CN106279357A - 双[(乙酰-Lys(AA)-OBzl)吲哚]乙烷,其制备,活性和应用 - Google Patents
双[(乙酰-Lys(AA)-OBzl)吲哚]乙烷,其制备,活性和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106279357A CN106279357A CN201510353008.0A CN201510353008A CN106279357A CN 106279357 A CN106279357 A CN 106279357A CN 201510353008 A CN201510353008 A CN 201510353008A CN 106279357 A CN106279357 A CN 106279357A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- obzl
- lys
- acetyl
- ethane
- indol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 98
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims abstract description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 16
- VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N L-aspartic acid beta-benzyl ester Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 46
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-(1h-indol-2-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC2=C1 WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-asparagine Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(c1c(CC([*-])=O)c(cccc2)c2[n]1)c1c(C(I)=N)c(cccc2)c2[n]1 Chemical compound CC(c1c(CC([*-])=O)c(cccc2)c2[n]1)c1c(C(I)=N)c(cccc2)c2[n]1 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOIZHGCLUSQNLD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1h-indole Chemical class CC(O)=O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 BOIZHGCLUSQNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- -1 ethane Compound Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了通式I所代表的双[3-(乙酰-Lys(AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，NG-NO2-Arg和The残基)。公开了它们的制备方法，公开了它们的纳米结构，公开了它们抑制S180小鼠肿瘤生长的活性，阐明了它们在制备抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及双[3-(乙酰-Lys(AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷。涉及它们的制备方法，涉及它们对荷S180小鼠肿瘤生长的抑制作用。因而本发明涉及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
技术背景
吲哚乙酸的衍生物吲哚美辛(Indomethacin)除具有抗炎以及解热镇痛作用外，还可以通过抑制血栓素TXA2的合成而抑制血小板的聚集。我们的前期发明披露，通式II的双吲哚衍生物(式中AA为氨基酸残基)在1nmol/kg口服剂量下具有抗血栓活性。
在急性毒性研究中，发明人发现剂量通式II的双吲哚衍生物的不能溶解。在通式II的双吲哚衍生物的代谢研究中，发明人发现大鼠的粪便中含较高量通式II的双吲哚衍生物。这些发现激起了发明人提高双吲哚衍生物的生物利用度和改变双吲哚衍生物作用模式的兴趣。经过3年摸索，终于发现将通式II的3-乙酰-AA改变为3-乙酰-Lys-AA-OBzl不仅可改善生物利用度，还可由抗血栓作用转变为抗肿瘤作用。于是，发明人提出来本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供通式I所代表的双[3-(乙酰-Lys(AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，NG-NO2-Arg和The残基)。
本发明的第二个内容是提供通式I所代表的双[3-(乙酰-Lys(AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷 的制备方法，该方法包括：
(1)将吲哚乙酸溶于甲醇中，冰浴条件下加入浓硫酸，反应后，加入40％乙醛溶液，得到双吲哚-3-乙酸甲酯；
(2)将双吲哚-3-乙酸甲酯将用丙酮溶解，加入6N NaOH进行皂化，得到双吲哚-3-乙酸；
(3)将双吲哚-3-乙酸与HCl·Lys(Boc)-OBzl偶联，得到双[3-(乙酰-Lys(Boc)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷；
(4)将双[3-(乙酰-Lys(Boc)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷在干燥二氯甲烷/三氟醋酸中脱除Boc，得到双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷；
(5)将双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷与Boc-AA偶联，得到双[3-(乙酰-Lys(Boc-AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，NG-NO2-Arg和The残基)；
(6)将双[3-(乙酰-Lys(Boc-AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷在干燥二氯甲烷/三氟醋酸中脱除Boc，得到双[3-(乙酰-Lys(AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，NG-NO2-Arg和The残基)。
本发明的第三个内容是评价通式I代表的双[3-(乙酰-Lys(AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷的抑制S180肿瘤小鼠的肿瘤生长作用。
附图说明
图1化合物a-q的合成路线图。i)CH3OH，CH3CHO，浓H2SO4；ii)CH3OH，2N NaOH；iii)DCC，HOBt，NMM，THF；iV)TFA.a中AA＝Gly，b中AA＝Ala，c中AA＝Asp，d中AA＝Glu，e中AA＝Phe，f中AA＝Ile，g中AA＝Met，h中AA＝Gln，i中AA＝Pro，j中AA＝Asn，k中AA＝Arg，I中AA＝Ser，m中AA＝Tyr，n中AA＝Val，o中AA＝Trp，p中AA＝Thr，q中AA＝The残基。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一些列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备双[3-(乙酸甲酯)-吲哚-2-基]乙烷
将吲哚乙酸40g(0.228mol)溶于250mL甲醇中，冰浴下加入5mL浓硫酸，反应20min后，加5mL 40％乙醛溶液。72h后反应完全，反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱纯化(梯度洗脱，石油醚∶丙酮，10∶1-3∶1)，得到10g(22％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)： 427[M+Na]+。
实施例2制备双[3-(乙酸)-吲哚-2-基]乙烷
向4g(1mmol)双[3-(乙酸甲酯)-吲哚-2-基]乙烷和20ml丙酮的溶液中加4ml NaOH水溶液(2N)，水解24h之后调节pH至7，减压浓缩除去丙酮，残留物用25mL蒸馏水稀释，用稀盐酸调节pH至2，析出的沉淀过滤，得到3.5g(95％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e)：377[M+H]+。
实施例3制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
冰浴下将3.8g(10.2mmol)双[3-(乙酸)-吲哚-2-基]乙烷用25mL四氢呋喃溶解，再加入3.5g(25.9mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)和5g(24.3mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)，活化半小时后，加10g(26.7mmol)L-Lys-OBzl盐酸盐与25mL四氢呋喃的溶液。反应液用N-甲基吗啉(NMM)调pH值至8，12小时后反应完全，滤除DCU，反应混合液减压浓缩至干，残留物用150mL乙酸乙酯溶解，滤除不溶物，得到的溶液依次用5％NaHCO3水溶液洗3次，饱和NaCl水溶液洗3次，5％KHSO4水溶液洗3次和饱和NaCl水溶液洗3次。合并的乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥12h，过滤，滤液减压浓缩至干，得到的黄色油状液体经硅胶柱层析纯化(梯度洗脱，二氯甲烷∶甲醇＝250∶1-100∶1)，得到8g(78％)标题化合物，为黄色油状物。ESI-MS(m/e)：1013[M+H]+；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，8.50(t，J＝7.5Hz，2H)，7.30(m，14H)，6.95(m，4H)，6.75(s，2H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.25(m，2H)，3.65(m，3H)，2.85(m，4H)，2.05(s，4H)，1.65(m，6H)，1.35(m，29H)。
实施例4制备双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
冰浴搅拌下向8g(7.9mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷与50ml无水二氯甲烷的溶液中加5mL三氟乙酸，2小时后反应完全。向反应液加无水乙醚使析出固体。过滤得到6g(94％)标题化合物，为黄色粉末。Mp：110-111℃；(c＝0.1，CH3OH)；IR(KBr)：3267.41，3061.03，2943.37，1737.86，1678.07，1525.69，1458.18，1195.87，1138.00，738.74；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，8.50(d，J＝7.2Hz，2H)，7.50(d，J＝7.8Hz，2H)，7.30(m，12H)，7.00(t，J＝8.1Hz，2H)，6.90(m，2H)，5.10(m，4H)，4.80(q，J＝7.2Hz，1H)，4.30(m，2H)，3.70(m，4H)，3.40(m，4H)，2.70(s，4H)，1.75(m，7H)，1.50(s，4H)，1.30(m，4H)。
实施例5制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Gly)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(7.9mmol)Boc-Gly与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(15％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，8.50(m，2H)，7.68(s，2H)，7.55(m，1H)，7.35(m，11H)，7.25 (m，2H)，6.95(m，5H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.25(m，2H)，3.70(m，3H)，3.45(m，4H)，2.95(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，28H)。
实施例6制备双[3-(乙酰-Lys(Gly)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(a)
冰浴下将300mg(0.27mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Gly)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷用20ml无水二氯甲烷溶解，加入2mL TFA，2h后反应完成。向反应液加乙醚使析出固体，过滤得到200mg(80％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：928[M+H]+；Mp 105-107℃；(c＝0.11，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，8.56(m，1H)，8.26(s，2H)，7.55(m，1H)，7.34(m，14H)，6.92(m，4H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.28(m，2H)，3.69(m，4H)，3.50(m，4H)，3.05(m，4H)，1.90(m，2H)，1.70(m，7H)，1.30(m，8H)。
实施例7制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Ala)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(7.9mmol)Boc-Ala与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(15％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.45(s，2H)，7.70(s，1H)，7.55(m，2H)，7.35(m，10H)，7.20(m，2H)，6.90(m，4H)，6.75(m，2H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.25(m，2H)，3.70(m，6H)，3.00(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，28H)，1.10(m，7H)。
实施例8制备双吲哚-3-乙酰-Lys(Ala)-OBzl(b)
按照实施例6的方法从300mg(0.26mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Ala)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(83％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：955[M+H]+；Mp122-123℃；(c＝0.12，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(s，2H)，8.60(m，2H)，8.40(s，2H)，7.30(m，14H)，6.93(m，4H)，5，10(s，4H)，4.90(m，1H)，4.30(m，2H)，3.70(m，6H)，3.00(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，14H)。
实施例9制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Asp(OBzl))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.8g(5.6mmol)Boc-Asp(OBzl)与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(12％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(s，2H)，7.75(s，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，20H)，7.20(m，2H)，6.95(m，4H)，6.80(m，2H)，5.10(m，8H)，4.90(m，1H)，4.25(m，4H)，3.90(m，2H)，3.70(m，4H)，3.00(m，4H)，2.35(m，4H)，1.70(m，11H)，1.30(m，28H)。
实施例10制备双[3-(乙酰-Lys(Asp(OBzl))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(c)
按照实施例6的方法从300mg(0.21mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Asp(OBzl))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(77％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1226[M+4H]+；Mp 106-107℃；(c＝0.14，CH3OH)；1H NMR：(300MHz， DMSO-d6)：10.90(m，2H)，8.60(m，2H)，8.40(s，2H)，7.32(m，24H)，6.95(m，4H)，5.08(m，8H)，4.90(m，1H)，4.30(m，2H)，4.10(m，4H)，3.70(m，6H)，2.98(m，8H)，1.70(m，7H)，1.30(m，8H)。
实施例11制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Glu(OBzl))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从2g(5.9mmol)Boc-Glu(OBzl))-OBzl与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到400mg(15％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(s，2H)，7.75(s，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，20H)，7.20(m，2H)，6.95(m，4H)，6.80(m，2H)，5.10(m，8H)，4.90(m，1H)，4.25(m，2H)，3.90(m，2H)，3.70(m，4H)，3.00(m，4H)，2.35(m，4H)，1.70(m，11H)，1.30(m，28H)。
实施例12制备双[3-(乙酰-Lys(Glu(OBzl))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(d)
按照实施例6的方法从300mg(0.21mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Glu(OBzl))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(88％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1254[M+4H]+；Mp 102-103℃；(c＝0.09，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(s，2H)，8.60(m，2H)，8.40(s，2H)，7.30(m，24H)，6.95(m，4H)，5.10(s，8H)，4.90(m，1H)，4.30(m，4H)，3.70(m，6H)，3.03(m，4H)，2.42(m，4H)，1.90(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，8H)。
实施例13制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Phe)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从0.69g(5.5mmol)Boc-Phe与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(21％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，1H)，8.20(m，1H)，7.70(m，1H)，7.55(m，1H)，7.30(m，10H)，7.20(m，14H)，6.90(m，4H)，6.70(m，2H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.20(m，5H)，3.20(m，4H)，3.00(m，8H)，2.70(m，8H)，2.85(m，10H)，1.90(m，4H)，1.75(m，3H)，1.65(m，5H)，1.35(m，31H)。
实施例14制备双[3-(乙酰-Lys(Phe)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(e)
按照实施例6的方法从300mg(0.23mmol)双[3-(乙酰-Lys(Phe)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(80％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1108[M+2H]+；Mp 116-118℃；(c＝0.12，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(m，2H)，8.60(m，2H)，8.40(s，2H)，7.30(m，22H)，6.95(m，4H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.22(m，2H)，3.86(m，2H)，3.69(m，2H)，3.09(m，2H)，2.90(d，J＝6.6Hz，4H)，2.80(m，2H)，1.90(s，2H)，1.50(m，7H)，1.20(m，8H)。
实施例15制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Ile)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.3g(5.6mmol)Boc-Ile与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰 -Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到400mg(18％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，2H)，7.75(s，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，12H)，6.90(m，4H)，6.55(m，2H)，5.10(m，4H)，4.85(m，1H)，4.20(m，2H)，3.70(m，5H)，3.00(m，4H)，1.70(m，9H)，1.50(m，4H)，1.30(m，28H)，1.10(m，2H)，0.75(m，12H)。
实施例16制备双[3-(乙酰-Lys(Ile)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(f)
按照实施例6的方法从400mg(0.32mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Ile)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(91％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1039[M+H]+；Mp114-115℃；(c＝0.12，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(m，2H)，8.60(m，1H)，8.40(m，3H)，7.55(m，1H)，7.30(m，14H)，6.95(m，4H)，5.09(m，4H)，4.90(m，1H)，4.25(m，2H)，3.75(m，4H)，3.52(m，2H)，3.15(m，2H)，2.94(m，2H)，1.70(m，7H)，1.30(m，8H)，0.80(m，12H)。
实施例17制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Met)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(6mmol)Boc-Met与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到400mg(17.4％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(s，2H)，8.50(m，1H)，8.20(m，2H)，7.70(m，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，10H)，7.20(m，2H)，6.90(m，6H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.20(m，2H)，4.00(m，2H)，3.70(m，4H)，3.15(m，1H)，3.00(m，4H)，2.40(m，4H)，1.75(m，11H)，1.35(m，26H)。
实施例18制备双[3-(乙酰-Lys(Met)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(g)
按照实施例6的方法从400mg(0.31mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Met)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(88％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1076[M+2H]+；Mp111-112℃；(c＝0.17，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(s，2H)，8.60(m，2H)，8.45(s，2H)，7.55(m，1H)，7.33(m，14H)，6.90(m，4H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.27(m，2H)，3.69(m，6H)，2.96(m，4H)，2.45(m，4H)，2.05(m，10H)，1.90(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，8H)。
实施例19制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Gln)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(6.5mmol)Boc-Gln与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到400mg(17％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，2H)，7.65(s，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，14H)，6.85(m，7H)，5.10(m，4H)，5.05(m，2H)，4.90(m，1H)，4.20(m，4H)，3.70(m，4H)，3.00(m，4H)，2.35(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，28H)。
实施例20制备双[3-(乙酰-Lys(Gln)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(h)
按照实施例6的方法从400mg(0.32mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Gln)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(91％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1041[M+H]+；Mp110-112℃；(c＝0.10，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(m，2H)，8.60(d，J＝6.3Hz，2H)，8.30(s，2H)，7.55(m，2H)，7.46(m，2H)，7.30(m，10H)，7.20(m，2H)，6.95(m，4H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.28(m，2H)，3.70(m，6H)，3.00(m，4H)，2.15(m，4H)，1.89(m，4H)，1.74(m，7H)，1.28(m，8H)。
实施例21制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Pro)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从0.69g(5.5mmol)Boc-Pro与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(15％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，1H)，8.20(m，1H)，7.70(m，2H)，7.55(m，1H)，7.35(m，13H)，6.90(m，4H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.20(m，2H)，4.00(m，2H)，3.70(m，2H)，3.40(m，3H)，3.00(m，5H)，2.10(m，5H)，1.75(m，12H)，1.35(m，28H)。
实施例22制备双[3-(乙酰-Lys(Pro)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(i)
按照实施例6的方法从300mg(0.25mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Pro)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(80％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1007[M+H]+；Mp 110-112℃；(c＝0.10，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，9.28(m，2H)，8.32(m，1H)，7.30(m，14H)，6.90(m，4H)，5.00(m，4H)，4.90(m，1H)，4.36(m，8H)，3.68(m，2H)，3.30(m，2H)，3.11(m，6H)，2.21(m，2H)，1.80(m，15H)，1.40(m，8H)。
实施例23制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Asn)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(6.1mmol)Boc-Asn与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到400mg(17.4％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，2H)，7.70(m，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，14H)，6.90(m，4H)，6.70(m，4H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.20(m，2H)，3.70(m，6H)，3.00(m，4H)，2.10(m，4H)，1.75(m，11H)，1.35(m，28H)。
实施例24制备双[3-(乙酰-Lys(Asn)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(j)
按照实施例6的方法从400mg(0.32mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Asn)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(91％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1070[M+2H]+；Mp118-119℃；(c＝0.1O，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，8.60(m，2H)，8.40(s，2H)，7.64(s，2H)，7.55(m，2H)，7.25(m，14H)，6.90(m，4H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.27(m，2H)，3.95(m，2H)，3.74(m，4H)，3.03(m，4H)，2.60(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，8H)。
实施例25制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Arg(NO2))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.8g(5.6mmol)Boc-Arg(NO2)与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(8％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(s，2H)，8.50(m，3H)，7.70(m，5H)，7.55(m，2H)，7.35(m，10H)，7.20(m，2H)，6.90(m，4H)，6.75(m，2H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.25(m，2H)，4.05(m，1H)，3.70(m，6H)，3.10(m，11H)，1.60(m，15H)，1.30(m，28H)。
实施例26制备双[3-(乙酰-Lys(Arg(NO2))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(k)
按照实施例6的方法从200mg(0.14mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Arg(NO2))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到150mg(88％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1218[M+4H]+；Mp 125-127℃；(c＝0.12，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(s，2H)，8.61(m，2H)，8.41(m，2H)，7.55(m，2H)，7.32(m，14H)，6.90(m，4H)，5.00(m，4H)，4.90(m，1H)，4.30(m，4H)，3.69(m，4H)，3.15(m，4H)，3.02(m，4H)，1.74(m，11H)，1.37(m，12H)。
实施例27制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Ser)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.2g(5.9mmol)Boc-Ser与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(17％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，2H)，7.70(s，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，12H)，6.90(m，4H)，6.50(m，2H)，5.10(m，4H)，5.05(m，2H)，4.90(m，1H)，4.75(m，2H)，4.25(m，2H)，3.80(m，6H)，3.50(s，4H)，3.00(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，28H)。
实施例28制备双[3-(乙酰-Lys(Ser)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(l)
按照实施例6的方法从300mg(0.25mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Ser)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(80％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：987[M+H]+；Mp108-109℃；(c＝0.15，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(s，2H)，8.60(m，2H)，8.35(m，2H)，7.30(m，14H)，6.90(m，4H)，5.00(m，4H)，4.90(m，1H)，4.25(m，2H)，3.70(m，8H)，3.02(m，4H)，1.80(m，7H)，1.40(m，8H)。
实施例29制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Tyr)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.6g(5.7mmol)Boc-Tyr与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(16.7％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，9.10(m，2H)，8.50(m，1H)，8.20(m，1H)，7.75(s，2H)，7.55(m，1H)，7.30(m，14H)，6.90(m，8H)，6.65(m，6H)，5.10(m，4H)，4.85(m，1H)，4.25(m，2H)，4.00(m，2H)，3.70(m，2H)，3.00(s，5H)，2.75(m，2H)，2.60(m，2H)，1.80(m，3H)，1.70(m，6H)，1.30(m，29H)。
实施例30制备双[3-(乙酰-Lys(Tyr)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(m)
按照实施例6的方法从300mg(0.22mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Tyr)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(80％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1139[M+H]+；Mp：127-128℃；(c＝0.17，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，8.61(m，2H)，8.30(m，2H)，7.55(m，2H)，7.32(m，14H)，6.97(m，8H)，6.71(m，4H)，5.00(m，4H)，4.88(m，1H)，4.25(m，2H)，3.69(m，4H)，2.93(m，8H)，1.89(s，2H)，1.66(m，7H)，1.25(m，8H)。
实施例31制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Val)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.2g(5.5mmol)Boc-Val与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(17％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，2H)，7.75(s，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，12H)，6.90(m，4H)，6.50(m，2H)，5.10(m，4H)，4.85(m，1H)，4.20(m，2H)，3.70(m，5H)，3.00(m，4H)，1.85(m，4H)，1.70(m，6H)，1.30(m，27H)，0.75(m，12H)。
实施例32制备双[3-(乙酰-Lys(Val)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(n)
按照实施例6的方法从300mg(0.25mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Val)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(80％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1011[M+H]+；Mp131-132℃；(c＝0.14，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(m，2H)，8.60(m，1H)，8.40(s，2H)，7.30(m，14H)，6.90(m，4H)，5.10(m，4H)，4.88(m，1H)，4.26(m，2H)，3.70(m，4H)，3.39(m，2H)，3.15(m，2H)，2.93(m，2H)，2.02(m，2H)，1.70(m，7H)，1.27(m，8H)，0.90(m，12H)。
实施例33制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Trp)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.7g(5.6mmol)Boc-Trp与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(12％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，4H)，8.50(m，2H)，7.75(s，2H)，7.55(m，4H)，7.10(m，24H)，6.65(m，2H)，5.00(m，4H)，4.85(m，1H)，4.20(m，4H)，3.70(m，4H)，2.80(m，8H)，1.70(m，7H)，1.35(m，28H)。
实施例34制备双[3-(乙酰-Lys(Trp)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(o)
按照实施例6的方法从300mg(0.22mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Trp)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(77％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1185[M+H]+；Mp133-134℃；(c＝0.10，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(m，4H)，8.60(m，2H)，840(s，2H)，7.58(m，4H)，7.30(m，10H)，7.20(m，4H)，7.00(m，8H)，5.10(m， 4H)，4.90(m，1H)，4.24(m，2H)，3.85(m，2H)，3.70(m，4H)，3.10(m，4H)，2.92(m，2H)，1.65(m，7H)，1.22(m，8H)。
实施例35制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-Thr)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.2g(5.5mmol)Boc-Thr与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(13.6％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，1H)，8.20(m，1H)，7.70(s，2H)，7.55(m，1H)，7.35(m，13H)，6.90(m，4H)，6.20(m，1H)，5.10(m，4H)，4.85(m，1H)，4.70(m，2H)，4.20(m，2H)，3.75(m，6H)，3.35(m，2H)，3.00(m，4H)，2.80(m，4H)，1.90(m，3H)，1.70(m，6H)，1.30(m，29H)，1.10(m，7H)。
实施例36制备双[3-(乙酰-Lys(Thr)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(p)
按照实施例6的方法从300mg(0.25mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-Thr)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(80％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1015[M+H]+；Mp107-108℃；(c＝0.16，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，8.5(m，4H)，7.33(m，14H)，6.92(m，4H)，5.09(m，4H)，4.90(m，1H)，4.22(m，2H)，3.75(m，4H)，3.41(m，4H)，3.00(m，4H)，1.90(m，4H)，1.65(m，7H)，1.30(m，8H)，1.11(m，6H)。
实施例37制备双[3-(乙酰-Lys(Boc-The)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(5.5mmol)Boc-The与1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到250mg(8％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，2H)，7.70(m，4H)，7.55(m，2H)，7.35(m，12H)，6.90(m，4H)，6.70(m，2H)，5.10(m，4H)，4.85(m，1H)，4.25(m，2H)，3.70(m，6H)，3.00(m，9H)，2.75(s，1H)，2.05(m，4H)，1.70(m，11H)，1.30(m，28H)，0.95(m，7H)。
实施例38制备双[3-(乙酰-Lys(The)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(q)
按照实施例6的方法从250mg(0.19mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc-The)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到150mg(71％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：1125[M+H]+；Mp112-114℃；(c＝0.17，CH3OH)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(s，2H)，8.61(m，2H)，8.42(m，2H)，7.98(m，2H)，7.30(m，14H)，6.95(m，4H)，5.10(s，4H)，4.90(m，1H)，4.27(m，2H)，3.65(m，6H)，3.02(m，8H)，2.12(m，4H)，1.90(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，8H)，1.00(m，8H)。
实验例1评价化合物a-q的抗肿瘤作用
化合物a-q用吐温80助溶于生理盐水；阿霉素用生理盐水溶解。无菌条件下取接种于ICR小鼠7天的S180肉瘤，加入适量生理盐水配制成瘤细胞悬液，细胞数为1×107个/mL， 接种于健康雄性ICR小鼠前肢腋皮下，每只小鼠注射0.2mL。肿瘤接种24h后，治疗组小鼠每日口服0.2mL化合物a-q的生理盐水溶液，剂量为0.1μmol/kg，每天1次，连续给药10天。空白组小鼠每口服0.2mL生理盐水。阳性对照小鼠每天腹腔注射阿霉素(剂量为2μmol/kg)每天1次，连续给10天。实验进行至第11天，称小鼠体重，用乙醚将小鼠麻醉后将其断颈处死，并剖取各组小鼠的肿瘤称重，以瘤重表示化合物的活性。结果列入表1。瘤重表明，0.1μmol/kg化合物a-q治疗小鼠的瘤重显著小于生理盐水治疗小鼠的瘤重，说明化合物具有良好的抗肿活性。其中0.1μmol/kg化合物a，k，m，n，q治疗小鼠的瘤重与2μmol/kg阿霉素治疗小鼠的瘤重相当，说明它们的抗肿瘤活性比阿霉素强20倍。可见，本发明具有意想不到的技术效果。
表1化合物a-q对S180荷瘤小鼠肿瘤重量的影响
n＝10；a)与生埋盐水比p＜0.01；b)与生理盐水比p＜0.01，与阿霉素比p＞0.05。
Claims (3)
1.通式I代表的双-3-乙酰-Nω-AA-Lys-OBzl-吲哚-2-基-乙烷，式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，β-羧基-OBzl-Asp，γ-羧基-OBzl-Glu，NG-NO2-Arg和The残基
2.权利要求1的通式I的制备方法，式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，β-羧基-OBzl-Asp，γ-羧基-OBzl-Glu，NG-NO2-Arg和The残基，该方法包括：
(1)将吲哚乙酸溶于甲醇中，冰浴条件下加入浓硫酸，反应后，加入40％乙醛溶液，得到双吲哚-3-乙酸甲酯；
(2)将双吲哚-3-乙酸甲酯将用丙酮溶解，加入6N NaOH进行皂化，得到双吲哚-3-乙酸；
(3)将双吲哚-3-乙酸与HCl·Nω-Boc-Lys-OBzl偶联，得到双-3-乙酰-Nω-Boc-Lys-OBzl-吲哚-2-基-乙烷；
(4)将双-3-乙酰-Nω-Boc-Lys-OBzl-吲哚-2-基-乙烷在干燥二氯甲烷/三氟醋酸中脱除Boc，得到双-3-乙酰-Lys-OBzl-吲哚-2-基-乙烷；
(5)将双-3-乙酰-Lys-OBzl-吲哚-2-基-乙烷与Boc-AA偶联，得到双-3-乙酰-Nω-Boc-AA-Lys-OBzl-吲哚-2-基-乙烷，式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，β-羧基-OBzl-Asp，γ-羧基-OBzl-Glu，NG-NO2-Arg和The残基；
6)将双-3-乙酰-Nω-Boc-AA-Lys-OBzl-吲哚-2-基-乙烷在干燥二氯甲烷/三氟醋酸中脱除Boc，得到双-3-乙酰-Nω-AA-Lys-OBzl-吲哚-2-基-乙烷，式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，β-羧基-OBzl-Asp，γ-羧基-OBzl-Glu，NG-NO2-Arg和The残基；
3.权利要求通式I代表的双-3-乙酰-Nω-AA-Lys-OBzl-吲哚-2-基-乙烷在制备抗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510353008.0A CN106279357A (zh) | 2015-06-24 | 2015-06-24 | 双[(乙酰-Lys(AA)-OBzl)吲哚]乙烷,其制备,活性和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510353008.0A CN106279357A (zh) | 2015-06-24 | 2015-06-24 | 双[(乙酰-Lys(AA)-OBzl)吲哚]乙烷,其制备,活性和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106279357A true CN106279357A (zh) | 2017-01-04 |
Family
ID=57650107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510353008.0A Pending CN106279357A (zh) | 2015-06-24 | 2015-06-24 | 双[(乙酰-Lys(AA)-OBzl)吲哚]乙烷,其制备,活性和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106279357A (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108976159A (zh) * | 2017-05-30 | 2018-12-11 | 首都医科大学 | 芳香氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成，活性和应用 |
| CN109081803A (zh) * | 2017-06-13 | 2018-12-25 | 首都医科大学 | 极性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成，活性和应用 |
| CN109081801A (zh) * | 2017-06-13 | 2018-12-25 | 首都医科大学 | 酸性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成，活性和应用 |
| CN109081802A (zh) * | 2017-06-13 | 2018-12-25 | 首都医科大学 | 碱性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成，活性和应用 |
| CN109111390A (zh) * | 2017-06-23 | 2019-01-01 | 首都医科大学 | Met修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成，活性和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103450067A (zh) * | 2012-05-29 | 2013-12-18 | 首都医科大学 | 乙基连接的双吲哚-3-基-乙酰氨基酸、其制备、抗血栓作用和应用 |
| CN103539722A (zh) * | 2012-07-10 | 2014-01-29 | 永光制药有限公司 | 芳基取代甲基连接的双吲哚乙酸衍生物及其制备方法和应用 |
-
2015
- 2015-06-24 CN CN201510353008.0A patent/CN106279357A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103450067A (zh) * | 2012-05-29 | 2013-12-18 | 首都医科大学 | 乙基连接的双吲哚-3-基-乙酰氨基酸、其制备、抗血栓作用和应用 |
| CN103539722A (zh) * | 2012-07-10 | 2014-01-29 | 永光制药有限公司 | 芳基取代甲基连接的双吲哚乙酸衍生物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 王雅娟: "核苷类药物的酶促衍生化及其pH敏感高分子前药的制备", 《东南大学硕士学位论文》 * |
| 高德民，等: "多肽类药物结构稳定性的研究进展", 《中国医药生物技术》 * |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108976159A (zh) * | 2017-05-30 | 2018-12-11 | 首都医科大学 | 芳香氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成，活性和应用 |
| CN108976159B (zh) * | 2017-05-30 | 2020-07-28 | 首都医科大学 | 芳香氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物，其合成，活性和应用 |
| CN109081803A (zh) * | 2017-06-13 | 2018-12-25 | 首都医科大学 | 极性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成，活性和应用 |
| CN109081801A (zh) * | 2017-06-13 | 2018-12-25 | 首都医科大学 | 酸性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成，活性和应用 |
| CN109081802A (zh) * | 2017-06-13 | 2018-12-25 | 首都医科大学 | 碱性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成，活性和应用 |
| CN109081801B (zh) * | 2017-06-13 | 2021-03-30 | 首都医科大学 | 酸性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物，其合成，活性和应用 |
| CN109081803B (zh) * | 2017-06-13 | 2021-03-30 | 首都医科大学 | 极性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物，其合成，活性和应用 |
| CN109081802B (zh) * | 2017-06-13 | 2021-03-30 | 首都医科大学 | 碱性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物，其合成，活性和应用 |
| CN109111390A (zh) * | 2017-06-23 | 2019-01-01 | 首都医科大学 | Met修饰的吲哚乙醇衍生物,其合成，活性和应用 |
| CN109111390B (zh) * | 2017-06-23 | 2021-03-30 | 首都医科大学 | Met修饰的吲哚乙醇衍生物，其合成，活性和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72732B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, i 8-staellning aminosyraestergrupp innehaollande, angiotensin-ii-antagoniserande oktapeptidestrar. | |
| JP7194530B2 (ja) | ペプチド及びペプチド関連化合物の高浸透性プロドラッグ組成物 | |
| JP3266311B2 (ja) | 新規ポリペプチドおよびこれを用いる抗ｈｉｖ剤 | |
| BG60740B2 (bg) | Полипептид | |
| HK1221477A1 (zh) | 多肽及相关化合物的透皮给药系统 | |
| CN106279357A (zh) | 双[(乙酰-Lys(AA)-OBzl)吲哚]乙烷,其制备,活性和应用 | |
| JPH0229080B2 (zh) | ||
| US3842064A (en) | Psychopharmacologically active tetra-,penta-,hexa-,and hepta-peptides | |
| WO2020169012A1 (zh) | 一种多巴寡肽的中间体的合成方法及其用途、组合物和制剂 | |
| JPS61100596A (ja) | 新規なペプチド類 | |
| JP2803477B2 (ja) | ヘキサペプチド | |
| AU684511B2 (en) | Oligopeptides derived from C-reactive protein fragments | |
| CA1246059A (en) | Polypeptide-diesters, their production and use | |
| CN108530518A (zh) | 海兔毒素10类似物及其制备方法和应用 | |
| JPS6033854B2 (ja) | 中枢神経系作用を有するトリペプチド誘導体およびその製法 | |
| EP3272765A1 (en) | Peptide derivative for regulating thymic stromal lymphoid protein-mediated signaling and pharmaceutical composition for preventing and treating allergy and asthma diseases comprising same | |
| CN107698658B (zh) | 双[3-(乙酰-Lys-AA-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷,其制备,活性和应用 | |
| CN107459557B (zh) | 左旋维c-2-氧乙酰-grpak,其合成,活性和应用 | |
| JPH047360B2 (zh) | ||
| WO2025241148A1 (zh) | 化合物及其制备方法和应用 | |
| CN102477078B (zh) | 胸腺体液因子(THF)-γ2改构肽的制备及其药物组合物的用途 | |
| JP2019081772A (ja) | ペプチド及び関連化合物の経皮送達システム | |
| JP2003342295A (ja) | 抗アレルギー／抗喘息活性として有用なポリペプチド、その製造方法、当該ポリペプチドを含む医薬組成物及びその使用 | |
| JPS6226299A (ja) | 神経再生を助けるペプチド | |
| CN107501390A (zh) | 硫普罗宁酰-Met-AA, 其合成, 活性和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170104 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |