CN106432000A - 由硫醚合成亚磺酰亚胺类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了由硫醚一步合成亚磺酰亚胺类化合物的合成方法与应用。本发明的合成方法包括：在氧化剂的作用下，将硫醚、氨源和有机溶剂混合在一起进行氧化反应，即得相应的亚磺酰亚胺类产物。本发明首次实现了由硫醚一步合成亚磺酰亚胺类化合物。近年来，通过将亚磺酰亚胺结构引入现有药物分子或者高活性化合物分子，出现了很多正处于临床期的高活性分子以及已经上市的药物分子。使用本发明生产含有亚磺酰亚胺结构的药物分子，可以大大降低工业成本，而且本发明提供的合成方法具有收率高，原料易得，条件简单，反应设备简单，易于工业化生产等诸多优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种由硫醚一步反应合成亚磺酰亚胺类化合物的合成方法，属于硫醚的氧化反应。
背景技术
亚磺酰亚胺及其衍生物是一类具有生物活性，广泛存在于农药以及医药等生物活性分子中的分子片段。亚磺酰亚胺作为砜的电子等排体，氮原子提供了可修饰位点，也成为了药物开发关注的重点。同时，亚磺酰亚胺也可以作为手性辅基，不对称催化的配体，碳氢活化的导向基团。近年来，通过将亚磺酰亚胺结构引入现有药物分子或者高活性化合物分子，出现了很多高活性分子以及已经上市的药物分子(Angew.Chem.Int.Ed.2013，52，9399-9408)，如下式所示：
近年来，亚磺酰亚胺受到了越来越多的关注，其合成方法一直是人们比较感兴趣的工作。已有大量文献报道了亚磺酰亚胺的合成方法，例如：亚砜与叠氮化钠浓硫酸反应制备亚磺酰亚胺类化合物(H.R.Bentley，E.E.McDermott，J.K.Whitehead，Proc.R.Soc.London Ser.B 1951，138，265.)；亚砜与MSH或者DPH反应制备亚磺酰亚胺类化合物((a)J.Mendiola，J.A.Rincon，C.Mateos，J.F.Soriano，O.de Frutos，J.K.Niemeier，E.M.Davis，Org.Process Res.Dev.2009，13，263-267；(b)Y.Tamura，J.Minamikawa，K.Sumoto，S.Fujii，M.Ikeda，J.Org.Chem.1973，38，1239-1241.)；亚砜与磺胺、三氟乙酰胺、氨基甲酸酯等，在金属催化剂的条件下反应，再脱保护生成亚磺酰亚胺类化合物((a)H.Okamura，C.Bolm，Org.Lett.2004，6，1305-1307；(b)O.G.Manche莖，C.Bolm，Org.Lett.2006，8，2349-2352；(c)M.Zenzola，R.Doran，R.Luisi，J.A.Bull，J.Org.Chem.2015，80，6391-6399；(d)V.Bizet，L.Buglioni，C.Bolm，Angew.Chem.Int.Ed.2014，53，5639-5642.)。但这些方法有很大的局限性，例如：使用危险的叠氮化钠与浓硫酸，需要合成活化试剂MSH或DPH，需要使用金属催化剂且需要脱保护，并且都需要由硫醚先氧化为亚砜，再与反应试剂反应。
2016年，Renzo Luisi和James A.Bull报道了亚砜在碘苯二乙酸的作用下与氨基甲酸胺反应制备亚磺酰亚胺类化合物(Angew.Chem.Int.Ed.2016，55，7203-7207)，该方法不需要金属催化以及配体，不需要提前将氨源保护，可由亚砜与氨基甲酸胺一步反应即可得到亚磺酰亚胺产物。并且该方法具有原料易得，产率高，反应时间短等优点。而本发明在其基础上实现了新的突破，与其相比，具有以下优点：由硫醚一步反应即可得到亚磺酰亚胺类化合物，不需要提前制备亚砜；氨源相对其更加广泛，本发明可以使用氨水作为氨源，而文献中使用氨水不反应，并且很多便宜的氨源，例如硝酸铵、氟化铵、碳酸铵等都可作为本发明的氨源，因此本发明更适用于工业生产；本发明相对其更加高效，很多底物的产率都可达到90％以上，并且反应时间更短等等。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种简单的由硫醚一步合成亚磺酰亚胺的方法。该方法不需要用到金 属催化，原料简单易得，条件简单，并且普适性好。
本发明的目的是通过以下方案实现的：
亚磺酰亚胺类化合物的反应通式为I所示：
在氧化剂作用下，将氨源、硫醚与有机溶剂混合在一起进行氧化反应，用薄层层析TLC跟踪反应进程。反应完毕，将溶剂减压脱除，粗产品经200-300目硅胶柱层析纯化。各原料的用量是：硫醚、氨源与氧化剂的摩尔比例为1∶1-50∶1-50。所述的硫醚氧化反应的温度为-100-200，优选为30度，反应时间为0.5h-12h。
其中R1选自C1-20的烷基以及相应的衍生物，芳香基与取代的芳香基，烯基与取代的烯基，炔基与取代的炔基等。所述的R1中，C1-20的烷基以及相应的衍生物包括甲基、乙基、异丙基、环丙基、醛基取代烷基、氰基取代烷基、烯基取代烷基、炔基取代烷基、芳香环取代烷基、含氟等卤素取代烷基、含羧酸及其衍生物取代烷基、含硝基取代烷基、含氨基及其衍生物取代烷基、含羟基及其衍生物取代烷基等。R1中芳香基与取代的芳香基，包括苯基与取代苯基、萘基与取代萘基、呋喃基与取代呋喃基、噻吩基与取代噻吩基、噻唑基与取代噻唑基、吡啶基与取代吡啶基、嘧啶与取代嘧啶基、吡咯基与取代吡咯基、咪唑基与取代咪唑基、吲哚基与取代吲哚基、喹啉基与取代喹啉基以及一些苯并杂环取代基等。R1中烯基与取代的烯基，包括乙烯基、丙烯基、苯乙烯基、醛基取代烯基、氰基取代烯基、炔基取代烯基、芳香环取代烯基、含氟等卤素取代烯基、含羧酸及其衍生物取代烯基、含硝基取代烯基、含氨基及其衍生物取代烯基、含羟基及其衍生物取代烯基等。R1中炔基与取代的炔基，包括乙炔基、丙炔基、苯乙炔基、醛基取代炔基、氰基取代炔基、烯基取代炔基、芳香环取代炔基、含氟等卤素取代炔基、含羧酸及其衍生物取代炔基、含硝基取代炔基、含氨基及其衍生物取代炔基、含羟基及其衍生物取代炔基等。
其中R2选自C1-20的烷基以及相应的衍生物，芳香基与取代的芳香基，烯基与取代的烯基，炔基与取代的炔基等。所述的R2中，C1-20的烷基以及相应的衍生物包括甲基、乙基、异丙基、环丙基、醛基取代烷基、氰基取代烷基、烯基取代烷基、炔基取代烷基、芳香环取代烷基、含氟等卤素取代烷基、含羧酸及其衍生物取代烷基、含硝基取代烷基、含氨基及其衍生物取代烷基、含羟基及其衍生物取代烷基等。R2中芳香基与取代的芳香基，包括苯基与取代苯基、萘基与取代萘基、呋喃基与取代呋喃基、噻吩基与取代噻吩基、噻唑基与取代噻唑基、吡啶基与取代吡啶基、嘧啶与取代嘧啶基、吡咯基与取代吡咯、咪唑基与取代咪唑基、吲哚基与取代吲哚基、喹啉基与取代喹啉基以及一些苯并杂环取代基等。R2中烯基与取代的烯基，包括乙烯基、丙烯基、苯乙烯基、醛基取代烯基、氰基取代烯基、炔基取代烯基、芳香环取代烯基、含氟等卤素取代烯基、含羧酸及其衍生物取代烯基、含硝基取代烯基、含氨基及其衍生物取代烯基、含羟基及其衍生物取代烯基等。R2中炔基与取代的炔基，包括乙炔基、丙炔基、苯乙炔基、醛基取代炔基、氰基取代炔基、烯基取代炔基、芳香环取代炔基、含氟等卤素取代炔基、含羧酸及其衍生物取代炔基、含硝基取代炔基、含氨基及其衍生物取代炔基、含羟基及其衍生物取代炔基等。
上述合成方法中，所述的氧化剂包括碘、溴素、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、亚碘酰苯、2-碘酰基苯甲酸(IBX)、Dess-Martin氧化剂(DMP)、碘苯二乙酸及其衍生物等。
上述合成方法中，所述的氨源包括氯化铵、硝酸铵、氟化铵、碳酸铵、碳酸氢铵、氨基甲酸胺、甲酸铵、乙酸铵、氨水、氨气、氨的有机溶剂、苯甲酸氨等。
上述合成方法中，所述的溶剂包括甲苯、乙腈、乙醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、硝基甲烷、丙酮、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯等。
具体实施方式
使用下述实施例来进一步描述，但这些实施例仅是范例性的，并不限制本发明的范围。本领域技术人 员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下对本发明技术方案的细节和形式进行的修改或替换，将落入本发明的保护范围内。
实施例1
将硫醚(124mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸铵(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反应瓶中，室温反应两小时。反应完成后除去溶剂，柱层析处理，制得产物139mg，产率90％。
实施例2
将硫醚(169mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸铵(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反应瓶中，室温反应两小时。反应完成后除去溶剂，柱层析处理，制得产物 190mg，产率95％。
实施例3
将硫醚(169mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸铵(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反应瓶中，室温反应两小时。反应完成后除去溶剂，柱层析处理，制得产物186mg，产率93％。
实施例4
将硫醚(138mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸铵(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反应瓶中，室温反应两小时。反应完成后除去溶剂，柱层析处理，制得产物 135mg，产率80％。
实施例5
将硫醚(138mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸铵(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反应瓶中，室温反应两小时。反应完成后除去溶剂，柱层析处理，制得产物 155mg，产率92％。
实施例6
将硫醚(203mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸铵(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反应瓶中，室温反应两小时。反应完成后除去溶剂，柱层析处理，制得产物 208mg，产率89％。
实施例7
将硫醚(142mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸铵(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反应瓶中，室温反应两小时。反应完成后除去溶剂，柱层析处理，制得产物 163mg，产率94％。
实施例8
将硫醚(154mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸铵(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反应瓶中，室温反应两小时。反应完成后除去溶剂，柱层析处理，制得产物 163mg，产率88％。
实施例9
将硫醚(166mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸铵(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反应瓶中，室温反应两小时。反应完成后除去溶剂，柱层析处理，制得产物 134mg，产率70％。
实施例10
将硫醚(186mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸铵(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反应瓶中，室温反应两小时。反应完成后除去溶剂，柱层析处理，制得产物 202mg，产率93％。
实施例11
将硫醚(228mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸铵(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反应瓶中，室温反应两小时。反应完成后除去溶剂，柱层析处理，制得产物 220mg，产率85％。
实施例12
将硫醚(279mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸铵(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反应瓶中，室温反应两小时。反应完成后除去溶剂，柱层析处理，制得产物 279mg，产率90％。
实施例13
将硫醚(194mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸铵(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反应瓶中，室温反应两小时。反应完成后除去溶剂，柱层析处理，制得产物 196mg，产率87％。
实施例14
将硫醚(228mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸铵(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反应瓶中，室温反应两小时。反应完成后除去溶剂，柱层析处理，制得产物 210mg，产率81％。
实施例15
将硫醚(174mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸铵(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反应瓶中，室温反应两小时。反应完成后除去溶剂，柱层析处理，制得产物 185mg，产率90％。
实施例16
将硫醚(200mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸铵(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反应瓶中，室温反应两小时。反应完成后除去溶剂，柱层析处理，制得产物 176mg，产率76％。
Claims (6)
1.由硫醚合成亚磺酰亚胺类化合物的反应通式为I所示：
其中R1选自C1-20的烷基以及相应的衍生物，芳香基与取代的芳香基，烯基与取代的烯基，炔基与取代的炔基等。
其中R2选自C1-20的烷基以及相应的衍生物，芳香基与取代的芳香基，烯基与取代的烯基，炔基与取代的炔基等。
生成亚磺酰亚胺类化合物的合成方法为：在氧化剂作用下，将氨源、硫醚与有机溶剂混合在一起进行氧化反应即得。各原料的用量是：硫醚、氨源与氧化剂的摩尔比例为1∶1-50∶1-50。所述的硫醚氧化反应的温度为-100-200摄氏度。反应时间为0.5h-12h。
2.一种合成权利要求1所述的R1中，C1-20的烷基以及相应的衍生物包括甲基、乙基、异丙基、环丙基、醛基取代烷烃、氰基取代烷烃、烯基取代烷烃、炔基取代烷烃、芳香环取代烷烃、含氟等卤素取代烷烃、含羧酸及其衍生物取代烷烃、含硝基取代烷烃、含氨基及其衍生物取代烷烃、含羟基及其衍生物取代烷烃等。
R1中芳香基与取代的芳香基，包括苯基与取代苯基、萘基与取代萘基、呋喃基与取代呋喃基、噻吩基与取代噻吩基、噻唑基与取代噻唑基、吡啶基与取代吡啶基、嘧啶与取代嘧啶基、吡咯基与取代吡咯、咪唑基与取代咪唑基、吲哚基与取代吲哚基、喹啉基与取代喹啉基以及一些苯并杂环取代基等。
R1中烯基与取代的烯基，包括乙烯基、丙烯基、苯乙烯基、醛基取代烯基、氰基取代烯基、炔基取代烯基、芳香环取代烯基、含氟等卤素取代烯基、含羧酸及其衍生物取代烯基、含硝基取代烯基、含氨基及其衍生物取代烯基、含羟基及其衍生物取代烯基等。
R1中炔基与取代的炔基，包括乙炔基、丙炔基、苯乙炔基、醛基取代炔基、氰基取代炔基、烯基取代炔基、芳香环取代炔基、含氟等卤素取代炔基、含羧酸及其衍生物取代炔基、含硝基取代炔基、含氨基及其衍生物取代炔基、含羟基及其衍生物取代炔基等。
3.一种合成权利要求1所述的R2中，C1-20的烷基以及相应的衍生物包括甲基、乙基、异丙基、环丙基、醛基取代烷烃、氰基取代烷烃、烯基取代烷烃、炔基取代烷烃、芳香环取代烷烃、含氟等卤素取代烷烃、含羧酸及其衍生物取代烷烃、含硝基取代烷烃、含氨基及其衍生物取代烷烃、含羟基及其衍生物取代烷烃等。
R2中芳香基与取代的芳香基，包括苯基与取代苯基、萘基与取代萘基、呋喃基与取代呋喃基、噻吩基与取代噻吩基、噻唑基与取代噻唑基、吡啶基与取代吡啶基、嘧啶与取代嘧啶基、吡咯基与取代吡咯、咪唑基与取代咪唑基、吲哚基与取代吲哚基、喹啉基与取代喹啉基以及一些苯并杂环取代基等。
R2中烯基与取代的烯基，包括乙烯基、丙烯基、苯乙烯基、醛基取代烯基、氰基取代烯基、炔基取代烯基、芳香环取代烯基、含氟等卤素取代烯基、含羧酸及其衍生物取代烯基、含硝基取代烯基、含氨基及其衍生物取代烯基、含羟基及其衍生物取代烯基等。
R2中炔基与取代的炔基，包括乙炔基、丙炔基、苯乙炔基、醛基取代炔基、氰基取代炔基、烯基取代炔基、芳香环取代炔基、含氟等卤素取代炔基、含羧酸及其衍生物取代炔基、含硝基取代炔基、含氨基及其衍生物取代炔基、含羟基及其衍生物取代炔基等。
4.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的氧化剂包括碘、溴素、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、亚碘酰苯、2-碘酰基苯甲酸(IBX)、Dess-Martin氧化剂(DMP)、碘苯二乙酸及其衍生物、双氧水等。可以使用其中的一种或者多种。
5.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的氨源包括氯化铵、硝酸铵、氟化铵、碳酸铵、碳酸氢铵、氨基甲酸胺、甲酸铵、乙酸铵、氨水、氨气、氨的有机溶剂、苯甲酸氨等。可以使用其中的一种或者多种。
6.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的溶剂包括甲苯、乙腈、乙醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、硝基甲烷、丙酮、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯等。可以使用其中的一种或者多种。
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| CN113402434A (zh) * | 2021-06-17 | 2021-09-17 | 常州工程职业技术学院 | 一种新型nh-亚砜亚胺类化合物及合成方法 |
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