22(s,1H)，9.61(s,1H)，9.80(s,1H)。
实施例3 2-丁基-3-[3-叔丁基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃(Ⅰ3)
步骤1：3-叔丁基-4-羟基苯甲酸
将3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸(10.0g，40mmol)加入100mL二氯甲烷中，分批加入三氯化铝(7.86g，60mmol)，加热至35℃反应1.5h，加冰水淬灭，分液，有机相浓缩，得7.5g淡黄色固体，收率96％。
步骤2：3-叔丁基-4-羟基苯甲酸甲酯
将3-叔丁基-4-羟基苯甲酸(4.0g，21mmol)溶于100ml甲醇中，滴加二氯亚砜(12.0g，100mmol)，加热回流2h。将反应液冷至室温，减压浓缩至粘稠状固体，加少量甲醇稀释，加水，过滤，滤饼用少量水洗涤，晾干，得4.2g白色固体，收率97％。
步骤3：3-叔丁基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯
按照实施例1中步骤2所述的方法，只是将2-丁基-3-(3-硝基-4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃改为3-叔丁基-4-羟基苯甲酸甲酯，收率为60％。
步骤4：3-叔丁基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酸
将3-叔丁基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯(2.0g，5.3mmol)溶于20mL甲醇中，加入60mL氢氧化钠(3M)溶液，室温搅拌2h，用3N盐酸溶液调节pH值至4～5，加入乙酸乙酯萃取(80mL*3)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得浅黄色固体1.83g，收率95％。
步骤5：3-叔丁基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯
将3-叔丁基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酸(1.0g，2.75mmol)，溶于50ml二氯甲烷中，加入草酰氯(1.0g，8.0mmol)和2～3滴DMF催化，室温搅拌反应1h，将体系减压浓缩，得白色固体1.1g，收率100％。
步骤6：2-丁基-3-[3-叔丁基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃
将2-丁基-5-硝基苯并呋喃(0.67g,3.05mmol)溶于50ml二氯甲烷中，冰浴降温至0℃，加入3-叔丁基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯(1.2g,3.05mmol)和无水三氯化铝(0.61g,4.58mmol)，室温下反应17h。将反应混合物加入100ml水中，分液，有机层用水(50ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱分离(洗脱剂，二氯甲烷：甲醇＝20:1，v：v)，得黄色油状液体0.95g，收率为54％。
步骤7：2-丁基-3-[3-叔丁基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃
按照实施例1中步骤3所述的方法，只是将2-丁基-3-[3-硝基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3-叔丁基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃，收率为99％。
步骤8：2-丁基-3-[3-叔丁基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃
按照实施例1中步骤4所述的方法，只是将2-丁基-3-[3-氨基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3-叔丁基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃，收率为83％，LC-MS：m/z 613.4[M+H]+。
步骤9：2-丁基-3-[3-甲磺酰氨基-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ3)
按照实施例1中步骤5所述的方法，只是将2-丁基-3-[3-甲磺酰氨基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃改为2-丁基-3-[3-叔丁基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，收率100％，LC-MS：m/z 613.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝0.81(t,J＝7.2Hz,3H)，0.93(t,J＝7.6Hz,6H)，1.23(q,J＝7.6Hz,2H)，1.35(q,J＝7.2Hz,4H)，1.37(s,9H)，1.65-1.67(m,6H)，2.18(s,2H)，2.81(t,J＝7.2Hz,2H)，2.89(s,3H)，3.08(s,4H)，4.24(s,2H)，7.22(d,J＝8.4 Hz,2H)，7.32(s,1H)，7.63(d,J＝8.8Hz,1H)，7.68(d,J＝8.4Hz,1H)，7.74(s,1H)，9.61(s,1H)，9.83(s,1H)。
