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CN106146616A - 环肽类化合物及其制备和用途 - Google Patents

环肽类化合物及其制备和用途 Download PDF

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CN106146616A
CN106146616A CN201510158661.1A CN201510158661A CN106146616A CN 106146616 A CN106146616 A CN 106146616A CN 201510158661 A CN201510158661 A CN 201510158661A CN 106146616 A CN106146616 A CN 106146616A
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CN
China
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disease
alkyl
compound
acid
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CN201510158661.1A
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白骅
余聂芳
王继栋
郑晓鹤
刘礼飞
黄健升
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Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及结构式(I)所示的化合物，其中n＝0，1,2；m＝0，1；R1、R2和L如说明书中所定义。本发明还涉及具有结构式(I)所示的一类化合物在治疗由细胞增殖和/或血管新生的破坏所导致、与该破坏关联或伴随的病症的应用。

Description

环肽类化合物及其制备和用途
技术领域
本发明涉及新的环肽衍生物，更加具体地涉及通过环肽上特定的硫转化砜或者亚砜结构，从而得到新的衍生物。此外，本发明涉及含有这些化合物的药物和这些化合物在制备药物中的应用。
背景技术
环肽化合物是十分重要的一类药物基本结构。而在环肽化合物中，含硫或者含硫桥的环肽衍生物极具有特色。例如，Romidepsin就是其中之一的例子。
1994年来自Fujisawa的研究人员首先报道了从Chromobacterium violaceum了分离得到了Romidepsin。该化合物只有很微弱或者根本没有抗菌活性，却对各种肿瘤细胞有抑制作用而对正常细胞则没有影响。动物肿瘤模型试验表明，Romidepsin具有明显的抗癌作用(Ueda H,Nakajima H,Hori Y,et al.FR901228,a novelantitumor bicyclic depsipeptide produced by Chromobacterium violaceum No.968.I.Taxonomy,fermentation,isolation,physico-chemical and biological properties,and antitumor activity[J].TheJournal of antibiotics,1994,47(3):301-310.)。
Harvard大学的科研人员于1996年第一报道了Romidepsin的全合成(Li K W,Wu J,Xing W,et al.Total synthesis of the antitumor depsipeptide FR-901,228[J].Journal ofthe American Chemical Society,1996,118(30):7237-7238.)。然而，其作用机理直到1998年才通过与HDAC抑制剂trichostatin A进行了全面比较从而获得证实(Nakajima H,Kim Y B,Terano H,et al.FR901228,a potent antitumor antibiotic,is a novelhistone deacetylase inhibitor[J].Experimental cell research,1998,241(1):126-133.)。
