CN106164669B

CN106164669B - 血液状况分析装置和系统以及血液状况分析方法和程序

Info

Publication number: CN106164669B
Application number: CN201580019019.3A
Authority: CN
Inventors: 林义人; 马尔科雷勒·布兰; 町田贤三
Original assignee: Sony Corp
Current assignee: Sony Corp
Priority date: 2014-04-17
Filing date: 2015-02-19
Publication date: 2019-08-13
Anticipated expiration: 2035-02-19
Also published as: JP6579100B2; JPWO2015159583A1; WO2015159583A1; EP3133395A4; EP3133395B1; EP3133395A1; US20170023597A1; US10739359B2; CN106164669A

Abstract

本发明的目的是提供一种用简单的方式和较高的精度对血液状况进行评估的技术。提供的是一种血液状况分析装置，用于分析血液样本的状况，其中血液样本以具有至少一种药物的混合物的形式被分析，药物选自包括抗凝处理消除剂、凝血活化剂、抗凝剂、血小板活化剂和抗血小板剂的组，所述装置装备有药物添加量控制单元，用于基于血液样本的红细胞比容值和/或血红蛋白水平来控制要被添加到血液样本的药物的量。

Description

血液状况分析装置和系统以及血液状况分析方法和程序

技术领域

本技术涉及一种血液状况分析装置。更具体地说，它涉及一种用于分析附加有至少一种药物的血液样本的情况，所述药物选自包括抗凝处理消除剂、凝血活化剂、抗凝剂、血小板活化剂和抗血小板剂的组，血液状况分析系统、血液状况分析方法，以及使计算机实施该方法的血液状况分析程序。

背景技术

分析血液状况的临床方法包括例如凝血测试。作为一般的凝血测试，已知的，凝血测试采用凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血致活酶时间(APTT)表示。根据这些方法，血液样本被离心分离，并对包含在所获得的血浆中并参与凝血反应的蛋白质进行分析。这一领域已经在技术上建立起来了，并且公认已经几乎满足了医疗前沿的需求。

然而，在围手术期(急性期)的治疗中(例如，要求及时性，以满足通过简单的方式准确地检测病人的凝血的综合疾病状况的需要)，上述方法存在不足。具体地说，例如，在大型外科手术(如伴随体外循环并使用人工心肺机的心脏手术、严重创伤治疗法和肝移植)，除了手术出血，凝血异常导致的出血可能持续。尽管如此，在常规凝血测试中，细胞成分(如血小板和红细胞，其在体内凝血反应中发挥重要作用)通过离心分离而除去。因此，经常发生测试结果与实际的临床疾病状况不一致的情况。

此外，患者的凝血疾病状况在围手术期内明显地变化，并且有出血倾向往往会变成血栓形成倾向。然而，PT和APTT是用于出血倾向的测试，并且高灵敏度的血栓形成倾向测试方法尚未建立。

作为急性期的综合凝血测试，血栓弹性测定法(动态地测量伴随凝血过程的粘弹性的变化)已经被欧洲和美国的公司通过TEG(注册商标)和ROTEM(注册商标)商业化。然而，对于这些产品存在如下的问题，例如(1)测量尚未实现自动化，并且测试结果取决于测试员的操作，(2)测量易受振动影响，(3)质量控制(QC)程序复杂，并且因此试剂昂贵，(4)输出信号的解读(血栓弹力图)需要技巧，等。这些都被认为是阻碍充分传播的主要原因。因此，在目前的情况下，即使对于不需要输血的患者，如果进行综合凝血测试，则血液制剂通常用于预防和实验目的。这不仅增加了传染病的风险，而且浪费了血液制剂，并且增加了医疗费用。

近年来，一种以简单的方式准确评估凝血程度的技术已经得到了发展。例如，专利文献1公开了一种从血液介电常数获取凝血信息的技术，并介绍了“凝血系统分析装置，包括：一对电极；一个应用装置，用于在预定的时间间隔对所述一对电极施加交流电压；测量装置，用于测量所述的一对电极之间的血液的介电常数；以及分析装置，使用在血液抗凝作用消失后的在时间间隔测量得到的血液介电常数，来分析凝血系统的作用程度。”

作为这种方法中的血液样本，一般来说，使用从静脉采集的利用了抗凝剂(如柠檬酸)的血液。在紧邻测量开始之前，使用抗凝处理取消剂(如氯化钙水溶液)取消抗凝作用，并在凝血反应被促进的情况下进行测量。

引用列表

专利文献

专利文献1：JP2010-181400A

非专利文献

非专利文献1：Phys.Med.Biol.54(2009),2395-2405

发明摘要

本发明要解决的问题。

以上描述的，用于评估血液状况的技术一直在不断发展。与此同时，近年来，已证明由除病人的临床状况以外的某些因素导致伪像。

因此，本技术的主要目的是提供一种可以简单并高度准确地进行血液状况评估的技术。

问题的解决方案

为了解决上面提到的问题，本发明人对血液状况评估结果中的伪像的原因进行了广泛的研究。因此，他们发现下面的内容：由于排除了血液中血细胞成分的体积效应，用于测量的药物都浓缩在血浆中，并且血液状况评估结果受到这样的浓度的严重影响。本技术因此已经完成。

也就是说，本技术首先提供血液状况分析装置，用于分析添加了至少一种药物的血液样本的状况，药物选包括自抗凝处理消除剂、凝血活化剂、抗凝剂、血小板活化剂和抗血小板剂的组，

装置包括药物剂量控制单元，用于基于血液样本的红细胞比容值和/或血红蛋白含量，控制要被添加到血液样本的药物的剂量。

进一步，药物剂量控制单元可以包括药物剂量确定单元，用于基于血液样本的红细胞比容值和/或血红蛋白含量，确定要被添加到血液样本的药物的剂量。

此外，药物剂量控制单元可以包括药物稀释单元，用于稀释药物。

进一步，血液状况分析装置包括药物稀释单元，用于基于由药物剂量确定单元确定的剂量来稀释药物。

根据本技术的血液状况分析装置可以进一步包括药物浓度检测单元，用于检测将要被添加到血液样本中的药物的浓度。

此外，根据本技术的血液状况分析装置可以进一步包括红细胞定量评估单元，用于基于血液样本的电特性来确定红细胞比容值和/或血红蛋白含量。

进一步，根据本技术的血液状况分析装置可以进一步包括凝血评估单元，用于基于血液样本的电特性来评估凝血程度。

进一步，根据本技术的血液状况分析装置可以进一步包括测量单元，用于测量血液样本的电特性。

在根据本技术的血液状况分析装置中，红细胞定量评估单元和凝血评估单元可以设置在同一装置中。

本技术其次提供了一种血液状况分析系统，包括：

一种电特性测量装置，包括测量单元，用于测量血液样本的电特性；以及

一种血液状况分析装置，用于分析添加了至少一种药物的血液样本的状况，药物选自包括抗凝处理消除剂、凝血活化剂、抗凝剂、血小板活化剂和抗血小板剂的组，该装置包括药物剂量控制单元，用于基于血液样本的红细胞比容值和/或血红蛋白含量，控制要被添加到血液样本的药物的剂量。

根据本技术的血液状况分析系统可以进一步包括服务器，用于存储来自电特性测量装置的测量结果和/或来自血液状况分析装置的分析结果。

在这种情况下，服务器可以通过网络连接到电特性测量装置和/或血液状况分析装置。

本技术进一步提供了一种血液状况分析方法，用于分析添加了至少一种药物的血液样本的状况，药物选自包括抗凝处理消除剂、凝血活化剂、抗凝剂、血小板活化剂和抗血小板剂的组，

该方法包括药物剂量控制步骤，基于血液样本的红细胞比容值和/或血红蛋白含量，控制要被添加到血液样本的药物的剂量。

本技术进一步提供了一种血液状况分析程序，用于分析添加了至少一种药物的血液样本的状况，药物选自抗包括抗凝处理消除剂、凝血活化剂、抗凝剂、血小板活化剂和抗血小板剂的组，

该程序使计算机执行药物剂量控制功能，基于血液样本的红细胞比容值和/或血红蛋白含量，控制要被添加到血液样本的药物的剂量。

本发明的效果

本技术可以简单而高度准确的评估血液状况。附带的，这里所描述的效果不一定是有限的，并且可能是在本技术中所描述的任何效果。

附图说明

图1是示意性地显示出根据本技术的血液状况分析装置1的概念的示意图。

图2是显示了使用根据本技术的血液状况分析装置1进行血液状况分析的示例的流程图。

图3是示意性地显示根据本技术的血液状况分析系统10的概念的示意图。

图4是根据本技术的血液状况分析方法的流程图。

图5是显示出介电常数测量所确定的凝血时间(CFT100)和样本1的红细胞比容值之间的相关性的作为图画的替代的图表。

实施本发明的模式

在下文中，实施本技术的最佳模式将参考附图进行描述。附带的，在下文中描述的实施例显示了本技术的典型实施例的示例，并且不缩小本技术的范围的解释。附带的，将按以下顺序进行描述。

1.血液状况分析装置1

(1)药物剂量控制单元11

(a)药物剂量确定单元111

(b)药物稀释单元112

(2)药物浓度检测单元12

(3)红细胞定量评估单元13

(4)凝血评估单元14

(5)测量单元15

(6)存储单元16

(7)血液样本

(8)使用血液状况分析装置1的血液状况分析流程

2.血液状况分析系统10

(1)电特性测量装置101

(2)血液状况分析装置1

(3)服务器102

(4)显示单元103

(5)用户界面104

3.血液状况分析法

(1)药物剂量控制步骤I

(2)药物浓度检测步骤Ⅱ

(3)红细胞定量评估步骤Ⅲ

(4)凝血评估步骤Ⅳ

(5)测量步骤Ⅴ

(6)存储步骤Ⅵ

4.血液状况分析程序

1.血液状况分析装置1

图1是示意性地显示出根据本技术的血液状况分析装置1(在下文中有时称为“装置1”)的概念的示意图。根据本技术的血液状况分析装置1是用于分析添加了至少一种药物的血液样本的状况的装置，药物选自包括抗凝处理消除剂、凝血活化剂、抗凝剂、血小板活化剂和抗血小板剂的组(在下文中称为“药物”)，并且至少包括药物剂量控制单元11。另外，必要时装置还可以包括药物剂量确定单元111、药物稀释单元112、药物浓度检测单元12、红细胞定量评估单元13、凝血评估单元14、测量单元15、存储单元16等。

作为药物，例如，可以自由选择并使用选自由以下构成的组中的至少一种：抗凝处理消除剂(诸如氯化钙、硫酸钙、碳酸钙和醋酸钙即，这些都是钙盐)；凝血活化剂(例如组织因子、接触因子、鞣花酸、高岭土、硅藻土、凝血酶和巴曲酶)；抗凝剂(例如柠檬酸、肝素、水蛭素、EDTA、直接凝血酶抑制剂和活化的X因子抑制剂)；血小板活化剂(例如胶原、花生四烯酸、ADP和凝血酶)；和抗血小板剂(例如乙酰水杨酸(阿司匹林)、前列腺素、血栓素合成酶抑制剂、噻吩并吡啶类衍生物(噻氯匹啶盐酸盐，氯吡格雷，普拉格雷等)、PDE3抑制剂、5-羟色胺受体2拮抗剂和GPIIb/IIIa抑制剂)。

在下文中，每个单元都将被详细描述。

(1)药物剂量控制单元11

在药物剂量控制单元11中，基于血液样本的红细胞比容值和/或血红蛋白含量，控制要被添加到血液样本的药物的剂量。

如上面描述的，当根据添加了多种药物的血液样本对血液状况进行评估时，在测量时使用的该药物，由于排除了血液中血细胞成分的体积效应，而在血浆中浓缩。就是说，在使用去除了血细胞成分得到的血浆作为样本的情况下，用于测试的有效的药物浓度仅由血液样本的量和添加的药物的量来决定。然而，在使用包含血细胞成分的血液样本的情况下，每一个样本中的血细胞成分和血浆成分的比例都是不同的，并且，因此，添加的药物的有效浓度在每一个样本中都是不同的。进一步，如下面的示例显示的，已经在本技术中发现，即使在使用相同的血液样本的情况下，指示凝血能力的参数随血浆中添加的药物的浓度而变化。就是说，已经发现错误出现在根据药物的添加量、血液样本中的血浆比例等的凝血评估结果中。因此，在本技术中，基于血液样本的红细胞比容值和/或血红蛋白含量，控制要被添加到血液样本的药物的剂量，从而消除由血浆中药物浓度的变化引起的伪像，可以进行更准确的评估。

具有相对高红细胞比容值和/或血红蛋白含量的血液样本具有小的血浆量，然而具有低红细胞比容值和/或血红蛋白含量的血液样本相对具有大的血浆量。就是说，血浆量显示出与血液样本的红细胞比容值和/或血红蛋白含量呈负相关。利用该相关性，药物剂量控制单元11控制将被添加到的血液样本中的药物的剂量。

可以使用由不同的装置或方法预先确定的测量值，作为血液样本的红细胞比容值和/或血红蛋白含量，并且也可以装置1包括下面描述的红细胞定量评估单元13，并且使用由红细胞定量评估单元13获得的红细胞比容值和/或血红蛋白含量。

(a)药物剂量确定单元111

药物剂量控制单元11可以包括药物剂量确定单元111。在药物剂量确定单元111中，基于血液样本的红细胞比容值和/或血红蛋白含量，确定要被添加到血液样本的药物的剂量。

在根据本技术的血液状况分析装置1中，药物剂量确定单元111不是必不可少的。例如，也可以预先指定对应于每个红细胞比容值和/或血红蛋白含量的药物剂量，借以，当红细胞比容值和/或血红蛋白含量输入到装置1时，或者作为另一个选择，当红细胞比容值和/或血红蛋白含量由下面描述的红细胞定量评估单元13测量时，药物剂量控制单元11自动控制药物浓度而不进行确定步骤。

只要本技术的效果不受影响，对药物剂量确定单元111中的具体确定方法没有特别的限制，已知的测定方法可以自由选择和使用。例如，可以使用从红细胞比容值和/或血红蛋白含量计算血浆量的方法，并且药物剂量确定单元111自动确定对应于计算的血浆量的药物剂量，以提供对于该药物或血液状况是最佳的药物有效量。

(b)药物稀释单元112

药物剂量控制单元11可包括药物稀释单元112。在药物稀释单元112中，药物被稀释。在根据本技术的血液状况分析装置1中，药物稀释单元112不是必不可少的。例如，由药物剂量控制单元11基于红细胞比容值和/或血红蛋白含量控制的药物量可以直接添加。然而，当提供了药物稀释单元112，可以仅控制药物浓度，同时保持添加的液体量不变。通过保持添加的液体量不变，例如可以消除由于待测样本间总量的不同而引起的测量误差。

只要本技术的效果不受影响，用于稀释的溶剂并没有特别限制，并且可以根据使用的药物种类、药物中使用的溶剂种类等自由选择。

在药物稀释单元112中，例如，也可以预先指定对应于每个红细胞比容值和/或血红蛋白含量的药物浓度，从而当红细胞比容值和/或血红蛋白含量输入到装置1时，或者作为另一个选择，当血细胞压积和/或血红蛋白含量由下面描述的红细胞定量评估单元13测量的时候，自动添加稀释剂。此外，也可以基于由药物剂量确定单元111确定的药物剂量，稀释该药物。

(2)药物浓度检测单元12

在药物浓度检测单元12中，检测将要被添加到血液样本的药物的浓度。在根据本技术的血液状况分析装置1中，药物剂量控制单元11将血液样本中药物的有效浓度控制在最佳密度，并且因此药物浓度检测单元12不是必不可少的。然而，当提供了药物浓度检测单元12，并且检查将被添加的药物的实际浓度时，测量精度可以进一步提高。

在药物浓度检测单元12中，可以测量药物的特定浓度。然而，也可以仅检测实际添加的药物浓度是否在不影响血液的状况的变化的范围内。

在药物浓度检测单元12中，检测药物浓度的方法没有特别限定，并且已知的方法可以自由选择和使用。例如，药物浓度可以通过光学检测或电检测来检测。更具体地，例如，可以是稀释的药物一次分散到用于光学检测的试管中，并且确定吸光度来测量药物浓度。在这里，在包含作为药物的蛋白质(例如肝素酶)的情况下，蛋白质(酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸等)中的芳香族氨基酸的吸光度可以被利用，并且例如可以选择280nm的波长。此外，在试剂本身不包含这样的芳香族氨基酸的情况下，芳香族氨基酸可能被预先添加到高浓度药物溶液或稀释剂(或低浓度药物溶液)中，从而可以通过吸光度测量来检测试剂浓度。作为另一个选择，也可以通过使用荧光标记等代替芳香族氨基酸的荧光测量检测试剂浓度。在这种情况下，优选那些不影响凝血或血小板功能的作为使用的荧光标记。

(3)红细胞定量评估单元13

在红细胞定量评估单元13中，基于血液样本的电特性来评估红细胞比容值和/或血红蛋白含量。根据本技术的血液状况分析装置1中的红细胞定量评估单元13不是必不可少的。例如，可以由不同的装置或方法预先测量血液样本的红细胞比容值和/或血红蛋白含量。然而，当提供了红细胞定量评估单元13，红细胞比容值和/或血红蛋白含量的测量和基于得到的红细胞比容值和/或血红蛋白含量控制要被添加到血液样本中的药物的剂量可以在同一装置中进行。其结果是，可以实现降低分析成本、缩短分析时间等。

在有外部电特性测量装置的情况下，或根据本技术的血液状况分析装置1包括下面描述的测量单元15的情况下，测量单元15测量的原始数据可直接使用作为血液样本的电特性。作为另一个选择，也可以使用从原始数据中去除噪声所得的数据。

在红细胞定量评估单元13中可用的血液的电特性的示例包括介电常数、阻抗、导纳、电容、电导系数、电导率和相位角。这些电特性可以由下面的表1所示的方程相互转换。因此，例如，使用血液样本的介电常数的测量结果评估红细胞比容值和/或血红蛋白含量的评估结果，与使用同样的血液样本的阻抗的测量结果的情况的评估结果是相同的。许多这些电气量和属性值可以使用复数来描述，从而可以简化转换方程。

[表1]

<主要电气量和属性值的相互转换>

<关联电气量和属性的方程组>

ω：角频率

ε₀：真空介电常数(常数)

C₀：基于测量装置的常数等

标有*的值：复数

在任何频率的电特性都可以用作在红细胞定量评估单元13的评估中使用的电特性。然而，在本技术，特别优选从血液样本在2到25MHz频率的电特性来评估红细胞比容值和/或血红蛋白含量，并且更优选从血液样本在2到10MHz频率的电特性来评估红细胞比容值和/或血红蛋白含量。这是因为血液样本在2至25MHz频率的电特性不容易受到红细胞钱串形成(erythrocyte rouleaux formation)的影响，并且，此外，直到凝血反应到达一定程度之前的变化都很小，显示出与一般、常见血液检测得到的红细胞比容值和血红蛋白含量的相关性。此外，在高于10MHz的频率，血液的电响应是弱的，并且噪声的影响是相对强的。因此，通过使用在10MHz或以下的频率的电特性，可以更准确地进行评估。

附带的，作为红细胞定量评估单元13中使用的血液的电特性，优选是在测量开始后尽早使用电特性。具体而言，优选在取消抗凝剂的抗凝作用后的3分钟之内使用电特性。这是因为取消抗凝剂的抗凝作用后的3分钟之内，钱串形成的影响或凝血的影响可以被最小化。此外，在利用添加的凝血活化剂进行测量的情况下，到开始凝血的时间是很短的。因此，优选在取消抗凝作用之后1分钟内使用电特性。

(4)凝血评估单元14

在凝血评估单元14中，基于血液样本的电特性评估凝血的程度。在根据本技术的血液状况分析装置1中，凝血评估单元14不是必不可少的。例如，也可以预先通过不同的装置或方法获得凝血评估结果。

凝血评估单元14中可用的血液的电特性与红细胞定量评估单元13中可用的电特性是相同的，并且因此，此处将省略描述。

作为用于在凝血评估单元14中的评估的电特性，在任何频率的电特性都是可用的。然而，特别优选地以1kHz至50MHz频率从血液样本的电特性来评估凝血的程度，并且更优选地以3MHz至15MHz频率从血液样本的电特性来评估凝血程度。这是因为1kHz至50MHz频率能够观察到凝血导致的电特性的变化，并且3MHz至15MHz频率处的电特性的变化更加显著。

根据本技术的血液状况分析装置1除药物剂量控制单元11之外，还包括红细胞定量评估单元13和凝血评估单元14。当装置1包括这些单元时，这一系列过程(包括首先基于血液样本的电特性评估红细胞比容值和/或血红蛋白含量，然后基于所得到的红细胞比容值和/或血红蛋白含量控制要被添加到血液样本的药物的剂量，并且基于已经添加了最佳量的药物的血液样本的电特性评估凝血程度)可以在一个装置上执行。因此，可以实现降低分析成本、缩短分析时间等。

在根据本技术的血液状况分析装置1包括红细胞定量评估单元13和凝血评估单元14的情况下，用于在两个评估单元的评估的电特性可以是在相同频率的电特性。然而，也可以基于红细胞定量评估单元13中在第一频率的电特性来确定红细胞比容值和/或血红蛋白含量，并且基于凝血评估单元14的在不同于第一频率的第二频率的血液样本的电特性来评估凝血的程度。例如，如上所述，红细胞定量评估单元13和凝血评估单元14之间的用于评估的电特性的优选频率是不同的。因此，通过使用在一个频带中更适合于每个单元的电特性，可以更准确地进行评估。

(5)测量单元15

在测量单元15中，测量血液样本的电特性。在根据本技术的血液状况分析装置1中，测量单元15不是必不可少的，并且也可以使用外部电特性测量装置测量的数据。

测量单元15可以包括一个或多个血液样本保持器。在血液状况分析装置1中，这样的血液样本保持器不是必不可少的。例如，也可以将测量单元15设计成允许安装已知的套筒式等的测量容器的形状，例如。

在测量单元15包括血液样本保持器的情况下，只要待测的血液样本可以容纳在测量单元15中，血液样本保持器的形状没有特别的限制，并且可以自由设计。例如，可以在基板上提供一个或多个单元作为血液样本保持器，或一个或多个容器作为血液样本保持器。

在一个或多个容器被用作血液样本保持器的情况下，它们的形状也没有特别的限制。只要待测的血液样本可以被保持，形状可以根据血液样本的状况、测量方法等自由设计，示例因此包括圆柱形的形状、具有多边形的横截面(三角形，矩形，或更多)的多边形柱形形状、圆锥形、具有多边形的横截面(三角形，矩形，或更多)的多边锥形形状和结合它们中的一种或两种或更多种。

此外，形成容器的材料也没有特别限制，并且可以在不影响待测的血液样本状况、测量的目的等的情况下自由选择。在本技术中，在加工和成型的简易性方面，特别优选地容器是由树脂制成。本技术中使用的树脂也没有特别限制，适用于保持血液样本的一个或两个或更多种类的树脂可以自由选择和使用。示例因此包括疏水性和绝缘聚合物、共聚物和聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚砜、聚四氟乙烯等的共混聚合物。在本技术中，在上述材料当中，特别优选至少一种选自聚丙烯树脂、聚苯乙烯、聚丙烯和聚砜的树脂用于形成血液样本保持器。这是因为这些树脂具有低的血液促凝活性。

优选地，血液样本保持器被设置为密封封存，并且其中容纳血液样本。然而，配置不必是密封的，只要血液样本可以保留测量电特性所需的一段时间，并且也不影响测量即可。

将血液样本引入血液样本保持器并将其密封封存的具体方法没有特别限制，并且血液样本可根据血液样本保持器的形状通过任何方法引入。例如，可以采用一种方法，其中血液样本保持器设有盖部分，并且，在用移液管等引入血液样本之后，盖子部分关闭以密封封存保持器；一种方法，其中注射针穿过血液样本保持器外表面，然后将血液样本注入，并且随后注射针穿透部分被油脂等封住以密封封存保持器，或类似的。

测量单元15可以包括一个或多个应用单元。在血液状况分析装置1中，这样的应用单元不是必不可少的。例如，也可以将装置设计为允许电极从外部插入到血液样本保持器中，并且使用外部应用装置。

应用单元在接收到开始测量的命令时，或者当血液状况分析装置1通电时，从开始点在设定的测量间隔时间对血液样本施加预定电压。

作为应用单元的一部分使用的电极的数目或形成电极的材料没有特别限制，只要本技术的效果没有降低，并且可以使用任何材料形成任何数量的电极。其中的示例包括钛、铝、不锈钢、铂、金、铜和石墨。在本技术中，在上述材料当中，特别优选地用含有钛的导电材料形成电极。这是因为钛对血液具有低凝血活性的属性。

测量单元15还可以执行几种类型的测量。执行几种类型测量的方法的示例包括：一种方法，其中提供多个测量单元15以同时执行几种测量类型；一种方法，其中一个测量单元15扫描样本以执行几种类型的测量；一种方法，其中血液样本保持器被移动以执行几种类型的测量；和一种方法，其中提供多个测量单元15，并且一个或多个测量单元15通过切换实际执行测量。

(6)存储单元16

根据本技术的血液状况分析装置1可以包括存储单元16，用于存储由药物剂量确定单元111确定的药物剂量、药物浓度检测单元12检测的药物浓度、凝血评估单元14和/或红细胞定量评估单元13的评估结果、测量单元15的测量结果等。在根据本技术的血液状况分析装置1中，存储单元16不是必不可少的，并且也可以连接外部存储装置并存储结果。

在根据本技术的血液状况分析装置1中，可以为每一个单元提供单独的存储单元16，并且也可以提供一个被设计来存储来自每个单元的各种结果的存储单元16。

(7)血液样本

在根据本技术的血液状况分析装置1中，待测的血液样本没有特别限制，只要是含有血液的样本，并且可以自由选择。血液样本的具体示例包括全血、稀释的全血和添加了上面描述的药物以外的药物的血液样本。

(8)使用血液状况分析装置1的血液状态分析流程

图2是显示了使用了根据本技术的血液状况分析装置1的血液状态分析的示例的流程图。下面的示例是使用包括药物剂量控制单元11(包括药物剂量确定单元111、药物稀释单元112)、药物浓度检测单元12、红细胞定量评估单元13、凝血评估单元14和测量单元15的血液状况分析装置1进行分析的情况。

(a)设置测量条件

测量条件(例如测量频率)被设置到装置1的测量单元15上。例如，测量条件包括用于红细胞定量评估的频率、用于凝血评估的频率等，可以逐一被设置。此外，如上所述，也可以提供多个测量单元15。在这种情况下，测量条件可以根据每个测量的目的设置到每个测量单元15上。

在设置条件时，例如，用户可以详细设置每个测量频率。然而，也可以是对应于评估项目的最佳条件是预先存储在测量单元15中，从而简单地由用户选择目标评估项目而自动设置条件。

(b)注射血液样本

血液样本注入测量单元15。在提供多个测量单元15的情况下，血液样本被分配到每个测量单元15。附带的，设置测量条件(a)和注射血液样本(b)的顺序没有特别限制，并且可以在设置测量条件后注射血液样本，或者也可以注射血液样本之后设置测量条件。

血液样本的注射可以由用户进行，但也可以为装置提供移液管和将要安装在其一端的芯片，以使装置自动执行注射。

(c)用于红细胞定量评估的第一电特性测量

设置测量条件(a)并注射血液样本(b)之后，首先，在测量单元15中，测量用于红细胞定量评估的电特性。如上所述，作为用于红细胞定量评估的电特性，在任何频率的电特性是可用的。

(d)红细胞的定量评估

接下来，在红细胞定量评估单元13中，基于在第一电特性测量(c)得到的电特性对红细胞比容值和/或血红蛋白含量进行评估。在根据本技术的血液状况分析装置1中，通过测量单元15得到的第一电特性测量结果自动传送到红细胞定量评估单元13，并且，在红细胞定量评估单元13中，基于接收到的电特性对红细胞比容值和/或血红蛋白含量进行自动评估。

(e)确定药物剂量

接下来，在药物剂量控制单元11的药物剂量确定单元111中，基于在红细胞定量评估(d)中获得的红细胞比容值和/或血红蛋白含量，确定将要被添加到血液样本中的药物的剂量。在根据本技术血液状况分析装置1中，红细胞定量评估单元13评估的红细胞比容值和/或血红蛋白含量被自动传送到药物剂量确定单元111，并且，在药物剂量确定单元111中，基于接收到的红细胞比容值和/或血红蛋白含量，自动确定将要被添加到血液样本中的药物的剂量。

更具体地，例如，基于接收到的红细胞比容值和/或血红蛋白含量，可以采一种方法，其中从红细胞比容值和/或血红蛋白含量计算血浆量，并且药物剂量确定单元111自动确定与计算得到的血浆量对应的药物剂量，以便对于这种药物或待评估的血液状况提供最佳的药物有效量。

(f)药物稀释/药物添加

接下来，基于在确定药物剂量(e)中获得的药物剂量，药物被药物剂量控制单元11的药物稀释单元112稀释。在根据本技术的血液状况分析装置1中，药物剂量确定单元111确定的药物剂量自动发送给药物稀释单元112，并且，在药物稀释单元112中，根据接收到的药物剂量和要使用的药物溶液的浓度自动稀释药物。

在根据本技术的血液状况分析装置1中，例如，将一定量的药物从药物储存单元注入到血液样本，并且，同时，将来自药物稀释单元112的稀释液注入。因此，药物的稀释和血液样本中药物的添加自动地执行。附带的，在提供多个测量单元15，并且下面描述的用于红细胞定量评估(c)的第一电特性测量和用于凝血评估(h)的第二电特性测量由分开的测量单元15执行的情况下，药物被添加到分配给测量单元15的血液样本中(该测量单元15执行用于凝血评估(h)的第二电特性测量)。

(g)药物浓度检测

紧临将要把稀释的药物添加到血液样本中之前，用药物浓度检测单元12检测药物浓度。作为药物浓度检测的结果，在药物浓度是适当的情况下，过程进行到下面描述的第二电特性测量。相反，在药物浓度不适宜的情况下，将检测到的药物浓度结果发送给药物剂量确定单元111，并且再次确定要被添加的药物量或用于稀释的稀释液的量。然后，基于确定的药物或稀释液的量，执行药物稀释/药物添加(f)。

作为另一个选择，设置也可以是这样的，在不符合某些药物浓度标准的情况下，血液样本由于不可测量而被自动丢弃。

像这样，在根据本技术的血液状况分析装置1中，通过控制药物添加量(浓度)，或者当药物的添加量不适合测量时这样的血液样本被预先排除，有效药物浓度的变化引起的测量结果中的测量误差被预先避免。因此，可以提高测量精度。

(h)用于凝血评估的第二电特性测量

在测量单元15中，关于添加了最佳量的药物的血液样本，电特性被测量用于凝血评估。如上所述，作为用于凝血评估的电特性，在任何频率的电特性是可用的。

(I)凝血评估

接下来，在凝血评估单元14中，基于第二电特性测量(h)获得的电特性，进行凝血的评估。在根据本技术的血液状况分析装置1中，测量单元15测量的第一电特性测量结果自动地传送到凝血评估单元14，并且，在凝血评估单元14中，基于接收到的电特性，自动评估凝血的程度。

如上所述，在根据本技术的血液状况分析装置1中，在血液样本中的有效药物浓度被药物剂量控制单元11控制到最佳浓度。因此，在由有效的药物浓度的变化引起的测量误差被预先排除的情况下，可以进行各种类型的评估(例如凝血评估)。

2.血液状况分析系统10

图3是示意性地显示根据本技术的血液状况分析系统10的概念的示意图。根据本技术的血液状况分析系统10大致至少包括电特性测量装置101和血液状况分析装置1。进一步，必要时，系统10还可以包括服务器102、显示单元103、用户界面104等。在下文中，将详细描述每个单元。

(1)电特性测量装置101

电特性测量装置101包括测量血液样本的电特性的测量单元15。测量单元15的细节与上面描述的血液状况分析装置1中的测量单元15相同。

(2)血液状况分析装置1

血液状况分析装置1是用于分析添加了药物的血液样本的状况的装置，并且至少包括药物剂量控制单元11。另外，必要时装置还可以包括药物剂量确定单元111、药物稀释单元112、药物浓度检测单元12、红细胞定量评估单元13、凝血评估单元14、测量单元15、存储单元16等。附带的，包括在血液状况分析装置1中的单元是与上面描述的血液状况分析装置1的细节相同的。

(3)服务器102

服务器102包括存储单元16，用于存储电特性测量装置101的测量结果和/或血液状况分析装置1的分析结果。存储单元16的细节与上面描述的血液状况分析装置1的存储单元16相同。

(4)显示单元103

显示单元103显示由药物剂量确定单元111确定的药物剂量、药物浓度检测单元12检测的药物浓度、凝血评估单元14和/或红细胞定量评估单元13的评估结果、测量单元15的测量结果等。可以为要显示的每个数据和结果提供多个显示单元103，但也可以在一个显示单元103上显示所有的数据和结果。

(5)用户界面104

用户界面104是用于用户执行操作的单元。用户可以通过用户界面104访问根据本技术的血液状况分析系统10的每个单元。

在根据上面描述的本技术的血液状况分析系统10中，电特性测量装置101、血液状况分析装置1、服务器102、显示单元103和用户界面104可以通过网络相互连接。

3.血液状况分析方法

图4是根据本技术的血液状况分析方法的流程图。根据本技术的血液状况分析方法是用于分析添加了药物的血液样本的状况的方法，并且至少包括药物剂量控制步骤I。此外，必要时，该方法还可以包括药物浓度检测步骤II、红细胞定量评估步骤III、凝血评估步骤Ⅳ、测量步骤V、存储步骤VI等。在下文中，将详细介绍每一步。

(1)药物剂量控制步骤I

在药物剂量控制步骤I中，基于血液样本的红细胞比容值和/或血红蛋白含量，控制将要被添加到血液样本中的药物的剂量。在药物剂量控制步骤I中，可以执行药物剂量确定步骤Ia和/或药物稀释步骤Ib。在药物剂量控制步骤I中执行的控制方法的细节，与以上所述的血液状况分析装置1的药物剂量控制单元11执行的控制相同。

(2)药物浓度检测步骤II

在药物浓度检测步骤II中，检测要被添加到血液样本中的药物的浓度。在根据本技术的血液状况分析方法中，在药物剂量控制步骤I将血液样本中的药物有效浓度控制为最佳密浓度，并且从而药物浓度检测步骤II是没有必要的。然而，当提供了药物浓度检测步骤II时，并且检查要被添加到血液样本中的药物的实际浓度，可以进一步提高测量精度。在药物浓度检测步骤II中执行的检测方法的细节与以上所述的血液状况分析装置1的药物浓度检测单元12执行的检测方法相同。

(3)红细胞定量评估步骤III

在红细胞定量评估步骤III中，基于血液样本的电特性评估红细胞比容值和/或血红蛋白含量。红细胞定量评估步骤III在根据本技术的血液状况分析方法中不是必不可少的。例如，可以由不同的装置或方法预先测量血液样本的红细胞比容值和/或血红蛋白含量。在红细胞定量评估步骤III中执行的评估方法的细节与以上所述的血液状况分析装置1的细胞定量评估单元13执行的评估方法相同。

(4)凝血评估步骤Ⅳ

在凝血评估步骤Ⅳ中，基于血液样本的电特性，评估凝血程度并给出凝血评估结果。在根据本技术的血液状况分析方法中，凝血评估步骤Ⅳ不是必不可少的。例如，也可以通过不同的装置或方法预先获得凝血评估结果。在凝血评估步骤Ⅳ中执行的评估方法的细节与以上所述的血液状况分析装置1的凝血评估单元14执行的评估方法相同。

(5)测量步骤V

在测量步骤V中，测量血液样本的电特性。在根据本技术的血液状况分析方法中，测量步骤V不是必不可少的，并且也可以使用由不同的电特性测量方法等测量的数据。在测量步骤V中执行的测量方法的细节与以上所述的血液状况分析装置1的测量单元15执行的测量方法相同。

(6)存储步骤VI

在存储步骤VI中，存储药物剂量确定步骤Ia中确定的药物剂量、药物浓度检测步骤II中检测到的药物浓度、红细胞定量评估步骤III和/或凝血评估步骤Ⅳ的评估结果、测量步骤V的测量结果等。在根据本技术的血液状况分析方法中，存储步骤VI不是必不可少的，并且也可以每次仅分析结果，而不存储。在存储步骤VI中执行的存储方法的细节与以上所述的血液状况分析装置1的存储单元16执行的存储方法相同。

4.血液状况分析程序

根据本技术的血液状况分析程序是用于分析分析添加了药物的血液样本的状况的程序。血液状况分析程序使计算机基于血液样本的红细胞比容值和/或血红蛋白含量，执行控制要被添加到血液样本的药物的剂量的药物剂量控制功能。此外，必要时，该程序还可使计算机执行药物剂量确定功能、药物稀释功能、药物浓度检测功能、红细胞定量评估功能、凝血评估功能、测量功能、存储功能等。

换言之，根据本技术的血液状况分析程序是使计算机执行上述根据本技术的血液状况分析方法的程序。因此，每个功能的细节都是与上述血液状况分析方法的每个步骤相同。因此，此处的描述被省略。

示例1

在下文中，将基于示例对本发明的进一步的细节进行描述。附带地，在下文中描述示例展示了一些本发明的典型示例，并且不能使本发明的范围的解释变窄。

在示例1中，调查了作为血液样本的血浆中的药物浓度和从血液样本的电特性获得的凝血能力参数之间的相关性的示例。附带地，在这个示例中，介电常数作为血液样本的电特性的一个示例。

[实验方法]

(1)血液样本的红细胞比容值的准备

使用含有柠檬酸的真空采血试管收集一个健康人的静脉血(采血量：1.8mL，四管)。第一个试管不使用并丢弃，并且剩下的三个试管在温和条件下(300g×10分钟)离心分离以在每个采血试管的底部沉淀红细胞。从一个采血试管收集部分上清液并添加到另一个采血试管。接下来，在每个采血试管中，红细胞通过再搅拌而均匀分散。在这种方式下，具有不同的红细胞比容值的血液样本制备好了(三管×两组)。

使用多参数自动血液分析仪(Sysmex公司制造)测量每个血液样本的红细胞比容值。附带的，红细胞比容值也可以使用电特性(例如介电常数)进行评估。因此，在下面描述的凝血评估中，利用电特性，无需分别进行用于确定红细胞比容值的测量就可以进行类似的实验/评估。

(2)添加药物

对于上面制备的每个血液样本中的一组，2.4μmol的氯化钙添加到所有的血液样本(未调整试剂量的样本)。对于另一组，在下面的表2所示的氯化钙的量被制备并添加到的各个血液样本中，以使有效药物浓度不变(调整试剂量的样本)。

[表2]

(3)测量电性特征

氯化钙水溶液添加到上述制备的血液样本中，以启动凝血反应。在开始后，立即在37℃的温度和10MHz频率范围测量介电常数。

[结果]

图5示出介电常数测量确定的凝血时间(CFT100)和红细胞比容值之间的相关性。如图5所示，在试剂的量(浓度)调整或不调整的两种情况下，凝血时间随着红细胞比容值的增加而增加。然而，在试剂量未调整样本中，量的变化明显更大。从结果来看，证明了凝血时间不仅随红细胞比容值本身的变化而变化，也随着试剂有效浓度的变化而变化。这也证明了当血液样本中的有效药物浓度是通过基于红细胞比容值来调整添加的试剂用量制备的，可以减少由有效药物浓度变化引起的伪像。

附带的，这项技术也可以配置如下。

(1)

血液状况分析装置，用于分析添加有至少一种药物的血液样本的状况，所述药物选自包括抗凝处理消除剂、凝血活化剂、抗凝剂、血小板活化剂和抗血小板剂的组，

所述装置包括药物剂量控制单元，用于基于所述血液样本的红细胞比容值和/或血红蛋白含量，控制要被添加到所述血液样本的所述药物的剂量。

(2)

根据(1)的血液分析装置，其中，所述药物剂量控制单元包括药物剂量确定单元，用于基于所述血液样本的所述红细胞比容值和/或所述血红蛋白含量，确定要被添加到所述血液样本的所述药物的所述剂量。

(3)

根据(1)或(2)的血液状况分析装置，其中，所述药物剂量控制单元包括药物稀释单元，用于稀释所述药物。

(4)

根据(2)的血液状况分析装置，包括括药物稀释单元，用于基于所述药物剂量确定单元确定的所述剂量来稀释所述药物。

(5)

根据(1)至(4)中任一项的血液状况分析装置，包括药物浓度检测单元，用于检测要被添加到所述血液样本中的所述药物的浓度。

(6)

根据(1)至(5)中任一项的血液状况分析装置，包括包括红细胞定量评估单元，用于基于所述血液样本的电特性，确定所述红细胞比容值和/或所述血红蛋白含量。

(7)

根据(1)至(6)中任一项的血液状况分析装置，包括凝血评估单元，用于基于所述血液样本的电特性，评估凝血程度。

(8)

根据(1)至(7)中任一项的血液状况分析装置，包括测量单元，用于测量血液样本的电特性。

(9)

根据(8)的血液状况分析装置，包括：

红细胞定量评估单元，用于基于所述血液样本的电特性，确定所述红细胞比容值和/或所述血红蛋白含量；

凝血评估单元，用于基于所述血液样本的电特性，评估凝血程度。

(10)

一种血液状况分析系统，包括：

电特性测量装置，包括用于测量血液样本的电特性的测量单元；以及

血液状况分析装置，用于分析添加了至少一种药物的所述血液样本的状况，所述药物选自包括抗凝处理消除剂、凝血活化剂、抗凝剂、血小板活化剂和抗血小板剂的组，所述血液状况分析装置包括药物剂量控制单元，用于基于所述血液样本的红细胞比容值和/或血红蛋白含量，控制要被添加到所述血液样本的所述药物的剂量。

(11)

根据(10)的血液状况分析系统，包括服务器，用于存储来自电特性测量装置的测量结果和/或来自血液状况分析装置的分析结果。

(12)

根据(11)的血液状况分析系统，其中，服务器通过网络连接到电特性测量装置和/或血液状况分析装置。

(13)

血状况分析方法，用于分析添加有至少一种药物的血液样本的状况，药物选自包括抗凝处理消除剂、凝血活化剂、抗凝剂、血小板活化剂和抗血小板剂的组，

该方法包括基于血液样本的红细胞比容值和/或血红蛋白含量，控制要被添加到血液样本的药物的剂量的药物剂量控制步骤。

(14)

血液状况分析程序，用于对添加有至少一种药物的血液样本的状况的分析中，药物选自包括抗凝处理消除剂、凝血活化剂、抗凝剂、血小板活化因子和抗血小板剂的组，

该程序使计算机执行药物剂量控制功能，基于血液样本的红细胞比容值和/或血红蛋白含量，控制要被添加到血液样本的药物剂量。

参考符号列表

1 血液状况分析装置

11 药物剂量控制单元

111 药物剂量确定单元

112 药物稀释单元

12 药物浓度检测单元

13 红细胞定量评估单元

14 凝血评估单元

15 测量单元

16 存储单元

10 血液状况分析系统

101 电特性测量装置

102 服务器

103 显示单元

104 用户界面

I 药物剂量控制步骤

Ia 药物剂量确定步骤

Ib 药物稀释步骤

II 药物浓度检测步骤

III 红细胞定量评估步骤

IV 凝血评估步骤

V 测量步骤

VI 存储步骤

Claims

1.一种血液状况分析装置，用于分析添加有至少一种药物的血液样本的状况，所述药物选自包括抗凝处理消除剂、凝血活化剂、抗凝剂、血小板活化剂和抗血小板剂的组，

2.根据权利要求1所述的血液状况分析装置，其中，所述药物剂量控制单元包括药物剂量确定单元，用于基于所述血液样本的所述红细胞比容值和/或所述血红蛋白含量，确定要被添加到所述血液样本的所述药物的所述剂量。

3.根据权利要求1所述的血液状况分析装置，其中，所述药物剂量控制单元包括药物稀释单元，用于稀释所述药物。

4.根据权利要求2所述的血液状况分析装置，进一步包括药物稀释单元，用于基于所述药物剂量确定单元确定的所述剂量来稀释所述药物。

5.根据权利要求1所述的血液状况分析装置，进一步包括药物浓度检测单元，用于检测要被添加到所述血液样本中的所述药物的浓度。

6.根据权利要求1所述的血液状况分析装置，进一步包括红细胞定量评估单元，用于基于所述血液样本的电特性，确定所述红细胞比容值和/或所述血红蛋白含量。

7.根据权利要求1所述的血液状况分析装置，进一步包括凝血评估单元，用于基于所述血液样本的电特性，评估凝血程度。

8.根据权利要求1所述的血液状况分析装置，进一步包括测量单元，用于测量血液样本的电特性。

9.根据权利要求8所述的血液状况分析装置，进一步包括：

10.一种血液状况分析系统，包括：

11.根据权利要求10所述的血液状况分析系统，进一步包括服务器，用于存储来自所述电特性测量装置的测量结果和/或来自所述血液状况分析装置的分析结果。

12.根据权利要求11所述的血液状况分析系统，其中，所述服务器通过网络连接到所述电特性测量装置和/或所述血液状况分析装置。

13.血液状况分析方法，用于分析添加有至少一种药物的血液样本的所述状况，所述药物选自包括抗凝处理消除剂、凝血活化剂、抗凝剂、血小板活化剂和抗血小板剂的组，

所述方法包括药物剂量控制步骤，基于所述血液样本的红细胞比容值和/或血红蛋白含量，控制要被添加到所述血液样本的所述药物的剂量。

14.血液状况分析程序，用于对添加有至少一种药物的血液样本的所述状况的所述分析中，所述药物选自包括抗凝处理消除剂、凝血活化剂、抗凝剂、血小板活化因子和抗血小板剂的组，

所述程序使计算机执行药物剂量控制功能，基于所述血液样本的红细胞比容值和/或血红蛋白含量，控制要被添加到所述血液样本的所述药物的剂量。