CN105606831A - 一种基于血液凝集活性的血栓通冻干粉针质量检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及基于血液凝集活性的血栓通冻干粉针质量检测方法，有效解决血栓通冻干粉针的质量检测，从而实现对血栓通冻干粉针的质量控制的问题。方法是，将柠檬酸盐缓冲液0.2ml装入注射器，用注射器经成年雄性家兔耳缘动脉吸取血液5ml，离心，得血浆；将血栓通冻干粉针用生理盐水倍比稀释成10个浓度梯度；将血浆点入血浆点样孔板中，再将10个不同浓度梯度的血栓通冻干粉针分别加入点入血浆的10个孔中，每个浓度重复3孔，并设阴性对照组；用凝集检测仪检测血浆样的血凝块形成时间并记录，测定出血栓通冻干粉针的质量。本发明方法科学，易操作，测定速度快，效率高，方法稳定可靠，准确，是血栓通冻干粉针质量检测上的一大创新。
Description
技术领域
本发明涉及医药，特别是一种基于血液凝集活性的血栓通冻干粉针质量检测方法。
背景技术
采用生物活性测定的方法对中药进行质量控制已被广泛认可。由此而制定的“中药生物活性测定指导原则”已被《中国药典》（2010年版一部以及2015年版四部）附录收载。当前中药（包括中成药）的“生物活性测定”已成为中药质量检测重点发展方法之一。
血栓通冻干粉针是临床常用的活血祛瘀中成药，具有扩张血管，改善血液循环作用，常用于视网膜中央静脉阻塞，脑血管病后遗症，内眼病，眼前房出血等，因疗效确切，被遴选为国家基本药物，其质量控制方法为：以人参皂苷Rg1为对照品，采用高效液相法检测三七总皂苷的含量。然而三七总皂苷是一类化学成分而不是单一成分，具有不同成分之间比例关系复杂，药理作用靶点不单一，功效多样等特点。仅仅以人参皂苷Rg1为对照品，间接反映三七总皂苷的含量，难以综合关联血栓通冻干粉针的整体功效。因此含量检测（测定）的方法是不能完全达到血栓通冻干粉针内在质量控制目标的。生物活性检测的方法相对于化学含量检测方法直接关联药效，尤其适用于成分复杂的中药、中成药、生物制剂等药物的质量检测。因此，采用生物活性检测的方法对血栓通冻干粉针进行质量控制符合中成药自身特点，将有独到优势，但至今未见有采用生物活性检测血栓通冻干粉质量方法的公开报导。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种基于血液凝集活性的血栓通冻干粉针质量检测方法，可有效解决血栓通冻干粉针的质量检测，从而实现对血栓通冻干粉针的质量控制，保证血栓通冻干粉针的质量问题。
本发明解决的技术方案是，由以下方法实现：
（1）、制备供测试的血浆，将柠檬酸盐缓冲液0.2ml装入注射器，用注射器经成年雄性家兔耳缘动脉吸取血液5ml，离心，得血浆；
（2）、将血栓通冻干粉针用生理盐水倍比稀释成10个浓度梯度；
（3）、将血浆点入血浆点样孔板中，再将10个不同浓度梯度的血栓通冻干粉针分别加入点入血浆的10个孔中，每个浓度重复3孔；并设阴性对照组；
（4）、检测血凝块形成的时间：用凝集检测仪（Schnitter+Gross协同凝集检测仪，Amelung，Brake）检测血浆样的血凝块形成时间并记录；
（5）、血栓通冻干粉针质量的判定：根据步骤（4）凝集检测仪记录的血凝块形成的时间，以不出现凝血块的血栓通冻干粉针的最大稀释倍数的时间作为其量值（作倍比稀释，稀释倍数以2为底的指数形式表示，以该指数为其量值），用于判定血栓通冻干粉针的质量，量值越大，血栓通冻干粉针的活血功效越好，质量越优，从而测定出血栓通冻干粉针的质量。
本发明方法科学，易操作，测定速度快，效率高，方法稳定可靠，准确，是血栓通冻干粉针质量检测上的一大创新，有效保证了血栓通冻干粉针的质量，防止伪劣产品对人身体健康的危害，经济和社会效益巨大。
具体实施方式
以下结合具体情况对本发明的具体实施方式作详细说明。
本发明在具体实施中，由以下方法实现：
（1）、制备供测试的血浆
在温度20-26℃、湿度60%的环境下，将PH4.5的柠檬酸盐缓冲液0.2ml（或浓度为100mmol/L的柠檬酸盐缓冲液0.2ml）装入注射器，用注射器经成年雄性家兔耳缘动脉吸取血液5ml，置于离心管中，以1500g的速度离心10min，得血浆；
（2）、将血栓通冻干粉针稀释成不同浓度，方法是，用质量浓度0.9%的生理盐水将血栓通冻干粉针倍比稀释成10个浓度梯度；
所述的倍比稀释是指稀释后的下一级血栓通冻干粉针（样品）的浓度是上一级浓度的0.5倍；
（3）、将步骤（1）制得的血浆点入血浆点样孔板中的3排，每排10孔，每孔0.1ml；另将血浆点入另相邻的3个孔中，每孔0.1ml，作为阴性对照组，在37℃下孵育5min，加入0.2ml人促凝血酶（ThromborelBehringWerke，Marburg）；将步骤（2）制得的10个不同浓度梯度的血栓通冻干粉针0.1ml用排枪分别加入点入血浆的10个孔中，每个浓度重复3孔，阴性对照组中加入质量浓度0.9%的生理盐水0.1ml；
（4）、检测血凝块形成的时间：用凝集检测仪（Schnitter+Gross协同凝集检测仪，Amelung，Brake）检测步骤（3）给出的各孔中血浆样的血凝块形成时间并记录；
（5）、血栓通冻干粉针质量的判定：根据步骤（4）凝集检测仪记录的血凝块形成的时间，在100min不出现凝血块的血栓通冻干粉针的最大稀释倍数作为其量值（作倍比稀释，稀释倍数以2为底的指数形式表示，以该指数为其量值），用于判定血栓通冻干粉针的质量，该量值越大，血栓通冻干粉针的活血功效越好，质量越优，从而测定出血栓通冻干粉针的质量。
所述的倍比稀释将血栓通冻干粉针用生理盐水稀释成10%浓度溶液作为母液，以倍比稀释的方式进行稀释，当21倍稀释时，浓度为5.00%；当22倍稀释时，浓度为2.50%；当23倍稀释时，浓度为1.25%以此类推，当在100min时，大于0.009766%浓度均不出现凝血反应，则称血栓通冻干粉针生物活性量值为10（10%的初始浓度经210倍稀释后浓度为0.009766%），按照实验条件，常规指标检测合格的样品，本方法检测的生物活性量值为6以上，说明产品合格或较优，可进行工业化生产。
本发明是申请人经科学研究、试验和对实践总结作出的创造性劳动结晶，有关试验资料如下：
1、试验方法及步骤：
1.1供试血浆的制备
取三只大耳白成年雄性家兔，通过耳缘动脉，用含有0.2ml100mmol/L柠檬酸盐缓冲液（PH4.5，BehringWerke，Marburg）的注射器分别取血约5ml，立即拌动混合于塑料离心管中，以1500g的速度离心10min。将血浆转移至另一塑料离心管中备用。操作的环境为普通药理实验室，室温控制24℃-26℃，湿度60%。
1.2受试药的加入：
1.2.1血栓通冻干粉针采用倍比稀释的方式稀释10个浓度梯度，采用0.9%生理盐水稀释。
1.2.2将步骤1.1所得血浆点样96孔板中，每孔0.1ml，共点样3排，每排点10孔。另外将血浆点三孔每孔0.1ml作为阴性对照。在37℃条件下孵育5min，加入0.2ml人的促凝血酶（ThromborelBehringWerke，Marburg），将步骤1.2.1得到的10个浓度梯度的血栓通冻干粉针0.1ml用排枪加入10个孔中，每个浓度重复3孔。阴性对照只加0.1ml0.9%的生理盐水。
1.3检测血凝块形成的时间：
在步骤1.2.2加样完成同时打开凝集检测仪（Schnitter+Gross协同凝集检测仪，Amelung，Brake）检测血凝块形成的时间并记录。
1.4结果的判定
确定观察时间，以该时间点不出现凝血块的血栓通冻干粉针的最大稀释倍数作为其量值（作倍比稀释，稀释倍数以2为底的指数形式表示，以该指数为其量值），用于评判血栓通冻干粉针的质量，该量值越大说明血栓通冻干粉针的活血功效越好，质量也越优。
如，为方便实验及计算，先将血栓通冻干粉针用生理盐水稀释成10%浓度溶液作为母液，以倍比稀释的方式进行稀释，当21倍稀释时，浓度为5.00%；当22倍稀释时，浓度为2.50%；当23倍稀释时，浓度为1.25%以此类推。假设当某个规定时间大于0.009766%浓度均不出现凝血反应，则称血栓通冻干粉针生物活性量值为10（10%的初始浓度经210倍稀释后浓度为0.009766%）。
2、方法学验证
2.1观察时间的确定
本实验发现不加药血浆加入人的促凝血酶血凝块形成的时间为25min。加入不同浓度血栓通稀释液以后血凝块形成的时间会有不同程度延长。
经采用步骤1.2的加药方法，对某一批次血栓通冻干粉针稀释成不同浓度加入上述血浆，测定凝血时间。根据预实验结果，考虑到实验效率，我们采用倍比稀释的方式考察了稀释倍数为26，27，28，29，210，211，几个浓度血栓通冻干粉针凝血时间结果的稳定性。每个浓度测定6次，观察其凝血时间的RSD值。结果如下：
| 药物浓度（稀释倍数） | 6次测定凝血时间（min） | 平均值（min） | RSD |
| 26 | 174,173,190,188,197,201 | 187.17 | 6.19% |
| 27 | 145,143,150,162,154,130 | 147.33 | 7.38% |
| 28 | 96,96,98,99,96,99 | 97.33 | 1.54% |
| 29 | 75,74,72,75,77,76 | 74.83 | 2.30% |
| 210 | 55,57,43,56,59,54 | 54.00 | 10.47% |
| 211 | 32,34,40,31,34,34 | 34.17 | 9.15% |
由以上结果可见，测定结果为100min左右时RSD值最小，说明该浓度下凝血结果较为稳定。考虑到计时的方便性，确定观察时间为100min。
2.2精密度考察
2.2.1仪器精密度考察
考察同一样品多次测量结果接近的程度用于考察凝集检测仪稳定性。
同一样品（28倍稀释的血栓通冻干粉针）连续6次测定，记录凝血时间，结果为96min,95min,98min,97min,100min,96min，RSD值为1.84%，表明仪器精密度良好。
2.2.2重复性考察
从样品制备开始，考察多次测量结果接近的程度用于考察所建立方法的精密度。
同一批样品按1.2.1步骤制备10次，按2.1步骤加样及测定，设定100min为观察点，测定结果是不产生血凝的样品最大稀释倍数分别是28，28，29，28，28，28，28，28，28；则该条件下该批血栓通冻干粉针抗凝活性量值10次重复测定结果为8,8,9,8,8，8,8，8,8，8结果的RSD值为3.90%，表明所建立方法重复性较好。
2.2.3中间精密度
请10名技术人员经培训后按2.2.2方法每人测定1次，该批血栓通冻干粉针抗凝活性量值10次测定结果为8,7,8,9,8,8,8,8,8,8；结果的RSD值为5.89%，表明所建立方法中间精密度较好。
2.2.4稳定性考察
将制备的某批样品放置于4℃条件下，按上述方法每隔1h测定1次。共测12次，结果如下8,8,8,7,8,8,8,8,8,7,5,4,4；表明前9小时，结果重复性较好，为保险起见，暂规定样品应尽快测完并不得超过8小时。
2.3方法适用性考察（10批以上样品）
从市场购得16批血栓通冻干粉针。同时收集了5批过期样品。
按上述方法检测结果如下：
有效期内产品
| 序号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 |
| 量值 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 7 | 8 | 8 | 8 | 9 | 7 | 8 | 7 |
超有效期产品
| 序号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 量值 | 4 | 3 | 5 | 2 | 3 |
上述结果可见，在活血祛瘀活性方面在有效期内不同批号的产品抗凝血活性量值虽有波动，但相对均一稳定。超过有效期的产品，抗凝血活性量值偏小且活性很低。
实验结果充分证明，本发明方法可有效用于血栓通冻干粉针质量检测，并判断出血栓通冻干粉针的质量是否合格，而且方法稳定可靠，操作方便，效率高，检测准确，从而保证了血栓通冻干粉针的质量，并可进行工业化生产，有巨大的经济和社会效益。
Claims (3)
1.一种基于血液凝集活性的血栓通冻干粉针质量检测方法，其特征在于，由以下方法实现：
（1）、制备供测试的血浆，将柠檬酸盐缓冲液0.2ml装入注射器，用注射器经成年雄性家兔耳缘动脉吸取血液5ml，离心，得血浆；
（2）、将血栓通冻干粉针用生理盐水倍比稀释成10个浓度梯度；
（3）、将血浆点入血浆点样孔板中，再将10个不同浓度梯度的血栓通冻干粉针分别加入点入血浆的10个孔中，每个浓度重复3孔；并设阴性对照组；
（4）、检测血凝块形成的时间：用凝集检测仪检测血浆样的血凝块形成时间并记录；
（5）、血栓通冻干粉针质量的判定：根据步骤（4）凝集检测仪记录的血凝块形成的时间，以不出现凝血块的血栓通冻干粉针的最大稀释倍数的时间作为其量值，用于判定血栓通冻干粉针的质量，量值越大，血栓通冻干粉针的活血功效越好，质量越优，从而测定出血栓通冻干粉针的质量。
2.根据权利要求1所述的基于血液凝集活性的血栓通冻干粉针质量检测方法，其特征在于，由以下方法实现：
（1）、制备供测试的血浆
在温度20-26℃、湿度60%的环境下，将PH4.5的柠檬酸盐缓冲液0.2ml装入注射器，用注射器经成年雄性家兔耳缘动脉吸取血液5ml，置于离心管中，以1500g的速度离心10min，得血浆；
（2）、将血栓通冻干粉针稀释成不同浓度，方法是，用质量浓度0.9%的生理盐水将血栓通冻干粉针倍比稀释成10个浓度梯度；
所述的倍比稀释是指稀释后的下一级血栓通冻干粉针的浓度是上一级浓度的0.5倍；
（3）、将步骤（1）制得的血浆点入血浆点样孔板中的3排，每排10孔，每孔0.1ml；另将血浆点入另相邻的3个孔中，每孔0.1ml，作为阴性对照组，在37℃下孵育5min，加入0.2ml人促凝血酶；将步骤（2）制得的10个不同浓度梯度的血栓通冻干粉针0.1ml用排枪分别加入点入血浆的10个孔中，每个浓度重复3孔，阴性对照组中加入质量浓度0.9%的生理盐水0.1ml；
（4）、检测血凝块形成的时间：用凝集检测仪检测步骤（3）给出的各孔中血浆样的血凝块形成时间并记录；
（5）、血栓通冻干粉针质量的判定：根据步骤（4）凝集检测仪记录的血凝块形成的时间，在100min不出现凝血块的血栓通冻干粉针的最大稀释倍数作为其量值，用于判定血栓通冻干粉针的质量，该量值越大，血栓通冻干粉针的活血功效越好，质量越优，从而测定出血栓通冻干粉针的质量。
3.根据权利要求1或2所述的基于血液凝集活性的血栓通冻干粉针质量检测方法，其特征在于，所述的倍比稀释是，将血栓通冻干粉针用生理盐水稀释成10%浓度溶液作为母液，以倍比稀释的方式进行稀释，当21倍稀释时，浓度为5.00%；当22倍稀释时，浓度为2.50%；当23倍稀释时，浓度为1.25%以此类推，当在100min时，大于0.009766%浓度均不出现凝血反应，则称血栓通冻干粉针生物活性量值为10，按照本发明实验条件下，常规指标检测合格的样品，本方法检测的生物活性量值为6以上，说明产品合格或较优，可进行工业化生产。
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