实施例4 2-丁基-3-[3-叔丁基-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ4)
以2-氯乙基二乙胺代替N-(3-氯丙基)二正丁胺为原料，合成方法同实施例3所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 543.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝0.81(t,J＝7.2Hz,3H)，1.19-1.29(m,9H)，1.35(s,9H)，1.62-1.69(m,2H)，2.82(t,J＝7.2Hz,2H)，3.02(s,3H)，3.27(t,J＝7.2Hz,2H),3.61(s,2H)，4.48(s,2H)，7.21(d,J＝8.8Hz,1H)，7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H)，7.63(d,J＝8.8Hz,1H)，7.69(d,J＝8.0Hz,1H)，7.79(s,1H)，9.61(s,1H)，9.80(s,1H)。
实施例5 2-丁基-3-[3-叔丁基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ5)
以N-(3-氯丙基)哌啶代替N-(3-氯丙基)二正丁胺为原料，合成方法同实施例3所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 569.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝0.80(t,J＝7.2Hz,3H)，1.23(q,J＝7.6Hz,2H)，1.36(s,9H)，1.65-1.81(m,7H)，2.28(s,2H)，2.80(t,J＝7.2Hz,2H)，2.89(s,3H)，2.92(s,2H)，3.18(s,2H)，3.35(s,2H)，4.21(t,J＝6.4Hz,2H)，7.13(d,J＝8.4Hz,1H)，7.21(d,J＝8.4Hz,1H)，7.30(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H)，7.71(d,J＝8.4Hz,1H)，7.74(s,1H)，9.61(s,1H)，9.83(s,1H)。
实施例6 2-丁基-3-[3,5-二叔丁基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ6)
以3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸代替3-叔丁基-4-羟基苯甲酸为原料，合成方法同实施例5所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 625.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝0.80(t,J＝7.2Hz,3H)，1.23(q,J＝7.6Hz,2H)，1.36(s,18H)，1.65-1.81(m,7H)，2.28(s,2H)，2.80(t,J＝7.2Hz,2H)，2.89(s,3H)，2.92(s,2H)，3.18(s,2H)，3.35(s,2H)，4.21(t,J＝6.4Hz,2H)，7.13(d,J＝8.4Hz,1H)，7.21(d,J＝8.4Hz,1H)，7.30(s,1H),7.70(s,2H)，9.61(s,1H)，9.83(s,1H)。
测试例
生物学评价
测试例1本发明化合物对hERG钾通道的抑制作用
实验步骤：
(1)收集的细胞(重组HEK293细胞系表达人hERG(ether-a-go-go related gene)钾通道)悬液置于细胞池中，每30s吹吸细胞一次，以避免细胞沉降或成团。机械臂自动注入细胞内液，细胞外液并将细胞悬液注入封接芯片。细胞在负压得吸引下随机附着在孔上，然后通过抽吸使附着在孔上的膜片破裂，形成全细胞记录模式。
(2)全细胞膜片钳记录按照patchmaster制定的标准程序完成。当全细胞记录稳定后开始给药(实验组为本发明化合物；对照组为胺碘酮)，每个药物浓度作用至稳定后检测下一个浓度，在记录期间独立重复检测3个细胞。
(3)全细胞膜片钳记录全细胞hERG钾电流记录方法如下：钳制电压由-80mV除极至+40mV维持500毫秒，然后迅速保持在-40mV维持500毫秒，记录尾电流，并每隔10秒重复采集数据。数据由HEKA EPC-10Quatro放大器进行采集并储存于PatchMaster软件中。
所有电生理实验均在室温下(25℃)。
质量控制：
(1)实验的整个过程中，所有数据符合以下标准方被采纳：
(2)整个实验中破膜前封接电阻Rseal>1GΩ。
(3)电流衰减在阴性对照组中低于1％/min
(4)漏电流小于100pA。
(5)整个实验中串联电阻Rs<20MΩ。
(6)给药前电流大于400pA。
数据分析：
(1)所有数据以n个细胞的均值±标准差表示。
(2)标准化的电流幅值通过以下方程进行拟合：1(1-(c(IC50)-1)h)-1。方程中c为药物浓度，IC50为最大效应50％的药物浓度，h为希尔系数。拟合通过Nanion Technologies整合的数据分析软件包完成。
实验结果：
本发明所述化合物根据如上方案进行检测，结果示于下表中，其中：
A表示IC50在>10μM范围内；
B表示IC50在1μM-10μM范围内；
C表示IC50在0μM-1μM范围内
下表概述化合物对hERG钾通道的抑制作用。
化合物 hERG IC50(nM)
胺碘酮 C
I 1 C
I 2 C
I 3 C
I 4 B
I 5 B
I 6 B
测试例2本发明所述化合物对豚鼠离体心脏收缩力的作用
决奈达隆，胺碘酮属于III类抗心律失常药物，胺碘酮类药物对于心脏的离子通道具有广泛的抑制作用，文献报道决奈达隆和胺碘酮均可以浓度依赖性地抑制心脏钠通道，钙通道，以及多种钾通道，如IKr，IKs，Ito，IK1等等。文献报道决奈达隆具有负性肌力作用，严重影响决奈达隆的临床使用范围。
本研究中，我们利用langendorff离体心脏灌流技术，检测本发明所述化合物及胺碘酮和决奈达隆对心脏的负性肌力作用。从而评价和比较本发明所述化合物以及胺碘酮和决奈达隆对正常离体心肌收缩力影响的差异。
实验步骤：
豚鼠体重350-400g，雌雄不限。腹腔注射戊巴比妥钠(30mg·kg-1)、肝素(250u·kg-1)。麻醉生效后，先剪开腹腔，然后经膈肌于胸腔两侧剪开胸腔，止血钳夹住胸前壁，翻向头部，完全暴露出心脏，用拇指与食指轻捏心脏底部(尽量避免挤压心脏)，轻轻提起，剪下心脏，尽量保留较长的主动脉。将心脏迅速置室温(18-22℃)的清洗液中，迅速行主动脉插管，恢复冠脉灌流。心脏悬垂于Langendorff灌流装置上，以60mmHg压力行心脏逆行灌流。灌流液为氧合的Krebs-Henseleit缓冲液，温度保持在37℃。在左心房处剪一小口，将带有乳胶水囊的测压管经二尖瓣口插入左心室，连接压力换能器，调节囊内压为10mmHg。MedLab3000生理信号采集分析系统记录左心室内压力变化，分析获取左心室收缩压力(left ventricular systolic pressure,LVSP，单位mmHg)、左心室舒张末期压力(leftventricular end-diastolic pressure,LVEDP,单位mmHg)、左心室内压最大上升速率(+dp/dtmax,单位mmHg/s)、左心室内压最大下降速率(-dp/dtmax,单位mmHg/s)与心率(heartrate,HR,单位beats/s)等数据。稳定20分钟后给药(本发明所述化合物、胺碘酮及决奈达隆)，每个浓度给药至少40分钟，记录给药前后心脏左室收缩压及最大上升速率，左室舒张期末压，收缩压，舒张压的改变。
实验结果：
1μM浓度作用下，本发明所述化合物对豚鼠心肌收缩力的负性肌力作用最小，与胺碘酮相当，决奈达隆有显著的负性肌力作用。
药物对豚鼠离体心脏收缩力的作用
将各组样本给药后与给药前Control组的数据作比进行标准化处理后，柱形图如图1所示。
测试例3化合物对哇巴因致家兔心律失常模型的作用
本实验的目的是比较研究本发明所述化合物和胺碘酮静脉给药对哇巴因诱发兔心律失常模型的作用，从而评价本发明所述化合物的抗心律失常作用。
实验步骤：
实验动物实验前禁食12h，自由饮水，实验具体操作如下：
(1)家兔称重，25％乌拉坦经耳缘静脉注射麻醉，并设置静脉留置针；
(2)家兔仰卧固定于手术台上；
(3)powerlab系统记录标准肢体II导联心电图(位置为右前肢，左后肢，左后肢)；
(4)连续监测心电图15min后通过静脉留置针一次性注射胺碘酮或受试药物5ml，空白对照组注射5％葡萄糖注射液5ml；
(5)连续监测心电图30min后，连接注射泵，哇巴因溶液以静脉滴注的方式连续给药，给药速度为15μg/min(0.1ml/min)；
(6)连续监测心电图并记录出现室性早搏(VP)、室性心动过速(VT)、心室纤颤(VF)及心跳停止的时间及哇巴因用量。
实验结果：
药物对哇巴因致心律失常作用剂量的影响
化合物 剂量 室性早搏 室性心动过速 室颤
对照组 - 0.283±0.0346 0.349±0.0469 0.462±0.0415
I2 5mg/kg 0.428±0.0620** 0.543±0.0192 0.637±0.0426
胺碘酮 15mg/kg 0.413±0.0295*** 0.47±0.0256* 0.643±0.0302***
决奈达隆 2mg/kg 0.371±0.0662* 0.576±0.0738 0.683±0.0822*
*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,vs.对照组
由上表可看出本发明所述化合物显著增加哇巴因导致心律失常发生所需的剂量，药效浓度为5mg/kg，作用强于胺碘酮。其作用强度如图2所示。
由于受到申请文件篇幅的限制，上述实验中，本发明仅列举部分实施例作为实验药物，但是实际上，本发明其他化合物也能取得相同或者相近的效果。

Claims (10)

1.一种具有通式I结构的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐：
其中：
R1和R2独立的选自H、卤素、烷基、烷氧基、三氟乙氧基、甲磺酰氨基；
A为含N的烷基或者环烷基；
n为1～4。
2.根据权利要求1所述的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的基团A选自二乙胺、二丁胺或环丙胺，n选自2或3。
3.根据权利要求1所述的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的R1选自叔丁基、或甲磺酰氨基，R2为H。
4.根据权利要求1-3任一项所述苯并呋喃类衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的盐为式I结构的苯并呋喃类衍生物与有机酸或无机酸所成的盐。
