CN106243066A - 紫杉醇的结晶纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种采用二氯甲烷、丙酮和烷烃的特定三元体系结晶纯化结构如下式所示紫杉醇的粗品的方法，包括以下步骤：1)将紫杉醇的粗品溶于二氯甲烷和丙酮的混合液中；2)往混合液中滴加烷烃，析出紫杉醇；3)过滤、干燥得到高纯度的紫杉醇产品。本发明方法的纯化效果优异，可以获得HPLC纯度在99％以上的紫杉醇；本发明方法的适用范围广，对几乎所有杂质，包括极难纯化的特定杂质，如7‑表紫杉醇都有显著纯化效果；本发明方法操作简单，普通的反应罐就能满足要求，适合大规模生产；本发明方法的纯化收率高，结晶收率在92％以上。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的结晶领域；具体地说，本发明涉及紫杉醇的结晶纯化方法。
背景技术
由于生活环境和生活方式的变化，以及人口的老龄化、生存压力的增大等客观因素的影响，癌症已是全球人类死亡主要因素之一。我国人口众多，癌症发病率不断上升，患者数目日益庞大，癌症已成为我国第一位致死疾病。全球抗肿瘤药的销售水涨船高，每年保持稳定高速的增长。
紫杉烷类抗肿瘤药物属于微管解聚抑制剂，其作用机理与已上市的其它化学合成抗肿瘤剂或植物抗癌药截然不同。主要通过与微管蛋白的结合，诱导和促进微管蛋白的聚合，稳定微管、防止解聚，导致染色体断裂并抑制细胞复制和移行，终止癌细胞的有丝分裂，使肿瘤细胞死亡。由于紫杉烷类药物抗肿瘤疗效确切、副作用较小，抗肿瘤谱广的优势，自上市后一直保持很高的年增长率，很快成为全球性最畅销的抗癌药物，也使其成为临床上广泛使用的首选抗癌药物。被誉为近15年来研发所得的最重要的抗癌药物、21世纪最有发展前景的抗肿瘤药物。目前，抗肿瘤药物销售份额约占世界医药市场的15％。在众多抗肿瘤药物中，天然植物类抗肿瘤药所占的比重最大，占约27％的市场份额。在畅销的植物来源抗癌药物中，紫杉烷类药物独占鳌头，其中紫杉醇与多西他赛合计已占据了超过90％的份额。
紫杉醇(如下式所示)原料药最初是从红豆杉科植物红豆杉的干燥根、枝叶以及树皮提取的一种化合物。野生红豆杉一般散生在海拔2500-3000米的深山密林中，成材需50-250年，而1千克100年树龄的树皮，仅仅能获得50毫克～100毫克的紫杉醇。据测算，即使将全世界的野生红豆杉全部砍伐用于提取紫杉醇，也只能挽救12.5万个生命。
目前销售的紫杉醇原料药按原料来源不同可分成二类。第一类为天然紫杉醇，即直接从红豆杉中提取的原料加工成的药剂；第二类为半合成紫杉醇，即先从欧洲观赏紫杉嫩枝条或树叶等可再生资源中提取出“10-脱乙酰基巴卡亭”(10-DB)，经半合成即成为紫杉醇。天然紫杉醇的制备成本高，环境污染压力大。因此，近年来，国内外市场上销售的大部分紫杉醇是半合成的。
无论是天然提取还是半合成的紫杉醇，都需要经过一系列的纯化才能得到纯度合格的产品。据EP0717041A1报道，紫杉醇原料药存在两种晶型，晶型A和B，其中A是无水物，B是水合物，可含两个或四个结晶水。
然而，目前现有技术中的结晶方法的纯化效果都不好，往往需要重复3～4遍才能得到合格的纯品，而且对于特定杂质，如7-表紫杉醇，基本上没有纯化效果；或者需要使用色谱柱进行最后的精制纯化，从而造成对设备要求高，因此操作过程使用大量有机溶剂而对环保和安全构成巨大隐患，再者，使用色谱柱纯化的产能也极其有限。
因此，本领域急需操作简便、纯化效果好的紫杉醇结晶方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的紫杉醇结晶方法，这种方法应具备操作简便、纯化效果好，特别是对于特定杂质，如7-表紫杉醇具备纯化效果的优点。
在第一方面，本发明提高一种结构如下式所示紫杉醇的粗品的结晶纯化方法，包括以下步骤：
1)将紫杉醇的粗品溶于二氯甲烷或氯仿和丙酮的混合液中；
2)往混合液中滴加烷烃，析出紫杉醇；
3)过滤，干燥得到高纯度的紫杉醇产品；
在优选的实施方式中，所述紫杉醇的粗品是指HPLC纯度不低于90％的紫杉醇，优选HPLC纯度为90-95％的紫杉醇，更优选HPLC纯度为92％的紫杉醇。
在优选的实施方式中，所述步骤a)包括：
a1)将紫杉醇加入二氯甲烷或氯仿和丙酮的混合液中，将混合物加热至30～50℃以促使溶解紫杉醇，从而得到溶清的紫杉醇溶液；和
a2)将紫杉醇溶液降温至25±5℃；
所述步骤b)包括：
b1)将烷烃滴加入a)得到的紫杉醇溶液中，从而得到一悬浮液；和
b2)将步骤b1)得到悬浮液过滤得到固体，真空干燥得到紫杉醇纯品。
在优选的实施方式中，本发明的方法还可包括冷却步骤b1)所得的悬浮液。
在优选的实施方式中，将步骤b1)得到的悬浮液冷却至0～20℃，更优选至4～15℃。
在具体的实施方式中，紫杉醇与二氯甲烷或氯仿的质量体积比为1:2-6g/ml；优选1:2.5-5g/ml。
在具体的实施方式中，二氯甲烷或氯仿和丙酮的体积比为1:1-5；优选地，为1:1-3；更优选地，为1:2。
在具体的实施方式中，二氯甲烷或氯仿、丙酮和烷烃的体积比为：二氯甲烷或氯仿和丙酮混合液:烷烃＝1:2-6；优选地，为1:1-3；更优选地，为1:1.5-2.5；最优选地，为1:1.66-2。
在具体的实施方式中，烷烃类溶剂选自C5-C7的饱和烷烃或环烷烃。
在具体的实施方式中，所述C5-C7的饱和烷烃为直链或支链饱和烷烃；优选正己烷或正庚烷；更优选正庚烷。
在具体的实施方式中，所述C5-C7的环烷烃为环戊烷、环己烷或环庚烷，优选环己烷。
在具体的实施方式中，所述步骤a)或b)可进行多次。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现采用二氯甲烷或氯仿、丙酮和烷烃的特定三元体系对紫杉醇进行结晶能够获得高纯度的紫杉醇；该方法的适用范围广，对几乎所有杂质，包括极难纯化的特定杂质，如7-表紫杉醇都有显著纯化效果；本发明的方法操作简单，普通的反应罐就能满足要求，适合大规模生产；并且纯化收率高，结晶收率在92％以上。在此基础上完成了本发明。
本发明的方法
本发明人通过进行长期的试验，发现现有技术中关于紫杉醇的结晶纯化方法存在各种缺陷。例如，WO0069840A1阐述了获得晶型A和晶型B的方法，其中晶型A由紫杉醇在乙酸乙酯、丙酮、乙醇或异丙醇中溶解，加入反溶剂正庚烷结晶得到；晶型B则由紫杉醇在醋酸、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中溶解，加入反溶剂水结晶得到。然而，上述结晶方法的纯化效果都不好，往往需要重复多次，例如3-4次才能得到合格的纯品，而且对于特定杂质，如7-表紫杉醇，基本上无纯化效果。此外，国内报道的纯化方法如CN1222518A，CN1240789A，CN104529951A等，都使用色谱柱进行最后的精制纯化，此类方法对设备要求高，操作过程使用大量有机溶剂，因此，对于环保和安全是巨大的隐患并且使用色谱柱纯化的产能也极其有限。
发明人经过广泛而深入的研究，摸索出一种采用二氯甲烷或氯仿、丙酮和烷烃的特定三元体系对紫杉醇进行结晶的简单、高效的纯化方法。该方法将紫杉醇粗品溶于二氯甲烷或氯仿、丙酮的混合溶液中，然后滴加烷烃类反溶剂使其结晶，得到紫杉醇纯品。例如，在具体的实施方式中，本发明的紫杉醇的结晶纯化方法包括以下步骤：
1)将紫杉醇的粗品溶于二氯甲烷或氯仿和丙酮的混合液中；
2)往混合液中滴加烷烃，析出紫杉醇；
3)过滤，干燥得到高纯度的紫杉醇产品；
基于本发明的教导，本领域技术人员可以理解，本发明的紫杉醇的结晶纯化方法是一种精制方法；即，本发明的紫杉醇的结晶纯化方法是用于对紫杉醇的粗品进行进一步的精制，从而进一步提高其纯度，降低其中所含杂质的含量。因此，本文所述的“紫杉醇的粗品”指的是可以通过半合成的方法获得的紫杉醇样品，亦可是由天然提取物经过一定纯化，具备一定纯度的紫杉醇样品。例如，在具体的实施方式中，所述紫杉醇的粗品是指HPLC纯度一般不低于90％的紫杉醇，例如HPLC纯度为90-95％的紫杉醇，例如HPLC纯度为92％的紫杉醇。而本文所述的“HPLC纯度”是指采用HPLC方法检测得到的紫杉醇的纯度。而所述的HPLC方法，包括具体采用的固定相和流动相等条件是本领域技术人员所公知的。
基于本发明方法的实质，本领域技术人员可以想到实现本发明目的的各种具体实施方式。例如，所述步骤a)可包括：
a1)将紫杉醇加入二氯甲烷或氯仿和丙酮的混合液中，将混合物加热至30～50℃以促使溶解紫杉醇，从而得到溶清的紫杉醇溶液；和
a2)将紫杉醇溶液降温至25±5℃；
所述步骤b)可包括：
b1)将烷烃滴加入a)得到的紫杉醇溶液中，从而得到一悬浮液；和
b2)将步骤b1)得到悬浮液过滤得到固体，真空干燥得到紫杉醇纯品。
为进一步提升本发明的纯化方法的效果，本发明的方法还可包括冷却步骤b1)所得的悬浮液。例如，在具体的实施方式中，将步骤b1)得到的悬浮液冷却至0～20℃，更优选至4～15℃。此外，本领域技术人员知晓，在本发明的方法中，可通过简单过滤悬浮液回收晶体紫杉醇，然后采用各种方法干燥得到紫杉醇纯品。
本领域技术人员知晓，在结晶纯化方法中，所用的具体试剂或具体的参数，例如各组分之间的质量体积比或体积比对于纯化效果也很重要。在本发明方法的具体实施方式中，紫杉醇与二氯甲烷或氯仿的质量体积比为1:2-6g/ml；优选1:2.5-5g/ml；二氯甲烷或氯仿和丙酮的体积比为1:1-5；优选地，为1:1-3；更优选地，为1:2；二氯甲或氯仿烷、丙酮和烷烃的体积比为：二氯甲烷或氯仿和丙酮混合液:烷烃＝1:2-6；优选地，为1:1-3；更优选地，为1:1.5-2.5；最优选地，为1:1.66-2。
在本发明的纯化方法中，利用了烷烃类溶剂，例如选自C5-C7的饱和烷烃或环烷烃。在具体的实施方式中，所述C5-C7的饱和烷烃为直链或支链饱和烷烃；优选正己烷或正庚烷；更优选正庚烷。在另一实施方式中，所述C5-C7的环烷烃为环戊烷、环己烷或环庚烷，优选环己烷。
总体上，本发明的方法能够获得高纯度的紫杉醇。出于进一步提高紫杉醇纯度的目的，也可以重复本发明方法一次或多次。例如，可进行所述步骤a)或b)多次，例如两次。
本发明的优点：
1.本发明方法的纯化效果优异，HPLC纯度在92％左右的紫杉醇粗品，用本方法结晶1-2遍，其纯度即可达到99％以上，符合药典要求；
2.本发明方法的适用范围广，对几乎所有杂质都有纯化效果，包括极难纯化的特定杂质，如7-表紫杉醇，也有效；
3.本发明方法操作简单，普通的反应罐就能满足要求，适合大规模生产；和
4.本发明方法的纯化收率高，结晶收率在92％以上。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
称取10g紫杉醇(HPLC纯度93％，7-表紫杉醇为0.12％)，加入二氯甲烷44ml，丙酮88ml，加热至40℃溶清，降温至25℃，滴加正己烷264ml使其析晶，滴加完毕，降温至5℃，过滤，50℃真空干燥，得到9.20g白色固体，HPLC纯度为97.5％，7-表紫杉醇0.091％。摩尔收率92％。
实施例2
称取5g紫杉醇(实施例1样品)，加入二氯甲烷22ml，丙酮44ml，加热至40℃溶清，降温至25℃，滴加正庚烷110ml使其析晶，滴加完毕，降温至5℃，过滤，50℃真空干燥，得到4.66g白色固体，HPLC纯度为99.5％，7-表紫杉醇0.088％。摩尔收率93.2％。
实施例3
称取10g紫杉醇(HPLC纯度93％，7-表紫杉醇为0.12％)，加入氯仿44ml，丙酮88ml，加热至40℃溶清，降温至25℃，滴加正己烷264ml使其析晶，滴加完毕，降温至5℃，过滤，50℃真空干燥，得到9.20g白色固体，HPLC纯度为97.1％，7-表紫杉醇0.105％。摩尔收率92.2％。
对比例1
本发明人根据WO0069840A1所述，采用丙酮/正庚烷二元体系紫杉醇进行纯化：称取10g紫杉醇(HPLC纯度93％，7-表紫杉醇为0.12％)，加入丙酮132ml，加热至40℃溶清，降温至25℃，滴加正庚烷264ml使其析晶，滴加完毕，降温至5℃，过滤，50℃真空干燥，得到9.25g白色固体，HPLC纯度为96.0％，7-表紫杉醇0.12％。摩尔收率92.5％。
对比例2
称取10g紫杉醇(HPLC纯度93％，7-表紫杉醇为0.12％)，加入二氯甲烷132ml，加热至40℃溶清，降温至25℃，滴加正庚烷264ml使其析晶，滴加完毕，降温至5℃，过滤，50℃真空干燥，得到8.53g白色固体，HPLC纯度为95.4％，7-表紫杉醇0.12％。摩尔收率85％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (8)
1.一种结构如下式所示紫杉醇的粗品的结晶纯化方法，包括以下步骤：
1)将紫杉醇的粗品溶于二氯甲烷或氯仿和丙酮的混合液中；
2)往混合液中滴加烷烃，析出紫杉醇；
3)过滤、干燥得到高纯度的紫杉醇产品；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，紫杉醇与二氯甲烷或氯仿的质量体积比为1:2-6g/ml；优选1:2.5-5g/ml。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，二氯甲烷或氯仿和丙酮的体积比为1:1-5；优选地，为1:1-3；更优选地，为1:2。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，二氯甲烷或氯仿、丙酮和烷烃的体积比为：二氯甲烷或氯仿和丙酮混合液:烷烃＝1:2-6；优选地，为1:1-3；更优选地，为1:1.5-2.5；最优选地，为1:1.66-2。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，烷烃类溶剂选自C5-C7的饱和烷烃或环烷烃。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述C5-C7的饱和烷烃为直链或支链饱和烷烃；优选正己烷或正庚烷；更优选正庚烷。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述C5-C7的环烷烃为环戊烷、环己烷或环庚烷，优选环己烷。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤a)或b)可进行多次。
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