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CN102001971A - N-(4-胍基丁基)丁香酰胺衍生物及其医药用途 - Google Patents

N-(4-胍基丁基)丁香酰胺衍生物及其医药用途 Download PDF

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CN102001971A
CN102001971A CN2010105526918A CN201010552691A CN102001971A CN 102001971 A CN102001971 A CN 102001971A CN 2010105526918 A CN2010105526918 A CN 2010105526918A CN 201010552691 A CN201010552691 A CN 201010552691A CN 102001971 A CN102001971 A CN 102001971A
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彭家志
周鹏
李丰
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Anhui University of Traditional Chinese Medicine AHUTCM
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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类N-(4-胍基丁基)丁香酰胺衍生物(I)和(II)及其医药用途，其中Ar、n的定义同说明书。药理实验证明，本发明的化合物可用于治疗或预防与NHE1有关的疾病，如心律失常、冠心病、心肌梗死、心力衰竭、心绞痛、心肌缺血或再灌注损伤引起的器官急慢性损伤等。

Description

N-(4-胍基丁基)丁香酰胺衍生物及其医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类N-(4-胍基丁基)丁香酰胺衍生物、制备方法，以及含有它们的药物组合物。
背景技术
心肌缺血不但会引起心绞痛，当反复发作及再灌注发生时还会引起心肌细胞的损伤和心脏功能的紊乱，主要表现为：心律失常、血管损伤甚至血液滞留、心肌功能丧失、加速缺血致损伤心肌细胞的坏死、心肌细胞水肿等。缺血性心脏病是发病率较高的一类心血管疾病，心肌缺血会引起的心肌梗死、心绞痛、心律失常等疾病，严重危害人类的身体健康。目前，临床上对心肌缺血所导致的心绞痛、心律失常等疾病主要采用对症治疗方案，这方面的药物有抗心绞痛和抗心律失常类药物。对心肌缺血再灌注损伤的防治用药多限于基础研究阶段，研究方向包括自由基清除剂、钙离子阻滞剂、中性粒细胞抑制剂、Na+/H+交换抑制剂、ATP敏感的钾通道调节剂、一氧化氮供体和血小板抑制剂等药物(参见李军朋，王云.心肌缺血再灌注损伤临床防治新进展.医学研究杂志.2007，36(3)：17-19)。因此，缺血性心脏病的治疗药物成为世界药物研究的热点之一。
Na+/H+离子交换器(NHE)是广泛存在于哺乳动物细胞的一种重要跨膜蛋白，它在调节细胞内pH值和细胞容量，维持Na+和Ca2+稳定方面起着重要作用。到目前为止已有10种NHE亚型(NHE-1～NHE-10)被确认，其中NHE-1是哺乳动物心肌中最主要的亚型。NHE-1的过分激活将参与形成一系列的病理过程，如心律失常、心绞痛、心肌肥大及心力衰竭等。NHE-1抑制剂通过抑制Na+/H+交换，避免过多Na+进入细胞内，进而使Na+/Ca2+交换减少，防止Ca2+过度增加引起细胞挛缩、坏死，显示出对心肌缺血再灌注损伤有良好的保护作用。由于NHE-1在正常心肌细胞中是无活性的，因此NHE1抑制剂只特异性地作用于缺血区域，因而不良反应较小，有着广泛的临床应用前景。自从1988年第一个NHE抑制剂阿米洛利被证实对心肌缺血再灌注损伤有保护作用以来，这类化合物引起了人们的高度关注和研究热情，一批特异性NHE-1抑制剂被陆续发现(参见雷林，徐云根，华维一.Na+/H+离子交换器抑制剂研究进展.中国药学杂志.2005，40(5)：324-327)。已报道的NHE-1选择性抑制剂化学结构类型主要为酰基胍类，动物实验结果显示它们对心肌缺血和再灌注损伤具有良好的保护作用，能够降低心肌梗死病死率，减少梗死面积和减少心律失常的发生。其中Cariporide、Eniporide、Zoniporide、Sabiporide已进入临床研究阶段。但Cariporide和Eniporide的临床研究并未获得人们的预期结果(参见Mentzer R M，Bartels C，Bolli R，et al.Sodium-hydrogen exchange inhibition by Cariporide to reduce the risk of ischemic cardiac events in patients undergoing coronary artery bypass grafting：results of the expedition study.The Annals of Thoracic Surgery.2008，85(4)：1261-1270)，因此寻找新结构类型的NHE-1抑制剂就成为很有意义的工作。
我国中药资源丰富，临床疗效确切，其有效成分结构丰富多样，结构独特，是先导化合物的重要来源之一。以疗效确切的中药有效成分作为先导化合物，利用现代药物化学研究原理对先导化合物进行合理药物设计、合成，从中筛选出疗效更好、副作用少、生物利用度高的新药具有重要的理论意义和临床应用价值。
益母草为唇形科植物益母草(Leonurus heterophyllus Sweet)的干燥地上部分，为中国药典收载的中药品种，在临床上用于月经不调、产后瘀痛、心脑血管疾病、血液病等疾病的治疗。近年来的研究表明，益母草能明显改善心肌缺血、增加冠状动脉血流、提高心脏功能。其对心脏的保护作用是由于抑制了冠心病人的血小板聚集，产生抗血栓作用，以及通过清除氧自由基发挥抗氧化作用产生的(参见Liu X-H，Xin H，Zhu Y-Z.More than a “mother-benefiting”herb：cardioprotective effect of Herbaleonuri.Acta Physiologica Sinica.2007，59(5)：578-584)。益母草碱(Leonurine)是中药益母草中发挥药效作用的主要有效成分，化学名为4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸4-胍基丁酯，现已人工合成，结构式如下：
Figure BDA0000033279140000021
药理学研究表明，益母草碱能提高缺血心肌细胞的存活率，能减少乳酸氢酶(LDH)的漏出率，提高抗氧化酶的活性，提高超氧化歧化酶活性，减少脂质过氧化物丙二醛的水平。然而益母草碱及其酯类衍生物的生物活性都不是很强，其原因可能是益母草碱及其酯类衍生物的分子结构中通过酯键进行连接，酯基在体内极易被酯酶水解为丁香酸和胍基丁醇两个部分，破坏了益母草碱分子结构的完整性，从而失去了其应有的生物活性。
发明内容
本发明以益母草碱和胍丁胺分子作为先导物，按照生物电子等排原理和拼合原理，用酰胺键替代益母草碱分子结构中的酯键[N-(4-胍基丁基)丁香酰胺，设计并合成一系列N-(4-胍基丁基)丁香酰胺(Syringoylagmatine)类衍生物，这些衍生物既保留益母草碱的抗血小板聚集、降低血液粘度、抗氧化、平衡血管舒缩功能的作用和对缺血性心肌细胞的保护作用，又兼具有胍丁胺的心肌保护作用，提高化合物的生物活性。
本发明的化合物结构式如I或II：
Figure BDA0000033279140000031
其中Ar为苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、4-羟基-3，5-二甲氧基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、卤代苯基、3-吡啶基、3，4-二氧亚甲基苯基、4-硝基苯基、萘环-1-基、萘环-2-基、6-甲氧基萘-1-基、6-甲氧基萘-2-基、6-羟基基萘-1-基、6-羟基萘-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基；n＝3或4。
通式(I)中Ar优选为4-羟基-3，5-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3-吡啶基；通式(II)中Ar优选为4-羟基-3-甲氧基苯基或4-羟基苯基。
本发明的式I或II化合物与酸加成后形成的药学上可接受的盐与式I或II化合物具有同样的药理疗效，这些药学上可接受的盐优选式I或II化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、阿魏酸盐或烟酸盐。
本发明的化合物可以用如下方法制备：
Figure BDA0000033279140000032
Ar的定义同前。
将上述制得的产品与医药上允许的无机酸、有机酸以及多元酸的酸式盐反应，制得本发明的N-(4-胍基丁基)丁香酰胺及其类似物的药学上可接受的盐。
下面的本发明的部分化合物的药理试验及结果，药理试验中化合物代号所对应化合物及结构式见具体实施方式。
一、NHE1抑制活性的测定(血小板肿胀实验)
实验参考Rosskopf等人(Hypertens，1991，9(3)：231-237)的方法。
采用血小板肿胀模型(Platelet Swelling Assay，PSA)，以卡立泊来德为阳性对照药，对所合成目标化合物进行体外NHE1抑制活性初步筛选。PSA试验测得本发明部分化合物及阳性对照药的IC50值见表1。试验结果显示，本发明的化合物有一定的NHE1抑制活性，其中化合物LH1、LH2、LH6、LH10、LH11和LH12的活性显著强于益母草碱和阳性对照药卡立泊来德。
表1本发明部分化合物抑制NHE1的IC50值
  Compd   IC50(M)   Compd   IC50(M)
  LH1   9.28×10-9   LH11   8.67×10-8
  LH2   8.46×10-8   LH12   1.15×10-7
  LH6   4.65×10-8   LH13   2.01×10-4
  LH7   8.60×10-7   LH16   3.24×10-5
  LH8   5.14×10-7   LH18   4.17×10-5
  LH9   1.24×10-4   益母草碱   2.24×10-5
  LH10   1.52×10-7   卡立泊来德   3.13×10-7
二.N-(4-胍基丁基)阿魏酰胺(LH1)对急性心肌缺血模型大鼠的保护作用实验
方法：采用冠状动脉结扎制备急性心肌缺血大鼠模型，观察LH1对模型大鼠手术前及手术后0h、0.5h、1h、2h、3h、5h各组大鼠的心电图S-T段，心肌损伤范围(坏死及缺血范围)，大鼠血清中丙二醛(MDA)、乳酸脱氢酶(LDH)含量、超氧化物歧化酶(SOD)、肌酸激酶(CK)活性的影响。
取健康Wistar大鼠，体重在180-220g。用3.5％水合氯醛麻醉(1ml/100g)固定后，接XD-7100型心电图机。用II导联筛选出心电图正常大鼠90只。随机分成6组：假手术组、模型组、LH1低剂量组(2.464mg/kg)、LH1中剂量组(4.928mg/kg)、LH1高剂量组(9.856mg/kg)、阳性对照组(盐酸益母草碱5mg/kg)。
大鼠连续给药7天后，乙醚麻醉，先用II导联记录各组动物正常心电图，左胸常规消毒后，于左第4肋间开胸暴露心脏，在左心耳和肺动脉圆锥的交界和心尖连线上，穿6个0手术线结扎，闭胸，假手术组只开胸，暴露心脏穿线但不结扎冠状动脉，术后腹腔注射青霉素钠防止感染。剔除手术中死亡及造模失败者，每组10只，雌雄各半。
统计学处理
实验数据的统计，采用SPSS12.0for windows软件处理系统。计量资料采用单因素方差分析，用
Figure BDA0000033279140000051
表示。
心电图监测
大鼠插肢体电极监测标准II导心电图，记录手术前和手术后即刻、0.5、1、2、3和5h若干时间点心电图。LH1对冠脉结扎致急性心肌缺血大鼠ECG-ST段的影响见表2。
表2.LH1对冠脉结扎致急性心肌缺血大鼠ECG-ST段的影响(
Figure BDA0000033279140000052
n＝10)
注：与假手术组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
由表2可见：模型组与假手术组比较，模型组大鼠心电图ST段显著提高，说明模型复制成功；各用药组与模型组比较，各用药组大鼠心电图ST段有明显的下降趋势，特别是造模后0.5小时有显著性下降，说明LH1对心肌缺血大鼠的心肌有明显的改善作用。
血清酶学测定
于手术后24h，用3.5％的水合氯醛按1ml/100g体重腹腔注射麻醉大鼠，然后腹主动脉取血，肝素抗凝，离心，取上层血浆，用754紫外分光光度计于(440、660、532、550nm)，按说明书操作，分别测血浆LDH、CK、MDA和SOD值。LH1对冠脉结扎致急性心肌缺血大鼠血清MDA、SOD含量的影响见表3。LH1对冠脉结扎致急性心肌缺血大鼠血清CK、LDH含量的影响见表4。
表3.LH1对冠脉结扎致急性心肌缺血大鼠血清MDA、SOD含量的影响(
Figure BDA0000033279140000054
n＝10)
Figure BDA0000033279140000055
Figure BDA0000033279140000061
注：与假手术组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
由表3可见：模型组与假手术组对比，大鼠血清中MDA的含量显著升高，而SOD含量显著下降，与假手术组比较，有显著性差异，说明模型复制成功；LH1各剂量组与模型组对比，能降低大鼠血清中MDA的含量，升高大鼠血清中SOD的含量，中、大剂量组效果明显。
表4.LH1对冠脉结扎致急性心肌缺血大鼠血清CK、LDH含量的影响(
Figure BDA0000033279140000062
n＝10)
Figure BDA0000033279140000063
注：与假手术组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
由表4可见：与假手术组相比，模型组CK和LDH含量升高，且有显著性差异；LH1各剂量组CK和LDH含量有降低趋势，特别是大量组有显著性差异；阳性药物组的CK和LDH含量与模型组比较有降低趋势。
心肌梗死率的测定：
手术24小时后处死大鼠，立即开胸，取出心脏，自房室沟切除心房，自心尖至心底共取四片，每片厚约0.1cm，用1％TTC染色液于37℃恒温水浴中染色30min，分离梗死区，称重，计算梗死区重量占心室重量的百分比。LH1对冠脉结扎致急性心肌缺血大鼠心肌梗死率的影响见表5。
表5.LH1对冠脉结扎致急性心肌缺血大鼠心肌梗死率的影响(n＝10)
Figure BDA0000033279140000065
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
由表5可见：与模型组比较，LH1各剂量组能明显降低急性心肌缺血模型大鼠心肌梗死率，其中大剂量组与模型组比较有显著性差异。
因此，本发明的化合物可用于治疗或预防与NHE1有关的疾病。所述的与NHE1有关的疾病优选心律失常、冠心病、心肌梗死、心力衰竭、心绞痛、心肌缺血或再灌注损伤引起的器官急慢性损伤。
实验研究表明，本发明的化合物对冠状动脉结扎所致急性心肌缺血模型大鼠的缺血心肌具有明显的保护作用。
本发明还提供了一种药物组合物，其中含有本发明的式I或式II化合物或其盐和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
一般地，本发明的化合物用于治疗时，人用剂量范围为2mg～2000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。
具体实施方式
实施例1
N-(4-胍基丁基)阿魏酰胺(Feruloylagmatine)(LH1)的合成
1.1N，N-双叔丁氧羰基-甲基异硫脲的合成
Figure BDA0000033279140000071
反应步骤
在250mL三颈瓶中依次加入甲基异硫脲硫酸盐(13.9g，0.1mol)，30％碳酸钾溶液50mL，二叔丁氧羰基酸酐(87.0g，0.4mol)，CH2Cl2100mL，室温剧烈搅拌反应24h后，TLC[V(石油醚60～90℃)∶V(乙酸乙酯)＝4∶1]检测显示反应基本完全(产物Rf＝0.6)，抽滤，有机相用水(50mL×2)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压回收有机溶剂后得白色固体，用硅胶柱分离，V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1为洗脱剂，收集产物，减压回收溶剂后得白色固体25.3g，收87.2％，m.p.121.5-123.3℃。
1.21-胺基-4-(N2，N3-双叔丁氧羰基)-胍基丁烷合成
Figure BDA0000033279140000081
反应步骤
在250mL三颈瓶中依次加入1，4-丁二胺(11.0g，120mmol)、CH2Cl240mL，缓慢滴加N，N-双叔丁氧羰基-甲基异硫脲(8.7g，30mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液，先快速滴加一半，再缓慢滴加，约2小时内加完。然后50℃保温反应4h，TLC[V(石油醚60～90℃)∶V(乙酸乙酯)＝4∶1]检测显示反应基本完全(原料Rf＝0.6，产物Rf＝0.1)，抽滤，往滤液中加水30mL，摇匀后分取有机相，水相用CH2Cl2(30mL×3)萃取，合并CH2Cl2层，用水(30mL×2)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压回收CH2Cl2后得无色油状物，用硅胶柱分离，V(氯仿)∶V(三乙胺)＝19∶1为洗脱剂，收集产物，减压回收溶剂后得无色油状物7.7g，收率77.8％。
1.3(E)-3-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酸的合成
Figure BDA0000033279140000082
反应步骤
在250mL三颈瓶中依次加入乙酸酐10mL，浓硫酸2滴，室温搅拌5min后，将阿魏酸(9.7g，50mmol)加入，TLC[V(石油醚60～90℃)∶V(乙酸乙酯)＝1∶2]检测显示反应基本完全(原料Rf＝0.1，产物Rf＝0.4)，加水100mL，抽滤，滤饼溶于50mL碳酸钾饱和水溶液中，过滤，滤液用2mol/L盐酸调至pH为4左右，析出白色固体，抽滤、洗涤、干燥得白色固体10.0g，收率84.7％，m.p.193.5-194.3℃。
1.4(E)-3-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酸与对甲苯磺酸混酐的合成
Figure BDA0000033279140000083
反应步骤
在250mL三颈瓶中依次加入(E)-3-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酸(6g，25mmol)、CH2Cl2(40mL)室温搅拌后至澄清，然后加入无水碳酸钾(5g)、TEBACl(0.1g)、对甲苯磺酰氯(4.8g，25mmol)溶液变为乳白色悬浊液，室温反应2h后，TLC[V(石油醚60～90)∶V(乙酸乙酯)＝1∶1为展开剂]检测显示对甲苯磺酰氯基本消失，得溶液A，备用。
1.5(E)-4-(N2，N3-双叔丁氧羰基胍丁基)-3-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺
反应步骤
将1-胺基-4-(N2，N3-双叔丁氧羰基)-胍基丁烷(7.0g，21mmol)溶于CH2Cl2(40mL)中，搅拌下将该溶液滴加到1.4的溶液A中，加完后于室温下再搅拌反应4h，TLC[V(石油醚60～90)∶V(乙酸乙酯)＝1∶1为展开剂]检测显示反应基本完全(产物Rf＝0.5)，加水50mL，分取有机相，水相用CH2Cl2(30mL×3)萃取，合并CH2Cl2层，用水(20mL×2)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压回收CH2Cl2后得油状物，用硅胶柱分离，V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝3∶2为洗脱剂，收集产物，减压回收溶剂后得白色晶体7.1g，收率61.2％，m.p.112.2-112.7℃。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：11.48(s，1H，NH)，8.42(s，1H，NH)，6.86(s，1H，NH)，7.57(d，J＝16.0Hz，1H，ArCH＝)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.07(s，1H，ArH)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.45(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝)，3.84(s，3H，OCH3)，3.44(m，4H，2×NCH2)，2.32(s，3H，CH3CO)，1.62(m，4H，CH2CH2)，1.48(s，9H，C(CH3)3)，1.50(s，9H，C(CH3)3)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：168.8，165.2，163.4，156.4，153.2，151.2，140.7，139.6，134.1，123.0，121.5，120.4，111.5，83.2，79.4，55.8，40.3，39.5，28.2，28.0，27.2，25.7，20.6；IR(KBr，cm-1)υ：3322.0，2977.1，2940.1，1726.7，1633.8，1566.0，1510.9，1414.3，1369.6，1331.2，1264.0，1131.9，846.0，808.8；ESI-MS for C27H40N4O8：m/z548.97(M++H)。
1.6盐酸N-(4-胍基丁基)阿魏酰胺(Feruloylagmatine)(LH1)的合成
Figure BDA0000033279140000092
反应步骤
在250mL三颈瓶中依次加入(E)-4-(N2，N3-双叔丁氧羰基胍基)-1-(4-乙酰氧基-3-甲氧基桂皮酰胺基)丁烷(6.5g，12mmol)，甲醇(10mL)、氢氧化钠(0.6g，15mmol)、水(10mL)，溶液为淡黄色澄清溶液。室温搅拌12h后，TLC[V(石油醚60～90)∶V(乙酸乙酯)＝1∶2作为展开剂]检测显示反应完全(原料Rf＝0.5，产物Rf＝0.1)，然后通CO2调节pH至8～9，减压回收溶剂，加水30mL，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并乙酸乙酯层，用水(20mL×2)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压回收至15ml，加甲醇10ml，用浓盐酸调pH至2～3，回流搅拌4h后，TLC[V(甲醇)∶V(乙酸乙酯)＝1∶4]检测显示反应基本完全(原料Rf＝0.6，产物Rf＝0.1)，减压回收溶剂，冷却、抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得盐酸N-(4-胍基丁基)阿魏酰胺黄色晶体2.2g，收率81.5％，m.p.177.2-177.3℃。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.11(s，1H，NH)(D2O，消失)，7.84(s，1H，OH)(D2O，消失)，7.31(d，J＝16.0Hz，1H，ArCH＝)，7.11(d，J＝1.6Hz，1H，ArH)，6.98(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，ArH)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.48(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝)，3.79(s，3H，OCH3)，3.17(m，2H，NCH2)，3.13(m，2H，NCH2)，1.48(s，4H，CH2CH2)；13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)δ：165.9，157.5，148.7，148.2，139.2，126.8，121.9，119.5，116.1，111.2，56.0，40.8，38.5，26.8，26.5；IR(KBr，cm-1)υ：3331.4，3175.4，2946.0，1662.1，1597.4，1519.5，1428.3，1277.6，1162.8，1206.9，1031.5，876.0，805.8；ESI-MS for C15H12N4O3：m/z 307.12(M++H)。
实施例2
(E)-N-(4-胍丁基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酰胺(LH2)
Figure BDA0000033279140000101
按实施例1类似的方法操作得(E)-N-(4-胍丁基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酰胺淡黄色晶体，m.p.222.6-223.2℃；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.90(s，1H，OH)，7.46(s，1H，NH)，7.19(d，J＝15.9Hz，1H，ArCH＝)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.11(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.05(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝)，3.16(m，2H，NCH2)，3.09(m，2H，NCH2)，1.46(s，4H，CH2CH2)；13C-NMR(DMSO-d6，75MHz)δ：170.7，167.4，157.5，141.1，130.1，119.1，119.0，113.5，40.9，38.4，26.9，26.4；IR(KBr，cm-1)υ：3327.5，2934.1，1652.4，1600.0，1446.7，1366.9，1306.9，1222.9，1166.3，1138.4，983.1，831.6；ESI-MS for C14H20N4O2：m/z 277.29(M++H)。
实施例3
N-(4-胍丁基)-4-羟基苯甲酰胺(LH3)
按实施例1类似的方法操作得N-(4-胍丁基)-4-羟基苯甲酰胺白色晶体，m.p.189.3-192.1℃；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.87(s，1H，NH)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.36(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，3.20(br s，2H，NCH2)，3.12(br s，2H，NCH2)，1.47(m，4H，CH2CH2)；13C-NMR(DMSO-d6，75MHz)δ：170.0，167.5，157.6，129.4，118.5，117.3，40.9，38.6，27.2，26.5；IR(KBr，cm-1)υ：3333.1，2945.6，2869.0，1679.5，1629.6，1587.2，1545.4，1489.1，1317.6，1286.1，1241.4，1207.5，1171.2，847.5；ESI-MSfor C12H18N4O2：m/z 251.20(M++H)。
实施例4
N-(4-胍丁基)-4-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺(LH4)
Figure BDA0000033279140000111
按实施例1类似的方法操作得N-(4-胍丁基)-4-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺白色晶体，m.p.159.9-160.5℃；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.48(s，1H，NH)，7.90(s，1H，OH)，7.39(s，1H，ArCH＝)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，3.70(s，3H，OCH3)，3.15(t，J＝6.0Hz，2H，NCH2)，3.12(t，J＝6.0Hz，2H，NCH2)，1.45～1.37(m，4H，CH2CH2)；13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)δ：166.4，157.5，149.8，147.4，125.5，121.1，115.1，111.7，56.1，40.8，38.6，26.6，26.4；IR(KBr，cm-1)υ：3347.3，2956.2，2872.1，1690.0，1660.2，1599.5，1547.6，1482.0，1294.1，1223.8，1178.2，1027.0，832.6，775.3；ESI-MS forC13H20N4O3：m/z 281.16(M++H)。
实施例5
N-(4-胍丁基)-3-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺(LH5)
Figure BDA0000033279140000112
按实施例1类似的方法操作得N-(4-胍丁基)-3-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺白色晶体，m.p.187.5-188.7℃；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.37(s，1H，NH)，7.93(s，1H，OH)，7.51(s，1H，NH)，7.26～7.28(m，2H，ArH)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，3.69(s，3H，OCH3)，3.10～3.12(m，2H，NCH2)，3.06～3.07(m，2H，NCH2)，1.37～1.44(m，4H，CH2CH2)；13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)δ：166.5，157.6，150.4，146.3，127.3，119.1，115.1，111.5，56.0，40.8，31.2，26.6，26.4；IR(KBr，cm-1)υ：3427.1，3355.4，2926.8，1624.9，1568.3，1534.9，1495.1，1396.1，1337.7，1296.8，1220.5，1114.7，1018.6，869.0，754.9；ESI-MSfor C13H20N4O3：m/z 281.17(M++H)。
实施例6
N-(4-胍丁基)-4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酰胺(LH6)
按实施例1类似的方法操作得N-(4-胍丁基)-4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酰胺白色晶体，m.p.162.5-163.7℃；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.92(s，1H，NH)，8.42(s，1H，OH)，7.66(s，1H，NH)，7.18(s，2H，ArH)，3.80(s，6H，OCH3)，3.25～3.27(m，2H，NCH2)，3.14(m，2H，NCH2)，1.53(m，4H，CH2CH2)；13C-NMR(DMSO-d6，75MHz)δ：166.7，157.3，147.9，138.9，124.6，105.5，56.6，41.0，39.1，26.8，26.4；IR(KBr，cm-1)υ：3425.6，3125.6，2940.3，1666.2，1592.7，1513.4，1462.6，1415.5，1334.6，1234.9，1127.6，1016.5，865.9，770.5，714.5；ESI-MS for C14H22N4O4：m/z 311.10(M++H)。
实施例7
N-(4-胍丁基)-4-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(LH7)
Figure BDA0000033279140000122
按实施例1类似的方法操作得N-(4-胍丁基)-4-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐白色晶体，m.p.178.9-179.9℃；1H NMR(D2O，300MHz)δ：7.64(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，3.78(s，3H，OCH3)，3.29(br s，2H，NCH2)，3.11(br s，2H，NCH2)，1.55(m，4H，CH2CH2)；13C-NMR(D2O，75MHz)δ：169.7，161.9，161.8，129.0，125.9，113.9，55.5，40.8，39.3，25.9，25.4；IR(KBr，cm-1)υ：3289.1，1657.6，1555.3，1505.2，1379.4，1337.1，1302.2，1257.7，1182.6，1114.1，1025.8，966.6，846.9，765.6；ESI-Mass forC13H20N4O2：m/z265.15(M++H).
实施例8
N-(4-胍丁基)-3，4-亚甲二氧基苯甲酰胺盐酸盐(LH8)
Figure BDA0000033279140000131
按实施例1类似的方法操作得N-(4-胍丁基)-3，4-亚甲二氧基苯甲酰胺盐酸盐白色晶体，m.p.122.8-123.7℃；1H NMR(D2O，300MHz)δ：7.19(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.06(s，1H，ArH)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，5.92(s，2H，OCH2O)，3.25(br s，2H，NCH2)，3.10(br s，2H，NCH2)，1.53(m，4H，CH2CH2)；13C-NMR(D2O，75MHz)δ：169.0，156.6，150.1，147.4，127.4，122.2，108.1，107.1，102.0，40.9，39.3，25.9，25.5；IR(KBr，cm-1)υ：3333.5，2950.5，2873.3，1762.3，1677.9，1635.5，1582.8，1549.4，1493.9，1435.8，1356.3，1290.3，1256.2，1164.8，1119.3，1092.9，1034.1，917.2，758.2；ESI-Mass forC13H18N4O3：m/z279.21(M++H).
实施例9
N-(4-胍丁基)-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐(LH9)
Figure BDA0000033279140000132
按实施例1类似的方法操作得N-(4-胍丁基)-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐白色晶体，m.p.197.1-198.3℃；1H NMR(D2O，300MHz)δ：7.98(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，3.20(br s，2H，NCH2)，3.05(br s，2H，NCH2)，1.47(m，4H，CH2CH2)；13C-NMR(D2O，75MHz)δ：167.5，156.6，148.9，139.2，128.2，123.6，40.8，39.5，25.7，25.4；IR(KBr，cm-1)υ：3322.2，2948.1，1651.5，1524.6，1347.8，1163.3，1108.9，868.5，717.4；ESI-Mass for C12H17N5O3：m/z280.20(M++H).
实施例10
N-(4-胍丁基)-烟酰胺盐酸盐(LH10)
Figure BDA0000033279140000133
按实施例1类似的方法操作得N-(4-胍丁基)-烟酰胺盐酸盐白色晶体，m.p.201.4-202.3℃；1H NMR(D2O，300MHz)δ：9.11(s，1H，ArH)，8.90～8.85(m，2H，ArH)，8.17～8.12(m，1H，ArH)，3.43(t，J＝6.0Hz，2H，NCH2)，3.19(t，J＝6.0Hz，2H，NCH2)，1.64～1.61(m，4H，CH2CH2)；13C-NMR(D2O，75MHz)δ：164.1，156.7，145.1，143.4，140.8，133.7，127.7，40.8，39.8，25.5，25.4；IR(KBr，cm-1)υ：3329.4，2940.4，2522.6，1644.0，1533.7，1468.9，1342.1，1301.4，1251.4，1141.8，1046.7，731；ESI-Mass for C11H17N5O3：m/z236.18(M++H).
实施例11
N-(3-胍基丙基)阿魏酰胺(LH11)的合成
11.11-胺基-3-(N2，N3-双叔丁氧羰基)-胍基丙烷的合成
Figure BDA0000033279140000141
反应步骤
在250mL三颈瓶中依次加入1，3-丙二胺(18.0g，240mmol)，CH2Cl2溶液40mL，升温至50℃后，缓慢滴加N，N-双叔丁氧羰基-甲基异硫脲(18.0g，60mmol)的CH2Cl2溶液40mL，在此温度下反应4h后，TLC[V(石油醚60～90℃)∶V(乙酸乙酯)＝4∶1]检测显示反应基本完全(原料Rf＝0.6，产物Rf＝0.1)，加水30mL，用CH2Cl2(30mL×3)萃取，合并CH2Cl2层，用水(30mL×2)洗涤后经无水硫酸钠干燥，减压回收CH2Cl2后得无色油状物，用硅胶柱分离，V(氯仿)∶V(三乙胺)＝19∶1为洗脱剂，收集洗脱液，减压回收溶剂后得1-胺基-3-(N2，N3-双叔丁氧羰基)-胍基丙烷15.3g，收率75.1％。
11.2(E)-3-(N2，N3-双叔丁氧羰基胍丙基)-3-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0000033279140000142
反应步骤
将1-胺基-3-(N2，N3-双叔丁氧羰基)-胍基丙烷(7.0g，20mmol)溶于CH2Cl2(40mL)中，搅拌下将该溶液滴加到实施例1.4的溶液A中，，室温搅拌4h后，TLC[V(石油醚60～90℃)∶V(乙酸乙酯)＝1∶1]检测显示反应完全(产物Rf＝0.5)，加水30mL，分取有机相，水相用CH2Cl2(30mL×3)萃取，合并CH2Cl2层，用水(20mL×2)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压回收CH2Cl2后得油状物，用硅胶柱分离，V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝3∶2为洗脱剂，收集洗脱液，减压回收溶剂后得白色晶体7.0g，收率60.1％，m.p.109.8-111.8℃。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：11.46(s，1H，NH)，8.52(s，1H，NH)，7.80(s，1H，NH)，7.73(d，J＝16.0Hz，1H，ArCH＝)，7.09(m，2H，ArH)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.48(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝)，3.89(s，3H，OCH3)，3.52(m，2H，NCH2)，3.41(m，2H，NCH2)，2.33(s，3H，CH3CO)，1.73(m，4H，CH2CH2)，1.52(s，9H，C(CH3)3)，1.50(s，9H，C(CH3)3)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ：168.8，165.6，162.9，157.3，153.1，151.2，140.6，139.8，134.2，122.9，121.8，120.6，111.4，83.5，79.4，55.8，37.0，35.3，30.1，28.4，28.0，20.6；IR(KBr，cm-1)υ：3339.4，2973.7，1767.0，1726.6，1645.1，1512.1，1365.2，1331.1，1261.8，1130.4，846.9，807.7；ESI-MS for C26H38N4O8：m/z535.03(M++H)。
11.3盐酸N-(3-胍基丙基)阿魏酰胺(LH11)的合成
反应步骤
在250mL三颈瓶中依次加入(E)-3-(N2，N3-双叔丁氧羰基胍丙基)-3-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺(6g，11mmol)，甲醇(10mL)，氢氧化钠(0.7g，17mmol)，水(10mL)，溶液为淡黄色澄清溶液。室温搅拌12h后，TLC[V(石油醚60～90℃)∶V(乙酸乙酯)＝1∶2作为展开剂]检测显示反应完全(原料Rf＝0.5，产物Rf＝0.1)，然后通CO2调节pH至8～9，减压回收溶剂，加水30mL，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并乙酸乙酯层，用水(20mL×2)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压回收至15ml，加甲醇10ml，用浓盐酸调pH至2～3，回流搅拌4h后，TLC[V(甲醇)∶V(乙酸乙酯)＝1∶4]检测显示反应基本完全(原料Rf＝0.6，产物Rf＝0.1)，减压回收溶剂，冷却、抽滤、乙酸乙酯洗涤、干燥得黄色固体2.3g，收率为70.1％，m.p.173.5-174.2℃。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.26(s，1H，NH)(D2O，消失)，7.89(s，1H，OH)(D2O，消失)，7.33(d，J＝15.6Hz，1H，ArCH＝)，7.11(d，J＝1.6Hz，1H，ArH)，6.99(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H，ArH)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.52(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝)，3.78(s，3H，OCH3)，3.21(m，4H，NCH2)，1.63～1.66(m，2H，CH2)；13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)δ：166.0，157.5，148.7，148.2，139.3，126.8，121.8，119.4，116.1，111.3，56.0，38.9，36.5，29.2；IR(KBr，cm-1)υ：3396.2，3172.6，2923.8，2845.0，1673.4，1643.5，1594.3，1519.5，1470.8，1356.6，1257.4，1166.8，1121.5，1026.9，975.7，847.1，815.7；ESI-MS for C14H20N4O3：m/z 293.13(M++H)。
实施例12
N-(3-胍丙基)-4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酰胺(LH12)
Figure BDA0000033279140000161
按实施例11类似方法操作得N-(3-胍丙基)-4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酰胺白色晶体，m.p.285.2～287℃；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.83(s，1H，NH)，7.41(s，1H，OH)，7.04(s，2H，ArH)，3.57(s，6H，OCH3)，3.01(m，4H，NCH2)，1.48～1.50(m，2H，CH2)；13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)δ：166.6，157.4，147.5，138.4，123.9，105.4，56.6，38.9，37.0，28.8；IR(KBr，cm-1)υ：3401.5，3367.3，3071.5，2933.1，2867.4，1670.2，1645.6，1609.8，1477.0，1330.9，1233.6，1113.0，749.0；ESI-MS for C13H20N4O4：m/z 297.08(M++H)。
实施例13
N-(3-胍丙基)-4-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺(LH13)
Figure BDA0000033279140000162
按实施例11类似方法操作得N-(3-胍丙基)-4-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺白色晶体，m.p.151.8-152.4℃；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.45(s，1H，NH)，7.81(s，1H，OH)，7.44(d，J＝1.6Hz，1H，ArH)，7.36(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H，ArH)，6.82(d，J＝8.4，1H，ArH)，3.78(s，3H，OCH3)，3.26(br s，2H，NCH2)，3.17～3.12(m，2H，NCH2)，1.66～1.71(m，2H，CH2)；13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)δ：166.7，157.3，149.9，147.5，125.7，121.2，115.2，111.7，56.1，38.9，36.9，29.1；IR(KBr，cm-1)υ：3337.7，3174.6，2971.4，1637.8，1605.8，1494.1，1300.1，1265.2，1221.1，1131.4，1027.7，878.3，776.8；ESI-MS forC12H18N4O3：m/z 267.19(M++H)。
实施例14
N-(3-胍丙基)-3-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺(LH14)
Figure BDA0000033279140000163
按实施例11类似方法操作得N-(3-胍丙基)-3-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺白色晶体，m.p.153.7-155.1℃；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.75(s，1H，OH)，7.12(s，H，ArH＝)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，3.68(s，3H，OCH3)，3.25～3.28(m，2H，NCH2)，3.15～3.17(m，2H，NCH2)，1.64～1.67(m，2H，CH2)；13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)δ：168.0，157.7，156.7，153.3，128.4，116.6，111.7，110.8，55.6，38.5，36.7，29.1；IR(KBr，cm-1)υ：3377.0，3229.6，2958.4，1666.1，1634.6，1560.3，1495.2，1296.0，1262.1，1222.4，1126.7，1022.8，810.5，755.9；ESI-MS for C12H18N4O3：m/z 267.15(M++H)。
实施例15
N-(3-胍丙基)-4-羟基苯甲酰胺(LH15)
Figure BDA0000033279140000171
按实施例11类似方法操作得N-(3-胍丙基)-4-羟基苯甲酰胺白色晶体，m.p.170.5-171.7℃；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.31(s，1H，OH)，8.02(s，1H，NH)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H，ArH＝)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，3.23～3.27(m，2H，NCH2)，3.08～3.11(m，2H，NCH2)，1.66～1.69(m，2H，CH2)；13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)δ：166.7，160.6，157.5，129.5，125.1，115.0，39.5，36.8，29.0；IR(KBr，cm-1)υ：3418.5，1637.8，1560.7，1504.6，1411.5，1313.2，1277.5，1249.4，845.7；ESI-MS for C11H16N4O2：m/z 237.14(M++H)。
实施例16
N-(3-胍丙基)-3，4-亚甲二氧基苯甲酰胺盐酸盐(LH16)
Figure BDA0000033279140000172
按实施例11类似方法操作得N-(3-胍丙基)-3，4-亚甲二氧基苯甲酰胺盐酸盐白色晶体，m.p.130.2-131.4℃；1H NMR(D2O，400MHz)δ：7.20(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.05(s，1H，ArH)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，5.92(s，2H，OCH2O)，3.31(t，J＝6.8Hz，2H，NCH2)，3.16(t，J＝6.8Hz，2H，NCH2)，1.76～1.83(m，2H，CH2CH2CH2)；13C-NMR(D2O，100MHz)δ：169.4，156.7，150.2，147.3，127.2，122.2，108.1，107.1，101.9，38.8，37.0，27.7；IR(KBr，cm-1)υ：3325.0，1678.8，1547.2，1484.0，1438.7，1358.6，1306.7，1257.6，1173.9，1125.2，1096.5，1037.4，929.5，811.0，758.9，585.9；ESI-Mass for C12H16N4O3：m/z265.17(M++H)。
实施例17
N-(3-胍丙基)-4-甲氧基苯甲酰胺(LH17)
Figure BDA0000033279140000181
按实施例11类似方法操作得N-(3-胍丙基)-4-甲氧基苯甲酰胺白色晶体，m.p.130.4-131.1℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.87(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，6.95(d，J＝8.4Hz 2H，ArH)，3.73(s，3H，OCH3)，3.24(br s，2H，NCH2)，3.04(br s，2H，NCH2)，1.63(m，2H，CH2CH2CH2)；13C-NMR(DMSO-d6，75MHz)δ：166.3，161.8，158.1，129.4，127.2，113.8，55.7，39.6，37.3，29.2；IR(KBr，cm-1)υ：3259.9，1613.8，1549.6，1504.8，1382.2，1257.4，1210.1，1179.8，1031.1，878.9，839.6，768.8，693.7，608.8；ESI-Massfor C12H18N4O2：m/z 251.24(M++H)。
实施例18
N-(3-胍丙基)-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐(LH18)
Figure BDA0000033279140000182
按实施例11类似方法操作得N-(3-胍丙基)-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐白色晶体，m.p.166.7-168.1℃；1H NMR(D2O，300MHz)δ：8.15(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.78(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，3.39(br s，2H，NCH2)，3.23(t，J＝6.6Hz，2H，NCH2)，1.83～1.87(m，2H，CH2CH2CH2)；13C-NMR(D2O，75MHz)δ：168.2，156.7，149.1，139.2，128.2，123.7，38.7，37.2，27.6；IR(KBr，cm-1)υ：3406.1，3170.6，2872.4，1722.5，1648.6，1541.5，1520.0，1482.6，1353.4，1301.0，1259.1，1135.2，1053.6，868.0，840.9，715.9；ESI-Mass forC11H15N5O3：m/z 266.16(M++H)。

Claims (7)

1.通式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Ar为苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、4-羟基-3，5-二甲氧基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、卤代苯基、3-吡啶基、3，4-二氧亚甲基苯基、4-硝基苯基、萘环-1-基、萘环-2-基、6-甲氧基萘-1-基、6-甲氧基萘-2-基、6-羟基基萘-1-基、6-羟基萘-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基；n＝3或4。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中通式(I)中Ar为4-羟基-3，5-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二氧亚甲基苯基或3-吡啶基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中通式(II)中Ar为4-羟基-3-甲氧基苯基或4-羟基苯基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的盐是通式(I)或(II)化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、阿魏酸盐或烟酸盐。
5.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗或预防与NHE1有关的疾病的药物的用途。
7.权利要求6的用途，其中与NHE1有关的疾病是心律失常、冠心病、心肌梗死、心力衰竭、心绞痛、心肌缺血或再灌注损伤引起的器官急慢性损伤。
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