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CN106267230A - 一种pH敏感的药物自我门控的介孔纳米抗肿瘤载体的制备方法 - Google Patents

一种pH敏感的药物自我门控的介孔纳米抗肿瘤载体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种pH敏感的、药物自我门控的、介孔纳米抗肿瘤载体的制备方法，该方法包括：将有序介孔二氧化硅与含有氨基的三甲氧基硅烷反应得到表面氨基化的介孔二氧化硅；将对羧基苯甲醛和氨基化的介孔二氧化硅进行酰胺化反应得到表面苯甲醛基化的介孔二氧化硅；在弱酸性条件下将广谱抗肿瘤药物多柔比星载入苯甲醛基化的介孔二氧化硅，恢复至中性条件得到pH敏感的载有抗肿瘤药物DOX的、DOX“自我门控”的介孔纳米载体。本发明所设计的pH敏感的药物自我门控的介孔纳米抗肿瘤载体，无需复杂的辅助化学分子作为门控材料，有利于减少外来组分在实际肿瘤治疗过程中的毒副作用，具有高效性以及肿瘤酸性微环境敏感的药物释放性能。

Description

一种pH敏感的药物自我门控的介孔纳米抗肿瘤载体的制备 方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种pH敏感的、药物自我门控的、介孔纳米抗肿瘤载体。
背景技术
介孔二氧化硅纳米粒子（MSNs）是一类具有高比表面积、大孔容、结构尺寸可控、载药量极高并且具有良好生物相容性的新兴无机纳米材料。近年来MSNs材料在药物传输体系的应用研究引起了广泛研究，有望成为新一代的药物载体。如何更加合理、高效且灵敏地控制药物从介孔孔道中的释放是当前研究的热点和难点。一个有效的药物智能控制释放系统是要能够保证递送药物分子到达靶点并能可控地释放，因此常常要求药物载体在到达病灶部位之前做到药物“零释放”，以减少对正常组织的毒副作用。仅使用空白MSNs材料作为药物载体还无法实现智能控制释放这一目标。尽管用常规无机纳米颗粒、有机分子和超分子组装体等作为“门控”的分子开关，用来封堵MSNs的孔道口能够对药物的释放速度做出较好的调节。但是该体系带来的问题同样明显，第一：这些门控材料具有复杂的制备工艺及潜在的毒副作用。例如无机纳米颗粒在断开以后会进入到体内，给正常组织及细胞引入较为明显的重金属毒性。第二：对于肿瘤部位的微环境无法做到药物的灵敏智能释放。例如，目前发展的大多数酸响应系统都只能实现较低（pH < 4.0）或较高（pH > 11.0）pH值的响应，在近生理条件下几乎无响应。因此，设计出既具有低毒性又具备肿瘤微环境pH敏感性能的门控开关材料对于介孔材料在肿瘤药物传输体系中的发展具有重要意义。
发明内容
针对上述面临的问题，本发明的目的在于设计一种以肿瘤治疗药物本身作为门控开关材料的介孔载药体系。具体如下：采用苯甲醛功能基化的介孔二氧化硅材料，将药物分子DOX同时作为运载药物和门控开关材料，通过DOX固有的氨基与苯甲醛的醛基形成苯甲酰亚胺共价键，达到DOX药物分子“自我门控（Self-gatekeeper）”的效果（图1所示）。而且，由于苯甲酰亚胺键在肿瘤组织和细胞弱酸性环境下断裂，使的DOX阻塞效应消除，其内部负载的药物分子因此达到pH响应性的可控释放，最终得以构建出pH敏感性的药物本身“自我门控”纳米给药系统。与此同时，药物 “自我门控”的介孔给药系统可以灵活地应用到其他具有pH响应性药物以及介孔材料，具有药物分子使用的广泛性和介孔材料的可选择性优势，具有良好的应用前景。
为了实现上述发明目的，本发明采取的技术方案为：
一种pH敏感的、药物自我门控的、介孔纳米抗肿瘤载体的制备方法，其特征在于：采用表面含有苯甲醛的介孔二氧化硅和广谱抗肿瘤药物多柔比星（DOX）分别作为介孔纳米载体和门控药物分子；通过DOX固有的氨基与苯甲醛的醛基形成pH敏感的苯甲酰亚胺共价键，能实现药物分子的pH触发的可控释放。
其制备方法包括如下步骤：
（1）将介孔二氧化硅与含有氨基的三甲氧基硅烷反应得到表面氨基化的介孔二氧化硅；含有氨基的三甲氧基硅烷为甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯，相对于介孔二氧化硅的分量，含有氨基的三甲氧基硅烷用量为0.1 – 2重量份；
（2）将对羧基苯甲醛和氨基化的介孔二氧化硅进行酰胺化反应得到表面苯甲醛基化的介孔二氧化硅；对羧基苯甲醛的用量为0.1-4重量份；酰胺化试剂为EDC和NHS，EDC和NHS的质量比为1:1- 1:2；溶剂为H2O和DMF，H2O和DMF体积比为4:1 - 1:4，反应时间为12-48小时；
（3）在弱酸性条件下将广谱抗肿瘤药物多柔比星（DOX）载入苯甲醛基化的介孔二氧化硅，恢复至中性条件实现DOX封孔，即可得到pH敏感的载有抗肿瘤药物DOX的自我门控的介孔纳米载体。
步骤（1）的介孔二氧化硅是基于有序介孔二氧化硅纳米材料，平均粒径50 – 300nm，孔径2.4 - 3.5 nm，比表面400 – 1200 m2/g。门控药物分子为含有氨基基团的广谱抗肿瘤药物多柔比星（DOX）。
步骤（3）中装载门控药物分子DOX的弱酸性条件为pH 2 - 6.8；门控药物分子（DOX）封孔的条件为在pH 7.4 – 12的中性或碱性溶液中浸泡10min-12h。
一种pH敏感的、药物自我门控的、介孔纳米抗肿瘤载体的制备方法，其特征在于：采用表面含有苯甲醛的介孔二氧化硅和广谱抗肿瘤药物多柔比星（DOX）分别作为介孔纳米载体和门控药物分子；
其制备方法包括如下步骤：
（1）将介孔二氧化硅与含有氨基的三甲氧基硅烷反应得到表面氨基化的介孔二氧化硅；含有氨基的三甲氧基硅烷为甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯，相对于介孔二氧化硅的分量，含有氨基的三甲氧基硅烷用量为0.1 – 2重量份；
（2）将对羧基苯甲醛和氨基化的介孔二氧化硅进行酰胺化反应得到表面苯甲醛基化的介孔二氧化硅；对羧基苯甲醛的用量为0.1-4重量份；酰胺化试剂为EDC和NHS，EDC和NHS的质量比为1:1- 1:2；溶剂为H2O和DMF，H2O和DMF体积比为4:1 - 1:4，反应时间为12-48小时；
（3）在弱酸性条件下将装载药物分子载入苯甲醛基化的介孔二氧化硅，恢复至中性或碱性条件实现DOX封孔，即可得到pH敏感的载有抗肿瘤药物DOX的自我门控的介孔纳米载体；所述的装载药物分子的分子量不高于1000Da，为喜树碱、紫杉醇、顺铂、硼替佐米、长春新碱、地西他宾的一种或几种。
步骤（3）中弱酸性条件为pH 2 - 6.8； DOX封孔的条件为在pH 7.4 – 12的中性或碱性DOX溶液中浸泡10min-12h。
一种pH敏感的、药物自我门控的、介孔纳米抗肿瘤载体，为所述的一种或多种装载药物分子共载的并被DOX分子封孔制备而来的药物载体。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明所涉及的介孔给药系统，不需采用额外的“门控”去封堵孔道，而是利用巧妙地采用药物本身作为“自我门控”开关材料，有利于减少外来组分在实际肿瘤治疗过程中的毒副作用，具有简单高效性以及肿瘤酸性微环境敏感的药物释放性能。而且，这种控制释放体系在生理环境下具有非常灵敏的pH响应性，可实现肿瘤微环境以及细胞内部的药物可控释放。具有启发性的是，药物“自我门控”的介孔给药体系可以灵活地应用到其他具有抗肿瘤活性的小分子药物，在癌症的联合治方面同样具有潜在的应用价值。
附图说明
图1抗肿瘤药物阿霉素（DOX）和苯甲醛之间的pH敏感共价键合作用及DOX分子自我门控原理图；
图2 DOX分子自我门控的、装载有DOX分子的介孔二氧化硅；
图3 DOX分子自我门控的、装载有DOX分子的介孔给药系统的药物释放性能；
图4 DOX分子自我门控的、装载有DOX分子介孔给药系统的体内肿瘤抑制效果（20天）。
图5 DOX分子自我门控的、装载有10-羟基喜树分子的介孔给药系统的药物释放性能。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步地说明。
（1）DOX分子自我门控的、装载有DOX药物分子的介孔给药系统
称取1 g干燥的介孔二氧化硅分散于20 ml无水甲苯中，加入(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷（APTES）500 μL，在氩气氛下120 ℃回流16小时，反应结束后，过滤，用乙醚和二氯甲烷混合溶液（1:1）洗涤2遍，真空干燥，得到表面氨基化硅球。在100 ml的烧瓶中加入20 ml水， 5ml DMF，对羧基苯甲醛45 mg，EDC 77 mg，NHS 46 mg，用稀盐酸调节pH值5~6，活化对羧基苯甲醛的羧基，然后加入0.85 g氨基化硅球，反应过夜后过滤，用水洗涤三遍，再用DMF洗涤，浸泡过夜，酒精重悬，真空干燥，得到苯甲醛修饰的介孔二氧化硅。将其分散在200 ml的乙醇和1 g NH4NO3的混合溶液中， 80℃下回流8小时，清除模板剂CTAB，最终产品过滤并且用乙醇洗涤，真空干燥24 h，得到苯甲醛修饰的介孔二氧化硅纳米粒子。
称取200 mg 阿霉素（DOX）溶解于5 ml pH 5~6的去离子水中，加入介孔二氧化硅纳米粒子100 mg，24小时后，在离心管中充分吸附DOX，过滤，用去离子水快速洗涤以及过滤。用pH = 8.5的氢氧化钠去离子水溶液洗涤一次，并调节恢复到中性条件，冻干，得到DOX分子自我门控的、装载有DOX药物分子的介孔给药系统。
纳米体系的投射电镜结果如图2所示，装载DOX以及DOX门控后的介孔二氧化硅的介孔孔道结构变得模糊，表面积由1200m2/g下降到600m2/g左右。通过测试其在不同pH条件下的DOX分子释放性能可以发现，该给药体系具有明显的pH敏感性能 （图3）。体内的肿瘤实验结果也证明，此DOX分子自我门控的、装载有DOX药物分子的介孔给药系统比单纯的采用DOX药物具有明显的肿瘤抑制效果（图4）。
（2）DOX分子自我门控的、装载有10-羟基喜树碱药物分子的介孔给药系统
称取1 g干燥的介孔二氧化硅分散于20 ml无水甲苯中，加入(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷（APTES）500 μL，在氩气氛下120 ℃回流16小时，反应结束后，过滤，用乙醚和二氯甲烷混合溶液（1:1）洗涤2遍，真空干燥，得到表面氨基化硅球。在100 ml的烧瓶中加入20 ml水， 5ml DMF，对羧基苯甲醛45 mg，EDC 77 mg，NHS 46 mg，用稀盐酸调节pH值5~6，活化对羧基苯甲醛的羧基，然后加入0.85 g氨基化硅球，反应过夜后过滤，用水洗涤三遍，再用DMF洗涤，浸泡过夜，酒精重悬，真空干燥，得到苯甲醛修饰的介孔二氧化硅。将其分散在200 ml的乙醇和1 g NH4NO3的混合溶液中， 80℃下回流8小时，清除模板剂CTAB，最终产品过滤并且用乙醇洗涤，真空干燥24 h，得到苯甲醛修饰的介孔二氧化硅纳米粒子。
称取200 mg 10-羟基喜树碱溶解于5 ml DMSO中，加入介孔二氧化硅纳米粒子100mg，调节pH值至6.0，24小时后，在离心管中充分吸附，过滤，用去离子水快速洗涤以及过滤。用pH = 8.5的DOX水溶液，去离子水洗涤一次，冻干，得到DOX分子自我门控的、装载有10-羟基喜树碱分子的介孔给药系统。通过测试其在不同pH条件下的10-羟基喜树碱分子释放性能可以发现，该给药体系具有明显的pH敏感性能 （图5）。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和等同形式的替换，这些改进和等同替换得到的技术方案也应属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种pH敏感的、药物自我门控的、介孔纳米抗肿瘤载体的制备方法，其特征在于：采用表面含有苯甲醛的介孔二氧化硅和广谱抗肿瘤药物多柔比星（DOX）分别作为介孔纳米载体和门控药物分子；
其制备方法包括如下步骤：
（1）将介孔二氧化硅与含有氨基的三甲氧基硅烷反应得到表面氨基化的介孔二氧化硅；含有氨基的三甲氧基硅烷为甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯，相对于介孔二氧化硅的分量，含有氨基的三甲氧基硅烷用量为0.1 – 2重量份；
（2）将对羧基苯甲醛和氨基化的介孔二氧化硅进行酰胺化反应得到表面苯甲醛基化的介孔二氧化硅；对羧基苯甲醛的用量为0.1-4重量份；酰胺化试剂为EDC和NHS，EDC和NHS的质量比为1:1- 1:2；溶剂为H2O和DMF，H2O和DMF体积比为4:1 - 1:4，反应时间为12-48小时；
（3）在弱酸性条件下将广谱抗肿瘤药物多柔比星（DOX）载入苯甲醛基化的介孔二氧化硅，恢复至中性或碱性条件实现DOX封孔，即可得到pH敏感的载有抗肿瘤药物DOX的自我门控的介孔纳米载体。
2.根据权利要求1所述的一种pH敏感的、药物自我门控的、介孔纳米抗肿瘤载体的制备方法，其特征在于，步骤（1）的介孔二氧化硅是基于有序介孔二氧化硅纳米材料，平均粒径50 – 300 nm，孔径2.4 - 3.5 nm，比表面400 – 1200 m2/g。
3.根据权利要求1所述的一种pH敏感的、药物自我门控的、介孔纳米抗肿瘤载体的制备方法，其特征在于，门控药物分子为含有氨基基团的广谱抗肿瘤药物多柔比星（DOX）。
4.根据权利要求1所述的一种pH敏感的、药物自我门控的、介孔纳米抗肿瘤载体的制备方法，其特征在于，步骤（3）中装载门控药物分子DOX的弱酸性条件为pH 2 - 6.8；门控药物分子（DOX）封孔的条件为在pH 7.4 – 12的中性或碱性溶液中浸泡10min-12h。
5.一种pH敏感的、药物自我门控的、介孔纳米抗肿瘤载体的制备方法，其特征在于：采用表面含有苯甲醛的介孔二氧化硅和广谱抗肿瘤药物多柔比星（DOX）分别作为介孔纳米载体和门控药物分子；
其制备方法包括如下步骤：
（1）将介孔二氧化硅与含有氨基的三甲氧基硅烷反应得到表面氨基化的介孔二氧化硅；含有氨基的三甲氧基硅烷为甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯，相对于介孔二氧化硅的分量，含有氨基的三甲氧基硅烷用量为0.1 – 2重量份；
（2）将对羧基苯甲醛和氨基化的介孔二氧化硅进行酰胺化反应得到表面苯甲醛基化的介孔二氧化硅；对羧基苯甲醛的用量为0.1-4重量份；酰胺化试剂为EDC和NHS，EDC和NHS的质量比为1:1- 1:2；溶剂为H2O和DMF，H2O和DMF体积比为4:1 - 1:4，反应时间为12-48小时；
（3）在弱酸性条件下将装载药物分子，通过分子扩散和静电作用载入苯甲醛基化的介孔二氧化硅，恢复至中性条件实现DOX封孔，即可得到pH敏感的载有抗肿瘤药物DOX的自我门控的介孔纳米载体；所述的装载药物分子的分子量不高于1000Da，为喜树碱、紫杉醇、顺铂、硼替佐米、长春新碱、地西他宾的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的一种pH敏感的、药物自我门控的、介孔纳米抗肿瘤载体的制备方法，其特征在于，步骤（3）中弱酸性条件为pH 2 - 6.8； DOX封孔的条件为在pH 7.4 – 12的碱性DOX溶液中浸泡10min-12h。
7.一种pH敏感的、药物自我门控的、介孔纳米抗肿瘤载体，为权利要求5所述的一种或多种装载药物分子共载的并被DOX分子封孔制备而来的药物载体。
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