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CN1061404A - 含S(+)苯基链烷酸和α-氨基酸的复合物 - Google Patents

含S(+)苯基链烷酸和α-氨基酸的复合物 Download PDF

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CN1061404A
CN1061404A CN91110739A CN91110739A CN1061404A CN 1061404 A CN1061404 A CN 1061404A CN 91110739 A CN91110739 A CN 91110739A CN 91110739 A CN91110739 A CN 91110739A CN 1061404 A CN1061404 A CN 1061404A
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汉·哈·帕拉迪斯
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Medice Chem-Pharm Fabrik Putter & Co KG GmbH
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Abstract

本发明记载了由S(+)布洛芬和氨基酸组成的新 的复合物，该复合物具有抗炎，退热，抗菌和镇痛作 用。

Description

本发明涉及氢桥键合的复合物，其含有1∶1化学计量的S（+）-苯基链烷基酸和碱性α-氨基酸。
化合物S（+）-苯基链烷酸和α氨基酸是已知的，但根据本发明，它们及它们的盐不是专一的复合物。
赖氨酸盐，指消旋（D，L）或仅为碱性α-氨基酸的L盐，与抗炎的苯基链烷酸，尤其指（R，S）布洛芬的结合已在Bruzzese等人的美国专利说明书4，279，926中有描述。Loew等人的欧洲专利申请0267321（1986）和Bruzzese等人记载的药物是由S（+）-布洛芬和（D，L）-赖氨酸组成的或是由（R，S）布洛芬和（D，L）或L（+）赖氨酸的盐组成的，即是由阴离子和阳离子组成的。
公开审查的DE2922441，Al说明书记载了由布洛芬和S（+）布洛芬与低于中性或酸性的α-氨基酸组成的药物制剂，这里的α氨基酸可以达40%（重量）的量加到活性成份布洛芬（S-布洛芬）中。如包括酸性或中性氨基酸，所加α氨基酸的量甚至可达60%（g/g）。但这些文献中既没有给出碱性α-氨基酸的重量比，也没有给出它们的立体化学，水溶性，稳定性和药物动力学行为。
DE3814887，Cl（1988）既没有描述D，L或D和L-α-氨基酸，或碱性α-氨基酸的盐，也没有描述含它们的复合物;其仅仅披露了用苏-1-对-硝基苯基-2-氨基丙烷-1，3-二醇分离消旋体。
本发明要解决的一个问题是提供基于S（+）-苯基链烷酸和α-氨基酸的新物质及将它们的优点用于药物制备。
本发明通过氢桥键合的复合物解决了这一问题，该复合物具有1∶1化学计量的S（+）苯基链烷酸和碱性α氨基酸，其中复合键基于由质子源R1-COOH…-OOC-R2→R1-COO-…HOOC-R2带来的羧酸根-羧基相互作用，其中R1-COOH代表S（+）-苯基链烷酸，R2-COOH代表碱性α-氨基酸，涉及S（+）苯基链烷酸的羧基的PKa值范围位于3.5-3.9涉及碱性α-氨基酸的羧基Pka值范围位于1.9-2.9。
涉及碱性α-氨基酸的羧基的Pka值范围优选位于1.9-2.2。
这里优选使用的S（+）-苯基链烷酸是S（+）布洛芬或S（+）-萘普生。
下面详述的物质优选S（+）-苯基链烷酸，这些物质包括下面结构：
Figure 911107398_IMG3
其中R是低级烷基，Ar优选为单环，多环或邻位缩合的多环芳香基，其芳香系统可含多达12个碳原子，例如，苯基，二苯基和萘基。这些芳香基团的取代基包括一或多个卤原子，C1-C烷基，苄基，羟基，C1-C2烷氧基，苯氧基和苯甲酰基。取代的芳基例子有：4-异丁基-苯基，3-苯氧基-苯基，2-氟-4-二苯基，4′-氟-4-二苯基，6-甲氧基-2-萘基，5-氯-6-甲氧基-2-萘基和5-溴-6-甲氧-萘基，4-氯-苯基，4-二氟-甲氧基-苯基，6-羟-2-萘基和5-溴-6-羟-2-萘基。
优选使用D型碱性α-氨基酸。
优选的α-氨基酸具有下面的结构：
Figure 911107398_IMG4
其中：
X＝NH2，NHCH3，NHC2H5，C1-C6烯烃氨基
Z＝H，OH，NH2
A＝一个键或含1-10个碳原子的亚烷基链，及如需要，含1-6个羟基的氨基。
优选使用的碱性D-α-氨基酸有D-赖氨酸，D-精氨酸，D-组氨酸或D-乌氨酸。
本发明的复合物优选含有：缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，天门冬氨酸，谷氨酸，天门冬酰胺，谷氨酰胺，苯丙氨酸，丝氨酸，苏氨酸或羟基赖氨酸。
本发明的复合物是通过下面的方法步骤制备的：
a）由水性介质（仅为水）或pH为5.5-7.5（20℃）的弱缓冲水溶液制备，例如，制备0.01M-0.001M的K2HPO4/KH2PO2缓冲液（pH＝6.0-7.5（20℃）），然后在不断搅拌下往其中加入等量S（+）-苯基链烷酸;
b）在不断搅拌下加热该溶液至40℃（水浴）直到得到清澈透明的溶液（正常需20分钟后），则所有S（+）-苯基链烷酸溶于溶液中;
c）然后通过加稀磷酸（20℃）调节溶液的pH至5.5-6.0，随后在不断搅拌下加入等（相应）量α-氨基酸，以保持加入的是中性α-氨基酸而不是盐酸-α-氨基酸;
d）20分钟后终止该复合反应，冷却复合物至0-4℃，析出结晶型沉淀，用烧结玻璃板漏斗或玻璃过滤器（1G4）分出沉淀;
e）另一种步骤d是：在旋转蒸发器（水浴温度25-30℃）中在水喷气真空下，降低清澈溶液体积至其一半，用1G4玻璃过滤器滤出无色沉积物并用水/乙醇（70/30V/V）或乙酸乙酯（100%）重结晶。
本发明的物质不代表酸基（布洛芬的羧基）与α-氨基酸的碱性残基（赖氨酸或精氨酸的α-氨基和/或ε-氨基或胍基）形成的盐，因为X射线结构分析和FT-IR谱表明：α-氨基酸的两个羧基存在着羧酸根-羧基相互作用，例如，带有质子的布洛芬。根据X-射线结构分析，表明该复合物是通过氢桥形成的，而不是（图1）所示的α氨基或其它碱性基团（胍基，ε-氨基）的参与。S（+）-布洛芬和D（-）赖氨酸或S（+）-布洛芬和L（+）-赖氨酸的复合物是以手性空间基团P21、21、21且以1∶1复合结晶的，每单位细胞带有4个分子。在结晶晶格中，形成的氢桥如上所述及表示，对-异丁基苯基的疏水力是保持结晶形式的决定性作用力（长范围数量级）。因为只有带羧基的α氨基酸的PKa值，即PKa＝2.18-1.92，苯基链烷酸，PKa＝3.5-3.9，是决定性的，因此，这也可用于溶液（H2O）中的结构解释。这里的α-氨基酸的α-氨基PKa值为8.9-9.10，赖氨酸氨基的PKa＝10.53，精氨酸（胍基）的PKa为12.48。由此可看到α-氨基酸的氨基在这些复合物的制备中不起作用，因此不能形成盐，甚至也不是分子内离子对作用，相反是“质子源”，R1-COOH…-OOC-R2()/() R1-COO-…HOOC-R2的作用，因此，该“复合物”在溶液中显中性，其不影响这些复合物的水溶性，例如苯基链烷酸，尤其布洛芬，的碱金属和碱土金属盐，因为它们是可溶并仅在pH＞7.0时是解离的。
这些碱金属或碱土金属盐的解离也会对再吸收能力造成不良影响，由此也给本发明复合物带来了巨大治疗优点（例如在胃中布洛芬无沉淀，通过形成布洛芬膜屏障的阴离子在肠胃道吸收），降低了所给剂量的副作用。这些复合物的FT-IR研究清楚表明，因为不存在N-H的拉伸振动，α氨基不会复合键合，尽管于1680-1700cm-1存在非氢桥键合的羰基。通过Raman分光镜可得到相似结论，这进一步肯定了这里所述的复合物结构包括羧基-羧酸根相互作用。
本发明的复合物可优选用于药物制剂中，该制剂含一或多个复合物及任意添加的药理相容的膨胀剂或载体。
该药物制剂的优点基于苯基链烷酸的抗炎，解热，抗菌和镇痛作用，其含有由苯基链烷酸和α-氨基酸组成的活性复合物及常添加的药用辅助剂，其中活性复合物是由S（+）-苯基链烷酸和碱性α-氨基酸，优选D-α-氨基酸，组成的。
该药物制剂的优点基于布洛芬或萘普生的抗炎，解热，抗菌和镇痒作用，其含有包括布洛芬或萘普生和碱性α-氨基酸的活性复合物及常添加的药用辅助剂，其中活性复合物是由S（+）布洛芬或S（+）-萘普生与碱性α-氨基酸组成，其占组合物重的0.1-90%（W/W）。
该药物组合物含50-800mg，优选100-600mg，更优选100-300mgS（+）-布洛芬或S（+）-萘普生。
该药物制剂的具体优点还有：用于口服或非肠道给药的适宜剂量为50-1200mg/天，正常为100-800mg/天，优选200-600mg天S（+）-布洛芬，用于表面给药的适宜剂量为10-200mg复合物/天。
今后所说的“药物活性化合物”从广义讲为复合物。在药物使用中，该药物活性化合物可口服，直肠，非肠道或表面给药，但尤其指口服或表面给药。因此，本发明治疗用组合物可是本身已知用于口服，直肠，非肠道或表面给药的任何药物制剂。在本药物组合物中可用的药物载体是药学上常见的。本发明组合物可对应于0.1-90%（W/W）活性化合物。该组合物一般代表单位剂量。这些剂量含50-800mg，优选100-600mg，或100-300mg（S（+）-布洛芬。
本发明优选口服给药形式，如片剂，胶囊，喷雾剂和水或油性悬浮液。片剂可通过将活性化合物与惰性膨胀剂（如磷酸钙），崩解剂（如淀粉）或润滑剂（如硬脂酸镁）混合，按正常生产步骤制备。可通过已知方法将片剂制成活性成份延迟释放形式。如需要，该片剂可通过相应已知方法制备以便它们不在胃中崩解，例如用纤维素，乙酸盐，邻苯二甲酸盐。相应地，胶囊可制成软或硬明胶胶囊，其可单含药物活性物质或加入辅助剂。这些胶囊可通过常规药物技术制备，可用或不用耐胃包衣。用于口服的另一类组合物包括水溶液，其含有活性药物化合物及无毒性悬浮剂，如羧甲基纤维素，和油性悬浮液，其含有活性药物化合物和植物油。
根据本发明，药物组合物可是活性药物化合物分散在药用软膏，膏或凝胶中。适宜软膏的制备可通过将活性药物化合物分散在表面载体中，例如易挥发的石蜡借助表面活性剂（清洁剂）溶于水性介质中。膏状物的制备可通过将药物活性化合物与表面载体（如矿物油或石蜡或蜂蜡）混合。凝胶状组合物是通过将活性药物化合物与表面载体（如Carbomer  BP）在水中混合制备。表面给药组合物可由基质组成，该基质能分散活性药物化合物，以便后者通过与皮肤紧密接触而经皮肤给药。适宜的经皮组合物是通过将药物活性化合物与上述表面载体及可用的促皮吸收剂（如二甲基亚砜或丙二醇）一起混合制备的。适于直肠给药物组合物是以聚乙二醇或可可油为基质的栓剂。
用于非肠道给药物组合物含已知的药物组分，如在适宜溶剂中的灭菌悬浮液或灭菌溶液。
在一些特殊药物组合物中，使用具有小颗粒的药物活性化合物中有利的，例如数量级0.1-1μm（胶体研磨机）的胶体溶液或颗粒悬浮液。
如需要，本发明组合物也可用其它药用活性物质制备。
本发明的这些复合物具有抗炎，解热，抗菌及镇痛作用。这些复合物的优点在于：在口服相当短时间后，就可达到比游离型的S（+）-布洛芬高很多的S（+）-布洛芬血浆水平。因此，这些复合物在治疗急性病痛中是十分重要的;其还可达到起效快，马上解除疼痛作用。抗炎痛的治疗在风湿性患者中是十分重要的，风湿性患者表现为伴有一定程度损伤的慢性多关节炎，风湿造成的关节炎，风湿性关节炎和风湿性肌肉酸疼。这些新复合物对于解除疼痛，如头痛，痛经，手术后疼痛，产后疼痛和与流感和着凉有关的疼痛，是十分有价值的。
因此，本发明另一方面记载的是服用治疗有效量的所述复合物来治疗疼痛或因炎症引起的发烧。虽然药物活性化合物的准确剂量依赖于许多因素，如年龄，机体状态，病历和顺从性，但用于口服和非肠道给药的适宜剂量为50-1200mg/天，一般100-800mg/天，优选200-600mg/天S（+）布洛芬，每天分一次或几次给药。
该复合物表面给药剂量遵医嘱，剂量为10-200mg/天，一般为20-100mg/天复合物。
本发明的进一步特征由下面的具体实施例说明。
实施例1
根据本发明制备复合物
将146.2mg（1mol）R（+）-赖氨酸伴随搅拌溶于2升去离子水中，往该溶液中加入206.2g（1mol）S（+）-布洛芬。再搅拌10分钟后，冷冻干燥清澈溶液，研磨所得固体，筛分，然后在105℃干燥3小时，产率（理论值的98-99%），熔点：173.5-176.0℃。
实施例2
根据本发明制备片剂
组分：  1片含：
活性成份
S（+）布洛芬-（R）-赖氨酸  171mg
＝S（+）-布洛芬  100mg
非活性成份：
明胶  3mg
交联的羧甲基纤维素钠  13mg
硬脂酸镁  3mg
每片重  190mg
制备：
明胶溶于纯水中制成10%溶液，然后加热（最高40℃），将活性物质缓慢加进混合器。得到颗粒物在约40℃流化体中干燥，用筛分机（目宽1.6mm）筛分。用夯（直径7.8mm）压实干燥的颗粒，最后得190mg重的片子。
实施例3：
用途实例：
根据本发明，给四个健康男性试验人员服用呈无定形粉末的150mgS（+）布洛芬和150mgS（+）布洛芬复合物，测量S（+）布洛芬的最大血浆水平（Cmax，μg/ml）和达到最大血浆水平的时间，结果见下表。
粉末包在明胶胶囊中，得到下面的结果：
tmax（小时） Cmax（μg/ml）
S（+）布洛芬，游离酸  2.0  10.9
S（+）布洛芬复合物  0.6  17.6
根据本发明，本发明复合物也可按德国申请DE4015794.6所述用于药物制剂中。该各向同性溶液可通过下面步骤制备：
a）伴随搅拌加热载体到上面的熔点直到各向同性的透明液体形成;
b）测量导电率和在熔点温度的粘度以确保各向同性透明液体存在;
c）测定折射指数;
d）在观察摩尔份数的同时确定药物活性物质的所要浓度，其于37℃应位于0.001-0.67;
e）在不断搅拌下将药物活性物质加进该溶剂中;
f）搅拌该混合物直到该药物活性物质溶解并得到透明溶液;
g）测量用于测定单分子溶液的不同折射指数增长〔（△n/△c）T/P＝常数〕和/或
h）通过在UV范围测量摩尔消光系数并确定吸收以谱验证溶液中药物活性物质的天然一致性和单分子性，通过旋光仪测量检查手性构型和/或
i）测量遮光度以确保均匀溶液和/或
k）测量具体的导电率〔
Figure 911107398_IMG5
T，V＝常数〕以控制各向同性溶液中的离子浓度;
l）冷却清澈溶液并制备盖伦合组合物;
m）进一步冷却溶液到室温直到该溶液固化。
本发明记载的复合物是非盐性质的，举例讲，其是由S（+）布洛芬和碱性D（-）-α-氨基酸组成的，其中有机体被转化并代谢成相应的L（+）-氨基酸，该复合物可被加到天然膜中以检测：
1）上述再吸收性和
2）前述质子源。
实验步骤按Paradies，H.H.，Colloids Surf.，（1985），13，263;Paradies，H.H.，J.Phys，Chem.90，5956，（1986）的出版物中所述进行，通过布洛芬和布洛芬-α-氨基酸复合物的荧光变化可检测到由羧基相互作用产生的快质子转移：Kp＝1.7×1012M-1Sec-1，更具体讲，（R，S）布洛芬Kp＝2.0×1012M-1Sec-1，S（+）或（R（-）布洛芬Kp＝2.3×1012M-1Sec-1，它们处于同一数量级上，该转移也可在结晶结构中看到（图2）。由阳离子和阴离子组成的盐（布洛芬羧酸盐）没有这些作用。服用S（+）布洛芬-D-（-）赖氨酸盐后可消除疼痛的快发作，并且药动学可证明前述结果，在24个受试人员的体内试验的药动学如下所示：
S（+）布洛芬-D-（-）-赖氨酸盐的药动学
在24个受试人员上测量S（+）布洛芬的血浆水平值以单个值和平均值概括在表1和2中。图3代表服用S（+）布洛芬-D-赖氨酸盐（200mgS（+）布洛芬）后的血浆水平曲线。从中可看到，在所有其它情况中，服药后预期出现的典型血浆水平变化，达到最大值的快速吸收相，随后血浆水平快速下降，半对数表示线性相消失。带有样品标准误差且由血浆水平曲线对所有受试人员计算的平均值是通过trapezium规则计算的，对于所有女性受试人员的平均值是56.45mg/l×12h。最大血浆水平Cmax是26.47mg/l并是在tmax＝33分钟后达到的。吸收的延迟时间（迟滞时间）平均为2.33分钟。在总的平均值曲线上降到一半的值（T12β）为107.4分钟（1.79小时）。表3概述了所有受试人员的药动学特征和具体的其它类别。
S（+）-布洛芬-D-赖氨酸盐的药效学
在这一单独研究中，在24名患痛经的女性受试人员上进行药效学研究。所有女性受试人员的平均值见表4，图4是对疼痛强度指标的评估。疼痛强度用女性受试人员自我评估的可见类似指标（从0-10）规定。
由图4可看到，于时间零处的平均疼痛强度是4.7;镇痛作用5分钟内起效，头45分钟平均降低到1.65。两小时后达到最大镇痛效果，值为0.36。6小时后，疼痛强度又缓慢增加到0.83。图4显示的是女性受试人员的疼痛强度曲线。
无副作用
药物作用在任何受试女性人员中都存在。另外，所有化学实验参数和药物检查都没显有病理病变。由此可得出结论：服用一或几次S（+）-布洛芬D-赖氨酸盐（在该研究中达到3×200mg/天，共3天）不会导致任何不希望的药物作用，除了在一个受试人员上观察到假过敏性反应外。
S（+）-布洛芬-D-赖氨酸盐的口服生物利用度可通过与出版的文献数据比较来评估。服用200mg胶囊形式的S（+）布洛芬-D-赖氨酸后，计算出的平均AUC为56.45mg/l×12小时。最大水平是26.47mg/l并在33.59分钟后达到平均值。所有女性受试人员的血浆水平降低到一半的时间为1.79小时，迟滞时间为2.33分钟。
150mgS（+）布洛芬（游离酸片剂）与S（+）布洛芬-D-赖氨酸盐的药动学比较见表5。快速起效时间（tmax0.6±0.3h，赖氨酸盐）和具有高AuC＝57.0mg/ml的高Cmax值（17.6±5.2）表明S（+）布洛芬-D-赖氨酸盐优于游离酸型的S（+）布洛芬。
Figure 911107398_IMG6
表2
女性受试人员口服200mgs（+）布洛芬后S（+）-布洛芬的
血浆水平（浓度：mg/l）
时间  A  B
小时（分钟）  几何平均值
0  0.10（0.10-0.10）  0.10（0.10-0.10）
0.08（5）  0.14（0.11-0.18）  0.10（0.10-0.10）
0.166（10）  1.36（0.56-3.30）  1.49（0.69-3.21）
0.33（20）  12.18（8.36-17.75）  8.51（5.43-13.34）
0.5（30）  15.66（11.70-20.94）  21.22（19.33-23.31）
0.75（45）  20.89（19.28-22.63）  18.49（14.66-23.33）
1  19.06（17.27-21.03）  19.20（18.52-19.91）
1.5  17.16（15.23-19.34）  13.78（12.99-14.62）
2  12.40（10.89-14.13）  9.12（9.11-10.35）
4  5.77（4.96-6.70）  4.15（2.95-5.72）
6  3.07（2.38-3.97）  2.92（2.64-3.23）
8  1.52（1.23-1.88）  1.25（0.98-1.58）
10  0.89（0.73-1.08）  0.62（0.49-0.79）
12  0.39（0.28-0.53）  0.27（0.22-0.34）
C  D
0  0.10（0.10-0.10）  0.10（0.10-0.10）
0.08（5）  0.62（0.26-1.49）  0.45（0.21-0.97）
0.166（10）  7.28（4.23-12.55）  3.54（1.65-7.62）
0.33（20）  26.68（22.69-31.36）  15.19（10.70-21.57）
0.5（30）  27.19（24.17-30.60）  17.26（13.00-22.91）
0.75（45）  21.63（19.10-24.48）  19.08（16.69-21.80）
1  16.23（14.42-18.27）  14.01（11.61-16.90）
1.5  11.69（10.00-13.66）  9.36（8.00-10.95）
2  7.93（7.09-8.88）  6.09（4.88-7.60）
4  3.02（2.67-3.43）  2.49（2.08-2.98）
6  1.29（1.16-1.44）  0.88（0.75-1.03）
8  0.67（0.62-0.73）  0.53（0.44-0.64）
10  0.28（0.24-0.33）  0.23（0.17-0.30）
12  0.13（0.11-0.15）  0.14（0.11-0.17）
Figure 911107398_IMG7
表4
用可见的类似指标评估疼痛强度
疼痛强度数据（平均值）
Figure 911107398_IMG8
A组：不吸烟/没避孕
B组：吸烟/没避孕
Figure 911107398_IMG9

Claims (16)

1、氢桥键合的复合物，其含有化学计量1∶1的S(+)苯基链烷酸和碱性α-氨基酸，其中复合键基于带有R1-COOH…-OOG-R2←R1-COO-…HOOC-R2型质子源的羧酸根一羧基相互作用，其中R1-COOH代表S(+)苯基链烷酸，R2-COOH代表碱性α氨基酸，S(+)苯基链烷酸的羧基的PKa值范围为3.5-3.9，碱性α-氨基酸的羧基的PKa值范围为1.9-2.9。
2、权利要求1的复合物，其特征在于：碱性α-氨基酸的羧基的PKa值范围为1.9-2.2。
3、权利要求1或2的复合物，其特征在于：使用的S（+）苯基链烷酸为S（+）布洛芬或S（+）萘普生。
4、根据前述一或多个权利要求的复合物，其特征在于：使用D型碱性氨基酸。
5、根据前述一或多个权利要求的复合物，其特征在于：α-氨基酸具有下面的结构：
Figure 911107398_IMG1
其中X＝NH2，NHCH3，NHC2H5，C1-C6烯烃氨基
Z＝H，OH，NH2
A＝一个键或含1-10个碳原子的亚烷基，如需要，为含1-6个羟基的氨基。
6、根据前述一或多个权利要求的复合物，其特征在于：所用碱性D-α-氨基酸为D-赖氨酸，D-精氨酸，D-组氨酸或鸟氨酸。
7、根据前述一或多个权利要求的复合物，其特征在于：该复合物含：缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，苯丙氨酸，丝氨酸，苏氨酸或羟基赖氨酸。
8、制备前述一或多个权利要求的复合物的方法，其特征在于下面的步骤：
a）由水性介质（仅为水）或pH＝5.7-7.5（20℃）的弱缓冲水溶液制备，举例讲，制备0.01M-0.001M-K2HPO4/KH2PO4，pH＝6.0-7.5（20℃）的缓冲液，然后在不断搅拌下往其中加等量S（+）苯基链烷酸;
b）在不断搅拌下加热该溶液到40℃（水浴）直到得到清澈透明溶液（正常在20分钟后），然后将所有S（+）苯基链烷酸加到溶液中;
c）通过加稀磷酸（20℃）调节溶液pH至5.5-6.0，然后在不断搅拌下，加入等（相应）量α-氨基酸，应保证加入的是中性α-氨基酸，不是盐酸-α-氨基酸;
d）20分钟后，终止复合物形成，然后冷却到0-4℃，复合物以结晶形式析出，通过烧结玻璃板漏斗或玻璃过波器（1G4）从母液中分出复合物;
e）另一种步骤d）是：在水喷气真空中于旋转蒸发器（水浴温度25-30℃）将清澈溶液体积降低一半，通过1G4玻璃过滤器滤出无色（无定形）沉淀，用水/乙醇（70/30V/V）或乙酸乙酯（100%）重结晶。
9、药物制剂，其含有前述一或多个权利要求的一或多个复合物，及任意添加的药用膨胀剂或载体。
10、权利要求9的药物制剂，其基于苯基链烷酸的抗炎，退热，抗菌和镇痛作用，其含有活性物质复合物和任意添加的药用辅助物质，复合物包括苯基链烷酸和α-氨基酸，其特征在于：
活性物质复合物是由S（+）-苯基链烷酸和碱性α-氨基酸（优选D-α-氨基酸）组成的。
11、根据权利要求9或10的药物制剂，其基于布洛芬或萘普生的抗炎，退热，抗菌和镇痛作用，其含有活性物质复合物和常添加的药用辅助物质，复合物含布洛芬或萘普生和碱性α-氨基酸，其特征在于：活性物质复合物是由S（+）布洛芬或S（+）萘普生和碱性α-氨基酸组成，其量占组合物重的0.1-90%（W/W）。
12、根据权利要求9-11的一或多个的药物组合物，其特征在于：其含有50-800mg，优选100-600mg，尤其100-300mg的S（+）布洛芬或S（+）萘普生。
13、根据权利要求9-12的一或多个的药物组合物，其是由一或多个活性物质复合物和水溶性载体，尤指聚乙二醇，组成的，其于20-80℃固化并且是水溶性的，其特征在于：其是各向同性溶液，
a）活性物质以单分子形式或离子形式溶于水，
b）活性成份于37℃的摩尔份数为0.001-0.67，
d）载体在体温时是融化的，相均一的及各向同性的，
e）各向同性溶液是由载体和活性物质组成的，其于室温固化，
f）固化溶液是结晶或结晶的，其含有结晶型活性物质或能使活性物质结晶出来，
g）单分子或离子溶液具有渗透压并可使摩尔凝固点降低，
h）溶于聚合物电解液中的活性物质具有依赖温度的扩散系数和依赖温度的专一导电率。
14、根据权利9-13的一或多个的药物制剂，其特征在于：用于口服或非肠道给药的适宜剂量范围为：50-1200mg/天，正常为100-800mg/天，优选200-600mg/天S（+）布洛芬，用于表面给药的适宜复合物剂量范围为10-200mg/天复合物。
15、前述一或多个权利要求的复合物，其特征在于：S（+）苯基链烷酸具有下面结构
Figure 911107398_IMG2
其中R为低级烷基，Ar为在芳香系统中有多达12个碳原子的单环，多环或邻位缩合的多环芳香基，如苯基，二苯基和萘基，这些芳香基的取代基包括一或多个卤原子，C1-C4烷基，苄基，羟基，C1-C2烷氧基，苯氧基和苯甲酰基。
16、根据权利要求15的复合物，其特征在于：取代的芳基是：4-异丁基苯基，3-苯氧基-苯基，2-氟-4-二苯基，4′-氟-4-二苯基，6-甲氧基-2-萘基，5-氯-6-甲氧-2-萘基和5-溴-6-甲氧-萘基，4-氯-苯基，4-氟-甲氧-苯基，6-羟-2-萘基和5-溴-6-羟-萘基。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1303991C (zh) * 1998-05-15 2007-03-14 沃尼尔·朗伯公司 γ－氨基丁酸衍生物的稳定药物制剂和其制备方法
CN101455653B (zh) * 2007-12-13 2013-03-06 天津医科大学 精氨酸布洛芬口腔崩解片及其制备方法
US11096918B2 (en) 2005-11-09 2021-08-24 Novartis Pharmaceuticals Corporation Amorphous solid form of compounds containing S—N-valeryl-N-{[2′-(1H-tetrazole-5-yl)-biphenyl-4-yl]-methyl}-valine and (2R,4S)-5-biphenyl-4-yl-4-(3-carboxy-propionylamino)-2-methyl-pentanoic acid ethyl ester moieties and sodium cations
CN116621689A (zh) * 2023-04-24 2023-08-22 山东省药学科学院 一种l-赖氨酸-联苯乙酸盐及其制备方法与应用

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT59692A (en) * 1990-11-15 1992-06-29 Puetter Medice Chem Pharm Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alkanoic acids and aminosugars
HUT59653A (en) * 1990-11-15 1992-06-29 Puetter Medice Chem Pharm Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alcanoic acids and alpha-hydroxy-alcanoic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components
CA2108041A1 (en) * 1991-03-29 1992-09-30 Nicholas S. Bodor Targeted drug delivery via mixed phosphate derivatives
CA2150355C (en) * 1992-12-02 2008-03-11 Robert Hardy Process of resolving phenylpropionic acids using alpha-methylbenzylamine
IT1272149B (it) * 1993-03-26 1997-06-11 Zambon Spa Composizione farmeceutiche ad attivita' analgesica
IT1264855B1 (it) * 1993-06-21 1996-10-17 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche contenenti sali dell'acido s(+)-2-(4-isobutilfenil) propionico con amminoacidi basici

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1497044A (en) * 1974-03-07 1978-01-05 Prodotti Antibiotici Spa Salts of phenyl-alkanoic acids
DE3639038C2 (de) * 1986-11-14 1997-02-06 Helmut Dr Lukas Verwendung von S-(+)-Ibuprofen zur schnellen Behandlung humaner Schmerzen
DE69022678T2 (de) * 1989-10-17 1996-03-21 Merck & Co Inc S(+)-Ibuprofen-L-Aminosäure und S(+)-Ibuprofen-D-Aminosäure als Analgetika mit grösserem pharmakologischem Potential.

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1303991C (zh) * 1998-05-15 2007-03-14 沃尼尔·朗伯公司 γ－氨基丁酸衍生物的稳定药物制剂和其制备方法
US11096918B2 (en) 2005-11-09 2021-08-24 Novartis Pharmaceuticals Corporation Amorphous solid form of compounds containing S—N-valeryl-N-{[2′-(1H-tetrazole-5-yl)-biphenyl-4-yl]-methyl}-valine and (2R,4S)-5-biphenyl-4-yl-4-(3-carboxy-propionylamino)-2-methyl-pentanoic acid ethyl ester moieties and sodium cations
US11642329B2 (en) 2005-11-09 2023-05-09 Novartis Pharmaceuticals Corporation Amorphous solid form of compounds containing S—N-valeryl-N- {[2′-( 1 H-tetrazole-5-yl)-biphenyl-4-yl]-methyl}-valine and (2R,4S)-5-biphenyl-4-yl-4-(3-carboxy-propionylamino)-2-methyl-pentanoic acid ethyl ester moieties and sodium cations
CN101455653B (zh) * 2007-12-13 2013-03-06 天津医科大学 精氨酸布洛芬口腔崩解片及其制备方法
CN116621689A (zh) * 2023-04-24 2023-08-22 山东省药学科学院 一种l-赖氨酸-联苯乙酸盐及其制备方法与应用

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ZA919077B (en) 1992-08-26
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ATE137733T1 (de) 1996-05-15
NZ240617A (en) 1994-12-22

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