在美国国立癌症研究院的资助下，1997年开始对Romidepsin临床-I期研究。在后来进行的II-期临床试验中，针对潜力腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和肺癌等进行了治疗试验研究。但是，最好的治疗效果来自对皮肤T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤的治疗研究(Clinical Trials.gov NCT00098397.Retrieved on November 8,2009.Clinical Trials.gov NCT00085527.Retrieved on November8,2009.Clinical Trials.gov NCT00104884.Retrieved on November 8,2009.Clinical Trials.govNCT00084461.Retrieved on November 8,2009.Clinical Trials.gov NCT00062075.Retrieved on November 8,2009)。
2004年，Romidepsin获得FDA批准进入“快速通道”，拟用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。此外，FDA和欧洲药品管理局同时批准Romidepsin可以作用孤儿药开发，用于治疗某些特别的肿瘤。而最终，Romidepsin在2009年获得FDA批准上市，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。
但是，由于Romidepsin存在一些副作用，包括贫血、血小板减少、白细胞减少症等，吸引了众多的结构优化的努力，以提高疗效进一步降低副作用([Noauthors listed](November 2009)."ISTODEX Label Information".U.S.Food and DrugAdministration.Retrieved 2009-11-07)。
发明内容
本发明通过对环肽分子上的硫特别是硫桥原子改造成为有砜或者亚砜，从而得到一类新的衍生物，其化学结构通式如式I所示：
其中：n＝0，1，2；m＝0，1。
R1和R2独立选自H、烷基、硝基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧羰基、芳基氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰胺基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、酰基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基。
L选自:
本发明优选的实施方案中，R1和R2独立优选自H、C1－C6烷基、C1－C6烷氧基。
本发明优选的实施方案中，L优选自:
本发明所述式(I)化合物选自：
本发明提供了一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或者光学异构体的方法，所述方法包括：式(II)化合物经氧化剂氧化得到式(I)化合物，
其中，R1，R2，L，n，m如上述所定义，M选自-S-，-S-S-，-S-S-S-。
在优选的实施方案中，其中所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸，过氧乙酸，过硫酸氢钾复合盐(Oxone)，过氧化氢异丙苯，过氧化氢叔丁醇，过氧丙酮，双氧水(H2O2)。
在优选的实施方案中，将合适的起始原料溶于合适溶剂(例如但不限于二氯甲烷等)中，加入0.001-2当量的合适氧化剂，在-20-60℃下，搅拌反应一定的时间，即可得通式I化合物。合适的氧化剂包括但不限于：间氯过氧苯甲酸，过氧乙酸，过硫酸氢钾复合盐(Oxone)，过氧化氢异丙苯，过氧化氢叔丁醇，过氧丙酮，双氧水(H2O2)。
在优选的实施方案中，L为含有亚砜的结构片断的式I化合物存在立体异构体，相应的立体异构体可以通过但不限于HPLC来分离。例如，通过硅胶柱来分离可以得到但不限于化合物A1、A2、A3、B1、B2、B3、C1、C2、C3、C4、D1、D2、D3、E1、E2、F1、F2、F3。
本发明提供了包括有效剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或者光学异构体的药物组合物，其中所述药物组合物为适于经口、直肠、肠胃外、鼻内或经皮给药或通过吸入或通过栓剂给药的形式，所述药物组合物为片剂、胶囊、锭剂、糖锭、水或油悬剂、可分散性粉剂或颗粒剂或舌下片剂的形式。