5.根据权利要求4所述的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的盐选自：硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐，优选为盐酸盐。
6.根据权利要求1所述的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的化合物选自：
2-丁基-3-[3-甲磺酰氨基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ1)；
2-丁基-3-[3-甲磺酰氨基-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ2)；
2-丁基-3-[3-叔丁基-4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ3)；
2-丁基-3-[3-叔丁基-4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ4)；
2-丁基-3-[3-叔丁基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ5)；
2-丁基-3-[3,5-二叔丁基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐(Ⅰ6)。
7.权利要求1所述的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在碱性条件下反应生成式Ⅳ所示化合物：
(2)使式Ⅳ所示化合物通过水解反应生成式Ⅴ所示化合物：
(3)使式Ⅴ所示化合物与草酰氯反应生成式Ⅵ所示化合物：
(4)使式Ⅵ所示化合物与式Ⅶ所示化合物在无水三氯化铝的作用下生成式Ⅷ所示化合物：
(5)使式Ⅸ所示化合物在适当条件下取代反应生成式Ⅹ所示化合物：
(6)使式Ⅹ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在碱性条件下反应生成式Ⅷ所示化合物：
(7)使式Ⅷ所示化合物的硝基还原生成式Ⅺ所示化合物：
(8)使式Ⅺ所示化合物与甲磺酰氯在碱性条件下反应生成式Ⅰ所示化合物：
8.一种药物组合物，以权利要求1-6任一项所述苯并呋喃类衍生物或其可药用盐作为药用活性成分。
9.权利要求7所述的药物组合物，在加入一种或多种药学上可以接受的载体或赋形剂后制成任何可药用的剂型，
其中，药学上可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁；
其中，剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂。
10.权利要求1-7任一项所述苯并呋喃类衍生物或其可药用盐在制备抗心律失常的药物中的应用。
CN201610553240.3A 2016-07-14 2016-07-14 一种新型苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用 Active CN106432159B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610553240.3A CN106432159B (zh) 2016-07-14 2016-07-14 一种新型苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610553240.3A CN106432159B (zh) 2016-07-14 2016-07-14 一种新型苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106432159A true CN106432159A (zh) 2017-02-22
CN106432159B CN106432159B (zh) 2019-07-12

Family

ID=58184039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610553240.3A Active CN106432159B (zh) 2016-07-14 2016-07-14 一种新型苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106432159B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113423683A (zh) * 2019-03-06 2021-09-21 本州化学工业株式会社 4-羟基-2-甲基苯甲酸的制造方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0471609A1 (fr) * 1990-08-06 1992-02-19 Sanofi Dérivés de Benzofuranne, Benzothiophène, Indole ou Indolizine, leur procédé de préparation ainsi que les compositions les contenant
CN105315245A (zh) * 2014-06-16 2016-02-10 华润赛科药业有限责任公司 苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用
CN105753822A (zh) * 2016-02-24 2016-07-13 华润赛科药业有限责任公司 一种苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0471609A1 (fr) * 1990-08-06 1992-02-19 Sanofi Dérivés de Benzofuranne, Benzothiophène, Indole ou Indolizine, leur procédé de préparation ainsi que les compositions les contenant
CN105315245A (zh) * 2014-06-16 2016-02-10 华润赛科药业有限责任公司 苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用
CN105753822A (zh) * 2016-02-24 2016-07-13 华润赛科药业有限责任公司 一种苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
**: "CAS RN为141645-03-6等的化合物", 《STN-REGISTRY数据库》 *
何晓清 等: "盐酸决奈达隆合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113423683A (zh) * 2019-03-06 2021-09-21 本州化学工业株式会社 4-羟基-2-甲基苯甲酸的制造方法
US20220127216A1 (en) * 2019-03-06 2022-04-28 Honshu Chemical Industry Co., Ltd. Production method for 4-hydroxy-2-methylbenzoic acid
CN113423683B (zh) * 2019-03-06 2024-06-18 本州化学工业株式会社 4-羟基-2-甲基苯甲酸的制造方法
US12037315B2 (en) * 2019-03-06 2024-07-16 Honshu Chemical Industry Co., Ltd. Production method for 4-hydroxy-2-methylbenzoic acid

Also Published As

Publication number Publication date
CN106432159B (zh) 2019-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101843619A (zh) 雷诺嗪在用于制备治疗心律失常药剂中的应用
CN105753822B (zh) 一种苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用
CN105315245B (zh) 苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用
WO2011160597A1 (zh) 一种具有降高血压活性的呋喃香豆素类化合物及其制备方法
CN106432159B (zh) 一种新型苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用
CN103936726A (zh) 晶体、制备方法及其用途
CN102001971A (zh) N-(4-胍基丁基)丁香酰胺衍生物及其医药用途
JP4459235B2 (ja) フランカルボニルグアニジン誘導体、その製造方法及びそれを含む製薬組成物
WO2005003146A1 (en) The c-glycosylisoflavones having alkylaminoalkoxyl substituent, the preparation and the use of the same
JPS6360930A (ja) うつ血性心不全の治療剤
CN1101678C (zh) 苯并吡喃衍生物和将其作为有效成分的心脏病治疗药
CN109820855A (zh) 常山酮在制备用于治疗和预防缺血性心脏病药物中的应用
JPH0153245B2 (zh)
JP2007517022A6 (ja) フランカルボニルグアニジン誘導体、その製造方法及びそれを含む製薬組成物
CN106810563B (zh) 呋喃卡山烷二萜衍生物及其药物组合物和其在制药中的应用
CN115974719B (zh) 化合物、包括所述化合物的药物组合物及其用途
CN108863943A (zh) 氘代苄硝唑
KR100598133B1 (ko) 아지리딘카보닐구아니딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN105622528B (zh) 一种治疗肺动脉高压的化合物及其应用
CN107434789A (zh) 苯并三氮唑类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
KR100720045B1 (ko) 신규 크로만온 옥심 카보닐구아니딘 유도체, 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 허혈성 심장질환의 예방 및 치료용약학적 조성물
CN108047294B (zh) 一种雌二醇新晶型及其制备方法
WO2023104201A1 (zh) 芳基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其用途
CN108904501B (zh) 一种化合物在治疗或预防高原病中的用途
CN108101788A (zh) 含有丹酚酸盐的组合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant