CN106279129A - 合成咪唑烷及其衍生物的杂环结构的简易方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了合成咪唑烷及其衍生物的杂环结构的简易方法，采用不对称手性双Schiff碱与各种醛类化合物为原料，有序的更换各种醛类的加入次序，通过亲核反应，质子转移反应，还原与成环反应，有效的合成结构可控的咪唑烷及其衍生物的杂环结构。此合成方法的设备简单，操作方便，合成产物容易生成，纯度高，产率也高，适合推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，具体是合成咪唑烷及其衍生物的杂环结构的简易方法。
背景技术
咪唑烷及其衍生物在生物活性研究、分析化学研究及作为有机合成中间体等方面都有着广泛的应用，另外对该类化合物进行一系列的改造，引入多个酚羟基，呋喃基，吡啶基等，可具有良好的化学生物性质，在消除自由基和抗氧化方面的应用尤为突出。
迄今为止，咪唑烷及其衍生物的杂环结构的合成途径主要利用的是邻二胺与羰醛类化合物缩合合成，但这种方法受限于所使用的二胺化合物，且操作困难、条件苛刻、复杂耗时、产率低、成本高。
发明内容
本发明的目的是为克服现有技术的不足，而公开一种设备简单、操作方便、成本低、产率高、纯度高的合成咪唑烷及其衍生物的杂环结构的简易合成方法。
本发明通过下述技术方案实现：
利用专利CN101531630B“合成不对称手性双Schiff碱简易方法”合成不对称手性双Schiff碱与各种醛类化合物为原料，有序的更换各种醛类的加入次序，通过亲核反应，质子转移反应，还原与成环反应，有效的合成结构可控的咪唑烷及其衍生物的杂环结构，其合成路线如下：
R＝苯基，2位吡啶，4位吡啶，
R1～R4＝有机基团。
合成方法具体步骤如下：
1、取0.01～1mol不对称手性双Schiff碱化合物于适合的圆底烧瓶，加入0.1～15mol无水乙醇，摇匀，于磁力搅拌器室温搅拌约2h；
2、称取0.04～4mol硼氢化钠溶于0.1～15mol无水乙醇中，在搅拌下缓慢滴加到上述的乙醇溶液中，反应12h，待反应溶液几乎为无色透明清液时，在55℃下旋转蒸发仪中旋干，加适量水搅拌成白色浑浊液，然后在搅拌下缓慢滴加稀HCl调节pH＝7，过滤，得白色固体，在35℃真空干燥箱中干燥，待用，产率为67.8％～90.3％；
3、称取步骤2得到的白色固体0.01～1mol于适合的圆底烧瓶中，加入0.1～15mol无水乙醇，置于磁力搅拌器中搅拌，用冰水浴控制温度在0-5℃，缓慢加入0.01～1mol醛的乙醇溶液，激烈搅拌下滴加0.5mol·L-1的盐酸调节溶液的pH＝5-6，保持反应4h，然后，控制温度在10-20℃反应26h；
4、反应完毕，于水浴60℃下旋干，加入体积比为5：5：1的CH3OH：CH2Cl2：CH3CH2OH的混合溶液溶解，放置挥发有大量白色晶状固体析出，过滤，干燥，得到咪唑啉及其衍生物的杂环结构的化合物，产率为76.7％～89.5％。
取少量干燥产品，经元素分析、IR光谱、核磁、质谱以及X-射线单晶衍射都可确定产物为咪唑烷及其衍生物的杂环结构的目标化合物。
本发明的优点是：
1、本发明方法实质性进步在于：无须通过活性过渡金属与镧系金属的催化作用使Schiff碱类化合物形成C-C键后，再通过复杂反应制得，直接用硼氢化钠还原双Schiff碱类化合物，再用醛类化合物直接关环，即可获得咪唑烷及其衍生物的杂环结构的化合物；
2、本发明方法不仅可以应用于设计合成带有特定官能团的咪唑烷及其衍生物，还可以将其进一步改造合成为所需要的化合物；
3、本发明合成方法的设备简单，操作方便；
4、本发明合成方法产物容易生成，纯度高，产率也高，适合推广应用。
附图说明
图1为实施例1还原产物a的IR光谱图；
图2为实施例1还原产物a的核磁1H NMR谱图；
图3为实施例1还原产物a的核磁13C NMR的谱图；
图4为实施例1还原产物a的质谱MS谱图；
图5为实施例1还原产物a的分子晶体结构图；
图6为实施例1化合物1的IR光谱图；
图7为实施例1化合物1的核磁1HNMR谱图；
图8为实施例1还原产物1的核磁13C NMR的谱图；
图9为实施例1化合物1的质谱MS谱图；
图10为实施例1化合物1的分子晶体结构图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明内容作进一步的阐述，但不是对本发明内容的限定。
实施例1
1、取0.02mol 2-[1，2-二((E)-2-羟基苯亚甲氨基)-2-(2-吡啶基)乙基]呋喃于50ml圆底烧瓶中，加入15ml无水乙醇，摇匀，于磁力搅拌器室温搅拌约2h。
2、称取0.08mol硼氢化钠溶于15mol无水乙醇中，在搅拌下缓慢滴加到上述的乙醇溶液中，反应12h，待反应溶液几乎为无色透明清液时，在55℃下旋转蒸发仪中旋干，加适量水搅拌成白色浑浊液，然后在搅拌下缓慢滴加稀HCl调节pH＝7，过滤，得白色固体，在35℃真空干燥箱中干燥，为还原产物a，待用，产率为84.2％。
3、称取步骤2得到的白色固体0.02mol于适合的圆底烧瓶中，加入15mol无水乙醇，置于磁力搅拌器中搅拌，用冰水浴控制温度在0-5℃，缓慢加入0.02mol水杨醛的乙醇溶液，激烈搅拌下滴加0.5mol·L-1的盐酸调节溶液的pH＝5-6，保持反应4h，然后，控制温度在10-20℃反应26h。
4、反应完毕，于水浴60℃下旋干，加入体积比为5：5：1的CH3OH：CH2Cl2：CH3CH2OH的混合溶液溶解，放置挥发有大量白色晶状固体析出，过滤，干燥，得到咪唑烷及其衍生物的杂环结构的化合物1，产率为81.6％。
上述反应式为：
产品经元素分析、IR光谱、核磁、质谱以及X-射线单晶衍射确定产物为咪唑啉及其衍生物的杂环结构的目标化合物1，并对还原产物a进行了分析。
1、先对还原产物a分析，参照图1-5，其测试结果如下：
1.1、元素分析
1.2、IR光谱
3341cm-1(v)，3246cm-1(v)，2895cm-1(v)，2857cm-1(v)，1620cm-1(v)，1591cm-1(v)，1474cm-1(δ)，1247cm-1(vas)，1108cm-1(vs)，756cm-1(δ)；
(1)在3341cm-1(v)为O-H伸缩振动
(2)在3246cm-1(v)为N-H伸缩振动
(3)在2895cm-1(v)，2857cm-1(v)为CH2、CH碳氢伸缩振动
(4)在1620cm-1(v)为芳环、吡啶环C＝C、C＝N双键伸缩振动
(5)在1591cm-1(v)，1474cm-1(δ)为苯环骨架振动
(6)在1247cm-1(vas)为C-O伸缩振动
(7)在756cm-1(δ)为苯环邻位特殊吸收峰。
1.3、核磁
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：
δ9.85(s，2H)，8.55(d，J＝4.0Hz，1H)，7.74(td，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.59(d，J＝1.1Hz，1H)，7.33–7.23(m，2H)，7.03(m，2H)，6.95–6.90(m，1H)，6.89–6.83(m，1H)，6.70–6.57(m，4H)，6.41(dd，J＝3.1，1.8Hz，1H)，6.25(d，J＝3.0Hz，1H)，4.07(t，J＝10.9Hz，2H)，3.60(d，J＝14.1Hz，1H)，3.53(d，J＝14.0Hz，1H)，3.46–3.35(m，2H)，3.03(s，2H)；
13C NMR(500MHz，DMSO-d6)：
δ160.52，157.08，154.06，149.53，142.61，136.67，128.99，128.26，125.10，124.89，123.57，122.88，118.98，115.64，110.62，108.77，65.78，59.95，48.39，48.06。
1.4、质谱
| # | m/z | Ι％ |
| 1 | 416.0 | 100.0 |
| 2 | 439.0 | 1.16 |
ESI-MS m/z：416.1[M-H]-，439.1[M+Na]+。
1.5、X-射线单晶衍射
该化合物的晶体结构用SHELXS-97程序由直接法解出，非氢原子坐标是在以后的数轮差值Fourier合成中陆续确定的，对部分非氢原子的坐标及各向异性热参数用SHELXS-97程序，以最小二乘法对结构进行精修。
表2 还原产物a的晶体数据及结构修正参数
表3 化合物a的主要键长键角数据
2、对目标化合物1进行分析，参照图6-10，结果如下：
2.1、元素分析
2.2、IR光谱
3289cm-1(v)，3047cm-1(v)，2847cm-1(v)，2727cm-1(v)，1599cm-1(v)，1491cm-1(δ)，1454cm-1(v)，1377cm-1(v)，1257cm-1(v)，1147cm-1(v)，750cm-1(δ)；
(1)在3289cm-1(v)处为O-H伸缩振动
(2)在3047cm-1(v)处为芳环C-H伸缩振动
(3)在2847cm-1(v)处为CH2饱和碳氢伸缩振动
(4)在1599cm-1(v)，1491cm-1(δ)，1454cm-1(v)为芳环、吡啶环C＝C、C＝N双键伸缩振动，苯环骨架振动
(5)在1257cm-1(v)处为C-O伸缩振动
(6)在750cm-1(δ)处为苯环邻位特殊吸收峰。
2.3、核磁
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：
δ11.14(s，1H)，9.24(d，J＝17.0Hz，2H)，8.35(d，J＝4.3Hz，1H)，7.36(tt，J＝5.4，2.7Hz，1H)，7.33(d，J＝6.8Hz，1H)，7.17–7.11(m，1H)，7.06(d，J＝1.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.0，5.3Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，6.89(t，J＝6.6Hz，1H)，6.86–6.83(m，2H)，6.80(dd，J＝10.6，4.6Hz，2H)，6.72(t，J＝7.3Hz，1H)，6.53(dd，J＝10.2，5.0Hz，3H)，6.43(t，J＝7.4Hz，1H)，5.89(dd，J＝3.1，1.8Hz，1H)，5.69(d，J＝3.1Hz，1H)，4.56(s，1H)，4.44(d，J＝9.3Hz，1H)，4.39(d，J＝9.3Hz，1H)，3.75(d，J＝14.8Hz，1H)，3.70(d，J＝5.6Hz，2H)，3.61(d，J＝14.6Hz，1H)；
13C NMR(500MHz，DMSO-d6)：
δ159.55，158.17，155.87，151.91，148.11，142.12，135.91，132.10，131.16，130.41，130.19，128.23，128.15，123.33–122.71，122.68，122.27，119.36–118.20，116.95，115.17，110.24，108.65，87.22，69.55，64.23，49.83，49.37。
2.4、质谱
| # | m/z | Ι％ |
| 1 | 520.1 | 100.0 |
| 2 | 542.1 | 8.7 |
ESI-MS m/z：520.2[M+H]+，542.1[M+Na]+。
2.5、X-射线单晶衍射
该化合物的晶体结构用SHELXS-97程序由直接法解出，非氢原子坐标是在以后的数轮差值Fourier合成中陆续确定的，对部分非氢原子的坐标及各向异性热参数用SHELXS-97程序，以最小二乘法对结构进行精修。
表5 化合物1的晶体数据及结构修正参数
表6 化合物1的主要键长键角数据
实施例2
按照实施例1的方法步骤，不同的是，步骤1的反应物为2-[1，2-二((E)-2-羟基苯亚甲氨基)-2-(2-吡啶基)乙基]苯酚，其反应式为：
步骤2还原产物为b，步骤4目标化合物为2。
产品经元素分析、IR光谱、核磁、质谱以及X-射线单晶衍射确定产物为咪唑啉及其衍生物的杂环结构的目标化合物2，并对还原产物b进行了分析。
1、先对还原产物b分析，其测试结果如下：
1.1、元素分析
1.2、IR光谱
3297cm-1(v)，2967cm-1(v)，2916cm-1(v)，1583cm-1(v)，1496cm-1(m)，1467cm-1(m)，1393cm-1(vs)，1247cm-1(w)，1079cm-1(δ)，749cm-1(δ)；
(1)在3297cm-1(v)为O-H伸缩振动
(2)在2967cm-1(v)为N-H伸缩振动
(3)在2916cm-1(v)，2857cm-1(v)为CH2、CH碳氢伸缩振动
(4)在1583cm-1(v)，1467cm-1(δ)为苯环骨架振动
(5)在1247cm-1(vas)为C-O伸缩振动
(6)在749cm-1(δ)为苯环邻位特殊吸收峰。
1.3、核磁
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：
δ：3.40(d，2H，J＝14.75Hz，CH2)，3.46(d，2H，J＝14.75Hz，CH2)，3.55(t，2H，J＝13.78Hz，NH)，4.04(d，H，J＝7.50Hz，CH)，4.21(d，H，J＝7.46Hz，CH)，6.64～6.86(m，6H，PhH)，7.02～7.10(m，6H，PhH)，7.18(d，1H，J＝7.74Hz，PyH)，7.30(q，1H，J＝5.01Hz，PyH)，7.70(t，1H，J＝1.12Hz，PyH)，8.54(d，1H，J＝4.52Hz，PyH)。
1.4、质谱
| # | m/z | Ι％ |
| 1 | 442.0 | 100.0 |
| 2 | 463.0 | 1.13 |
ESI-MS m/z：440.4[M-H]-，463.8[M+Na]+。
2、对目标化合物2进行分析，结果如下：
2.1、元素分析
2.2、IR光谱
3341cm-1(v)，3048cm-1(v)，2851cm-1(v)，2711cm-1(s)，1606cm-1(s)，1496cm-1(δ)，1247cm-1(vas)，1115cm-1(vs)，734cm-1(δ)；
(1)在3341cm-1(v)处为O-H伸缩振动
(2)在3048cm-1(v)处为芳环C-H伸缩振动
(3)在2851cm-1(v)处为CH2饱和碳氢伸缩振动
(4)在1606cm-1(v)，1496cm-1(δ)为芳环、吡啶环C＝C伸缩振动，苯环骨架振动
(5)在1247cm-1(v)处为C-O伸缩振动
(6)在734cm-1(δ)处为苯环邻位特殊吸收峰。
2.3、核磁
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：
δ：3.57～3.68(m，4H，CH2)，4.49(d，1H，J＝9.20Hz，CH)，4.60(d，1H，J＝9.00Hz，CH)，4.54(s，1H，CH)，6.42～6.56(m，8H，PhH)，6.69～6.84(m，8H，PhH)，6.89～6.91(m，1H，PyH)，7.09(t，1H，J＝7.48Hz，PyH)，7.18～7.21(m，1H，PyH)，8.32(d，1H，J＝4.00Hz，PyH)，9.11(s，4H，OH)；
13C NMR(500MHz，DMSO-d6)：
δ：51.0，51.3，68.8，69.3，116.4，116.4，117.0，117.0，118.8，119.8，119.8，120.1，120.1，120.3，120.3，123.5，123.5，124.4，125.0，129.2，129.2，129.9，130.8，131.6，132.9，132.9，133.8，137.2，149.3，157.0，157.6，157.6，159.8，159.8。
2.4、质谱
| # | m/z | Ι％ |
| 1 | 546.4 | 100.0 |
| 2 | 568.1 | 2.14 |
ESI-MS m/z：546.4[M+H]+，568.1[M+Na]+。
实施例3
按照实施例1的方法步骤，不同的是，步骤1的反应物为2-[1，2-二((E)-2-羟基苯亚甲氨基)-2-(4-吡啶基)乙基]苯酚，步骤3加入的是甲醛，其反应式为：
步骤2还原产物为c，步骤4目标化合物为3。
产品经元素分析、IR光谱、核磁、质谱以及X-射线单晶衍射确定产物为咪唑啉及其衍生物的杂环结构的目标化合物3，并对还原产物c进行了分析。
1、先对还原产物c分析，其测试结果如下：
1.1、元素分析
1.2、IR光谱
3301cm-1(v)，3053cm-1(v)，2858cm-1(v)，2721cm-1(v)，1600cm-1(m)，1457cm-1(s)，1249cm-1(s)，1105cm-1(v)，748cm-1(δ)；
(1)在3301cm-1(v)为O-H伸缩振动
(2)在3053cm-1(v)为N-H伸缩振动
(3)在2858cm-1(v)，2857cm-1(v)为CH2、CH碳氢伸缩振动
(4)在1600cm-1(v)为芳环、吡啶环C＝C、C＝N双键伸缩振动
(5)在1457cm-1(v)，1474cm-1(δ)为苯环骨架振动
(6)在1249cm-1(vas)为C-O伸缩振动
(7)在748cm-1(δ)为苯环邻位特殊吸收峰。
1.3、核磁
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：
δ：8.60(d，2H，J＝4.98Hz)，7.42(d，3H，PyH)，7.19–7.32(m，6H，PhH)，6.83–7.01(m，6H，PhH)，4.14(d，1H，J＝8.31Hz，CH)，4.09(d，1H，J＝8.38Hz，CH)，3.75(q，4H，CH)，3.72(d，2H)。
1.4、质谱
| # | m/z | Ι％ |
| 1 | 440.4 | 100.0 |
| 2 | 463.8 | 1.20 |
ESI-MS m/z：440.4[M-H]-，463.8[M+Na]+。
2、对目标化合物3进行分析，结果如下：
2.1、元素分析
2.2、IR光谱
3406cm-1(s)，3087cm-1(s)，2988cm-1(m)，1607cm-1(s)，1461cm-1(s)，1426cm-1(m)，1247cm-1(s)，755cm-1(s)；
(1)在3406cm-1(v)处为O-H伸缩振动
(2)在3087cm-1(v)处为芳环C-H伸缩振动
(3)在2988cm-1(v)处为CH2饱和碳氢伸缩振动
(4)在1607cm-1(v)，1491cm-1(δ)，1461cm-1(v)为芳环、吡啶环C＝C、C＝N双键伸缩振动，苯环骨架振动
(5)在1247cm-1(v)处为C-O伸缩振动
(6)在755cm-1(δ)处为苯环邻位特殊吸收峰。
2.3、核磁
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：
δ：3.63(q，4H，J＝7.00Hz，CH2)，3.82(d，1H，J＝13.33Hz，CH)，3.95(d，1H，J＝13.33Hz，CH)，4.45～4.57(m，2H，CH2)，4.93(s，3H，OH)，6.63～6.81(m，6H，PhH)，6.92～7.25(m，6H，PhH)，7.38(d，2H，J＝5.89Hz，PyH)，8.50(d，2H，J＝5.87Hz，PyH)；
13C NMR(500MHz，DMSO-d6)：
δ：49.3，54.6，69.3，73.3，75.1，115.1，115.7，116.4，116.8，119.2，119.7，119.7，121.5，123.6，123.6，129.1，129.1，130.5，130.9，131.1，131.3，131.5，148.2，148.2，148.7，155.4，155.8，156.1。
2.4、质谱
| # | m/z | Ι％ |
| 1 | 454.1 | 100.0 |
| 2 | 476.1 | 3.7 |
ESI-MS m/z：454.1[M+H]+，476.1[M+Na]+。
Claims (2)
1.一种合成咪唑烷及其衍生物的杂环结构的简易方法，其特征是：其合成方法具体步骤如下：
(1)取0.01～1mol不对称手性双Schiff碱化合物于适合的圆底烧瓶，加入0.1～15mol无水乙醇，摇匀，于磁力搅拌器室温搅拌约2h；
(2)称取0.04～4mol硼氢化钠溶于0.1～15mol无水乙醇中，在搅拌下缓慢滴加到上述的乙醇溶液中，反应12h，待反应溶液几乎为无色透明清液时，在55℃下旋转蒸发仪中旋干，加适量水搅拌成白色浑浊液，然后在搅拌下缓慢滴加稀HCl调节pH＝7，过滤，得白色固体，在35℃真空干燥箱中干燥，待用，产率为67.8％～90.3％；
(3)称取步骤2得到的白色固体0.01～1mol于适合的圆底烧瓶中，加入0.1～15mol无水乙醇，置于磁力搅拌器中搅拌，用冰水浴控制温度在0-5℃，缓慢加入0.01～1mol醛的乙醇溶液，激烈搅拌下滴加0.5mol·L-1的盐酸调节溶液的pH＝5-6，然后，控制温度在10-20℃反应26h；
(4)反应完毕，于水浴60℃下旋干，加入体积比为5:5:1的CH3OH:CH2Cl2:CH3CH2OH的混合溶液溶解，放置挥发有大量白色晶状固体析出，过滤，干燥，得到咪唑啉及其衍生物的杂环结构的化合物，产率为76.7％～89.5％。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是：其合成路线如下：
R＝苯基，2位吡啶，4位吡啶
R1～R4＝有机基团。
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| WO2012143116A1 (en) * | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Ucb Pharma, S.A. | 4-oxo-1-imidazolidinyl imidazothiadiazole derivatives |
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-
2015
- 2015-05-21 CN CN201510261191.1A patent/CN106279129A/zh active Pending
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