本发明公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或者光学异构体在治疗由细胞增殖和/或血管新生所导致、与该增殖和/或新生关联或伴随的病症的应用，其中，所述病症选自：抗增生性病症(例如癌症)；神经变性疾病，包括：亨廷顿病、聚谷氨酰胺病、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫发作、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、扭转张力不全、痉挛性斜颈和运动障碍、家族性震颤、抽动秽语综合症、弥漫性Lewy体疾病、皮克病、颅内出血、原发性侧索硬化症、脊髓性肌肉萎缩症、肌萎缩侧索硬化症、肥大性间质性多神经病、视网膜色素变性、遗传性视神经萎缩、遗传性痉挛性截瘫、进行性共济失调症和Shy-Drager症候群；代谢性疾病，包括:2型糖尿病；眼部退化疾病，包括：青光眼、老年黄斑变性、虹膜红变性青光眼；炎性疾病和/或免疫系统病症，包括：类风湿性关节炎(RA)、骨性关节炎、青少年慢性关节炎、移植物抗宿主病、牛皮癣、哮喘、脊椎关节病变、牛皮癣、克罗恩病、炎性肠病、结肠溃疡、酒精性肝炎、糖尿病、Sjoegrens综合征、多发性硬化症、强直性脊椎炎、膜性肾小球病、椎间盘性疼痛、全身性红斑狼疮；涉及血管新生的疾病，包括：癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎；心理病症，包括：双相性精神障碍、精神分裂症、躁狂症、抑郁和痴呆；心血管疾病包括：心力衰竭、再狭窄和动脉硬化；纤维化疾病，包括：肝纤维化、囊性纤维病和血管纤维痛；感染性疾病，包括：真菌感染，例如：白色念珠菌，细菌感染、病毒性感染，例如：单纯疱疹，原虫感染，例如：疟疾、利什曼原虫感染、布氏锥虫感染、弓形体病和球虫病；以及造血性病症，包括：海洋性贫血、贫血和镰状细胞性贫血。
本文所用的术语“未取代的”表示不存在取代基或仅有的取代基为氢。
本文所用的术语“任选取代”表示该基团可经一或多个非氢取代基进一步取代或稠合。这些取代基独立选自下面的一或多个基团：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基、烷基磺酰基和酰基。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
作为基团或基团的部分，“烷基”为C1-C14直链或支链脂族烃基团，另有说明的除外。优选的烷基包括C1－C6烷基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、3,3-二甲基丁基、丁基、戊基，特别优选异丙基。
“杂原子”指S、O和N原子。
“杂烷基”是指直链或含有支链烷基的基团，并且在主链中，至少含有一个或多个选自S，O和N的杂原子。杂烷基优先选择含有2-14个原子链。杂烷基包括，但不限于：醚类、硫醚类、烷基酯类，第二或第三烷基胺类、烷基亚磺酸类等。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环或螺环的碳环。以3-9个碳原子组成的环为优先选择。该基团可为末端基团或桥连基团。
“环烯基”是指非芳香性单环或多环环系。其中至少含有一个碳-碳双键且每环优选具有5-10个碳原子。该基团可为末端基团或桥连基团。
“杂环烷基”是指至少含有一个杂原子的环烷基。优选含有1-3个杂原子。优选的环为3-14元环，更优先选择的环为4-7元环。环烷基、杂原子的定义如上所述。该基团可为末端基团或桥连基团。
“芳基”表示可被任选取代的单环或稠多环、芳香族的碳环(芳基基团可被一个或多个取代基取代)，每环优选包含5至12个碳原子(环原子均为碳的环状构造)。该基团可为末端基团或桥连基团。
“杂芳基”指含有芳环的基团，其在芳环的环原子中具有一或多个杂原子。杂原子的定义如上所述。该基团可为末端基团或桥连基团。杂芳基基团可被一个或多个取代基取代。
“环烷基烷基”表示环烷基-烷基，其中环烷基和烷基部分如上所述，该基团可为末端基团或桥连基团。
“芳基烷基”是指：(芳基-烷基)的基团。其中，芳基和烷基见本文有关定义。该基团可为末端基团或桥连基团。
“杂芳基烷基”是指(杂芳基-烷基)的基团。其中，芳基和烷基部分见本文有关定义。该基团可为末端基团或桥连基团。
“芳基杂烷基”是指(芳基-杂烷基)的基团。其中，芳基和杂烷基见本文有关定义，该基团可为末端基团或桥连基团。
“环烷基杂烷基”是指(环烷基-杂烷基)的基团。其中，环烷基和杂烷基见本文有关定义。该基团可为末端基团或桥连基团。
“杂环烷基杂烷基”是指(杂环烷基-杂烷基)的基团。其中，杂环烷基和杂烷基见本文有关定义。该基团可为末端基团或桥连基团。
“杂芳基杂烷基”是指(杂芳基-杂烷基)的基团。其中，杂芳基和杂烷基见本文有关定义。该基团可为末端基团或桥连基团。
“氨基烷基”是指(氨基-烷基)的基团。其中，烷基见本文有关定义。该基团可为末端基团或桥连基团。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基如本文所定义。该烷氧基优选C1-C6烷氧基。该基团可为末端基团或桥连基团。
“环烷氧基”指-O-环烷基，其中环烷基如本文定义。该基团可为末端基团或桥连基团。
“烯氧基”指-O-低级烯烃-，其中低级烯烃如本文所定义。该基团可为末端基团或桥连基团。
“炔氧基”指-O-低级炔烃-，其中低级炔烃C2-C6的链炔烃。该基团可为末端基团或桥连基团。“芳基氧基”指-O-芳基-，其中芳基如本文定义。该基团可为末端基团或桥连基团。
“杂环烷氧基”指-O-杂环烷氧基-，其中杂环烷基如本文定义。该基团可为末端基团或桥连基团。
除非另有说明，否则“烷基氨基”指单烷基氨基和二烷基氨基。“单烷基氨基”指-NH-烷基，其中烷基如上定义。“二烷基氨基”指-N(烷基)2，其中各烷基可以相同或不同，且都符合本文关于烷基的定义。该基团可为末端基团或桥连基团。
除非指定，否则“芳基氨基”包括单芳基氨基和二芳基氨基。“单芳基氨基”表示式芳基-NH-，其中芳基如上定义。二芳基氨基表示式(芳基)2N-，其中各芳基可以相同或不同，且都符合本文对芳基的定义。该基团可以为末端基团或桥连基团。
“酰基”表示烷基-CO-，其中烷基如本文所定义。该基团可以为末端基团或桥连基团。
“磺酰基”表示-S(O)2-。该基团可以为末端基团或桥连基团。
“酰基氨基”表示(酰基-氨基)-的基团，其中酰基如本文所定义。该基团可以为末端基团或桥连基团。
“氨基磺酰基”表示(氨基-磺酰基)-的基团，其中磺酰基如本文所定义。该基团可以为末端基团或桥连基团。
“烷基磺酰基”指-S(O)2-烷基，“烷基亚磺酰基”指-SO-烷基，其中烷基如本文所定义。该基团可以为末端基团或桥连基团。
“羟基烷基”是指-烷基-羟基的基团。其中烷基如本文所定义。
本发明包括通式(Ⅰ)所表示的化合物及其可能的各种异构型式。包括：非镜像异构体、镜像异构体、互变异构体和“E”或“Z”构型异构体的几何异构体等。任何具有一定基础的化学工作者均可以分离出上述光学纯或者立体异构纯的化合物。
本发明包括通式(Ⅰ)所表示的化合物及其可能的消旋体或/和镜像异构物/或/和非镜像异构物的混合物。
此外，通式(Ⅰ)所表示的化合物在应用上也涵盖该化合物的溶剂化及非溶剂化型式。因此，各式均包括具有所指明构造的化合物，包括其水合及无水合型式。
除了通式(Ⅰ)所表示的化合物的外，还包括药学上可接受的盐，前药和该等化合物的活性代谢物。和该等代谢物的药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。通式(Ⅰ)所表示的化合物的药学上可接受的盐有两种形成形式：一是与酸形成的盐；另一是与碱或者碱金属形成的盐。与通式(Ⅰ)所表示的化合物形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸和有机酸。合适的无机酸包括：盐酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自脂肪族、环脂肪族、芳香性、杂环羧酸和磺酸类有机酸；其实例包括但不限于：甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、甘氨酸、精氨酸、柠檬酸、反丁烯二酸、烷基磺酸、芳级磺酸等。与通式(Ⅰ)所表示的化合物形成药学上可接受的盐的碱金属包括：锂、钠、钾、镁、钙、铝、锌等；与通式(Ⅰ)所表示的化合物形成药学上可接受的盐的碱包括：胆碱、二乙醇胺、吗啉等。
“前药”是一种通式(Ⅰ)所表示的衍生物，借助于在体内代谢的方式将其于活体内转化(例如：藉由水解，还原或氧化)成通式(Ⅰ)所表示的化合物。例如，可以将通式(Ⅰ)所表示的、含有羟基基团的化合物与酸反应制备成相应的酯。相应的酯即为前药，可以再活体内水解母体药物。适合来制备“前药”的酸包括但不限于：乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、草酸、水杨酸、琥珀酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、亚甲基-双-β-羟基萘酸、龙胆酸、羟乙基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
具体实施方式
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度单位为摄氏度。
本发明的Romidepsin是采用专利CN103173390A方法通过微生物发酵生产制备得到(白骅等，一种紫色杆菌菌株及其应用：CN103173390A[P].2013-06-26)，本发明的三硫醚环肽是采用引用专利CN104072589A方法制备得到(白骅等，抗肿瘤三硫化合物及其制备方法与应用：CN104072589A[P].2014-10-01)，其他各种起始原料和试剂均来自市售。供应商包括但不限于：Aldrich Chemical Company、Lancaster Synthesis Ltd等等。除非另有指明，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用。玻璃器皿用烘箱干燥和/或加热干燥。
1H-NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用氯仿作为参照标准(7.25ppm)或四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。视需要，也可以使用其它NMR常用的溶剂。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝加宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
高分辨质谱是用Bruker仪器(micrOTOF-QII)测定得到，离子化方式可为ESI。
以下的实例仅仅是用来说明所发明的具体化合物的合成方法。但在合成方法上并没有任何限制。在实施例中未列出的化合物，也可以用与下面同样的合成路线与合成方法，选择适当的起始原料，在有必要的地方稍加适当的常识性的反应条件调整即可制备。
实施例1
化合物A、B、C的合成
将1g Romidepsin溶于10ml二氯甲烷中，加入0.38g间氯过氧苯甲酸(3-Chloroperbenzoic acid，MCPBA),在0℃下，搅拌反应2小时，HPLC监测反应终点。反应结束后，用HPLC(分离条件：流动相：A:水B:乙腈(2min:A 80％,B 20％；16min:A 20％,B 80％；18min:A 20％,B 80％；18.2min:A 80％,B 20％；21min:A 20％,B 80％)；色谱柱：C18，5um，21.2X150mm；流速：10ml/min；检测波长：w＝214)分离，分别得到化合物A、化合物B和化合物C。化合物A、化合物B和化合物C通过HPLC(分离条件：流动相：A:水/乙腈/三氟乙酸＝90/10/0.1B:乙腈/水＝90/10(5min:A 15％,B 85％；55min:A 25％,B 75％；55.5min:A 25％,B 75％；56min:A 15％,B85％；61min:A 15％,B 85％)；色谱柱：C18，5um，21.2X150mm；流速：10ml/min；检测波长：w＝214)分离得化合物A1，A2，A3，B1，B2，B3，C1，C2，C3，C4，它们的结构鉴定数据如表1。
实施例2
化合物D、E、F的合成
将1g三硫醚环肽溶于10ml二氯甲烷中，加入0.38g间氯过氧苯甲酸(3-Chloroperbenzoic acid，MCPBA)，在0℃的温度下，搅拌反应2小时，HPLC监测反应终点。反应结束后，用HPLC(分离条件：流动相：A:水，B:乙腈(2min:A80％,B 20％；16min:A 20％,B 80％；18min:A 20％,B 80％；18.2min:A 80％,B 20％；21min:A 20％,B 80％)；色谱柱：C18，5um，21.2X150mm；流速：10ml/min；检测波长：w＝214)分离，分别得到化合物D、化合物E和化合物F。化合物D、化合物E和化合物F通过HPLC(分离条件：流动相：A:水/乙腈/三氟乙酸＝90/10/0.1，B:乙腈/水＝90/10(5min:A 15％,B 85％；55min:A 25％,B 75％；55.5min:A 25％,B 75％；56min:A 15％,B85％；61min:A 15％,B 85％)；色谱柱：C18，5um，21.2X150mm；流速：10ml/min；检测波长：w＝214)分离得化合物D1，D2，D3，E1，E2，F1，F2，F3，它们的结构鉴定数据见表1。
表1本发明化合物的结构及其结构鉴定数据
一.本发明化合物的体外活性试验验证：
通过体外细胞活性证明本发明的生物学功效。利用SRB法(磺酰丹明染色法，Sigma Pte Ltd)测定本发明之化合物的体外抗癌活性。将人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、人结肠癌细胞(HCT-116)、人乳腺癌细胞(MCF7)、人肺腺癌细胞(A549)、人肺癌细胞(NCI-H460)、人早幼粒白血病细胞(HL-60)、人肝肿瘤细胞(HEPG2)和小鼠成纤维细胞(L929)细胞接种于96孔板，150μL/孔，每孔分别为4000～6000个细胞,孔板的第一排加150μL/孔的培养基，将96孔板于37℃,5％CO2,100％相对湿度培养箱预培养24小时。配制10uM的化合物溶液加入96孔板中，50μL/孔。孔板第一排和第二排分别设置为空白对照(细胞培养液，不含细胞)和无药对照孔(不加药物，加等量完全培养基)。于37℃、5％CO2培养箱在全湿(100％相对湿度)条件下培养48h。于培养液液面上加入50μL预冷的50％(质量/体积)TCA固定细胞。然后在4℃中放置1h，弃上清，各孔用去离子水洗涤3遍，以去除TCA和血清蛋白等。在空气中干燥后，每孔加足够量的0.4％SRB(用1％乙酸配制)约100μL，室温放置20～30min。弃去各孔内液体，各孔用去离子水洗涤3遍，然后快速用1％乙酸洗涤2遍。空气中干燥直到看不见湿气后，用150μL Tris base溶解，在平板振荡器上振荡30min，随后在多功能仪上(M5detection system,MD Group Ltd.)测定，690nm空白对照调零，检测波长为515nm，测定其抑制率。
表2本发明化合物体外活性数据
Selective Index:化合物对正常细胞GI50和肿瘤细胞平均GI50的比值，数值越大表明化合物的安全性越高，化合物对肿瘤细胞的选择性越高。
体外活性数据表明：本发明化合物A对肿瘤细胞的杀伤作用与Romidepsin相当，化合物A对正常细胞的杀伤作用比Romidepsin对正常细胞的杀伤作用小，化合物A对肿瘤细胞的选择性比Romidepsin对肿瘤细胞的选择性高。
二.体内药效学筛选
1.动物模型建立
取5-6周龄雌性或雄性BALB/C裸鼠，体重约18-20克，饲养。建造人癌裸鼠异体移植性肿瘤模型：人类乳腺癌细胞株MDA-MB231、人类肺癌细胞株NCI-H460，均来自ATCC。培养，将单层培养的肿瘤细胞消化脱壁后，收集并重悬于不含血清的培养液，调整到浓度2×106/0.2mL，放于冰盒中携至动物房，直接用带6号针头的注射器取0.2mL细胞悬液移植于裸鼠左腋窝后方肩胛部皮下，2×106/0.2mL/只，每2-3天测一次成瘤体积，两周后选择肿瘤生长旺盛且无溃破的荷瘤裸鼠，在无菌条件下，取出肿瘤，将瘤组织剪成直径约2-3mm接种于裸鼠左腋窝后方肩胛部皮下，传三代后，当肿瘤体积生长至100mm3时去掉瘤块过大或过小的裸鼠随机分组给药。
2.筛选化合物
随机分5个组，包括阴性对照组(溶媒)，阳性对照组(Romidepsin，2.4mg/kg)，化合物A高中低三个剂量的治疗组(分别为7.2mg/kg，4.8mg/kg，2.4mg/kg，其中高剂量低于MTD)，每组6只裸鼠，静脉注射给药，每4天一次，给药4次。期间每2天检测动物体重，瘤体积并记录动物死亡数。末次给药后24小时处死动物，测量肿瘤体积大小、瘤重、裸鼠体重，绘制肿瘤体积生长曲线、裸鼠体重生长曲线和肿瘤抑制率，动物死亡率，计算相对肿瘤增殖率T/C(％)，根据公式T/C(％)＝TRTV/CRTV*100％。(TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV，相对肿瘤体积RTV＝Vt/V0，其中V0为分组给药时肿瘤体积，Vt为给药后肿瘤体积)。
3.筛选结果
通过体内药效筛选实验，以Romidepsin作为阳性药，结果显示化合物A在体内具有较好的抑制肿瘤生长作用，并且具有剂量效应关系，同等剂量下抗肿瘤作用与Romidepsin药效相当，筛选结果见表3。
表3化合物A对裸鼠肿瘤模型抑瘤率
三.化合物对血球影响
1.实验方法
BAB-C小鼠饲养一周后，分成3组，正常组，Romidepsin组，化合物A组，正常组注射溶剂，药物组注射0.5mg/kg药物，分别于给药后24h和48h进行血球分析(CBC)，所有数据均采用均值±标准差(mean±SD),组间数据两两采用T检验。
2.实验结果
血球分析结果表明Romidepsin给药后，具有显著性杀伤白细胞(WBC)作用，在24h时，白细胞下降75％，在48h时恢复至正常组的40％；化合物A在24h和48h时，白细胞与正常组相比，未见显著性差异，实验结果表明化合物A在体内对WBC无影响；Romidepsin和化合物A给药后，动物PLT24h和48h时较正常组均有显著性降低，Romidepsin和化合物A两组无显著性差异(结果见表4)。本实验结果表明化合物A作为化疗药物用于肿瘤治疗时，相对于Romidepsin将不会产生白细胞降低的副作用，不对机体的免疫细胞发挥杀伤作用。
表4化合物A对血球影响
*p<0.05vs正常组；**p<0.01vs正常组
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或者光学异构体：
其中：n＝0，1，2；m＝0，1；
R1和R2独立选自H、烷基、硝基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧羰基、芳基氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰胺基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、酰基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基；
L选自:
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1和R2独立选自H、C1－C6烷基、C1－C6烷氧基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，L选自:
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中所述的式(I)化合物选自：
5.一种制备权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或者光学异构体的方法，所述方法包括：式(II)化合物经氧化剂氧化得到式(I)化合物，
其中，R1，R2，L，n，m如权利要求1所定义，M选自-S-，-S-S-，-S-S-S-。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸，过氧乙酸，过硫酸氢钾复合盐(Oxone)，过氧化氢异丙苯，过氧化氢叔丁醇，过氧丙酮，双氧水(H2O2)。
7.一种药物组合物，其包括有效剂量的权利要求1-4任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或者光学异构体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其为适于经口、直肠、肠胃外、鼻内或经皮给药或通过吸入或通过栓剂给药的形式。
9.根据权利要求7－8任一项所述的药物组合物，其为片剂、胶囊、锭剂、糖锭、水或油悬剂、可分散性粉剂或颗粒剂或舌下片剂的形式。
10.权利要求1-4任一项所述的化合物在制备治疗由细胞增殖和/或血管新生所导致的病症，或与细胞增殖和/或血管新生关联或伴随的病症的药物中的应用，其中，所述病症选自：抗增生性病症(例如癌症)；神经变性疾病，包括：亨廷顿病、聚谷氨酰胺病、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫发作、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、扭转张力不全、痉挛性斜颈和运动障碍、家族性震颤、抽动秽语综合症、弥漫性Lewy体疾病、皮克病、颅内出血、原发性侧索硬化症、脊髓性肌肉萎缩症、肌萎缩侧索硬化症、肥大性间质性多神经病、视网膜色素变性、遗传性视神经萎缩、遗传性痉挛性截瘫、进行性共济失调症和Shy-Drager症候群；代谢性疾病，包括:2型糖尿病；眼部退化疾病，包括：青光眼、老年黄斑变性、虹膜红变性青光眼；炎性疾病和/或免疫系统病症，包括：类风湿性关节炎(RA)、骨性关节炎、青少年慢性关节炎、移植物抗宿主病、牛皮癣、哮喘、脊椎关节病变、牛皮癣、克罗恩病、炎性肠病、结肠溃疡、酒精性肝炎、糖尿病、Sjoegrens综合征、多发性硬化症、强直性脊椎炎、膜性肾小球病、椎间盘性疼痛、全身性红斑狼疮；涉及血管新生的疾病，包括：癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎；心理病症，包括：双相性精神障碍、精神分裂症、躁狂症、抑郁和痴呆；心血管疾病包括：心力衰竭、再狭窄和动脉硬化；纤维化疾病，包括：肝纤维化、囊性纤维病和血管纤维痛；感染性疾病，包括：真菌感染，例如：白色念珠菌，细菌感染、病毒性感染，例如：单纯疱疹，原虫感染，例如：疟疾、利什曼原虫感染、布氏锥虫感染、弓形体病和球虫病；以及造血性病症，包括：海洋性贫血、贫血和镰状细胞性贫血。
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