CN106146481A - 一种核苷类似物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种核苷类似物的制备方法，包括如下反应：
Description
技术领域
本发明是涉及一种核苷类似物的制备方法，具体说，是涉及一种用于制备拉米夫定或恩曲他滨的核苷类似物中间体的制备方法，属于有机化学技术领域。
背景技术
拉米夫定(Lamivudine)是葛兰素公司开发的核苷类逆转录酶抑制剂，可以抑制人免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)的复制，其化学名为：(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，具有如下化学结构式：
恩曲他滨是由Triangle公司研制的核苷类抗病毒药，与拉米夫定结构相似，其化学结构式如下所示：
文献报道制备拉米夫定或恩曲他滨的方法有很多种，但目前工业化生产路线中均涉及如下反应：
当式中的R为氢时，为拉米夫定中间体(记为CME)；当式中的R为氟时，为恩曲他滨中间体(记为FCME)。由于其中的由式II化合物到式III化合物的氯代反应，目前使用的氯化试剂是氯化亚砜，因此该步反应会产生大量的二氧化硫，而二氧化硫会严重腐蚀生产设备，并且二氧化硫废气非常不环保，环境污染严重，同时也严重影响操作工人的健康。
中国专利文献CN101362752报道采用三光气替代氯化亚砜以避免上述缺陷问题，虽然三光气定量反应后产生的废气不会污染环境，但三光气本身有着与光气类似的气味，人久闻后会恶心难受，且虽然三光气在常温、密闭环境中是安全的，但其对湿度和高温敏感，在环境湿度大、温度高时均容易分解，而分解产生的光气是剧毒的。
综上所述，目前的制备式III化合物的氯代反应技术非常不适合工业化，因此，本领域急需寻找一种对工人的健康影响小、且对环境污染小、制备成本低的制备式III化合物的氯代反应技术，以满足用于制备拉米夫定或恩曲他滨的核苷类似物中间体的工业制备要求。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题和需求，本发明旨在提供一种核苷类似物的制备方法，通过提供一种对工人的健康影响小、且对环境污染小、制备成本低的制备式III化合物的氯代反应工艺，以满足用于制备拉米夫定或恩曲他滨的核苷类似物中间体的工业制备要求。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种核苷类似物的制备方法，包括如下反应：
式中的R为氢或氟；其特征在于：式III化合物的制备采用式II化合物与草酰氯进行氯代反应。
作为优选方案，所述的氯代反应是在二氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂中及甲基磺酸的存在下进行。
作为进一步优选方案，所述的氯代反应包括如下操作：将式II化合物、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)及甲基磺酸加入反应器中，搅拌下降温至5～10℃，保温滴加草酰氯，滴毕，保温在10～15℃下搅拌反应。
作为进一步优选方案，式II化合物与草酰氯的摩尔比为1：(0.5～2.0)。
作为优选方案，氯代反应结束，常压蒸馏反应液至原体积的1/4～1/2后，再与硅烷化保护的胞嘧啶进行反应，制备式I化合物。
与现有技术相比，本发明具有如下显著性进步：
1、本发明采用草酰氯为氯化试剂，避免了现有技术所采用的氯化亚砜和三光气所存在的缺陷问题，具有低毒环保优点，产生的废气(为二氧化碳)对环境和操作人员均无毒害，符合现代环保生产的要求。
2、尤其是，通过本发明方法可制得对映选择性高，化学纯度达到99％以上，甚至可达到99.5％以上，且摩尔收率可高达85％以上的用于制备拉米夫定或恩曲他滨的核苷类似物中间体，对于拉米夫定或恩曲他滨的工业化具有显著性价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。本发明所用原料或试剂，若无特别说明均市购得到。
实施例中所用的原料HME(即：式II化合物)是按照WO9529174所公开的方法制备得到。
实施例1
将300.0g HME、3000mL二氯甲烷、85mL DMF及0.7mL甲基磺酸加入反应瓶中，搅拌下降温至8℃，滴加入45.0mL(0.5当量)草酰氯，滴毕，保温在10～15℃下搅拌反应；反应完毕(约1.5小时)，常压蒸馏反应液至原体积的1/3(约蒸出2.1L溶剂)，残留物(氯化产物)用300mL二氯甲烷稀释后备用。
向另一反应瓶中投入115.5g胞嘧啶、0.7mL甲基磺酸、242.0mL六甲基二硅氮烷及290mL甲苯，加热至回流；待固体全部溶解后，降温至25℃，然后加入145mL三乙胺，再升温至60℃，滴加入上述氯化产物的二氯甲烷溶液，滴毕，升温至回流，反应4小时后取样经高效液相色谱检测分析得其中的非对映体为3.5％(相对CME)；冷却至30～35℃，滴加入三乙胺(73mL)与水(1200mL)的混合溶液，然后再加入1200mL正己烷，冷却至25℃，过滤，干燥，即得到337.0g白色固体CME，摩尔收率为85％，HPLC纯度为99.6％。
实施例2～4
按照实施例1的方法，不同点在于，用表1所述的条件进行实验。其中，草酰氯的用量以相对1摩尔的HME来计量。
表1
| R | 草酰氯的用量 | 摩尔收率 | HPLC纯度 | 非对映体含量 | 产物 | |
| 实施例2 | H | 1.0当量 | 88％ | 99.6％ | 3.2％ | CME |
| 实施例3 | H | 1.5当量 | 90％ | 99.7％ | 2.9％ | CME |
| 实施例4 | F | 1.1当量 | 87％ | 99.5％ | 3.2％ | FCME |
对比例：CME的制备(以氯化亚砜作氯化试剂)
将30.0g HME、300mL二氯甲烷、9mL DMF及0.2mL甲基磺酸加入反应瓶中，搅拌下降温至8℃，滴加入8.0mL二氯亚砜，滴毕，保温在10～15℃下搅拌反应；反应完毕(约1.5小时)，常压蒸馏反应液至原体积的1/3(约蒸出210mL溶剂)，残留物(氯化产物)用30mL二氯甲烷稀释后备用。
向另一反应瓶中投入11.5g胞嘧啶、0.2mL甲基磺酸、24.5mL六甲基二硅氮烷及30mL甲苯，加热至回流；待固体全部溶解后，降温至25℃，然后加入15mL三乙胺，再升温至60℃，滴加入上述氯化产物的二氯甲烷溶液，滴毕，升温至回流，反应4小时后取样经高效液相色谱检测分析得其中的非对映体为10.0％(相对CME)；冷却至30～35℃，滴加入三乙胺(10mL)与水(150mL)的混合溶液，然后再加入150mL正己烷，冷却至20℃，过滤，干燥，得到27.7g灰白色固体CME，摩尔收率为70％，HPLC纯度为99.0％。
综上实验结果可见：通过本发明方法可制得对映选择性高，化学纯度达到99％以上，甚至可达到99.5％以上，且摩尔收率可高达85％以上的用于制备拉米夫定或恩曲他滨的核苷类似物中间体，对于拉米夫定或恩曲他滨的工业化具有显著性价值，相对于现有技术具有显著性进步。
最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种核苷类似物的制备方法，包括如下反应：
式中的R为氢或氟；其特征在于：式III化合物的制备采用式II化合物与草酰氯进行氯代反应。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氯代反应是在二氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中及甲基磺酸的存在下进行。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的氯代反应包括如下操作：将式II化合物、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺及甲基磺酸加入反应器中，搅拌下降温至5～10℃，保温滴加草酰氯，滴毕，保温在10～15℃下搅拌反应。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：式II化合物与草酰氯的摩尔比为1：(0.5～2.0)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：氯代反应结束，常压蒸馏反应液至原体积的1/4～1/2后，再与硅烷化保护的胞嘧啶进行反应，制备式I化合物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20161123 |
|
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |