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CN106132422A - 使用视黄酸受体相关孤儿受体γ的激动剂的过继细胞疗法＆相关治疗方法 - Google Patents

使用视黄酸受体相关孤儿受体γ的激动剂的过继细胞疗法＆相关治疗方法 Download PDF

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CN106132422A
CN106132422A CN201580016566.6A CN201580016566A CN106132422A CN 106132422 A CN106132422 A CN 106132422A CN 201580016566 A CN201580016566 A CN 201580016566A CN 106132422 A CN106132422 A CN 106132422A
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alkyl
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alkylene
cancer
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P·L·图谷德
X·胡
T·D·埃彻尔
L·L·赛勒斯特
X·刘
C·B·泰勒
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Lycera Corp
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Abstract

本发明涉及使用视黄酸受体相关孤儿受体γ(RORγ)激动剂的医学疗法，并且提供使用RORγ激动剂的过继细胞疗法、已经暴露于RORγ激动剂的淋巴细胞群体、已经暴露于RORγ激动剂的树突细胞群体、药物组合物、以及通过向患者施用RORγ激动剂来增强淋巴细胞和/或树突细胞的治疗效果的方法。

Description

使用视黄酸受体相关孤儿受体γ的激动剂的过继细胞疗法＆ 相关治疗方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年2月27日提交的美国临时专利申请系列号61/945,431的利益和优先权，将其内容在此引入作为参考。
发明领域
本发明涉及使用视黄酸受体-相关孤儿受体γ(orphan receptorγ)(RORγ)的激动剂的医学疗法和提供使用RORγ的激动剂的过继细胞治疗、已经暴露于RORγ激动剂的淋巴细胞群体、已经暴露于RORγ激动剂的树突细胞群体、组合物、以及通过向患者施用RORγ激动剂增强患者中淋巴细胞和/或树突细胞的治疗效果的方法。
背景技术
尽管在文献中报道了大量研究工作和科学进展，但是癌症、细菌感染、真菌感染和免疫疾病一直是一个显著的健康问题。大多数通常被诊断的癌症中的一些包括前列腺癌、乳腺癌和肺癌。前列腺癌是男性中最常见形式的癌症。乳腺癌仍然是女性的主要死亡原因。肺癌是全世界癌症死亡的主要原因，根据2008年的研究，负责于每年造成超过一百万人死亡。肺癌通常是长期暴露于烟草烟雾的结果，但是遗传因素和暴露于石棉和空气污染已经被报道为有助于肺癌发展的因素。另一种癌症，黑色素瘤，是皮肤癌的一种形式，其中根据美国癌症学会(American Cancer Society)，在美国每年诊断超过10万新病例。用于这些癌症的目前治疗选择并非对于所有患者有效和/或可能具有大量不良副作用。与癌症疗法相关的另一个未满足的需要是治疗由于接受放射疗法、化疗和/或其它抗癌疗法而造成免疫系统变弱的患者中的长期感染。这样的长期感染包括细菌感染、真菌感染和病毒感染。
除了癌症疗法中未满足的需要之外，由于细菌感染对于目前抗生素治疗的抗性增加，多种细菌感染已经成为一个更显著的健康问题。一个实例是金黄色葡萄球菌。已经报道了多种金黄色葡萄球菌菌株对于通常用于治疗患有金黄色葡萄球菌感染的患者的多种抗生素药物变得有抗性。
另一个未满足的医学需要是对于治疗真菌感染的改进治疗。已经报道每年真菌感染折磨超过10亿人，念珠菌属的感染是一个最常见的人类真菌感染。
对于患有癌症及其它医学疾病的患者，过继细胞疗法已经研究作为一种治疗选择。Restifo及共同作者最近综述了使用过继转移T细胞治疗癌症的进展。Restifo etal.in Nat.Rev.Immunol.(2012)vol.12(4)，第269-281页。使用过继细胞疗法来治疗癌症的最新成果是从之前的报道建立的，比如美国专利号5,229,15和5,776,451，其描述了将淋巴细胞暴露于一些白细胞介素，然后将得到的淋巴细胞施用于患者。更近的报道比如美国专利号7,998,736和国际专利申请公开号WO 2012/129451描述了例如使用已经修饰表达一些蛋白质的T细胞。尽管研究致力于开发用于治疗医学病症的过继细胞疗法，但是仍需要改进的方法和组合物。例如，用于提高过继转移细胞(adoptively transferred cells)的功效和增加过继转移细胞的寿命的方法将使过继细胞疗法成为更有吸引力的治疗模式。
本发明解决了用于过继细胞疗法的改进方法和组合物的需求，并提供了与医学疗法中使用RORγ的激动剂有关的其它益处。
发明简述
本发明提供使用视黄酸受体-相关孤儿受体γ(RORγ)的激动剂的医学疗法。本发明的多个方面包括使用RORγ激动剂的过继细胞疗法、已经暴露于RORγ激动剂的淋巴细胞群体、已经暴露于RORγ激动剂的树突细胞群体、药物组合物和通过向患者施用RORγ激动剂增强患者中淋巴细胞和/或树突细胞的治疗效果的方法。所述医学疗法、淋巴细胞群体、树突细胞群体和药物组合物特别地用于治疗癌症、细菌感染、真菌感染和免疫疾病。特别优选的是使用已经暴露于RORγ激动剂的T细胞治疗癌症，比如卵巢癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、白血病、B-细胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。所述医学疗法预期提供给人类以及兽医动物益处。如下更详细地描述本发明的多个方面和实施方案。
本发明的一个方面是提供向患者递送选自淋巴细胞和树突细胞的RORγ激动剂处理细胞的方法。所述方法包括向需要其的患者施用包括已经离体暴露于RORγ激动剂的所述细胞的药物组合物。淋巴细胞可以是例如T细胞或天然杀伤细胞，并且这样的细胞可以根据细胞是否是自体的或同种异体的来进一步表征。用RORγ激动剂处理淋巴细胞细胞的可能益处包括例如当施用于患者时提高对于患者中患病组织/病原体的细胞毒性、增加淋巴细胞的寿命、和增加离体培养期间淋巴细胞的扩增(即，增加淋巴细胞的数量)。当用RORγ激动剂处理淋巴细胞时也可观察到的特性包括，例如抑制性T细胞的形成减少、细胞因子的生成增加和/或趋化因子的生成增加。患者可能患有癌症、细菌感染、真菌感染、免疫疾病或其它医学病症。
本发明的另一个方面提供一种制备已经离体暴露于RORγ激动剂的细胞群体，其中所述细胞为淋巴细胞或树突细胞。所述方法包括将选自淋巴细胞和树突细胞的细胞群体离体暴露于RORγ激动剂，从而提供已经离体暴露于RORγ激动剂的所述细胞群体。细胞群体可以是包括例如其它类型细胞的组合物的一部分。另外，所述方法可以任选地进一步包括从患者获得细胞用于培养步骤，或从产生与将接受RORγ激动剂处理细胞的患者的细胞为同种异体细胞的受试者获得细胞，用于培养步骤。当所述细胞为淋巴细胞时，淋巴细胞可以从例如血液、癌症组织、骨髓、脾、淋巴结或胸腺获得。在某些实施方案中，淋巴细胞是从癌症组织或淋巴结获得的。
本发明的另一个方面提供一种治疗医学病症的方法。所述方法包括向需要其的患者施用已经离体暴露于RORγ激动剂的细胞来治疗医学病症，其中所述细胞为淋巴细胞或树突细胞。示例性的医学病症包括例如癌症、细菌感染、真菌感染和免疫疾病。所述方法涵盖组合疗法，比如使用增强淋巴细胞的功效的另一种试剂和/或在治疗医学病症中具有独立功效的试剂的组合疗法。例如，当患者患有癌症时，存在文献中描述的多种抗癌试剂，并且这些预期与已经离体暴露于RORγ激动剂的细胞(例如，淋巴细胞或树突细胞)组合使用。所述方法也可以与除去癌性组织的外科手术过程组合使用。
本发明的另一个方面是提供一种增强疫苗接种的免疫益处的方法。所述方法包括向需要其的患者施用已经离体暴露于RORγ激动剂的细胞以增强疫苗接种的免疫益处，其中所述患者已接受疫苗接种或在所述细胞发挥生理活性的时期期间将接受疫苗接种，所述细胞为淋巴细胞或树突细胞。接种疫苗可以增强针对例如癌症、病毒感染、免疫疾病或其它医学病症的免疫性。示例性的实施方案属于增强针对癌症的免疫性，特别是在进行外科手术以除去癌性组织的那些患者中。
本发明的另一个方面提供已经离体暴露于RORγ激动剂的淋巴细胞群体。所述群体可以以该群体中特定类型的细胞的存在和/或定量来表征。例如，在某些实施方案中，所述群体包括一种或多种下述的：T细胞和自然杀伤细胞。在仍然其它实施方案中，所述群体的特征在于(i)该群体中的大多数淋巴细胞为T细胞，(ii)该群体中的大多数淋巴细胞为CD8+T细胞、CD4+T细胞、TH17细胞、或其组合，或(iii)该群体中的大多数淋巴细胞为自然杀伤细胞。在仍然其它实施方案中，所述群体的特征在于∶(i)该群体中的大多数淋巴细胞为T细胞，(ii)该群体中的大多数淋巴细胞为CD8+T细胞、CD4+T细胞、TH17细胞或其组合，(iii)该群体中的大多数淋巴细胞为Tc17细胞，(iv)该群体中的大多数淋巴细胞为为自然杀伤细胞，或(V)该群体中的大多数淋巴细胞为自然杀伤T细胞、γδT细胞或其组合。
本发明的另一个方面提供已经离体暴露于RORγ激动剂的树突细胞群体。
提供药物组合物，比如包括本文所述细胞群体和可药用载体的药物组合物。药物组合物用于治疗方法中。
本发明的另一个方面涉及治疗方法，其中向患者施用足以引发来自患者中淋巴细胞和/或树突细胞群体的治疗益处的量的RORγ激动剂。在某些实施方案中，所述群体为患者中的淋巴细胞群体。不受特定理论的束缚，RORγ激动剂接触患者中的淋巴细胞，并增强淋巴细胞群体的治疗益处，其中RORγ激动剂接触淋巴细胞以治疗医学病症。在这样的治疗方法中，患者中的淋巴细胞优选地对于要治疗的医学病症具有受体特异性。该治疗方法的一个方面是一种治疗医学病症的方法，其中所述方法包括向需要其的、具有对所述医学病症有受体特异性的淋巴细胞群体的患者施用足以引发来自所述淋巴细胞群体的治疗益处的量的RORγ激动剂，从而治疗所述病症。该治疗方法的另一个方面提供一种治疗医学病症的方法，其中所述方法包括向需要其的患者施用足以增强患者中淋巴细胞群体的治疗益处的量的RORγ激动剂，并且其中所述患者已经施加用淋巴细胞或在所述RORγ激动剂发挥生理活性的时期期间将施用淋巴细胞。
附图简述
图1提供来自评价载有已经暴露于Tc17细胞的EG7肿瘤的小鼠中肿瘤体积随时间推移变化的测定结果的线状图，其中所述Tc17细胞已经离体暴露于RORγ激动剂，如实施例5中进一步所述的。部分A提供暴露于之前离体暴露于浓度10μM的RORγ激动剂化合物1的Tc17细胞的肿瘤结果，并且提供来自对照样品的结果，其中*指示相对于DMSO处理的Tc17细胞p＜0.004。部分B提供暴露于之前离体暴露于浓度5μM的RORγ激动剂化合物2的Tc17细胞的肿瘤结果，并且提供来自对照样品的结果，其中*指示相对于DMSO处理的Tc17细胞p＜0.002。
图2提供显示来自评价载有已经暴露于Tc17细胞的EG7肿瘤的小鼠中肿瘤体积随时间推移变化和小鼠存活率的测定结果的图，其中所述Tc17细胞已经离体暴露于RORγ激动剂，如实施例5中进一步所述的。部分A提供暴露于之前离体暴露于浓度5μM的RORγ激动剂化合物3的Tc17细胞的肿瘤结果，并且提供来自对照样品的结果，其中*指示相对于DMSO处理的Tc17细胞p＜0.03。部分B显示使用化合物3在实验持续期间小鼠的存活百分比。
图3提供显示来自评价载有已经暴露于Th0细胞的B16F10肿瘤的小鼠中肿瘤体积随时间推移变化和小鼠存活率的测定结果的图，其中所述Th0细胞已经离体暴露于RORγ激动剂化合物3，并且显示如实施例6中进一步所述的对照测定的结果。
图4提供显示来自评价载有已经暴露于Th17细胞的B16F10肿瘤的小鼠中肿瘤体积随时间推移变化和小鼠存活率的测定结果的图，其中所述Th17细胞已经离体暴露于RORγ激动剂化合物3，并且显示如实施例6中进一步所述的对照测定的结果。
图5提供显示来自评价载有已经暴露于Tc17细胞的B16F10肿瘤的小鼠中肿瘤体积随时间推移变化和小鼠存活率的测定结果的图，其中所述Tc17细胞已经离体暴露于RORγ激动剂化合物3，并且显示如实施例6中进一步所述的对照测定的结果。
图6提供显示来自评价载有已经暴露于Th17和Tc17细胞的混合物的B16F10肿瘤的小鼠中肿瘤体积随时间推移变化和小鼠存活率的测定结果的图，其中所述Th17细胞和Tc17细胞的混合物已经离体暴露于RORγ激动剂化合物3，并且显示如实施例6中进一步所述的对照测定的结果。
详细说明
本发明提供使用视黄酸受体-相关孤儿受体γ(RORγ)的激动剂的医学疗法。本发明的方面包括使用RORγ激动剂的过继细胞疗法、已经暴露于RORγ激动剂的淋巴细胞群体、已经暴露于RORγ激动剂的树突细胞群体、药物组合物和通过向患者施用RORγ激动剂来增强患者中淋巴细胞和/或树突细胞的治疗效果的方法。所述医学疗法、淋巴细胞群体、树突细胞群体和药物组合物特别地用于治疗癌症、细菌感染、真菌感染和免疫疾病。特别优选的是使用已经暴露于RORγ激动剂的T细胞治疗癌症，比如卵巢癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、白血病、B-细胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。用RORγ激动剂处理淋巴细胞细胞的可能益处包括例如当施用于患者时提高对于患者中患病组织/病原体的细胞毒性、增加淋巴细胞的寿命、和增加离体培养期间淋巴细胞的扩增(即，增加淋巴细胞的数量)。当用RORγ激动剂处理淋巴细胞时也可观察到的特性包括，例如抑制性T细胞的形成减少、细胞因子的生成增加和/或趋化因子的生成增加。
除非另有说明，否则本发明的实施采用常规有机化学、药理学、分子生物学包括重组技术)、细胞生物学、生物化学和免疫学的技术。这样的技术为文献比如“ComprehensiveOrganic Synthesis”(B.M.Trost&I.Fleming,eds.,1991-1992)；“Handbook ofexperimental immunology”(D.M.Weir&C.C.Blackwell,eds.)；“Current protocols inmolecular biology”(F.M.Ausubel et al.,eds.,1987,and periodic updates)；和“Current protocols in immunology”(J.E.Coligan et al.,eds.,1991)中解释的，将其中每一篇的全部内容通过引入并入本文。
本发明的各个方面为均列在下面的几个部分中；然而，在一个特定部分描述的本发明的方面并不限于任何特定部分。此外，当变量未伴随有定义时，以该变量的在先定义为准。
I.使用过继细胞转移的治疗方法的一般特征
本发明的一个方面提供使用淋巴细胞和/或树突细胞的过继细胞转移的医学疗法，在每种情况下细胞已经暴露于RORγ激动剂。医学疗法用于治疗癌症、细菌感染、真菌感染和免疫疾病。在过继细胞转移中，将从来源(通常是需要治疗的患者)获得的细胞用试剂离体培养，然后将得到的细胞施用于需要治疗的患者。培养通常使细胞接受其中细胞数目增加(即，扩增)和/或获得提供改善的治疗益处的特征的条件。本文描述其中用RORγ激动剂离体处理淋巴细胞和/或树突细胞，并将得到的细胞施用于患者的方法和组合物。RORγ激动剂理想地为小的有机分子，但是可以是对于RORγ具有激动剂作用的任何试剂。治疗方法和组合物的一般特征描述如下，淋巴细胞、树突细胞、分离和培养细胞的步骤、向患者施用细胞、治疗的医学病症和RORγ激动剂的更具体实施方案描述在下述部分II-VII中。
向患者递送RORγ激动剂处理的细胞的示例性的方法
本发明的一个方面提供向患者递送选自淋巴细胞和树突细胞的RORγ激动剂处理的细胞的方法。所述方法包括向需要其的患者施用包括已经离体暴露于RORγ激动剂的所述细胞的药物组合物。
所述方法可以进一步包括培养步骤。在这样的实施方案中，所述方法进一步包括用RORγ激动剂培养细胞(即，淋巴细胞或树突细胞)，以提供已经离体暴露于RORγ激动剂的细胞。所述培养可以包括将细胞暴露于细胞因子(例如，IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IL-23或转化生长因子β)。在培养步骤期间，细胞可以暴露于与医学病症有关的抗原。虽然不受理论的束缚，但是对于与医学病症有关的抗原具有受体特异性的细胞可以提供比缺乏这种受体的细胞更有效的治疗。因此，在某些实施方案中，培养步骤包括将细胞暴露于与医学病症有关的抗原。抗原可以是抗原递呈细胞。可选地，抗原可以包括癌症组织。进一步，如下所述，细胞可以被基因修饰以表达对于与医学病症有关的抗原受体特异性。
细胞可以是自体的或同种异体的。自体细胞为从将接受离体暴露于RORγ激动剂的细胞的患者获得的细胞。因而，在某些实施方案中，所述方法可以进一步包括从所述患者获得细胞，用于培养步骤。可选地，细胞可以是同种异体的，即从产生与患者的细胞为同种异体的细胞的受试者获得。在这样的实施方案中，所述方法可以进一步包括从产生与患者的淋巴细胞同种异体的细胞的受试者获得细胞，用于培养步骤。
在某些实施方案中，细胞为淋巴细胞。淋巴细胞可以根据文献中描述的方法从人类或动物组织获得。在某些实施方案中，淋巴细胞是从血液、癌症组织、骨髓、脾、淋巴结或胸腺获得的。在某些其它实施方案中，淋巴细胞是从外周血单核细胞群体体，比如人类周围血液单核细胞获得的。在某些其它实施方案中，淋巴细胞是从肿瘤或感染部位附近的淋巴结获得的。在某些其它实施方案中，淋巴细胞是从癌症组织获得的。在仍然其它实施方案中，淋巴细胞是肿瘤浸润淋巴细胞。
细胞可以根据用于医学病症的抗原特异性的受体的存在来表征。在某些实施方案中，细胞表达用于医学病症的抗原特异性的受体。如上所述，这样的细胞可以提供用于治疗疾病的更有效的疗法，因为所述细胞很可能对于治疗的疾病有靶向组织特异性。在某些实施方案中，医学病症为癌症、细菌感染、真菌感染或免疫病症。在仍然其它实施方案中，细胞可表达对于医学病症是非特异性的、在增强治疗病症的细胞功效方面有用的受体。
文献中，已经描述了用于过继细胞转移的各种类型的淋巴细胞。在某些实施方案中，淋巴细胞为T细胞。在某些其它实施方案中，淋巴细胞为CD8+T细胞、CD4+T细胞或TH17细胞。在某些其它实施方案中，淋巴细胞为CD8+T细胞、CD4+T细胞或其组合。在某些其它实施方案中，淋巴细胞为天然杀伤细胞。在某些其它实施方案中，淋巴细胞为Tc17细胞、自然杀伤T细胞或γδT细胞。在仍然其它实施方案中，淋巴细胞为基因改变的淋巴细胞。
可以根据文献中描述的方法向患者施用细胞。在某些实施方案中，施用包括向患者注射药物组合物。注射可以是静脉注射或直接注射到患病的组织，比如肿瘤。在仍然其它实施方案中，注射可以是皮下注射到患者中。
治疗方法涵盖组合疗法，比如施用(i)增强暴露于RORγ激动剂的细胞功效的试剂，和/或(ii)在治疗靶向医学病症中具有独立功效的试剂。在某些实施方案中，所述方法进一步包括向患者施用一种或多种选自细胞因子和RORγ激动剂的试剂。本文所述治疗方法可以与放射疗法、外科手术及其它医学技术组合使用。
所述治疗方法预期提供给人类患者，比如成年人类患者和儿科人类患者医学益处。所述治疗方法预期也提供给动物患者比如兽医动物医学益处。
制备离体暴露于RORγ激动剂的细胞群体示例性的方法
本发明的一个方面提供制备已经离体暴露于RORγ激动剂的细胞群体方法，其中所述细胞为淋巴细胞和/或树突细胞。所述方法包括将选自淋巴细胞和树突细胞的细胞群体离体暴露于RORγ激动剂，从而提供已经离体暴露于RORγ激动剂的所述细胞群体体。所述细胞群体体可用于本文所述治疗方法中。
暴露步骤可以包括用RORγ激动剂培养细胞群体体足够增加该群的细胞数量的时间段。培养可以包括将细胞暴露于细胞因子(例如，IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IL-23或转化生长因子β)。进一步在培养步骤期间，细胞可以任选地暴露于与医学病症有关的抗原。因此，在某些实施方案中，培养步骤包括将细胞于与医学病症有关的抗原。抗原可以是抗原递呈细胞。可选地，抗原包括癌症组织。
细胞可以是自体的或同种异体的。自体细胞是从接受离体暴露于RORγ激动剂的细胞的患者获得的。因而，在某些实施方案中，所述方法可以进一步包括从所述患者获得细胞(即，淋巴细胞或树突细胞)，用于培养步骤。可选地，细胞可以是同种异体的，即从产生与患者的细胞为同种异体的细胞的受试者获得。在这样的实施方案中，所述方法可以进一步包括从产生与患者的淋巴细胞同种异体的细胞的受试者获得细胞，用于培养步骤。
在某些实施方案中，细胞为淋巴细胞。淋巴细胞可以根据文献中描述的方法从人类或动物组织获得。在某些实施方案中，淋巴细胞是从血液、癌症组织、骨髓、脾、淋巴结或胸腺获得的。在某些其它实施方案中，淋巴细胞是从外周血单核细胞群体体，比如人类周围血液单核细胞获得的。在某些其它实施方案中，淋巴细胞是从肿瘤或感染部位附近的淋巴结获得的。在某些其它实施方案中，淋巴细胞是从癌症组织获得的。在仍然其它实施方案中，淋巴细胞是肿瘤浸润淋巴细胞。
细胞可以根据用于医学病症的抗原特异性的受体的存在来表征。在某些实施方案中，细胞表达用于医学病症的抗原特异性的受体。如上所述，这样的细胞可以提供用于治疗疾病的更有效的疗法，因为所述细胞很可能对于治疗的疾病有靶向组织特异性。在某些实施方案中，医学病症为癌症、细菌感染、真菌感染或免疫病症。在仍然其它实施方案中，细胞可表达受体，而对于医学病症是非特异性的，用于增强治疗病症的细胞功效。
文献中，已经描述了用于过继细胞转移的各种类型的淋巴细胞。在某些实施方案中，淋巴细胞为T细胞。在某些其它实施方案中，淋巴细胞为CD8+T细胞、CD4+T细胞或TH17细胞。在某些其它实施方案中，淋巴细胞为CD8+T细胞、CD4+T细胞或其组合。在某些其它实施方案中，淋巴细胞为天然杀伤细胞。在某些其它实施方案中，淋巴细胞为Tc17、自然杀伤T细胞或γδT细胞。在仍然其它实施方案中，淋巴细胞为基因改变的淋巴细胞。
可以根据文献中描述的方法向患者施用细胞。在某些实施方案中，施用包括向患者注射药物组合物。注射可以是静脉注射或直接注射到患病的组织，比如肿瘤。
治疗医学病症的示例性的方法
本发明的一个方面提供治疗医学病症的方法。所述方法包括向需要其的患者施用已经离体暴露于RORγ激动剂的细胞，以治疗医学病症，其中所述细胞为淋巴细胞或树突细胞。医学病症可以是例如癌症、细菌感染、真菌感染或免疫病症。另一个示例性的医学病症描述在例如部分VI中。在某些实施方案中，医学病症为选自实体瘤、淋巴瘤和白血病的癌症。在某些其它实施方案中，医学病症为选自下述的癌症：卵巢癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、白血病、B-细胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
治疗方法可以根据例如，使用的细胞、RORγ激动剂和/或另一种治疗剂比如细胞因子或淋巴消耗剂(lymphodepleting agent)的施用来进一步表征。
如上所述，细胞可以根据对于医学病症的抗原特异性受体的存在来表征。在某些实施方案中，所述方法使用表达对于医学病症的抗原特异性受体的细胞。在仍然其它实施方案中，细胞可表达对于医学病症是非特异性的、在增强治疗病症的细胞功效方面有用的受体。
细胞可以是自体的或同种异体的。在某些实施方案中，细胞为自体的。在某些其它实施方案中，细胞为同种异体的。
在某些实施方案中，细胞为淋巴细胞。文献中已经描述了用于过继细胞转移的各种类型的淋巴细胞。在某些实施方案中，淋巴细胞为T细胞。在某些其它实施方案中，淋巴细胞为CD8+T细胞、CD4+T细胞或TH17细胞。在某些其它实施方案中，淋巴细胞为CD8+T细胞、CD4+T细胞或其组合。在某些其它实施方案中，淋巴细胞为天然杀伤细胞。在某些其它实施方案中，淋巴细胞为Tc17细胞、自然杀伤T细胞或γδT细胞。在仍然其它实施方案中，淋巴细胞为基因改变的淋巴细胞。在仍然其它实施方案中，淋巴细胞为肿瘤浸润淋巴细胞。在某些实施方案中，淋巴细胞为肿瘤浸润淋巴细胞，医学病症为肿瘤。
所述治疗方法涵盖组合疗法，比如施用(i)增强暴露于RORγ激动剂的细胞(即淋巴细胞或树突细胞)功效的试剂，和/或(ii)在治疗靶向医学病症中具有独立功效的试剂。在某些实施方案中，所述方法进一步包括向患者施用一种或多种选自细胞因子和RORγ激动剂的试剂。在仍然其它实施方案中，所述方法进一步包括向患者施用淋巴消耗试剂。所述淋巴消耗试剂可以包括例如环磷酰胺、氟达拉滨、或其组合。另外的示例性的组合疗法描述在部分VIII中。
所述治疗方法预期提供给人类患者，比如成年人类患者和儿科人类患者医学益处。所述治疗方法预期也提供给动物患者比如兽医动物医学益处。
RORγ激动剂可以是本文部分VII中描述的RORγ激动剂。在某些实施方案中，RORγ激动剂为小的有机分子。在某些其它实施方案中，RORγ激动剂为本文所述式I的化合物。
增加疫苗接种的免疫益处的示例性的方法
本发明的一个方面提供增加疫苗接种的免疫益处的方法。所述方法包括向需要其的患者施用已经离体暴露于RORγ激动剂的细胞，以增强疫苗接种的免疫益处，其中所述患者已接受疫苗接种或在所述淋巴细胞发挥生理活性时期期间将接受疫苗接种，所述细胞为淋巴细胞或树突细胞。
疫苗接种可以是针对癌症比如实体瘤或者部分VI中描述的医学病症之一的疫苗接种。在某些实施方案中，患者之前进行过除去癌性组织的外科手术。
所述方法可以根据使用的细胞类型来进一步表征。例如，细胞可以是自体的或同种异体的。在某些实施方案中，细胞为自体的。在某些其它实施方案中，细胞为同种异体的。在某些实施方案中，细胞为淋巴细胞。在某些实施方案中，淋巴细胞为T细胞。在某些其它实施方案中，淋巴细胞为CD8+T细胞、CD4+T细胞或TH17细胞。在某些其它实施方案中，淋巴细胞为CD8+T细胞、CD4+T细胞或其组合。在某些其它实施方案中，淋巴细胞为天然杀伤细胞。在某些其它实施方案中，淋巴细胞为Tc17、自然杀伤T细胞或γδT细胞。在仍然其它实施方案中，淋巴细胞为肿瘤浸润淋巴细胞。在某些实施方案中，淋巴细胞为肿瘤浸润淋巴细胞，疫苗接种为针对肿瘤的疫苗接种。
所述治疗方法涵盖组合疗法，比如施用增强暴露于RORγ激动剂的细胞(即，淋巴细胞或树突细胞)功效的试剂。因此，在某些实施方案中，所述方法进一步包括向患者施用一种或多种选自细胞因子和RORγ激动剂的试剂。
所述治疗方法预期提供给人类患者，比如成年人类患者和儿科人类患者医学益处。所述治疗方法预期也提供给动物患者比如兽医动物医学益处。
RORγ激动剂可以是本文部分VII中描述的RORγ激动剂。在某些实施方案中，RORγ激动剂为小的有机分子。在某些其它的实施方案中，RORγ激动剂为本文所述式I的化合物。
离体暴露于RORγ激动剂的示例性的淋巴细胞群体
本发明的一个方面提供已经离体暴露于RORγ激动剂的淋巴细胞群体。所述群体可以以该群中特定细胞类型的存在和/或定量来表征。例如，在某些实施方案中，所述群体包括一种或多种下述的∶T细胞和自然杀伤细胞。在某些然其它实施方案中，所述群体的大多数淋巴细胞为T细胞。在某些其它实施方案中，所述群体的大多数淋巴细胞为CD8+T细胞、CD4+T细胞、TH17细胞或其组合。在仍然其它实施方案中，所述群体中的大多数淋巴细胞为自然杀伤细胞。在仍然其它实施方案中，单个类型的淋巴细胞(例如，T细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、TH17细胞、Tc17细胞、自然杀伤T细胞或γδT细胞)占所述群体的至少60％、70％、80％、90％或95％。在仍然其它实施方案中，所述群体的特征在于∶(i)所述群体的大多数淋巴细胞为T细胞，(ii)所述群体的大多数淋巴细胞为CD8+T细胞、CD4+T细胞、TH17细胞、或其组合，(iii)所述群体的大多数淋巴细胞为Tc17细胞，(iv)所述群体的大多数淋巴细胞为自然杀伤细胞，或(v)所述群体的大多数淋巴细胞为自然杀伤T细胞、γδT细胞或其组合。在仍然其它实施方案中，所述群体的大多数淋巴细胞为CD8+T细胞、CD4+T细胞或其组合。在仍然其它实施方案中，所述群体的特征在于所述群体的大多数淋巴细胞为Tc17细胞、CD4+Th0 T淋巴细胞、Th17-极化的CD4+T淋巴细胞、CD8+Tc17 T淋巴细胞或其组合。
所述细胞群体体可以根据具有对于医学病症的抗原特异性受体的淋巴细胞的丰度来进一步表征。在某些实施方案中，所述群体中大多数的淋巴细胞包括对于医学病症的抗原特异性受体。在仍然其它实施方案中，所述群体中至少60％、70％、80％、90％或95％的细胞具有对于医学病症的抗原特异性受体。医学病症可以是部分VI中所述的医学病症。在某些实施方案中，所述医学病症为癌症、细菌感染、真菌感染或免疫病症。在某些其它实施方案中，所述医学病症为选自实体瘤、淋巴瘤和白血病的癌症。在仍然其它实施方案中，所述医学病症为选自下述的癌症：卵巢癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、白血病、B-细胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
细胞群体体也可以根据淋巴细胞的来源来表征。在某些实施方案中，淋巴细胞来源于血液、癌症组织、骨髓、脾、淋巴结或胸腺。在某些其它实施方案中，淋巴细胞是从外周血单核细胞群体体，比如人类周围血液单核细胞获得的。在某些其它实施方案中，所述群体的大多数淋巴细胞为肿瘤浸润淋巴细胞。在仍然其它实施方案中，大多数的淋巴细胞来源于肿瘤或感染部位附近的淋巴结。在仍然其它实施方案中，大多数的淋巴细胞来源于癌症组织。
离体暴露于RORγ激动剂的示例性的树突细胞群体
本发明的一个方面提供已经离体暴露于RORγ激动剂的树突细胞群体。所述细胞群体体可以根据具有对于医学病症的抗原特异性受体的细胞丰度来进一步表征。在仍然其它实施方案中，所述群体中大多数细胞包括对于医学病症的抗原特异性受体。在仍然其它实施方案中，所述群体中至少60％、70％、80％、90％或95％的细胞具有对于医学病症的抗原特异性受体。所述医学病症可以是部分VI中所述的医学病症。在某些实施方案中，所述医学病症为癌症、细菌感染、真菌感染或免疫病症。在某些其它实施方案中，所述医学病症为选自实体瘤、淋巴瘤和白血病的癌症。在仍然其它实施方案中，所述医学病症为选自下述的癌症：卵巢癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、白血病、B-细胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
包括细胞的示例性的药物组合物
本发明的一个方面提供包括本文所述细胞群体体和可药用载体的药物组合物。示例性的可药用载体包括，例如水性和非水性、等渗无菌注射溶液，其可以包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与血液等渗的溶质，和水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂及下述部分X和/或文献中描述的其它可药用载体。在某些优选的实施方案中，细胞为淋巴细胞。
用于增加RORγ激动剂处理的淋巴细胞的寿命的示例性的方法
将淋巴细胞暴露于RORγ激动剂的一个预期的益处是增加淋巴细胞的寿命，特别地在施用于患者之后增加淋巴细胞的寿命。因此，本发明的一个方面提供用于增加淋巴细胞寿命的方法。所述方法包括将淋巴细胞离体暴露于足以增加淋巴细胞寿命的量的RORγ激动剂。在某些实施方案中，相对于没有暴露于RORγ激动剂的淋巴细胞的生命而言，将淋巴细胞离体暴露于RORγ激动剂导致淋巴细胞的寿命增加至少5％、10％、20％、30％或50％。
II.用于医学疗法的示例性的淋巴细胞
淋巴细胞可以从要治疗的患者获得，或者可以从产生与接受淋巴细胞的患者的淋巴细胞同种异体的淋巴细胞的受试者获得。淋巴细胞为参与患者的免疫功能的白细胞。淋巴细胞可以为T细胞、天然杀伤细胞或B细胞。治疗方法涵盖使用T细胞、天然杀伤细胞、B细胞及其组合。在某些实施方案中，淋巴细胞为T细胞或天然杀伤细胞。在仍然其它实施方案中，淋巴细胞可以为称为自然杀伤T细胞的T细胞类型。淋巴细胞可以根据如下所述特征进一步表征。
淋巴细胞可以根据它们是否为肿瘤浸润淋巴细胞天然、天然T淋巴细胞、记忆T淋巴细胞、效应T淋巴细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、CD4+/CD8+双阳性T淋巴细胞、CD28+CD8+T细胞或TH17细胞来表征。根据每重细胞类型特征性的细胞表面抗原，可以将CD8+T细胞分离为天然CD8+T细胞、记忆CD8+T细胞和效应CD8+T细胞。可以通过使用对于表面标记物和同位型(isotype)匹配的对照抗体的特异性抗体染色的流式细胞仪来测定细胞或细胞群体体是否对于特定细胞表面标记物是阳性的。对于标记物为阴性的细胞群体指不存在具有高于同位型对照的特异性抗体的显著细胞群体染色，阳性指具有高于同位型对照的细胞群体均匀染色。例如，可以通过识别具有细胞表面抗原的细胞群体，将CD4+T辅助细胞分为天然、中枢记忆和效应细胞。在某些实施方案中，中枢记忆CD4+T细胞为CD62L阳性和CD45RO阳性的。在某些实施方案中，效应CD4+T细胞为CD62L和CD45RO阴性的。在仍然其它实施方案中，淋巴细胞为Th1细胞、Tc1细胞、Th0细胞或Tc0细胞。
在某些实施方案中，淋巴细胞为CD8+T细胞，其任选地根据CD8+T细胞是否为天然CD8+T细胞、记忆CD8+T细胞或效应CD8+T细胞进一步表征。在某些实施方案中，淋巴细胞为记忆CD8+T细胞，其可以根据细胞是否为CD62L阳性的或CD45RO阳性的进一步表征。在某些其它实施方案中，淋巴细胞为效应CD8+T细胞，其可以根据细胞是否为CD62L阴性的或CD45RO阴性的进一步表征。
在仍然其它实施方案中，淋巴细胞为CD4+Th0 T淋巴细胞、Th17-极化的CD4+T淋巴细胞或CD8+Tc17 T淋巴细胞。在其它实施方案中，淋巴细胞为CD8+外周血淋巴细胞的CD62L+或CD62L-亚型中存在的记忆T细胞。在某些实施方案中，中枢记忆T细胞可以是CD45RO+、CD62L+、CD8+T细胞。在某些实施方案中，效应T细胞对于CD62L、CCR7、CD28和CD127是阴性的，并且对于粒酶B和perforin是阳性的。
T细胞可以根据位于T细胞表面的T细胞受体的同一性来表征。T细胞受体是二硫化物-连接的膜-锚定异二聚体，其通常由高度可变的表示为具有不变的CD3链分子的复合物的alpha(α)和beta(β)链组成。表达该受体的T细胞称为α:β(或αβ)T细胞。少数T细胞表达可替代的受体，由可变gamma(γ)和delta(δ)链形成，这样的T细胞称为γδT细胞。
T细胞的一个亚型是自然杀伤T(NKT)细胞。NKT细胞是共享T细胞和自然杀伤NK细胞性质的多相T细胞组。许多NKT细胞识别非-多形CD1d分子，一种结合自体和外源脂质和糖脂的抗原呈递分子。
T细胞的其它亚型包括例如CD8+T细胞、CD4+T细胞、Tc17细胞、自然杀伤T细胞和γδT细胞。T细胞的仍然其它亚型包括例如CD4-CD8-T细胞和CD28+CD8+T细胞。
优选地，淋巴细胞包括医学病症抗原的特异性受体。受体可以为内源性淋巴细胞细胞受体，即为淋巴细胞内源性的(即，天然的)抗原特异性淋巴细胞受体。在这样的情况下，包括内源性淋巴细胞受体的淋巴细胞可以为从患者分离的淋巴细胞，已知其表达特定的医学病症-特异性抗原。可选地，包括内源性淋巴细胞受体的淋巴细胞可以为从产生同种异体淋巴细胞(即，与将要接受淋巴细胞的患者组织相容性的淋巴细胞)的受试者分离的淋巴细胞。在某些实施方案中，从其中获得淋巴细胞的受试者可以在获得淋巴细胞之前免疫接种，使得施用于患者的淋巴细胞对于要治疗的医学病症具有特异性。
由内源性淋巴细胞受体识别的疾病抗原可以是具有疾病特征的任何抗原。例如，抗原可以是例如肿瘤抗原，比如gp100、MART-1、TRP-1、TRP-2、酪氨酸酶、NY-ESO-1、MAGE-1或MAGE-3。
淋巴细胞也可以根据用于肿瘤反应性的活化的表型标记物的存在来表征，比如4-1BBL的存在。用于这种表型标记物富集的淋巴细胞群体可以提供治疗优势。
淋巴细胞也可以根据RORγ的表达水平来表征。在某些实施方案中，可以诱导淋巴细胞以表达或工程化表达RORγ，从而提高RORγ的量。
基因改变的淋巴细胞
淋巴细胞可以是基因修饰的淋巴细胞，比如在例如国际专利申请公开号WO 2012/129514中描述的基因修饰的淋巴细胞，将其在此引入作为参考。淋巴细胞的基因修饰可以通过促进转移淋巴细胞的存活力和/或功能改善治疗功效，提供允许选择和/或评价体内存活或迁移的基因标记，或可以引入改善免疫疗法的安全性的功能团，例如通过产生对于体内阴性选择敏感的细胞。淋巴细胞可以被基因修饰，以使淋巴细胞表达一些蛋白质，比如存活细胞因子(例如，粒细胞-巨噬细胞菌落-刺激因子)和/或抗原(例如.肿瘤抗原)的受体。
因此，在多个实施方案中，用嵌合体抗原受体(CAR)修饰淋巴细胞。CAR可以包括单链抗体片段(scFv)，其来源于与介导T-细胞活化和细胞毒性的TCR CD3+链有关的可变重链(VH)和可变轻(VL)链单克隆抗体(mAb)。也可以通过将CD28或4-1BB的共刺激结构域融合到CD3+链，经由CAR提供共刺激信号。CAR对于与HLA无关的细胞表面分子有特异性，因此克服了TCR-识别的局限性，包括HLA-限制和肿瘤细胞上低水平的HLA-表达。
可以利用例如抗体分子的抗原结合片段或抗体可变域构建对于特定细胞表面标记物具有特异性的CAR。所述抗原结合分子可以连接一个或多个传递细胞信号模块。在多个实施方案，细胞信号传递模块包括CD3跨膜结构域、CD3细胞内信号传递结构域和CD 28跨膜结构域。在某些实施方案中，细胞内信号传递结构域包括CD28跨膜结构域和与CD3细胞内结构域有关的信号传递结构域。在仍然其它实施方案中，细胞信号传递模块可以包括ICOS或4-1BB。
CAR可以对于与病原体或癌症细胞有关的细胞表面表达抗原有特异性。在某些实施方案中，CAR对于HIV抗原、HCV抗原、HBV抗原、CMV抗原或肿瘤抗原比如孤儿酪氨酸激酶受体ROR1、tEGFR、Her2、LI-CAM、CD19、CD20、CD22、间皮素和CEA有特异性。在某些实施方案中，CAR对于真菌感染有特异性，比如Kumaresan et al.在Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2014)vol.111(29)，第10660-10665页中描述的CAR，其中T细胞表达嵌合体CD28和CD3-ζ(缩写为“D-CAR”)，将其在此引入作为参考。
在仍然其它实施方案中，CAR包含抗原结合域、共刺激结构域和CD3z信号传递结构域。与CD3z信号传递结构域组合使用的共刺激结构域可以模拟T细胞活化的两个信号模型。CAR抗原结合域可以为抗体或抗体片段，比如例如Fab或scFv。抗癌抗体的非限制性实例包括例如∶曲妥单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、帕妥珠单抗、西妥昔单抗、IMC-1C11、EMD 7200、SGN-30、SGN-15、SGN-33(靶向CD33抗原的人源化抗体)、SGN-40(靶向CD40抗原的人源化单克隆抗体)、SGN-35(靶向CD30抗原的基因工程化的单克隆抗体)、SGN-70(靶向CD70抗原的人源化抗体)、SGN-75(包括SGN70抗体的共轭物)、和SGN-17/19(包含结合美法仑前药的抗体和酶的融合蛋白)。
已经利用用于基因递送到细胞的重组感染性病毒颗粒研究了多种感染技术。如此使用的病毒载体包括来源于猿猴病毒40、腺病毒、腺病毒相关病毒(AAV)、慢病毒载体和逆转录病毒的病毒载体。因此，基因转移和表达方法很多，但是基本上功能是在哺乳动物细胞中引入和表达遗传物质。逆转录病毒载体提供一种用于基因转移到真核细胞的高效方法。而且，逆转录病毒整合以受控的方式进行，产生每个细胞一个或一些新遗传信息拷贝的稳定整合。
其可以在体外将能够选择阴性可选择表型的细胞的阳性标记物包括在T细胞中。阳性可选择标记物可以是基因，当被引入到宿主细胞中时，其表达允许阳性选择载有基因的细胞的显性显型。该类型的基因是本领域已知的，包括例如赋予潮霉素B耐药性的潮霉素-B磷酸转移酶基因(hph)、来自编码对于抗生素G418耐药性的Tn5的氨基糖苷磷酸转移酶基因(neo或aph)、二氢叶酸还原酶(DHFR)基因、腺苷脱氨酶(daminase)基因(ADA)和多药抗性(MDR)基因。
III.用于分离和培养淋巴细胞的示例性的方法
本文如下描述用于分离和培养淋巴细胞的示例性的方法。用于分离和培养淋巴细胞的更详细内容可以在文献，比如在美国专利号5,229,109；5,229,115；5,776,451；和7,998,736中找到；将其中每篇都在此引入作为参考。
从患者分离淋巴细胞
淋巴细胞可以从例如血液、癌症组织、骨髓、脾、淋巴结和胸腺分离。理想地，淋巴结位于肿瘤或感染部位附近。在某些实施方案中，淋巴细胞为从肿瘤分离的肿瘤抗原特异性T细胞，所述肿瘤比如是用已经暴露于RORγ激动剂的T细胞群体治疗的患者中的肿瘤。
培养淋巴细胞
在RORγ激动剂的存在下，离体培养淋巴细胞。示例性的培养基和条件包括例如作为培养基的RPMI 1640、25mM HEPES、2mM L-谷氨酰胺、青霉素(50U/mL)、链霉素(50mg/mL)和10％人血清，其中温度为约37℃，将细胞培养至多几天，如在例如美国专利申请公开号2010/0310533中进一步描述的。
在某些实施方案中，在使得淋巴细胞数目增加(即，扩增)的情况下进行培养。淋巴细胞的离体扩增可以根据已知的技术进行，比如在美国专利号6,040,177中描述的那些技术。为了进行说明，可以通过如下方法括增期望的淋巴细胞群体：在体外，将初始淋巴细胞群体加入到培养基，然后加入培养基喂养细胞比如非分裂外周血单核细胞(PBMC)(例如，使得对于要扩增的初始群中每个淋巴细胞，得到的细胞群体包含至少约5、10、20或40或更多个PBMC喂养细胞)；并温育该培养物(例如，足够扩增淋巴细胞数的时间)。所述非分裂喂养细胞可以包括γ-照射PBMC喂养细胞。PBMC可以用在约3000至3600rads范围内的γ射线进行照射。培养通常可以在有利于淋巴细胞生长的温度条件下温育，比如在至少约25摄氏温度的温度下，更优选地至少约30摄氏温度或约37摄氏温度。
将淋巴细胞暴露于另外的试剂(例如，细胞因子)
在培养步骤期间，淋巴细胞可以暴露于生长因子或其它的试剂。例如，淋巴细胞可以暴露于细胞因子。细胞因子可以为例如IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IL-23或转化生长因于β。在某些实施方案中，细胞因子可以为例如IL-1β、IL-2、IL-6、IL-21、IL-23或转化生长因于β。在仍然其它实施方案中，细胞因子可以为Th17细胞因子。在培养步骤中使用的细胞因子的浓度可以在例如(a)约0.1ng细胞因子/mL培养基至(b)约100ng细胞因子/mL培养基的范围内。
在仍然其它实施方案中，淋巴细胞可以被暴露于抗-CD2、抗-CD3和/或抗-CD28抗体，以刺激淋巴细胞，从而促进淋巴细胞的扩增。文献中已经报道了使用例如抗-CD3/CD28珠粒刺激T细胞的方法。参见例如，Trickett et al.in J.Immunol.Methods.(2003)vol.275(1-2),第251-255页。可选地，或除此之外，淋巴细胞可以被暴露于抗-ICOS或另一种共刺激抗体。
在仍然其它实施方案中，淋巴细胞可以被暴露于抗-IFNγ和/或抗-IL-4抗体。在仍然其它实施方案中，淋巴细胞可以被暴露于(i)抗-CD2、抗-CD3、或抗T细胞受体抗体和(ii)一种或多种抗-CD28、抗-ICOS、抗-CD137(4-1BB)或抗-CD27抗体、或B71.Fc、B72.Fc、ICOSL.Fc或4-1BBL.Fc。
在培养步骤中使用的抗体的浓度可以在例如(a)约0.1μg抗体/mL培养基至(b)约100μg抗体/mL培养基的范围内。
在仍然其它实施方案中，淋巴细胞可以用表达RORγ的质粒转染。
将淋巴细胞离体暴露于抗原
当将培养的淋巴细胞施用于患者时，可以用抗原离体培养淋巴细胞，以产生靶向特定抗原的淋巴细胞。当要治疗的医学病症为癌症时，抗原可以是癌症组织，比如包括多肽、总RNA、裂解癌细胞、或细胞凋亡癌小体的癌症组织。抗原也可以是抗原递呈细胞，比如自体的树突细胞、单核细胞、EBV-转化B细胞系、表达共享限制等位基因的异源EBV转化B细胞系或人工抗原递呈细胞。
在用RORγ激动剂培养之后细胞的表征
在用RORγ激动剂培养细胞之后，可以分析细胞中由该细胞产生的IL-17A的量的变化。例如，在用RORγ激动剂培养细胞之后，可以在蛋白转运蛋白抑制剂布雷菲德菌素A(brefeldin A)(3μg/mL)的存在下，用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA，100ng/mL)和伊屋诺霉素(1μg/mL)处理细胞等分试样5小时。对得到的细胞进行IL-17A的细胞内染色，并通过流式细胞仪分析以确定细胞产生的IL-17A的量。理想地，用RORγ激动剂培养的细胞产生相对于没有用RORγ激动剂处理的类似细胞更大量的IL-17A。在某些实施方案中，IL-17A产生的增加为至少约5％、10％、25％、50％、75％或100％。
作为上述方法的替代，可以分析比如使用BLISA测定来自分化培养物(当用RORγ激动剂培养细胞时使用的)的培养基，以确定该培养基中IL-17A的量。理想地，由于用RORγ激动剂培养的细胞引起IL-17A的生成增加，培养基中IL-17A的量更大。在某些实施方案中，IL-17A的量的增加为至少约5％、10％、25％、50％、75％或100％重量。
IV.用于医学疗法的示例性的树突细胞
树突细胞是有效的抗原呈递细胞，通常是骨髓来源的，其是原发性和继发性T-细胞和B细胞反应的刺激中固有的。树突细胞可以使用文献中描述的方法从例如周围血、脐带血、或骨髓中获得。参见例如，Bernhard et al.in Cancer Res.(1995)vol.55,page 1099；and Chang et al.in Clin.Cancer Res.(2002)vol.8,第1021页。
在某些实施方案中，树突细胞是从来源于骨髓或粒细胞-集落刺激因子-动员周围血液获得CD34+造血祖细胞，比如由Bernhard et al.在Cancer Res.(1995)vol.55,第1099页中描述的。在其它实施方案中，树突细胞是通过用GM-CSF加TNF-α诱导树突细胞分化和增殖来源于和扩增自脐带血中的CD34+造血祖细胞，比如描述在例如Caux et al.in Nature(Lond.)(1992),vol.360,第258-261页中。在其它实施方案中，树突细胞是从CD14+单核细胞获得的，比如由Chang et al.在Clin.Cancer Res.(2002)vol.8,第1021页中描述的。
在某些实施方案中，可以使用包含高比例的树突细胞的患者来源的细胞群体。这样的群体可以包括例如至少约50％、60％、70％、80％、90％或更多的树突细胞。所述群体中的其它细胞可以为例如红细胞。
树突细胞可以进行修饰，比如修饰的树突细胞描述在例如美国专利号8,597,946和国际专利申请公开号WO 2008/066749和WO 2009/114547，将其中每篇都在此引入作为参考。示例性的树突细胞的进一步说明可以在例如国际专利申请公开号WO 2002/087626、WO2002/044338和WO 2002/083879中找到，将其中每篇都在此引入作为参考。在某些实施方案中，树突细胞表达RORγ。
V.向患者施用细胞
可以使用文献描述的用于过继细胞转移的步骤向患者施用细胞。示例性的施用方法包括将细胞(例如，淋巴细胞或树突细胞)注射到患者中，比如通过静脉注射。细胞或细胞群体可以配制在适于注射到患者中的药物组合物中。
施用的细胞剂量可以由普通技术的执业医师确定。特别地，任何合适量的淋巴细胞都可以施用于患者。虽然单个淋巴细胞能够扩增和提供益处，但是优选地施用至少103，更优选地至少105，甚至更优选地至少108和任选地1012或更多个淋巴细胞。在某些实施方案中，向患者施用约108至约1012个淋巴细胞。应当理解，施用过量的淋巴细胞(例如，多于1015或1018个淋巴细胞)可能超出某些患者所承受它们的能力，从而导致不期望的作用。在某些实施方案中，向患者施用至少103、105、108、1012或更多个树突细胞。
VI.治疗的示例性的医学病症
预期治疗方法可以提供给患有医学病症比如癌症、细菌感染、真菌感染或免疫疾病的受试者医学益处。所述方法也可用于增强针对机会感染的免疫原性或作为疫苗助剂。另外，治疗方法可以在组合疗法中提供益处。
癌症
所述病症可以是癌症。在某些实施方案中，癌症为实体瘤或白血病。在某些其它实施方案中，癌症为结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、肺癌、白血病、膀胱癌、胃癌、子宫颈癌、睾丸癌、皮肤癌、直肠癌、甲状腺癌、肾癌、子宫癌、食道癌、肝癌、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤或成视网膜细胞瘤。在某些其它实施方案中，癌症为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、中枢神经系统组织癌、脑癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。在某些其它实施方案中，癌症为乳腺癌、结肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、肾癌、卵巢癌、白血病、黑色素瘤或中枢神经系统组织癌。在某些其它实施方案中，癌症为结肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肾癌、卵巢癌、肾癌、或黑色素瘤。
在某些实施方案中，非霍奇金淋巴瘤为B-细胞淋巴瘤，比如弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、非洲淋巴瘤、淋巴浆细胞(lymphoplasmacytic)淋巴瘤、多毛细胞白血病或原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤。
在某些实施方案中，非霍奇金淋巴瘤为T-细胞淋巴瘤，比如前体T-成淋巴细胞性淋巴瘤、外周性T-细胞淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞的(angioimmunoblastic)T-细胞淋巴瘤、结外自然杀伤/T-细胞淋巴瘤、肠病型T-细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T-细胞淋巴瘤、退行性大细胞淋巴瘤或外周性T-细胞淋巴瘤。
在某些实施方案中，白血病为慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病或急性淋巴母细胞性白血病。
在仍然其它实施方案中，所述癌症为血管化肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤、肉瘤(例如血管肉瘤或软骨肉瘤)、星形细胞瘤、前庭球腺癌、基底细胞癌、胆道癌(biliary cancer)、骨癌、骨髓癌、支气管癌、支气管腺癌、类癌、胆管癌、软骨肉瘤、脉络丛乳头瘤/癌、胃窦癌、胃基底癌、胃泌素瘤、成胶质细胞瘤、胰高血糖素瘤、心脏癌、成血管细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝胆管癌、肝细胞癌、霍奇金病、回肠癌、胰岛素瘤、上皮内瘤样病变、上皮(interepithelial)鳞状细胞瘤形成、肝内胆液管癌、侵入性鳞状细胞癌、空肠癌、关节癌、卡波济氏肉瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞样白血病、明细胞癌、结缔组织癌、囊腺瘤、消化系统癌、十二指肠癌、内分泌系统癌症、内胚窦瘤、子宫内膜增生、内膜肉瘤、子宫内膜样腺癌、内皮细胞癌、室管膜癌、上皮细胞癌、尤因肉瘤、眼睛和眼眶癌、女性生殖器癌、局灶性结节性增生症、胆囊癌、骨盆癌、大细胞癌、大肠癌、平滑肌肉瘤、恶性小痣黑色素瘤、淋巴瘤、女性生殖器癌、恶性黑色素瘤、恶性间皮瘤、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、脑膜癌、间皮癌、转移性癌、口腔癌、粘液表皮样癌、多发性骨髓瘤、肌肉癌、鼻道癌、神经系统癌、小肠癌、平滑肌癌、软组织癌、促生长素抑制素-分泌性肿瘤(somatostatin-secreting tumor)、脊柱癌、鳞状细胞癌、横纹肌癌、间皮下(submesothelial)癌、浅表扩散性黑色素瘤(superficial spreading melanoma)、T细胞白血病、舌癌、未分化癌、输尿管癌、尿道癌、膀胱癌、泌尿系统癌、子宫颈癌、子宫体癌、眼色素层黑色素瘤、阴道癌、疣状癌、VIPoma、外阴癌vulva cancer、神经上皮、腺癌结节性黑色素瘤、非上皮皮肤癌、非霍奇金淋巴瘤、燕麦形细胞癌、少突神经胶质细胞癌、口腔癌、骨肉瘤、乳头浆液性腺癌(papillary serous adenocarcinoma)、阴茎癌、咽癌、垂体瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺母细胞瘤、直肠癌、肾细胞癌、呼吸系统癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液性癌、窦癌、喉癌、腮腺癌、胆道癌、甲状腺癌、肢端崔斑样痣黑素瘤(acrallentiginous melanoma)、光化性角化病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞样白血病、腺样囊性癌(adenoid cycstic carcinoma)、腺瘤腺肉瘤、腺鳞癌、肛管癌、肛门癌症或直肠肛门癌。
另外的示例性的癌症包括纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、lymphangio(lymphangioendotheliosarcoma)、尤因氏肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维耳姆斯瘤(Wilms'tumor)、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤和成血管细胞瘤。
在某些实施方案中，癌症为成神经细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、预后差的恶性脑瘤、恶性胶质瘤、退行性星形细胞瘤(anaplastic astrocytoma)、退行性少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、Dukes C&D结肠直肠癌、不可切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波济氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、核型(karotype)急性成髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、转移性黑素瘤、局部黑素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病(scelroderma)、皮肤脉管炎、朗格汉斯(Langerhans)细胞组织细胞增多症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良(fibrodysplasiaossificans progressive)、激素难治性前列腺癌、可切除的高危软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom′s macroglobulinemia)、郁积性骨髓瘤(smoldering myeloma)、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化疗不敏感性前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌和平滑肌瘤。
在某些实施方案中，所述方法可用于治疗选自下述的癌症：卵巢癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、白血病、B细胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在某些其它实施方案中，所述癌症选自：实体瘤、淋巴瘤和白血病。在某些其它实施方案中，所述癌症表达RORγ。在某些其它实施方案中，所述癌症不表达RORγ。在仍然其它实施方案中，所述癌症为转移性癌。
本文所述使用淋巴细胞和/或RORγ激动剂的治疗方法可以与外科手术，比如切除癌性组织的外科手术组合使用。如在部分IX中所述，当治疗癌症时，所述治疗方法可以与其他治疗剂比如放射和/或化疗组合使用。
可以使用文献中所述用于测定活化的淋巴细胞的抗癌功效的方法(比如美国专利No.5,229,115中所述方法)来评价RORγ激动剂处理的淋巴细胞治疗特定癌症的功效。
疫苗接种助剂
本发明的另一个方面提供用于增强疫苗接种的功效的方法。所述方法包括向需要其的患者施用RORγ激动剂，从而增强疫苗接种的功效。优选地，以使得疫苗和RORγ激动剂各自以临床有益量存在于患者中的时间施用RORγ激动剂。
疫苗接种仍然是抑制传染物传播的主要机制。示例性的疫苗包括例如肿瘤疫苗、病毒疫苗(DNA、RNA或逆转录病毒)和细菌疫苗。
细菌感染
可以使用本文所述的治疗方法治疗细菌感染。细菌感染可以根据本领域已知的分类法表征。例如，在某些实施方案中，细菌感染为革兰氏阳性细菌感染，比如革兰氏阳性球菌属细菌感染或革兰氏阳性芽胞杆菌属细菌感染。在其它实施方案中，细菌感染为革兰氏阴性细菌感染，比如革兰氏阴性球菌属细菌感染或革兰氏阴性芽胞杆菌属细菌感染。细菌感染也可以根据其是否是由于厌氧性细菌或需氧性细菌引起的来表征。因此，在某些实施方案中，细菌感染为厌氧性细菌感染。在某些其它实施方案中，细菌感染为需氧性细菌感染。
多种细菌预期对该治疗方法敏感。代表性的细菌包括葡萄球菌属(Staphylococci)种类，例如，金黄色葡萄球菌(S.aureus)；肠球菌属(Enterococci)种类，例如，粪肠球菌(E.faecalis)和屎肠球菌(E.faecium)；链球菌属(Streptococci)种类，例如，化脓链球菌(S.pyogenes)和肺炎链球菌(S.pneumoniae)；埃希氏菌属(Escherichia)种类，例如，大肠杆菌(E.coli)，包括肠毒性的、肠致病性的、肠侵袭性的、肠出血性的和肠聚集性的大肠杆菌菌株；嗜血杆菌属(Haemophilus)种类，例如，流感嗜血杆菌(H.influenza)；和莫拉菌属(Moraxella)种类，例如，卡他莫拉菌(M.catarrhalis)。其他实例包括分枝杆菌属(Mycobacteria)种类，例如，结核分枝杆菌(M.tuberculosis)、鸟型细胞内分枝杆菌(M.avian-intracellulare)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、牛型分枝杆菌(M.bovis)、非洲分枝杆菌(M.africanum)、日内瓦分支杆菌(M.genavense)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、蟾分枝杆菌(M.xenopi)、猿分支杆菌(M.simiae)、瘰疬分支杆菌(M.scrofulaceum)、玛尔摩分枝杆菌(M.malmoense)、隐藏分枝杆菌(M.celatum)、脓肿分枝杆菌(M.abscessus)、龟分支杆菌(M.chelonae)、苏尔加分枝杆菌(M.szulgai)、戈登分枝杆菌(M.gordonae)、嗜血分枝杆菌(M.haemophilum)、M.fortuni和海洋分枝杆菌(M.marinum)；棒状杆菌属(Corynebacteria)种类，例如，白喉棒杆菌(C.diphtheriae)；弧菌属(Vibrio)种类，例如，霍乱弧菌(V.cholerae)；弯曲杆菌属(Campylobacter)种类，例如，空肠弯曲菌(C.jejuni)；螺杆菌属(Helicobacter)种类，例如，幽门螺杆菌(H.pylori)；假单胞菌属(Pseudomonas)种类，例如，铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)；军团菌属(Legionella)种类，例如，嗜肺军团菌(L.pneumophila)；密螺旋体属(Treponema)种类，例如，苍白密螺旋体(T.pallidum)；疏螺旋体属(Borrelia)种类，例如，伯氏疏螺旋体(B.burgdorferi)；利斯特菌属(Listeria)种类，例如，单核细胞增生李斯特菌(Lmonocytogenes)；芽胞杆菌属(Bacillus)种类，例如，蜡样芽胞杆菌(B.cereus)；博德特菌属(Bordatella)种类，例如，百日咳博德特菌(B.pertussis)；梭菌属(Clostridium)种类，例如，产气荚膜梭菌(C.perfringens)、破伤风梭菌(C.tetani)、艰难梭菌(C.difficile)和肉毒梭菌(C.botulinum)；奈瑟菌属(Neisseria)种类，例如，脑膜炎奈瑟菌(N.meningitidis)和淋病奈瑟菌(N.gonorrhoeae)；衣原体属(Chlamydia)种类，例如，鹦鹉热衣原体(C.psittaci)、肺炎衣原体(C.pneumoniae)和沙眼衣原体(C.trachomatis)；立克次体属(Rickettsia)种类，例如，立氏立克次体(R.rickettsii)和普氏立克次体(R.prowazekii)；志贺菌属(Shigella)种类，例如，宋氏志贺菌(S.sonnei)；沙门氏菌属(Salmonella)种类，例如，鼠伤寒沙门菌(S.typhimurium)；耶尔森菌属(Yersinia)种类，例如，小肠结肠炎耶尔森菌(Y.enterocolitica)和假结核耶尔森菌(Y.pseudotuberculosis)；克雷白菌属(Klebsiella)种类，例如，肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)；支原体属(Mycoplasma)种类，例如，肺炎支原体(M.pneumoniae)；布氏锥虫(Trypanosoma brucei)；和鼠类柠檬酸杆菌(citrobacter rodentium)。细菌感染可以是粘膜上皮病症的感染、细胞内感染(例如francisella tularenis)或细胞外感染。
在某些实施方案中，本文所述的方法用于治疗患有选自金黄色葡萄球菌(S.aureus)、粪肠球菌(E.faecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、化脓性链球菌(S.pyogenes)、肺炎球菌(S.pneumonia)和铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)的受试者。
在某些实施方案中，所述病症为真菌感染。可以治疗的示例性的真菌包括，例如支顶孢属(Acremonium)、犁头霉属(Absidia)(例如，伞枝犁头霉(Absidia corymbifera))、链格孢属(Alternaria)、曲霉属(Aspergillus)(例如，棒曲霉(Aspergillus clavatus)、黄曲霉(Aspergillus flavus)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、构巢曲霉(Aspergillusnidulans)、黑曲霉(Aspergillus niger)、土曲霉(Aspergillus terreus)和杂色曲霉(Aspergillus versicolor))、短梗霉属(Aureobasidium)、蛙粪霉属(Basidiobolus)、芽生菌属(Blastomyces)(例如，皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis))、念珠菌属(Candida)(例如，白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、季也蒙念珠菌(Candida guilliermondii)、乳酒念珠菌(Candida kefyr)、克鲁斯假丝酵母(Candida krusei)、葡萄牙假丝酵母(Candida lusitaniae)、近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)、伪热带念珠菌(Candida pseudotropicalis)、类星形念珠菌(Candidastellatoidea)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、产朊假丝酵母(Candida utilis)、解脂假丝酵母(Candida lipolytica)、无名假丝酵母(Candida famata)和皱褶假丝酵母(Candida rugosa)、头孢属(Cephalosporium)、黑毛菌属(Chaetomium)、金小孢子属(Chrysosporium)、枝孢属(Cladosporium)(例如，卡氏枝孢属(Cladosporium carrionii)和毛样枝孢属(Cladosporium trichoides))、球孢子菌属(Coccidioides)(例如，粗球孢子菌(Coccidioides immitis))、耳霉属(Conidiobolus)、鬼伞属(Coprinus)、棒孢属(Corynespora)、隐球菌属(Cryptococcus)(例如，新型隐球菌(Cryptococcusneoformans))、苦乌属(Curvularia)、小克银汉霉(Cunninghamella)(例如，刺孢小克银汉霉(Cunninghamella elegans))、外瓶霉(Exophiala)(例如，皮炎外瓶霉(Exophialadermatitidis)和棘状外瓶霉(Exophiala spinifera))、表皮藓菌(Epidermophyton)(例如，絮状表皮藓菌(Epidermophyton floccosum))、着色霉(Fonsecaea)(例如，皮氏着色霉(Fonsecaea pedrosoi))、镰刀菌属(Fusarium)(例如，腐皮镰刀菌(Fusarium solani))、地霉属(Geotrichum)(例如，白地霉(Geotrichum candiddum)和棒地霉(Geotrichumclavatum))、Hendersonula、组织胞浆菌属(Histoplasma)、小球腔菌属(Leptosphaeria)、罗伯属(Loboa)、马杜拉分枝菌属(Madurella)、马拉色菌(Malassezia)(例如，糠秕马拉色菌(Malassezia furfur))、孢子菌属(Microsporum)(例如，犬小孢子菌(Microsporumcanis)和石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum))、中央孢子菌属(Mycocentrospora)、毛霉属(Mucor)、新龟甲属(Neotestudina)、拟青霉属(Paecilomyces)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)(例如，巴西副球孢子菌属(Paracoccidioides brasiliensis))、青霉菌(Penicillium)(例如，马尼尔菲青霉菌(Penicillium marneffei))、瓶霉属(Phialophora)、肺孢子菌(Pneumocystis)(例如，卡氏肺孢子菌(Pneumocystiscarinii))、假埃希氏菌属(Pseudallescheria)(例如，波氏假埃希氏菌(Pseudallescheriaboydii))、鼻孢子菌属(Rhinosporidium)、根毛霉菌属(Rhizomucor)、根霉菌属(Rhizopus)(例如，小孢根霉跟足状亚种(Rhizopus microsporus var.rhizopodiformis)和米根霉(Rhizopus oryzae))、酵母菌属(Saccharomyces)(例如，酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae))、帚霉属(Scopulariopsis)、簇孢霉属(Sporothrix)(例如，申克簇孢霉菌(Sporothrix schenckii))、毛藓菌属(Trichophyton)(例如，须藓毛藓菌(Trichophytonmentagrophytes)和红色毛藓菌(Trichophyton rubrum))、毛孢子菌属(Trichosporon)(例如，阿氏丝孢酵母(Trichosporon asahii)、白吉利丝孢酵母(Trichosporon beigelii)和皮状丝孢酵母(Trichosporon cutaneum))和瓶霉属(Wangiella)。在某些其它实施方案中，真菌感染为粘膜皮肤念珠菌病感染，比如由粘膜皮肤念珠菌病引起的慢性感染。
免疫障碍/病症
可以使用本文所述的治疗方法治疗免疫障碍。在某些实施方案中，所述障碍为免疫缺陷障碍。示例性的免疫缺陷障碍包括例如人免疫缺陷病毒感染、患有由化疗引起的免疫系统缺陷的患者、或由患有免疫系统缺陷的外科手术恢复的患者。在某些其它实施方案中，所述障碍为由HIV感染导致的机会感染。
在某些其它实施方案中，所述免疫障碍为被称为Job’s综合征(也称为高免疫球蛋白E综合征(HIES))的免疫缺陷。在仍然其它实施方案中，所述免疫障碍为与Jak基因突变或STAT3基因突变有关的免疫缺陷。
在某些实施方案中，本发明的方法可应用于在化疗和/或放射之后患者免疫系统的重建。如例如在Avigan,D.et al.Bone Marrow Transplantation(2000)26,169-176中所述，患者在高剂量化疗之可显示出他们的免疫应答异常和缺乏很多月。因为化疗和放射可能严重损害患者的免疫系统，本发明的免疫增强作用预期有益于在化疗和/或放疗之后免疫受损的患者。
1型自身免疫多内分泌综合征(APS-1)，也称为自身免疫多内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良(APECED)、Whitaker综合征或念珠菌病-甲状旁腺功能减退-爱迪生氏病-综合征，是一种自身免疫多内分泌综合征的亚型，其中由于自身免疫导致多种内分泌腺功能障碍。因此，患有APECED的患者预期从本发明的方法受益。
本文所述的治疗方法可用于治疗嗜中性白血球减少症。嗜中性白血球减少症是一种通常以嗜中性粒细胞的数量异常低为特征的粒细胞病症。
真菌感染
可以使用本文所述的治疗方法治疗真菌感染。可以治疗的示例性的真菌包括，例如支顶孢属(Acremonium)、犁头霉属(Absidia)(例如，伞枝犁头霉(Absidiacorymbifera))、链格孢属(Alternaria)、曲霉属(Aspergillus)(例如，棒曲霉(Aspergillus clavatus)、黄曲霉(Aspergillus flavus)、烟曲霉(Aspergillusfumigatus)、构巢曲霉(Aspergillus nidulans)、黑曲霉(Aspergillus niger)、土曲霉(Aspergillus terreus)和杂色曲霉(Aspergillus versicolor))、短梗霉属(Aureobasidium)、蛙粪霉属(Basidiobolus)、芽生菌属(Blastomyces)(例如，皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis))、念珠菌属(Candida)(例如，白色念珠菌(Candidaalbicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、季也蒙念珠菌(Candida guilliermondii)、乳酒念珠菌(Candida kefyr)、克鲁斯假丝酵母(Candida krusei)、葡萄牙假丝酵母(Candida lusitaniae)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、伪热带念珠菌(Candidapseudotropicalis)、类星形念珠菌(Candida stellatoidea)、热带念珠菌(Candidatropicalis)、产朊假丝酵母(Candida utilis)、解脂假丝酵母(Candida lipolytica)、无名假丝酵母(Candida famata)和皱褶假丝酵母(Candida rugosa)、头孢属(Cephalosporium)、黑毛菌属(Chaetomium)、金小孢属(Chrysosporium)、枝孢属(Cladosporium)(例如，卡氏枝孢属(Cladosporium carrionii)和毛样枝孢属(Cladosporium trichoides))、球孢子菌属(Coccidioides)(例如，粗球孢子菌(Coccidioides immitis))、耳霉属(Conidiobolus)、鬼伞属(Coprinus)、棒孢属(Corynespora)、隐球菌属(Cryptococcus)(例如，新型隐球菌(Cryptococcusneoformans))、苦乌属(Curvularia)、小克银汉霉(Cunninghammella)(例如，刺孢小克银汉霉(Cunninghammella elegans))、外瓶霉(Exophiala)(例如，皮炎外瓶霉(Exophialadermatitidis)和棘状外瓶霉(Exophiala spinifera))、表皮藓菌(Epidermophyton)(例如，絮状表皮藓菌(Epidermophyton floccosum))、着色霉(Fonsecaea)(例如，皮氏着色霉(Fonsecaea pedrosoi))、镰刀菌属(Fusarium)(例如，腐皮镰刀菌(Fusarium solani))、地霉属(Geotrichum)(例如，白地霉(Geotrichum candiddum)和棒地霉(Geotrichumclavatum))、Hendersonula、组织胞浆菌属(Histoplasma)、小球腔菌属(Leptosphaeria)、罗伯属(Loboa)、马杜拉分枝菌属(Madurella)、马拉色菌(Malassezia)(例如，糠秕马拉色菌(Malassezia furfur))、孢子菌属(Microsporum)(例如，犬小孢子菌(Microsporumcanis)和石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum))、中央孢子菌属(Mycocentrospora)、毛霉属(Mucor)、新龟甲属(Neotestudina)、拟青霉属(Paecilomyces)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)(例如，巴西副球孢子菌属(Paracoccidioides brasiliensis))、青霉菌(Penicillium)(例如，马尼尔菲青霉菌(Penicillium marneffei))、瓶霉属(Phialophora)、肺孢子菌(Pneumocystis)(例如，卡氏肺孢子菌(Pneumocystis boydii))、假埃希氏菌属(Pseudallescheria)(例如，波氏假埃希氏菌(Pseudallescheria boydii))、鼻孢子菌属(Rhinosporidium)、根毛霉菌属(Rhizomucor)、根霉菌属(Rhizopus)(例如，小孢根霉跟足状亚种(Rhizopus microsporus var.rhizopodiformis)和米根霉(Rhizopusoryzae))、酵母菌属(Saccharomyces)(例如，酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae))、帚霉属(Scopulariopsis)、簇孢霉属(Sporothrix)(例如，申克簇孢霉菌(Sporothrixschenckii))、毛藓菌属(Trichophyton)(例如，须藓毛藓菌(Trichophytonmentagrophytes)和红色毛藓菌(Trichophyton rubrum))、毛孢子菌属(Trichosporon)(例如，阿氏丝孢酵母(Trichosporon asahii)、白吉利丝孢酵母(Trichosporon beigelii)和皮状丝孢酵母(Trichosporon cutaneum))和瓶霉属(Wangiella)。
另外的医学病症
本文所述治疗方法可用于治疗昼夜节律障碍。另外，本文所述治疗方法可用于治疗与患者的昼夜节律混乱有关的睡眠障碍。
VII.示例性的RORγ激动剂
RORγ激动剂为促进RORγ活性的试剂，比如通过结合和活化RORγ或通过增加患者或细胞群体中RORγ的表达。RORγ激动剂可以是例如小的有机分子、多肽或核酸。文献，比如国际专利申请公开号WO 2013/169864；Zhang et al.in Mol.Pharmacol.(2012)vol.82,pages 583-590；和Wang et al.in ACS Chem.Biol.(2010),vol.5,第1029-1034页中报道了多种RORγ激动剂；将其中每篇都在此引入作为参考。还如下描述了示例性的RORγ激动剂。
四氢[1,8]萘啶和相关RORγ激动剂
在某些实施方案中，RORγ激动剂为国际专利申请公开号WO 2013/169864中描述的通用化合物或特定化合物，比如式I代表的化合物：
或其可药用盐或溶剂化物；其中∶
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基、-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)、-C1-4亚烷基-CO2R6、-O-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)、-N(R4)SO2(C1-6烷基)、-C(O)N(R4)(R5)和-N(R4)C(O)N(R4)(R5)；
X为-O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-C(R6)2-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-ψ、-C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(R6)2-N(R8)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(R6)＝N-ψ、-C(R6)2C(R6)＝N-ψ、-N＝C(R6)-ψ、或-N＝C(R6)C(R6)2-ψ；其中ψ为连接至式I中的磺酰胺环氮原子的键；
Y为-N(R2)(R3)或-O-芳烷基；其中所述芳烷基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)；
R1在每次出现时独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R2为-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5),-CN,-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)；
R3为氢或C1-6烷基；
R4和R5在每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或R4和R5与其所连接的氮原子结合在一起形成3-7元杂环环；
R6在每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟基亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟基亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
R8为氢、C1-6烷基或-C(O)-C1-6烷基；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)-C1-6烷基；
n为1或2；和
m和p在每次出现时各自独立地代表0、1或2。
在某些实施方案中，A为芳基或杂芳基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在某些其它实施方案中，A为芳基，任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在某些其它实施方案中，A为苯基，任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。在某些其它的实施方案中，A为苯基，任选地被1、2或3个独立地选自卤素和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些实施方案中，至少一个取代基连接到苯基环的间位。
在某些其它实施方案中，A为杂芳基，任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。
在某些实施方案中，A为杂环烷基，任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在某些实施方案中，A为哌啶或吡咯烷，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。
在某些实施方案中，X为-O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ。在某些其它实施方案中，X为-C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ。在某些其它实施方案中，X为-C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ。在某些其它实施方案中，X为-C(R6)2-N(R8)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ.。在某些其它实施方案中，X为-C(R6)＝N-ψ。
在某些实施方案中，Y为-N(R2)(R3)。在某些实施方案中；Y为O-芳烷基，任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)。在某些其它实施方案中；Y为O-芳烷基，任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基和-C(O)-C1-6烷基。在某些其它实施方案中；Y为O-苄基，任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在某些实施方案中，R1为氢。
在某些实施方案中，R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个基团任选地被2个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，并且所述取代基位于芳族环的邻位。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在某些其它实施方案中，R2由下式表示：
其中每个R’独立地为卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在某些其它实施方案，R2由下式表示：
其中每个R’独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在某些其它实施方案中，R2由下式表示：
其中R”为C1-6烷基、芳基或杂环基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)。在某些实施方案中，R”为苯基，任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在某些实施方案中，R3为氢。
在某些实施方案中，R7为氢。在某些其它实施方案中，R7为羟基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟基亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟基亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-6羟基烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-3羟基烷基、甲基、乙基或C1-3亚烷基-N(H)C(O)-C1-4烷基。
在某些其它实施方案中，R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。
在其它实施方案中，RORγ激动剂为式II代表的化合物：
或其可药用盐或溶剂化物；其中∶
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基和-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)；
Y为-N(R2)(R3)或-O-芳烷基，其中所述芳烷基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)；
R1为氢、卤素或C1-6烷基；
R2为-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)；
R3为氢或C1-6烷基；
R4和R5在每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或者R4和R5与其所连接的氮原子结合在一起形成3-7元杂环环；
R6在每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟基亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟基亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或者R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)-C1-6烷基；和
m和p在每次出现时各自独立地代表0、1或2。
在某些实施方案中，A为芳基或杂芳基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在某些其它实施方案中，A为芳基，任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在某些其它实施方案中，A为苯基，任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在某些其它实施方案中，A为苯基，任选地被1、2或3个独立地选自卤素和C1-6卤代烷基的取代基取代。在某些实施方案中，至少一个取代基连接到苯基环的间位。
在某些其它实施方案中，A为杂环烷基，任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在某些实施方案中，A为哌啶或吡咯烷，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。
在某些实施方案中，Y为-N(R2)(R3)。在某些实施方案中，Y为-O-芳烷基，任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、和-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)。在某些其它实施方案中，Y为-O-芳烷基，任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基和-C(O)-C1-6烷基。在某些其它实施方案中，Y为-O-苄基，任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在某些实施方案中，R1为氢。
在某些实施方案中，R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基；其中每个基团任选地被2个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，且所述取代基位于芳族环的邻位。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在某些其它实施方案中，R2为-C(O)-苯基或-C(O)-苄基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在某些其它实施方案中，R2由下式表示：
其中每个R’独立地为卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在某些其它实施方案中，R2由下式表示：
其中每个R’独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在某些实施方案中，R2由下式表示：
其中R”为C1-6烷基、芳基或杂环基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)。在某些实施方案中，R”为苯基，任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在某些实施方案中，R3为氢。
在某些实施方案中，R7为氢。在某些其它实施方案中，R7羟基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟基亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟基亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-6羟基烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9。在某些其它实施方案中，R7为C1-3羟基烷基、甲基、乙基或C1-3亚烷基-N(H)C(O)-C1-4烷基。
在其它实施方案中，RORγ激动剂为式V代表的化合物：
或其可药用盐或溶剂化物；其中∶
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基和-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)；
Y为-N(R2)(R3)或-O-芳烷基，其中所述芳烷基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)；
R1为氢、卤素或C1-6烷基；
R2为-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)；
R3为氢或C1-6烷基；
R4和R5在每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或者R4和R5与其所连接的氮原子结合在一起形成3-7元杂环环；
R6在每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；和
m和p在每次出现时各自独立地代表0、1或2。
上式中的变量的定义包括多个化学基团。本申请包括下述实施方案，其中，例如，i)变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的单个化学基团，ii)变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的两个或更多个的集合，以及iii)化合物由多个变量的组合定义，其中变量由(i)或(ii)定义。
在某些其它实施方案中，RORγ激动剂为下表1-3中列出的化合物或其可药用盐。
表1.
表2.
表3.
用于制备上述化合物的方法描述在例如WO 2013/169864中。
四氢喹啉磺酰胺和相关RORγ激动剂
在某些实施方案中，RORγ激动剂为如下描述的一般或特定四氢喹啉磺酰胺或相关RORγ激动剂化合物(比如由式I代表的化合物家族)中的一个：
或其可药用盐；其中∶
A为亚苯基、5-6元杂亚芳基或C3-6杂环亚烷基；
R1在每次出现时独立地代表卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
R2A为下述之一：
(i)氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、-O-(C1-6亚烷基)-CO2R4、-O-(C1-6亚烷基)-C(O)-(C1-6烷基)、-N(R4)-(C1-6亚烷基)-CO2R4或-N(R4)-(C1-6亚烷基)-C(O)-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6亚烷基任选地被1或2个独立地选自下述的取代基取代：-CO2R4、-C(O)N(R4)(R5)、-C(O)-N(R4)-(C1-4亚烷基)-CO2R4、-N(R4)C(O)R8、-CN、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2R9、-N(R4)S(O)2R9、和-N(R4)S(O)2N(R4)(R5)；或
(ii)-CO2R4、-N(R4)C(O)R9、-N(R4)CO2R9、-N(R4)C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)N(R4)(杂芳基)、-N(R4)S(O)2R9、-N(R4)(R5)或-OH；
R2B为C1-6烷基或C1-3卤代烷基；
R3在每次出现时独立地代表氢、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R8)、-O-(C1-6羟基烷基)或-O-(C1-6亚烷基)-CO2R4；或者两个邻位出现的R3与插入的原子结合在一起形成4-6元环；
R4和R5在每次出现时各自独立地代表氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者出现连接相同氮原子的R4和R5时其与它们连接的氮原子形成3-8元杂环环；
R6和R7在每次出现时各自独立地代表氢、氟或C1-6烷基，或者R6和R7与它们连接的碳原子结合在一起形成3-6元碳环环；或者R6和邻位出现的R2B结合在一起形成键；
R8在每次出现时独立地代表C1-6烷基、C3-6环烷基、-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、或芳基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基或-CO2R4；或者R8为-CO2R4；
R9在每次出现时独立地代表C1-6烷基、C3-6环烷基、-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、C1-6卤代烷基或C1-6羟基烷基；
X为下述之一：
(i)-O-芳烷基、-O-杂芳烷基、-O-苯基、O-杂芳基、O-(部分不饱和的二环碳环基)、-O-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、-O-(C3-6环烷基)、-N(R4)-芳烷基、-N(R4)-苯基、-N(R4)-(部分不饱和的二环碳环基)或-N(R4)-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S-(C1-6烷基)、羟基、氰基、-C(O)R9和-SO2R9；
(ii)-S-芳烷基、-S-杂芳烷基、-S-苯基、S-杂芳基、-S-(部分不饱和的二环碳环基)、-S-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)或-S-(C3-6环烷基)，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S-(C1-6烷基)、羟基、氰基、-C(O)R9和-SO2R9；
(iii)-(C2-6亚烯基)-苯基、-(C2-6亚烯基)-杂芳基、-(C2-6亚烯基)-(部分不饱和的含有0-3个杂原子的8-10元双环)、-(C1-6亚烷基)-苯基、-(C1-6亚烷基)-杂芳基、-(C1-6亚烷基)-(部分不饱和的二环杂环基)、-(C1-6亚烷基)-(部分不饱和的二环氧代杂环基)、-(C1-6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(5-6元杂环亚烷基)-苯基或-(C3-6环亚烷基)-苯基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S-(C1-6烷基)、羟基、氰基、-C(O)R9和-SO2R9；
(iv)-(C2-6亚烯基)-(C1-6烷基)、-(C2-6亚烯基)-(C3-6环烷基)或其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S-(C1-6烷基)、羟基、氰基、-CO2R4和-SO2R9，其中A*为5-8元、部分饱和的碳环或杂环环；或
(v)-(C1-6亚烷基)-Z1或-(C2-6亚烯基)-Z1，其中Z1为-O-芳烷基、-O-杂芳烷基、-O-苯基、-O-杂芳基、-O-(部分不饱和的二环碳环基)、-O-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、-O-(C3-6环烷基)、-N(R4)-芳烷基、-N(R4)-苯基、-N(R4)-(部分不饱和的二环碳环基)-N(R4)-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)或-N(R4)-(C3-6环烷基)，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S-(C1-6烷基)、羟基、氰基、-C(O)R9和-SO2R9；
Y为-C(R6)(R7)-、-O-、-C(O)-或-S(O)p-；
m和p在每次出现时各自独立地代表0、1或2；和
n为1、2或3。
在某些实施方案中，A为亚苯基或5-6元杂亚芳基。
在某些实施方案中，R1在每次出现时独立地代表卤素或C1-6烷基。在某些其它实施方案中，R1为氟、氯、甲基或三氟甲基。
在某些实施方案中，R2A为被1或2个独立地选自下述的取代基取代的C1-6烷基：-CO2R4、-C(O)N(R4)(R5)、-C(O)-N(R4)-(C1-4亚烷基)-CO2R4、-N(R4)C(O)R8、-CN、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2R9、-N(R4)S(O)2R9和-N(R4)S(O)2N(R4)(R5)。
在某些实施方案中，R3在每次出现时独立地代表氢、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-4环烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
在某些实施方案中，R4和R5在每次出现时各自独立地代表氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者出现连接相同氮原子的R4和R5时其与它们连接的氮原子结合在一起形成3-8元杂环环，其中所述杂环环被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氰基、氧代、-CO2R10、-C(O)R9、-SO2R9、-N(R10)C(O)R12和-C(O)N(R10)(R11)；其中R10和R11在每次出现时各自独立地代表氢、氟或C1-6烷基，或者R10和R11与它们连接的碳原子结合在一起形成3-6元碳环环；和R12为C1-6烷基、C3-6环烷基、-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、或芳基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基或-CO2R10。
在某些实施方案中，X为-O-芳烷基、-O-杂芳烷基、-O-苯基、-O-杂芳基、-O-(部分不饱和的二环碳环基)、-O-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、-O-(C3-6环烷基)、-N(R4)-芳烷基、-N(R4)-苯基、-N(R4)-(部分不饱和的二环碳环基)或-N(R4)-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S-(C1-6烷基)、羟基、氰基、-C(O)R9和-SO2R9。
在某些实施方案中，X为-S-芳烷基、-S-杂芳烷基、-S-苯基、S-杂芳基、-S-(部分不饱和的二环碳环基)、-S-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)或-S-(C3-6环烷基)，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S-(C1-6烷基)、羟基、氰基、-C(O)R9和-SO2R9。
在某些实施方案中，X为-(C2-6亚烯基)-苯基、-(C2-6亚烯基)-杂芳基、-(C2-6亚烯基)-(部分不饱和的含有0-3个杂原子的8-10元双环)、-(C1-6亚烷基)-苯基、-(C1-6亚烷基)-杂芳基、-(C1-6亚烷基)-(部分不饱和的二环杂环基)、-(C1-6亚烷基)-(部分不饱和的二环氧代杂环基)、-(C1-6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(5-6元杂环亚烷基)-苯基或-(C3-6环亚烷基)-苯基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S-(C1-6烷基)、羟基、氰基、-C(O)R9和-SO2R9。
在某些实施方案中，X为-(C2-6亚烯基)-(C1-6烷基)、-(C2-6亚烯基)-(C3-6环烷基)或其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S-(C1-6烷基)、羟基、氰基、-C(O)R9和-SO2R9，其中A*为5-8元、部分饱和的碳环或杂环环。
在某些实施方案中，X为-(C1-6亚烷基)-Z1或-(C2-6亚烯基)-Z1，其中Z1为-O-芳烷基、-O-杂芳烷基、-O-苯基、-O-杂芳基、-O-(部分不饱和的二环碳环基)、-O-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、-O-(C3-6环烷基)、-N(R4)-芳烷基、-N(R4)-苯基、-N(R4)-(部分不饱和的二环碳环基)、-N(R4)-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)或-N(R4)-(C3-6环烷基)，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S-(C1-6烷基)、羟基、氰基、-C(O)R9和-SO2R9。
在某些实施方案中，X连接到位于基团Y对位上的苯基。
在某些实施方案中，Y为-C(R6)(R7)-。在某些其它实施方案中，Y为-O-。在仍然其它实施方案中，Y为-S(O)p-。
上式I中的变量的定义包括多个化学基团。本申请包括下述实施方案，其中，例如，i)变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的单个化学基团，ii)变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的两个或更多个的集合，以及iii)化合物由多个变量的组合定义，其中变量由(i)或(ii)定义，例如比如其中A为亚苯基且R3选自C1-6卤代烷基、卤素、羟基和C1-6烷基。
在某些其它实施方案中，化合物为由式I-1代表的化合物：
或其可药用盐；其中∶
A为亚苯基、5-6元杂亚芳基或C3-6杂环亚烷基；
R1在每次出现时各自独立地代表卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
R2A为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、-O-(C1-6亚烷基)-CO2R4、-O-(C1-6亚烷基)-C(O)-(C1-6烷基)、-N(R4)-(C1-6亚烷基)-CO2R4或-N(R4)-(C1-6亚烷基)-C(O)-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6亚烷基任选地被1或2个独立地选自下述的取代基取代：-CO2R4、-N(R4)C(O)(C1-6烷基)、-CN、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-(C1-6烷基)、-N(R4)S(O)2-(C1-6烷基)和-N(R4)S(O)2N(R4)(R5)；或R2A为-CO2R4或-N(R4)C(O)(C1-6烷基)；
R2B为C1-6烷基、C1-3卤代烷基或氟；
R3在每次出现时独立地代表氢、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或-O-(C1-6亚烷基)-OH；或者两个邻位出现的R3与插入的原子结合在一起形成4-6元环；
R4和R5在每次出现时各自独立地代表氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者出现连接相同氮原子的R4和R5时其与它们连接的氮原子形成3-7元杂环环；
R6和R7在每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基，或者R6和R7与它们连接的碳原子结合在一起形成3-6元碳环环；或者R6和R2A结合在一起形成键；
X为下述之一∶
(i)-O-芳烷基、-O-杂芳烷基、-O-苯基、-O-杂芳基、-O-(部分不饱和的二环碳环基)、-O-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、-O-(C3-6环烷基)、-N(R4)-芳烷基、-N(R4)-苯基、-N(R4)-(部分不饱和的二环碳环基)、或-N(R4)-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基和氰基；
(ii)-(C2-6亚烯基)-苯基、-(C2-6亚烯基)-杂芳基、-(C1-6亚烷基)-苯基、-(C1-6亚烷基)-杂芳基、-(C1-6亚烷基)-(部分不饱和的二环杂环基)、-(C1-6亚烷基)-(部分不饱和的二环氧代杂环基)、-(5-6元杂环亚烷基)-苯基、或-(C3-6环亚烷基)-苯基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基和氰基；或
(iii)-(C1-6亚烷基)-Z1或-(C2-6亚烯基)-Z1，其中Z1为-O-芳烷基、-O-杂芳烷基、-O-苯基、-O-杂芳基、-O-(部分不饱和的二环碳环基)、-O-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、-O-(C3-6环烷基)、-N(R4)-芳烷基、-N(R4)-苯基、-N(R4)-(部分不饱和的二环碳环基)、-N(R4)-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、或-N(R4)-(C3-6环烷基)，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基和氰基；
Y为-C(R6)(R7)-、-O-、-C(O)-或-S(O)p-；
m和p在每次出现时各自独立地代表0、1或2；和
n为1、2或3。
在某些实施方案中，A为亚苯基或5-6元杂亚芳基。
在某些实施方案中，R1在每次出现时独立地代表卤素或C1-6烷基。
在某些实施方案中，Y为-C(R6)(R7)-。在某些其它实施方案中，Y为-O-。在仍然其它实施方案中，Y为-S(O)p-。
上式I-1中的变量的定义包括多个化学基团。本申请包括下述实施方案，其中，例如，i)变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的单个化学基团，ii)变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的两个或更多个的集合，以及iii)化合物由多个变量的组合定义，其中变量由(i)或(ii)定义，例如比如其中A为亚苯基且R3选自C1-6卤代烷基、卤素、羟基和C1-6烷基。
在某些其它实施方案中，化合物为由式I-2代表的化合物：
或其可药用盐；其中∶
A为亚苯基、5-6元杂亚芳基或C3-6杂环亚烷基；
R1在每次出现时独立地代表卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
R2A为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、-O-(C1-6亚烷基)-CO2R4、-O-(C1-6亚烷基)-C(O)-(C1-6烷基)、-N(R4)-(C1-6亚烷基)-CO2R4或-N(R4)-(C1-6亚烷基)-C(O)-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6亚烷基任选地被1或2个独立地选自下述的取代基取代：-CO2R4、-N(R4)C(O)(C1-6烷基)、-CN、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-(C1-6烷基)、-N(R4)S(O)2-(C1-6烷基)和-N(R4)S(O)2N(R4)(R5)；或R2A为-CO2R4或-N(R4)C(O)(C1-6烷基)；
R2B为C1-6烷基或C1-3卤代烷基；
R3在每次出现时独立地代表氢、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或-O-(C1-6亚烷基)-OH；或者两个邻位出现的R3与插入的原子结合在一起形成4-6元环；
R4和R5在每次出现时各自独立地代表氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者出现连接相同氮原子的R4和R5时其与它们连接的氮原子形成3-7元杂环环；
R6和R7在每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基，或者R6和R7与它们连接的碳原子结合在一起形成3-6元碳环环；或者R6和邻位出现的R2B结合在一起形成键；
X为下述之一：
(i)-O-芳烷基、-O-杂芳烷基、-O-苯基、-O-杂芳基、-O-(部分不饱和的二环碳环基)、-O-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、-O-(C3-6环烷基)、-N(R4)-芳烷基、-N(R4)-苯基、-N(R4)-(部分不饱和的二环碳环基)或-N(R4)-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基和氰基；
(ii)-(C2-6亚烯基)-苯基、-(C2-6亚烯基)-杂芳基、-(C1-6亚烷基)-苯基、-(C1-6亚烷基)-杂芳基、-(C1-6亚烷基)-(部分不饱和的二环杂环基)、-(C1-6亚烷基)-(部分不饱和的二环氧代杂环基)、(5-6元杂环亚烷基)-苯基或-(C3-6环亚烷基)-苯基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基和氰基；或
(iii)-(C1-6亚烷基)-Z1或-(C2-6亚烯基)-Z1，其中Z1为-O-芳烷基、-O-杂芳烷基、-O-苯基、-O-杂芳基、-O-(部分不饱和的二环碳环基)、-O-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、-O-(C3-6环烷基)、-N(R4)-芳烷基、-N(R4)-苯基、-N(R4)-(部分不饱和的二环碳环基)、-N(R4)-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)或-N(R4)-(C3-6环烷基)，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基和氰基；
Y为-C(R6)(R7)-、-O-、-C(O)-或-S(O)p-；
m和p在每次出现时各自独立地代表0、1或2；和
n为1、2或3。
在某些实施方案中，A为亚苯基或5-6元杂亚芳基。
在某些实施方案中，R1在每次出现时独立地代表卤素或C1-6烷基。
在某些实施方案中，Y为-C(R6)(R7)-。在某些其它实施方案中，Y为-O-。在仍然其它实施方案中，Y为-S(O)p-。
上式I-2中的变量的定义包括多个化学基团。本申请包括下述实施方案，其中，例如，i)变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的单个化学基团，ii)变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的两个或更多个的集合，以及iii)化合物由多个变量的组合定义，其中变量由(i)或(ii)定义，例如比如其中A为亚苯基且R3选自C1-6卤代烷基、卤素、羟基和C1-6烷基。
在某些实施方案中，化合物为由式I-A代表的化合物：
或其可药用盐；其中∶
A为亚苯基或5-6元杂亚芳基；
R1在每次出现时独立地代表卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R2A为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基或C3-6环烷基任选地被1或2个独立地选自下述的取代基取代：-CO2R4、-N(R4)C(O)(C1-6烷基)、-CN、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基和-N(R4)(R5)；或R2A为-CO2R4或-N(R4)C(O)(C1-6烷基)；
R2B为C1-6烷基或C1-3卤代烷基；
R3在每次出现时独立地代表氢、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或-O-(C1-6亚烷基)-OH；或者两个邻位出现的R3与插入的原子结合在一起形成4-6元环；
R4和R5在每次出现时各自独立地代表氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者出现连接相同氮原子的R4和R5时其与它们连接的氮原子形成3-7元杂环环；
R6和R7在每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基，或者R6和R7与它们连接的碳原子结合在一起形成3-6元碳环环；或者R6和R2A结合在一起形成键；
X为下述之一：
(i)-O-芳烷基、-O-杂芳烷基、-O-苯基、-O-杂芳基、-O-(部分不饱和的二环碳环基)、-O-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、-N(R4)-芳烷基、-N(R4)-苯基、-N(R4)-(部分不饱和的二环碳环基)或-N(R4)-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
(ii)-(C2-6亚烯基)-苯基、-(C2-6亚烯基)-杂芳基、-(C1-6亚烷基)-苯基、-(C1-6亚烷基)-杂芳基、-(C1-6亚烷基)-(部分不饱和的二环杂环基)、-(C1-6亚烷基)-(部分不饱和的二环氧代杂环基)或(5-6元杂环亚烷基)-苯基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；或
(iii)-(C1-6亚烷基)-Z1或-(C2-6亚烯基)-Z1，其中Z1为-O-芳烷基、-O-杂芳烷基、-O-苯基、-O-杂芳基、-O-(部分不饱和的二环碳环基)、-O-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、-O-(C3-6环烷基)、-N(R4)-芳烷基、-N(R4)-苯基、-N(R4)-(部分不饱和的二环碳环基)或-N(R4)-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
Y为-C(R6)(R7)-、-O-或-C(O)-；
m和p独立地代表0、1或2；和
n为1、2或3。
在某些实施方案中，A为亚苯基。在某些其它实施方案中，A为5-6元杂亚芳基。在仍然其它实施方案中，-A-(R3)n为下述之一：
在某些实施方案中，R1在每次出现时独立地代表卤素、甲基或环丙基。
在某些实施方案中，R2A为C1-6烷基，任选地被1或2个独立地选自下述的取代基取代：-CO2R4、-N(R4)C(O)(C1-6烷基)、-CN、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和-N(R4)(R5)。在某些其它实施方案中，R2A为C1-6烷基，任选地被1或2个独立地选自下述的取代基取代：-CO2R4、-N(R4)C(O)(C1-6烷基)、-CN,羟基和C1-6烷氧基。在某些其它实施方案中，R2A为-CO2R4。
在某些实施方案中，R2B为C1-6烷基。在某些实施方案中，R2B为甲基。
在某些实施方案中，n为1。在某些其它实施方案中，n为1或2。
在某些实施方案中，R3在每次出现时独立地代表C1-6卤代烷基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-O-(C1-6亚烷基)-OH。在某些其它实施方案中，R3为三氟甲基、氟、氯或甲氧基。在某些其它实施方案中，R3为三氟甲基。
在某些实施方案中，R4和R5在每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基。
在某些实施方案中，X为-O-芳烷基、-O-杂芳烷基、-O-苯基、-O-杂芳基、-O-(部分不饱和的二环碳环基)、-O-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、-N(R4)-芳烷基、-N(R4)-苯基、-N(R4)-(部分不饱和的二环碳环基)或-N(R4)-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在某些其它实施方案中，X为-O-芳烷基、-O-苯基、-O-(部分不饱和的二环碳环基)、-O-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、-N(R4)-芳烷基、-N(R4)-苯基、-N(R4)-(部分不饱和的二环碳环基)或-N(R4)-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在某些其它实施方案中，X为-O-芳烷基或-N(R4)-芳烷基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在某些其它实施方案中，X为-O-(C1-6亚烷基)-苯基或-N(R4)-(C1-6亚烷基)-苯基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基，其中至少一个取代基以变量X存在于苯基上的邻位。在某些其它实施方案中，X为O-苄基或-N(R4)-苄基，其中每个基团任选地被1或2个独立地选自下述的取代基取代：氯、溴和氟。
在某些实施方案中，X为-(C2-6亚烯基)-苯基、-(C2-6亚烯基)-杂芳基、-(C1-6亚烷基)-苯基、-(C1-6亚烷基)-杂芳基、-(C1-6亚烷基)-(部分不饱和的二环杂环基)、-(C1-6亚烷基)-(部分不饱和的二环氧代杂环基)或-(5-6元杂环亚烷基)-苯基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在某些其它实施方案中，X为-(C2-6亚烯基)-苯基、-(C1-6亚烷基)-苯基、-(C1-6亚烷基)-杂芳基、-(C1-6亚烷基)-(部分不饱和的二环杂环基)、-(C1-6亚烷基)-(部分不饱和的二环氧代杂环基)或(5-6元杂环亚烷基)-苯基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在某些其它实施方案中，X为-(C2-6亚烯基)-苯基、-(C1-6亚烷基)-苯基或-(C1-6亚烷基)-杂芳基)，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。
在某些实施方案中，X为-(C1-6亚烷基)-Z1或-(C2-6亚烯基)-Z1，其中Z1为-O-芳烷基、-O-杂芳烷基、-O-苯基、-O-杂芳基、-O-(部分不饱和的二环碳环基)、-O-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、-O-(C3-6环烷基)、-N(R4)-芳烷基、-N(R4)-苯基、-N(R4)-(部分不饱和的二环碳环基)或-N(R4)-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在某些其它实施方案中，X为-(C1-6亚烷基)-Z1，其中Z1为-O-芳烷基、-O-苯基、-O-(部分不饱和的二环碳环基)、-O-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、-O-(C3-6环烷基)、-N(R4)-芳烷基、-N(R4)-苯基、-N(R4)-(部分不饱和的二环碳环基)或-N(R4)-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。
在某些实施方案中，Y为-C(R6)(R7)-。
在某些实施方案中，R6和R7独立地为氢或甲基。
在某些实施方案中，Y为-C(R6)(R7)-，R6和R7独立地为氢或甲基，并且X连接在1,2,3,4-四氢喹啉基环的7-位。
在某些实施方案中，Y为-O-。
在某些实施方案中，X连接在3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基环的6-位。
在某些实施方案中，m为0或1。在某些其它实施方案中，m为1。
在某些实施方案中，p为0。在某些其它实施方案中，p为1。
上式I-A中的变量的定义包括多个化学基团。本申请包括下述实施方案，其中，例如，i)变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的单个化学基团，ii)变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的两个或更多个的集合，以及iii)化合物由多个变量的组合定义，其中变量由(i)或(ii)定义，例如比如其中A为亚苯基且R3选自C1-6卤代烷基、卤素、羟基和C1-6烷基。
在某些其它实施方案中，化合物为由式I-B代表的化合物：
或其可药用盐；其中∶
A为亚苯基；
R1在每次出现时独立地代表卤素、甲基、乙基或环丙基；
R2A为C1-6烷基，任选地被1或2个独立地选自下述的取代基取代：-CO2R4、-N(R4)C(O)(C1-6烷基)、-CN、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基和-N(R4)(R5)；
R2B为甲基或乙基；
R3在每次出现时独立地代表C1-3卤代烷基、卤素和C1-3烷基；
R4和R5在每次出现时各自独立地代表氢或甲基；
R6和R7在每次出现时各自独立地代表氢、甲基或乙基；
X连接在相对于变量Y的苯基上间位或对位，X为下述之一：
(i)-O-(C1-6亚烷基)-苯基、-O-(部分不饱和的二环碳环基)或-O-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(ii)-(C2-6亚烯基)-苯基或-(C1-6亚烷基)-苯基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；或
(iii)-(C1-6亚烷基)-Z1，其中Z1为-O-芳烷基、-O-苯基、-O-(部分不饱和的二环碳环基)、-O-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、-O-(C3-6环烷基)、-N(R4)-芳烷基、-N(R4)-苯基、-N(R4)-(部分不饱和的二环碳环基)或-N(R4)-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
Y为-C(R6)(R7)-或-O-；
m和p独立地代表0或1；和
n为1或2。
在某些实施方案中，X为-O-(C1-6亚烷基)-苯基，任选地被1或2个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基和C1-6烷基。
在某些实施方案中，Y为-C(R6)(R7)-。
上式I-B中的变量的定义包括多个化学基团。本申请包括下述实施方案，其中，例如，i)变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的单个化学基团，ii)变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的两个或更多个的集合，以及iii)化合物由多个变量的组合定义，其中变量由(i)或(ii)定义。
在某些其它实施方案中，化合物为由下式之一定义的化合物或其可药用盐，其中变量X和Z为如表4中定义的。
表4.
用于制备本节所述的化合物的方法阐述在下述合成方案中。出于阐述本发明的目的给出方案，而不旨在限制本发明的范围或精神。方案中所示的起始原料可以从商业来源获得或基于文献中描述的步骤进行制备。
方案1中阐述的合成路线是用于制备取代的1,2,3,4-四氢喹啉化合物F和G的一般方法。使苯胺A与2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯B反应，接着用酸热诱导环化，得到取代的4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯C。用磷酰基三氯化物处理化合物C，得到4-氯喹啉-3-羧酸乙酯D。用在吡啶中的硼烷或用过渡金属-介导的氢化作用还原，得到1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯E，其可以与磺酰氯或氨磺酰氯反应，得到取代的磺酰胺-四氢喹啉F。可以水解F酯基，得到取代的1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸G。可以通过文献中对于羧酸类所描述的手性分离技术以对映异构体富集的形式获得化合物G。
方案1中的反应步骤预期能够制备在R、X和3-位具有不同取代基的多种3-取代的1,2,3,4-四氢喹啉化合物。例如，大量取代的苯胺是文献中已知的和/或市售可获得的或由硝基芳香化合物容易制备的。此外，如果分子上的官能团不适于方案1中所述的反应条件，则预期可以首先使用标准保护基化学方法和策略保护该官能团，然后在完成期望的合成转化之后除去保护基。对于保护化学方法和策略的进一步说明，参见例如，Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,2nd ed.；Wiley:New York,1991。例如，如果X为OMe，则甲基部分可以用三溴化硼从F除去，得到6-或7-羟基四氢喹啉。得到的化合物可以进行卤化物的烷基化或Mitsunobu反应，得到多种OR基团如X。在其它实施方案中，-OH可以转化成三氟甲磺酸酯，并接受Pd-介导的催化反应，得到多种碳连接的取代基。在某些其它实施方案中，可以使用本领域已知的标准官能团处理步骤将化合物F中的酯基转化成另一种官能团。参见例如，“Comprehensive Organic Synthesis”(B.M.Trost&I.Fleming,eds.,1991-1992)。
方案1.
方案2阐述了用于制备取代的1,2,3,4-四氢喹啉化合物F的一般方法。取代的2-硝基苯甲醛A与丙二酸二乙酯缩合，得到α-β-不饱和的二酯B。用硼氢化钠还原B得到二酯C。用金属-介导的氢化或溶解金属还原(例如，Zn/AcOH或HCl中的Fe)还原硝基部分C，得到2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸酯D。选择性还原D的2-酮部分，得到1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯E。可以经由与方案1有关的上述方法将E的酯基转化成另一种官能团。
方案2.
方案3阐述了用于制备取代的(R)-2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉-3-羧酸D的一般方法。由(S)-二苯基脯氨醇三乙基甲硅烷基醚催化的3-取代的丙烯醛B对取代的N-(2-甲酰基苯基)(芳基或杂芳基)磺酰胺A的连续Michael-aldol脱水(参见，例如W.Wang et al.,Org.Lett.9:965-968,2007；and A.Cordova et al.,Adv.Synth.Catal.349:827-832,2007)得到取代的(R)-2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉-3-甲醛C。C的醛的氧化(参见，例如Y.K.Bae et al.Synlett.24:1848-1850,2013；S.J.Williams et al.in WO2011/047432)得到取代的(R)-2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉-3-羧酸D。
方案3.
方案4阐述了用于制备取代的(R)-(2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉-3-基)烷基醇B的一般方法。在氯化铈(III)的存在下，用硼氢化钠还原化合物A的醛(Y.Hamada et al.,Tetrahedron 64:11568-11579,2008)得到化合物B，其中R’为氢。在氯化铈(III)的存在下，加入烷基卤化镁或烷基卤化锂，得到仲醇B，其中R’为低级烷基(即，C1-6烷基)。
方案4.
方案5阐述了用于制备取代的(R)-3-(2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉-3-基)丙酸D的一般方法。用甲烷磺酰基卤化物(或甲苯磺酰基卤化物或三氟甲磺酸酸酐可用于活化羟基，可选地，可以通过文献中已知的方法将羟基转化成烯丙基卤化物)处理烯丙基醇A，得到化合物B，其中用离去基团活化烯丙基羟基。当R'与R”相同时，用合适的碱(例如，LDA、六甲基二硅胺烷基锂等)将合适的取代的(或未取代的)乙酸的酯转化成阴离子，并用B将其烷基化，得到其中变量Q为氧的化合物C。当R'与R”不相同时，来自文献的各种手性烯醇化的化学方法可用于提供手性酸(其中，变量Q可以是例如氧或N(R”’))。例如，可以使用酰基噁唑烷酮(oxazolidinone)的阴离子。用合适的碱(例如，碳酸钾、在过氧化物的存在的氢氧化锂)或酸(对于叔丁基酯)除去手性助剂，得到(R)-3-(2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉-3-基)丙酸D。
方案5.
方案6阐述了用于制备(R)-(2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉-3-基)烷基胺C和D的一般方法。烯丙基醇A与邻苯二甲酰胺的Mitsunobu反应(D.L.Hughes etal.Organic Reactions 42:1992)得到取代的phthamide B。在合适溶剂中(例如，乙醇或异丙醇；参见例如H.Itoh et al.in J.Org.Chem.43:2320,1978)，用肼处理化合物B得到(R)-(2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉-3-基)烷基胺C。化合物C中的胺基的还原性胺化(C.A.Maryanoff et al.J.Org.Chem.61:3849-3860,1996)得到(R)-(2-烷基1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉-3-基)烷基胺D。
方案6.
方案7阐述了用于制备(R)-N-((2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉-3-基)烷基)酰胺B、取代的(R)-N-((2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉-3-基)烷基)C、取代的(R)-N-((2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉-3-基)烷基)脲或取代的(R)-N-(2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉-3-基)烷基)硫脲D、取代的(R)-N-((2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉-3-基)烷基)磺酰胺E和取代的(R)-N-((2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉-3-基)烷基)硫酰胺F的一般方法。取代的(R)-(2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉-3-基)烷基胺A与合适的碱和酰卤反应，得到酰胺B。可选地，可以使用偶联剂(例如碳二亚胺、PyBOP、用氯甲酸酯处理酸以制备混合酸酐等)偶联多种酸，形成酰胺B。胺A也可以与氯甲酸酯偶联，得到化合物C；与异氰酸酯、氨基甲酰基氯或异硫氰酸酯偶联，得到D；与磺酰基卤化物偶联，得到E；或与氨磺酰基卤化物偶联，得到F。
方案7.
方案8阐述了制备取代的顺式-(2R,3)-3-取代的-2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉B的一般方法。在催化剂的存在下，经由上述方法制备的取代的(R)-2-烷基1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉A的氢化得到取代的顺式-(2R,3)-3-取代的-2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉B。催化剂的选择取决于取代基X和R。在其中脱卤或还原除去苄基杂原子不成问题的情况下，可以使用C上的Pd或Pt。在其它情况下，如本领域技术人员已知的，不会还原这些官能性的Rh和/或多相催化剂是更合适的。
方案8.
方案9为用于制备取代的3-取代的-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉E的可替代的一般方法。连续反应合并了卤化苯胺A和取代的丙烯酸酯B的基团和离子环化，得到取代的3,4-二氢喹啉-2-酮C(N.Jiao et al.Tetrahedron 65:1982-1987,2009)。用氢化物(例如，硼烷或氢化铝锂)还原C中的酰胺基，得到取代的1,2,3,4-四氢喹啉D。用磺酰基卤化物磺酰化D，得到取代的3-取代的-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉E。
方案9.
方案10阐述了用于制备手性取代的3-取代的-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉的可替代的一般方法。用2-硝基苄基卤化物A烷基化酰化的噁唑烷二酮B，得到高非对映异构体过量的3-芳基丙酰胺C。用溶解金属条件还原C，得到手性取代的3,4-二氢喹啉-2-酮D，基于上述步骤，其可以制备(elaborated)为取代的3-取代的-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉E和F。
方案10.
方案11阐述了制备取代的顺式-2,3-二取代的-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉E的可替代的一般方法。用2-硝基苄基卤化物A烷基化β-酮酯B，得到取代的2-(2-硝基苄基)-β-酮酯C。还原C，得到取代的顺式-2-烷基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯D(R.A.Bunce et al.J.Heterocyclic Chem.44:1059-1064,2007)。该物质可以被如上所述磺酰化，得到取代的顺式-2,3-二取代的-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉E。
方案11.
方案12阐述了用于制备在含氧基团的3位取代的手性取代的1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉E的一般方法。2-硝基醛A的Wittig反应形成α,β-不饱和的酯B，其与(DHQ)2-PHAL配体进行Os-催化的不对称二羟基化(参见例如K.B.Sharpless etal.Chem.Rev.94:2483-2547,1994)，接着用亚硫酰氯处理二醇，形成环亚硫酸酯C(参见例如K.B.Sharpless et al.J.Am.Chem.Soc.110:7538-7539,1988)。亚硫酸酯C与硼氢化钠进行一锅氯化钴催化还原环化(参见例如，A.Sudalai et al.Organic Letters 11:803-806,2009)，形成取代的手性3-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉D。将该物质如上所述磺酰化，得到手性取代的1-(芳基或杂芳基磺酰基)-3-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉E。侧羟基可以被烷基化(例如，用2-氯乙酸)。当在手性锇酸酯化(osmylation)中使用不同的、合适的配体时，可以先生成C的对映异构体，然后生成D和E的对映异构体。E中的羟基可以被甲磺酸化，并用叠氮化物替代，将得到的叠氮基产物还原，得到多种手性3-氨基取代的-1,2,3,4-四氢喹啉。
方案12.
方案13阐述了形成取代的(E)-7-(2-芳基链烯(-alken-)-1-烯-1-基)-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉、取代的(E)-6-(2-芳基链烯-1-烯-1-基)-4-(芳基或杂芳基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪和取代的(E)-N-烷基-N-(3-(2-芳基-链烯-1-烯-1-基)苯基)(芳烃或杂芳烃)磺酰胺的一般方法。芳基炔的铜(I)-催化的carboboration(R.Alfaro et al.J.Am.Chem.Soc.134:15165-15168,2012)得到三和四取代的乙烯基硼酸酯，其适于Pd-介导的立体选择性加成合适的7-卤代或三氟甲磺酸酯-1,2,3,4-四氢喹啉(变量A为CRR’)或6-卤代或三氟甲磺酸酯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(变量A为O)，得到最终产物。
方案13.
方案14阐述了形成手性取代的7-环丙基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉、6-环丙基-4-(芳基或杂芳基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪或N-(3-环丙基苯基)-N-烷基(芳基或杂芳基)磺酰胺C的一般方法。将手性环丙基硼酸(M.-Z.Deng etal.Angew.Chem.Ed.37:2845-2847,1998)A加入到合适卤代芳烃或三氟甲磺酸酯B中，形成化合物C。
方案14.
方案15阐述了形成手性3-取代的-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉(A为CRR’)或手性取代的苯并噁嗪(A为O)的一般方法。羧酸A与手性烯丙基醇的酯化形成烯丙基酯B。用TMSCl处理酯B的烯醇化物，接着进行Claisen重排(参见例如，J.Kallmerten etal.J.Org.Chem.52:3889-3901,1987)，得到羧酸C。用醇酯化羧酸C，接着进行溶解金属还原，得到内酰胺D。用硼烷或氢化铝锂还原内酰胺D，得到四氢喹啉或苯并噁嗪E，将其磺酰化，得到手性3-取代的-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉(A为CRR’)或手性取代的苯并噁嗪(A为O)F。F的烯烃可以被转化成其它官能团(例如，氧化成COOH)。
方案15.
方案16为用于制备各种取代的苯并噁嗪化合物的一般方法。芳基磺酰胺A与环氧化物反应，得到苯并噁嗪B。
方案16.
方案17为用于制备各种取代的苯并噁嗪化合物的另一种一般方法。2-氟硝基苯A与2-羟基酯B反应，得到2-O-芳基乙酸酯C。在酸中用溶解金属还原C中的硝基部分，形成苯并噁嗪酮D。可以使用例如氢化铝锂(LiAlH4)或硼烷还原苯并噁嗪酮D中的酰胺基，得到苯并噁嗪E，用磺酰基卤化物和碱处理，得到磺酰化的苯并噁嗪F。
方案17.
方案18为用于制备各种取代的苯并噁嗪化合物的一般方法。磺酰胺A与手性α-羟基酯B的Mitsunobu加成，得到O-芳基醚C。用DIBAL处理化合物C，得到醛D，向其中加入乙烯基溴化镁，形成抗-氨基醇E(参见例如D.Gryko et al.Tetrahedron:Asymmetry 8:4059-4067,1997)。用碱处理化合物E，得到苯并噁嗪F。然后，经由烯烃复分解化学过程将F中的乙烯基部分转化成其它烯烃，其可以被还原成取代的烷烃，或氧化成羟基、二醇、羧酸或其它官能团。
方案18.
方案19为用于制备各种硫醚取代化合物的一般方法。在碱(比如Hunig’s碱)和配体(比如Xantphos)的存在下，钯-介导的硫醇A与溴化物B的加成，得到硫醚C。
方案19.
杂芳基-酰胺RORγ激动剂
在某些实施方案中，RORγ激动剂为下述之一或其可药用盐。
这些杂芳基-酰胺RORγ激动剂描述在例如Zhang et al.in Mol.Pharmacol.(2012)vol.82，第583-590页中。
芳基酰胺RORγ激动剂
在某些实施方案中，RORγ激动剂为下述化合物或其可药用盐∶
上述芳基-酰胺RORγ激动剂描述在例如Wang et al.in ACS Chem.Biol.(2010),vol.5，第1029-1034页中。
芳基砜RORγ激动剂
在某些实施方案中，RORγ为下述化合物或其可药用盐∶
上述芳基-酰胺RORγ描述在例如Yang et al.in ACS Med.Chem.Lett.(2014)vol5，第65-68页中。
RORγ的多肽激动剂
作为RORγ激动剂的示例性的多肽包括，例如NCOA1(SRC1)、NCOA2(GRIP1)和NCOA3(AIB1)，其中每个均由Xie et al.in Crit.Rev.Immunol.(2006)vol.26(6)第475-486页所描述；PPARGC1A(PGC1A)，由Liu et al.in Nature(2007)vol.447(7143)，第477-481页所描述；和CBP，由Jin et al.in Mol.Endocrino(2010)第24(5)卷，第923-929页所描述；将其中每篇都在此引入作为参考。
RORγ激动剂的另外的特征
RORγ激动剂可以是根据其增强视黄酸受体-相关孤儿受体γ的活性能力来表征。在某些实施方案中，RORγ激动剂对于视黄酸受体-相关孤儿受体γ具有的EC50小于10mM、1mM、100μM、10μM、1μM、100nM、10nM或1nM。用于测定化合物增强视黄酸受体-相关孤儿受体γ的活性的能力的方法描述在例如WO 2013/169864中。
因为已经鉴别了RORγ的两个同工型，称为γ1和γ2(也称为RORγt)，所以可以根据其是否具有同工型γ1、同工型γ2或两者的激动剂活性对RORγ激动剂进行表征。在某些实施方案中，RORγ激动剂为至少RORγt的激动剂。
VIII.涉及淋巴细胞和/或树突细胞的体内治疗增强的治疗方法的一般特征
本发明的另一个方面涉及治疗方法，其中将RORγ激动剂以足够从患者的细胞群体比如淋巴细胞和/或树突细胞中引发治疗益处的量施用于患者。不受特定理论的束缚，RORγ激动剂接触患者的淋巴细胞和/或树突细胞增强了淋巴细胞和/或树突细胞群体的治疗益处，其中所述RORγ激动剂接触的淋巴细胞和/或树突细胞治疗医学病症。患者的淋巴细胞优选地对于要治疗的医学病症具有受体特异性。同样地，患者的树突细胞优选地对于要治疗的医学病症具有受体特异性。该治疗方法的一般特征如下所述。
治疗的第一种示例性方法
本发明的一个方面提供一种治疗医学病症的方法。所述方法包括向需要其的患者(其具有特征为对于医学病症具有受体特异性的淋巴细胞群体)施用足够从所述淋巴细胞群体引出治疗益处的量的RORγ激动剂，从而治疗所述病症。在某些实施方案中，所述方法进一步包括向患者施用对于所述医学病症特异性的抗原(优选地，在施用所述RORγ激动剂之前)。
医学病症可以是本文的部分VI中描述的医学病症。在某些实施方案中，所述医学病症为癌症、细菌感染、真菌感染或免疫病症。在某些其它实施方案中，所述医学病症为癌症，选自实体瘤，淋巴瘤和白血病。在仍然其它实施方案中，医学病症为选自下述的癌症：卵巢癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、白血病、B-细胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
所述治疗方法预期提供给人类患者，比如成年人类患者和儿科人类患者医学益处。所述治疗方法预期也提供给动物患者比如兽医动物医学益处。
RORγ激动剂可以是本文的部分VII中描述的RORγ激动剂。在某些实施方案中，RORγ激动剂为小的有机分子。在某些其它实施方案中，RORγ激动剂为本文所述式I的化合物。
治疗的第二种示例性方法
本发明的另一个方面提供一种治疗医学病症的方法，其中所述方法包括向需要其的患者施用足够增强所述患者的淋巴细胞群体的治疗益处的量的RORγ激动剂从而治疗所述病症，其中所述患者已经施用淋巴细胞或在所述RORγ激动剂发挥生理活性的时期期间将施用淋巴细胞。
所述医学病症可以是本文的部分VI中描述的医学病症。在某些实施方案中，医学病症为癌症、细菌感染、真菌感染或免疫病症。在某些其它实施方案中，所述医学病症为癌症，选自实体瘤、淋巴瘤和白血病。在仍然其它实施方案中，所述医学病症为选自下述的癌症：卵巢癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、白血病、B-细胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
所述治疗方法预期提供给人类患者，比如成年人类患者和儿科人类患者医学益处。所述治疗方法预期也提供给动物患者比如兽医动物医学益处。
RORγ激动剂可以是本文部分VII中描述的RORγ激动剂。在某些实施方案中，RORγ激动剂为小的有机分子。在某些其它实施方案中，RORγ激动剂为本文所述式I的化合物。
治疗的第三种示例性方法
本发明的一个方面提供一种治疗医学病症的方法。所述方法包括向需要其的患者(其具有特征为对于医学病症具有受体特异性的树突细胞群体)施用足够从所述树突细胞群体引出治疗益处的量的RORγ激动剂，从而治疗所述病症。在某些实施方案中，所述方法进一步包括向患者施用对于所述医学病症特异性的抗原(优选地，在施用所述RORγ激动剂之前)。
治疗的第四种示例性方法
本发明的另一个方面提供一种治疗医学病症的方法，其中所述方法包括向需要其的患者施用足够增强所述患者的树突细胞群体的治疗益处的量的RORγ激动剂，从而治疗所述病症，其中所述患者已经施用树突细胞或在所述RORγ激动剂发挥生理活性的时期期间将施用树突细胞。
IX.组合疗法
本发明的另一个方面提供组合治疗。RORγ激动剂处理的细胞(例如，淋巴细胞和/或树突细胞)和/或RORγ激动剂可以与另一种治疗剂组合以治疗医学病症，比如癌症、细菌感染、真菌感染或免疫病症。
可以作为治疗癌症的组合治疗中一部分的示例性的治疗剂包括，例如丝裂霉素、维甲酸、ribomustin、吉西他滨、长春新碱、依托泊苷、克拉屈滨、二溴甘露醇、甲氨蝶呤、多柔比星、卡巴醌、喷司他丁、尼曲吖啶(nitracrine)、净司他丁、西曲瑞克、来曲唑、雷替曲塞、柔红霉素、法倔唑、福莫司汀、胸腺法新、索布佐生、奈达铂、阿糖胞苷、比卡鲁胺、长春瑞滨、维司力农(vesnarinone)、氨鲁米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋铵、酮色林(ketanserin)、去氧氟尿苷、阿维A酯、异维A酸、链佐星、尼莫司汀、长春地辛、氟他胺、佐吉能锭(drogenil)、甘氨硫嘌呤、卡莫氟(carmofur)、雷佐生、西佐喃、卡铂、二溴卫矛醇、替加氟、异环磷酰胺、泼尼莫司汀、溶血性链球菌制剂、左旋咪唑、替尼泊苷、英丙舒凡、依诺他滨、麦角乙脲、羟甲烯龙、他莫昔芬、黄体酮、美雄烷、环硫雄醇、福美坦、干扰素-α、干扰素-2α、干扰素-β、干扰素-γ、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、白喉毒素-IL 2融合蛋白(denileukin diftitox)、白细胞介素-2和促黄体生长激素释放因子。
可以用作治疗癌症的组合治疗的一部分的另外类型的试剂是免疫检验点抑制剂(也称为免疫检验点阻断剂)。免疫者检验点抑制剂是一类具有阻断免疫检验点作用的治疗剂。参见例如，Pardoll in Nature Reviews Cancer(2012)vol.12，第252-264页。示例性的免疫检验点抑制剂包括抑制下述一个或多个的试剂(i)细胞毒素T-淋巴细胞-相关抗原4(CTLA4)，(ii)细胞程序死亡蛋白1(PD1)，(iii)PDL1，(iv)LAB3，(v)B7-H3，(vi)B7-H4和(vii)TIM3。CTLA4抑制剂Ipilumumab已经被美国食品和药物管理局批准用于治疗黑色素瘤。
可以用作治疗癌症组合治疗的一部分使用的仍然其它试剂为靶向非检验点靶点的单克隆抗体试剂(例如，赫赛汀)和非细胞毒性试剂(例如，酪氨酸-激酶抑制剂)。
在仍然其它实施方案中，组合治疗中使用的第二治疗剂为抗体-药物-共轭物。
当通过向患者施用淋巴细胞(例如，RORγ激动剂处理的淋巴细胞)进行治疗时，在施用淋巴细胞之前向患者施用淋巴细胞清除(lymphodepleting)试剂可能是有益的。示例性的淋巴细胞清除试剂包括例如环磷酰胺、氟达拉滨、克拉屈滨和白喉毒素-IL2融合蛋白。使用淋巴细胞和淋巴细胞清除试剂组合治疗的进一步说明可以在例如美国专利No.7,993,638中找到，将其在此引入作为参考。
当通过向患者施用淋巴细胞(例如，RORγ激动剂处理的淋巴细胞)进行治疗时，向患者施用细胞因子可能是有益的。示例性的细胞因子包括，例如IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IL-23或转化生长因子β。向患者施用调节免疫系统的试剂也可能是有益的，比如减少患者中调节T细胞的量的试剂(例如，舒尼替尼(sunitinib)或伊马替尼)。
可以作为治疗细菌感染的组合治疗的一部分使用的示例性的治疗剂包括，例如阿莫西林、阿奇毒素、头孢唑啉、头孢曲松、头孢呋辛、头孢氨苄、环丙沙星、克林霉素、多西环素、左氧氟沙星、利奈唑胺、甲硝唑、莫西沙星和青霉素。
可以作为治疗真菌感染的组合治疗的一部分使用的示例性的治疗剂包括，例如2-苯基苯酚；8-羟基喹啉硫酸盐；苯并噻二唑(acibenzolar-S-methyl)；4-十二烷基-2,6-二甲基吗啉(aldimorph)；磺胺螨酯(amidoflumet)；氨丙膦酸(ampropylfos)；氨丙膦酸钾(ampropylfos-potassium)；胺扑灭(andoprim)；敌菌灵(anilazine)；阿扎康唑；嘧菌酯(azoxystrobin)、苯霜灵(benalaxyl)、麦锈灵(benodanil)；苯菌灵(benomyl)；苯噻菌胺(benthiavalicarb-isopropyl)；苄烯酸(benzamacril)；苄烯酸异丁酯(benzamacril-isobutyl)；双丙胺酰磷(bilanafos)；乐杀螨；联苯；双苯三唑醇(bitertanol)；灭瘟素(blasticidin-S)；糖菌唑(bromuconazole)；丁胺；多硫化钙；卡巴西霉素(capsimycin)；敌菌丹(captafol)；克菌丹(captan)；多菌灵(carbendazim)；萎锈灵(carboxin)；环丙酰菌胺(carpropamid)；香芹酮(carvone)；灭螨猛(chinomethionat)；灭瘟唑(chlobenthiazone)；苯咪唑菌(chlorfenazole)；地茂散(chloroneb)；百菌清(chlorothalonil)；乙菌利(chlozolinate)；clozylacon；氰霜唑(cyazofamid)；环氟菌胺(cyflufenamid)；霜脲氰(cymoxanil)；Cyproconazole嘧菌环胺(cyprodinil)；酯菌胺(cyprofuram)；咪草酯(Dagger G)；咪菌威(debacarb)；苯氟磺胺(dichlofluanid)；二氯萘醌(dichlone)；二氯酚；双氯氰菌胺(diclocymet)；哒菌酮(diclomezine)；氯硝胺(dicloran)；乙霉威(diethofencarb)；苯醚甲环唑(difenoconazole)；氟嘧菌胺(diflumetorim)；二甲嘧酚(dimethirimol)；烯酰吗啉(dimethomorph)；醚菌胺(dimoxystrobin)；烯唑醇(diniconazole)；达克利(diniconazole-M)；敌螨普(dinocap)；二苯胺；双吡硫鎓(dipyrithione)；灭菌磷(ditalimfos)；二氰蒽醌(dithianon)；多果定(dodine)；敌菌酮(drazoxolon)；敌瘟磷(edifenphos)；epoxiconazole；噻唑菌胺(ethaboxam)；乙嘧酚(ethirimol)；土菌灵(etridiazole)；噁唑菌酮(famoxadone)；咪唑菌酮(fenamidone)；菌拿灵(fenapanil)；氯苯嘧啶醇(fenarimol)；fenbuconazole；甲呋酰胺(fenfuram)；环酰菌胺(fenhexamid)；种衣酯(fenitropan)；氰菌胺(fenoxanil)；拌种咯(fenpiclonil)；苯锈啶(fenpropidin)；粉锈啉(fenpropimorph)；福美铁(ferbam)；氟啶胺(fluazinam)；噻唑螨(flubenzimine)；咯菌腈(fludioxonil)；氟酰菌胺(flumetover)；氟吗啉(flumorph)；氟菌安(fluoromide)；氟嘧菌酯(fluoxastrobin)；氟喹唑(fluquinconazole)；呋嘧醇(flurprimidol)；氟硅唑(flusilazole)；磺菌胺(flusulfamide)；己唑醇(hexaconazole)；恶霉灵(hymexazole)；抑霉唑(imazalil)；亚胺唑(imibenconazole)；双胍辛胺乙酸盐(iminoctadine triacetate)；双胍三辛烷苯基磺酸盐(iminoctadine tris(albesi1))；碘丙炔基正丁氨基甲酸酯(iodocarb)；种菌唑(ipconazole)；异稻瘟净(iprobenfos)；异菌脲(iprodione)；丙森锌(iprovalicarb)；人间霉素(irumamycin)；稻瘟灵(isoprothiolane)；氯苯咪菌酮(isovaledione)；春雷霉素(kasugamycin)；亚胺菌(kresoxim-methyl)；oxyfenthiin；多效唑(paclobutrazole)；稻瘟酯(pefurazoate)；戊菌唑(penconazole)；戊菌隆(pencycuron)；双氯苯磷(phosdiphen)；四氯苯酞(phthalide)；啶氧菌酯(picoxystrobin)；哌丙灵(piperalin)；多抗霉素(polyoxins)；多氧霉素(polyoxorim)；噻菌灵(probenazole)；咪鲜胺(prochloraz)；腐霉利(procymidone)；霜霉威(propamocarb)；propanosine-sodium；戊环唑(propiconazole)；丙森锌(propineb)；丙氧喹啉(proquinazid)；丙硫菌唑(prothioconazole)；唑菌胺酯(pyraclostrobin)；吡菌磷(pyrazophos)；啶斑肟(pyrifenox)；嘧霉胺(pyrimethanil)；咯喹酮(pyroquilon)；氯吡呋醚(pyroxyfur)；吡咯尼群(pyrrolenitrine)；四氟醚唑(tetraconazole)；噻菌灵(thiabendazole)；噻菌腈(thicyofen)；溴氟唑菌(thifluzamide)；甲基硫菌灵(thiophanate-methyl)；福美双(thiram)；硫氰苯甲酰胺(tioxymid)；三环唑(tricyclazole)；十三吗啉(tridemorph)；肟菌酯(trifloxystrobin)；氟菌唑(triflumizole)；嗪氨灵(triforine)；三噻康唑(triticonazole)；烯效唑(uniconazole)；有效霉素A(validamycin A)；乙烯菌核利(vinclozolin)；代森锌(zineb)；福美锌(ziram)；和苯酰菌胺(zoxamide)。
为了获得期望的组合治疗效果，可以选择RORγ激动剂处理的淋巴细胞、RORγ激动剂处理的树突细胞和/或RORγ激动剂和另外的治疗剂的用量和相对施用时间。例如，当向需要这样的施用的患者施用组合疗法时，组合中的治疗剂或包含治疗剂的药物组合物或组合物可以以任何顺序施用，比如例如顺序、同步、一起、同时等。
组合疗法中使用的活性成分的剂量和剂量方案可以由随访临床医师确定。在某些实施方案中，RORγ激动剂处理的淋巴细胞和/或RORγ激动剂和另外的治疗剂以这样的试剂作为用于治疗所述病症的单一疗法使用时通常所采用的剂量施用。
在某些实施方案中，RORγ激动剂处理的淋巴细胞和/或RORγ激动剂和另外的治疗剂可以相加地或协同地起作用。协同组合可允许使用较低剂量的组合疗法中的一种或多种试剂和/或较低频率施用组合疗法中的一种或多种试剂。一种或多种试剂的较低剂量或较低频率施用可以降低治疗毒性而不减少治疗功效。
X.药物组合物和给药注意事项
如上所述，本发明提供药物组合物，其包含治疗剂和可药用载体。治疗剂可以是细胞(例如，细胞群体，特别是已经暴露于RORγ激动剂的淋巴细胞群体)和/或RORγ激动剂。根据治疗剂的性质和期望的施用途径，药物组合物可以特别地配制用于固体或液体形式施用，包括适合于下述的那些形式：(1)口服施用，例如，灌服剂(水性或非水性溶液或悬浮液)，片剂，例如，靶向口腔(buccal)、舌下和全身吸收的那些，丸剂(bolus)、散剂、颗粒剂、应用于舌的糊剂；(2)肠胃外施用，例如，通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射，例如，无菌溶液或悬浮液，或缓释制剂；(3)局部施用，例如，作为施用于皮肤的乳膏剂、软膏剂，或控释贴剂或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内，例如，作为阴道栓、乳膏剂或泡沫；(5)舌下；(6)经眼；(7)经皮；或(8)经鼻。
如本文使用的短语“治疗有效量”指化合物、物质、或包含本发明化合物的组合物的量，其在动物的至少一个细胞亚群中以适用于任何医学治疗的合理利益/风险比有效地产生一些期望的治疗效果。
本文使用的短语“可药用的”指在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症、与合理益处/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
湿润剂、乳化剂和润滑剂，比如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧剂也可以存在于组合物中。
可药用抗氧剂的实例包括：(1)水溶性抗氧剂，比如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，比如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括适用于口服、经鼻、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外施用的制剂。制剂可以方便地呈单位剂型并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的宿主、具体的施用方式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将通常是化合物产生治疗效果的量。通常，以100％计，该量将在约0.1％至约99％的活性成分、优选约5％至约70％、最优选约10％至约30％的范围内。
适用于口服施用的本发明制剂可以为如下形式：胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、散剂、颗粒剂，或水或非水液体中的溶液或悬浮液，或水包油或油包水液体乳液，或酏剂或糖浆剂，或软锭剂(使用惰性基质，比如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，每种制剂都含有预定量的作为活性成分的本发明的化合物。本发明的化合物也可以作为丸剂、药糖剂或糊剂施用。
在用于口服施用的本发明的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、散剂、颗粒剂、糖片剂(trouch)等)中，将活性成分与一种或多种可药用载体(比如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或任一种下述物质混合：(1)填充剂或增量剂，比如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，比如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，比如甘油；(4)崩解剂，比如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液型阻滞剂，比如石蜡；(6)吸收加速剂，比如季铵化合物和表面活性剂，比如泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠；(7)湿润剂，比如例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；(8)吸收剂，比如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，比如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸及其混合物；(10)着色剂；和(11)控释制剂，比如交联聚维酮或乙基纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物也可以包括缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以用作软和硬壳的明胶胶囊中的填充剂，其使用这样的赋形剂如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
适用于肠胃外施用的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明的化合物与一种或多种可药用无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，或可在临用前重构成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末，其可以包含糖、醇、抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(比如橄榄油)和可注射的有机酯(比如油酸乙酯)。可以例如通过使用包衣材料比如卵磷脂，通过维持所需粒径(在分散体的情况下)，以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
这些组合物也可以含有助剂，比如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物对主题化合物的作用。组合物中包括等渗剂，比如糖、氯化钠等也是期望的。此外，可以通过包含延迟吸收的试剂比如单硬脂酸铝和明胶来引起可注射药物形式的吸收延长。
如本文使用的术语“肠胃外施用”和“肠胃外施用的”指不同于肠内和局部施用的施用方式，通常是注射，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节点内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
如本文使用的短语“全身施用”、“全身施用的”、“外周施用”和“外周施用的”指化合物、药物或其它物质的施用并非直接进入到中枢神经系统，致使其进入患者系统，因而进行代谢过程和其它过程，例如皮下施用。
本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以不同，以便得到对于具体患者、组合物和施用方式而言有效达到期望治疗反应而对患者无毒性的活性成分的量。所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括治疗剂的活性、施用途径、施用时间、具体治疗剂的排泄或代谢速率、吸收的速率和程度、治疗持续时间、与所用具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和以前的病史，以及医学领域熟知的类似因素。具有本领域普通技能的医生或兽医可以容易地确定所需治疗剂的有效量并开处方。例如，医生或兽医可以在最初使用治疗剂的剂量低于获得所需治疗效果的剂量，然后逐渐增加剂量，直至达到预期效果。
一般而言，治疗剂的合适日剂量将是其有效产生治疗效果的最低剂量的量。这样的有效剂量将通常取决于上述因素。优选地，以约0.01mg/kg至约200mg/kg，更优选地以约0.1mg/kg至约100mg/kg，甚至更优选地以约0.5mg/kg至约50mg/kg施用化合物。当本文所述的化合物与另一种药剂组合施用时，有效量可以少于当单独施用该试剂时的量。
如果期望，活性剂的有效日剂量可以以2、3、4、5、6或更多个亚剂量，在一天内以适当的间隔分别施用，任选地以单位剂型施用。优选的给药是每天施用一次。
XI.定义
本文使用的术语具有其通常意义，并且这些术语的意义在其每次出现时是独立的。尽管如此且除非其中另有说明，否则下述定义适用于整个说明书和权利要求书。化学名称、通用名称和化学结构可互换使用以描述同一结构。如果一种化合物同时使用化学结构与化学名称两者表示，且在该结构与名称之间存在不明确性，则以结构为准。除非另有说明，否则不论术语单独使用或与其它术语组合使用，这些定义都是适用的。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“氟烷基”、“-O-烷基”等的“烷基”部分。
术语“烷基”是本领域公认的，并且包括饱和的脂肪族基团(包括直链烷基基团、支链烷基基团、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基基团以及环烷基取代的烷基基团)。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链上具有约30个或更少的碳原子(例如，对于直链为C1-C30，对于支链为C3-C30)，并且可选地，具有约20个或更少的碳原子。同样地，环烷基在它们的环结构上具有约3至约10个碳原子，并且包括双环烷基，比如其中两个饱和的碳环稠合在一起。在某些实施方案中，环烷基在环结构上具有约5、6或7个碳。示例性的烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基和环丁基。
术语“亚烷基”指烷基基团的双自由基。示例性的亚烷基基团包括CH2CH2-、术语“环亚烷基”指环烷基基团的双自由基。示例性的环亚烷基基团包括
术语“卤代烷基”指用至少一个卤素取代的烷基基团。示例性的卤代烷基基团包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、等。
术语“羟烷基”指用至少一个羟基基团取代的烷基基团。示例性的羟烷基基团包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(H)(OH)C(OH)H2等。
术语“芳烷基”指用芳基基团取代的烷基基团。示例性的芳烷基基团包括
术语“杂芳烷基”指用杂芳基基团取代的烷基基团。
术语“烯基”和“炔基”是本领域公认的并且是指不饱和的脂肪族基团，它们在长度以及可能的取代上与上述烷基类似，但是它们分别含有至少一个双键或三键。
术语“芳基”是本领域公认的并且指碳环的芳香族基团。代表性的芳基基团包括苯基、萘基、蒽基等。除非另有说明，否则芳香族环可以在一个或多个环位置上被例如卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、羧酸、-C(O)烷基、-CO2烷基、羰基、羧基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰胺、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF3、-CN等取代。术语“芳基”还包括具有两个或多个碳环的多环芳香环体系，其中两个或多个碳为两个相邻的环所共用(这些环是“稠环”)，其中所有稠环是芳香族环，例如萘基。在某些实施方案中，芳基为单环或二环的、芳香族的、6-10元环。
术语“杂芳基”是本领域公认的并且指包括至少一个环杂原子的芳香族基团。在某些情况下，杂芳基基团含有1、2、3或4个环杂原子。代表性的杂芳基基团的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基等。除非另有说明，否则杂芳基环可以在一个或多个环位置上被例如卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、羧酸、-C(O)烷基、-CO2烷基、羰基、羧基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰胺、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF3、-CN等取代。术语“杂芳基”还包括具有两个或多个环的多环芳香环体系，其中两个或更多个碳为两个相邻的环所共用(这些环是“稠环”)，其中所有稠环是杂芳族的，例如萘啶基。在某些实施方案中，杂芳基为含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的单环或二环的、芳香族的、5-10元环。
术语邻、间和对是本领域公认的并且分别指1,2-、1,3-和1,4-二取代的苯。例如，名称1,2-二甲苯和邻二甲苯是同义的。
如本文使用的术语“杂环的”和“杂环基”代表例如含有一个或多个杂原子的芳香族或非芳香族的环(例如，单环或双环)。杂原子可以是彼此相同或不同的。杂原子的实例包括但不限于氮、氧和硫。芳香族和非芳香族的杂环是本领域熟知的。芳香族杂环环的一些非限制性实例包括但不限于吡啶、嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉和异喹啉。非芳香族杂环化合物的非限制性实例包括，但不限于哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷和吡唑烷。含氧的杂环环的实例包括但不限于呋喃、环氧乙烷、2H-吡喃、4H-吡喃、2H-色烯、苯并呋喃和2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯。含硫的杂环环的实例包括，但不限于噻吩、苯并噻吩和对噻嗪。含氮的环的实例包括，但不限于吡咯、吡咯烷、吡唑、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡啶、哌啶、吡嗪、哌嗪、嘧啶、吲哚、嘌呤、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、三唑和三嗪。含有两种不同杂原子的杂环环的实例包括，但不限于吩噻嗪、吗啉、对噻嗪、噁嗪、噁唑、噻嗪和噻唑。杂环环任选地进一步在一个或多个环位置上被例如卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、羧酸、-C(O)烷基、-CO2烷基、羰基、羧基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰胺、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF3、-CN等取代。在某些实施方案中，杂环基基团是3-7元环，除非另有说明，否则其是取代的或未取代的。
术语“杂环烷基”指具有例如3-7个环原子的饱和杂环基基团。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的并且指未取代的或取代的胺，例如，可以由下述通式代表的部分：
其中R50、R51、R52和R53各自独立地代表氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61，或者R50和R51与它们连接的N原子一起形成在该环状结构中具有4至8个原子的杂环；R61代表芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；并且m是0或在1至8的范围内的整数。在某些实施方案中，R50或R51中仅一个可以是羰基，例如，R50、R51和氮一起不形成二酰亚胺。在其它实施方案中，R50和R51(和任选地R52)各自独立地代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61。
术语“烷氧基(“alkoxyl”或“alkoxy”)”是本领域公认的并且指具有与其连接的氧基的如上文定义的烷基基团。代表性的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是由氧共价连接的两个烃。因此，使烷基成为醚的烷基的取代基为或类似烷氧基，比如可以由-O-烷基、O-链烯基、O-炔基和-O-(CH2)m-R61中的一个代表，其中m和R61为上述的。
术语“氧代”是本领域公认的并且指“＝O”取代基。例如，被氧代基团取代的环戊烷是环戊酮。
符号表示连接点。
术语“取代的”指在所指定基团的原子上的一个或多个氢被选自所示的基团代替，条件是不超过现有情况下原子的正常价态，且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变量的组合仅在此种组合产生稳定化合物时才是允许的。术语“稳定化合物”或“稳定结构”指足够稳固(robust)以经受住从反应混合物以有用纯度分离且配制成有效治疗剂的化合物。
当任何取代基或变量在任何组分或本发明的化合物中出现多于一次时，其定义在每次出现时独立于其在所有其它出现情况下的定义，除非另有说明。
还应当注意，在本文的文本、方案、实施例和表格中的任何具有不饱和化合价的碳和杂原子具有足够数量的氢原子以满足化合价。
本发明的一种或多种化合物可以以非溶剂化形式以及与可药用溶剂(比如水、乙醇等)的溶剂化形式存在，且本发明旨在涵盖溶剂化和非溶剂化形式。“溶剂化物”指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键结合。在某些情况下，溶剂化物应当能够分离，例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。适合的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂化物。
本发明的组合物中含有的某些化合物可以以特定的几何或立体异构体形式存在。此外，本文所述的某些化合物可以是光学活性的。本发明包括所有这样的化合物，包括其顺式-和反式-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物和其它混合物，其落入本发明的范围内。化合物可以含有一个或多个手性中心。例如，不对称碳原子可存在于取代基比如烷基基团中。所有这样的异构体及其混合物旨在包括在本发明中，比如，例如，外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单个非对映异构体。根据分子上的各种取代基的性质，可以存在其它不对称中心。每个这样的不对称中心将独立地产生两种光学异构体，并且旨在使混合物中所有可能的光学异构体、非对映异构体以及纯的或部分纯化的化合物都包括在本发明的范围内。
可以通过本领域技术人员已知的方法，比如，例如通过色谱法和/或分步结晶法，根据其物理化学性质的差异将非对映异构体混合物分成其单个非对映异构体。可以通过与合适的光学活性化合物(例如，手性助剂，比如手性醇或Mosher氏酰氯)反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离所述非对映异构体并将单个非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯对映异构体来分离对映异构体。可选地，本发明的化合物的特定对映异构体可以通过不对称合成来制备。此外，在分子包含碱性官能团(例如氨基)或酸性官能团(例如羧酸)的情况下，可以与合适的光学活性的酸或碱形成非对映异构的盐，随后通过本领域已知的分步结晶法或色谱法拆分由此形成的非对映异构体，并随后回收纯的对映异构体。
本发明的化合物的单个立体异构体可以，例如，基本上不含其它异构体，或可被混合为，例如外消旋体，或可以与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明的化合物中的手性中心可以具有如IUPAC 1974Recommendations定义的S或R构型。此外，在某种程度上，本文所述的化合物可以作为阻转异构体(例如，取代的联芳(biaryl))存在，所有形式的这种阻转异构体被认为是本发明的一部分。
术语“小的有机分子”指具有分子量小于约2000g/mol的有机分子。在某些实施方案中，小的有机分子包括(i)约2至约75个碳原子，(ii)约2至约120个氢原子，和(iii)约0至约10个氧和/或氮原子。在某些实施方案中，小的有机分子具有的分子量小于约1000g/mol、500g/mol、400g/mol或250g/mol。在仍然其它实施方案中，小的有机分子具有的分子量范围为约100g/mol至约1500g/mol、约100g/mol至约1000g/mol、或约100g/mol至约500g/mol。
术语“受试者”和“患者”可互换地使用，并且指将要通过本发明的方法治疗的生物体。这样的生物体优选地包括，但不限于哺乳动物(例如，鼠类、类人猿、马、牛、猪、犬、猫等)，并且最优选包括人类。在某些实施方案中，患者为兽医动物，比如犬科动物或猫科动物。
术语“IC50”是本领域公认的，并且指其靶点50％抑制所需的化合物的浓度。
如本文使用的术语“有效量”指足以产生有益的或期望的结果(例如，治疗的、改善的、抑制的或预防的结果)的化合物的量。有效量可以以一次或多次给药、应用或剂量的形式施用，并且并不旨在限于特定制剂或施用途径。如本文使用的术语“治疗”包括引起病症、疾病、障碍等的改进或改善其症状的任何效果，例如减轻、减少、调节、改善或消除。
如本文使用的术语“药物组合物”指活性剂与载体(惰性或活性)的组合，使得该组合物特别适于体内或离体诊断或治疗用途。
如本文使用的术语“可药用载体”指任何标准的药物载体，比如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液(例如，比如油/水或水/油乳液)和多种类型的湿润剂。组合物还可以包括稳定剂和防腐剂。对于载体、稳定剂和辅助剂的实例，参见，例如，Martin,Remington'sPharmaceutical Sciences,15th Ed.,Mack Publ.Co.,Easton,PA[1975]。
如本文使用的术语“可药用盐”指本发明的化合物的任何可药用盐(例如，酸或碱)，在施用于受试者后，这种可药用盐能够提供本发明的化合物或其活性代谢产物或残留物。如本领域技术人员已知的，本发明的化合物的“盐”可以衍生自无机或有机的酸和碱。酸的实例包括，但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其它酸(例如草酸)虽然它们本身不是可药用的，但是可以在盐的制备中在获得本发明的化合物和它们的可药用酸加成盐中作为中间体使用。
碱类的实例包括，但不限于碱金属(例如，钠)氢氧化物、碱土金属(例如，镁)氢氧化物、氨水以及式NW4 +的化合物，其中W是C1-4烷基等。
盐类的实例包括，但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、flucoheptanoate、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(tosylate)(也称为甲苯磺酸盐(toluenesulfonate))、十一烷酸盐等。盐类的其它实例包括与合适的阳离子比如Na+、NH4+和NW4+(其中W是C1-4烷基基团)等化合的本发明的化合物的阴离子。盐类的进一步实例包括，但不限于：抗坏血酸盐、硼酸盐、硝酸盐、磷酸盐、水杨酸盐和硫酸盐。此外，在下列文献中讨论了通常被认为适于从碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸，例如P.Stahl et al.,Camille G.(eds.)Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley-VCH；S.Berge et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson et al.,The Practice of MedicinalChemistry(1996),Academic Press,New York；and in The Orange Book(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.在其网站上)。将这些公开内容引入本文作为参考。
其它示例性的碱性盐包括，但不限于：铵盐，碱金属盐比如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐比如钙盐和镁盐，与有机碱(例如，有机胺)比如二环己基胺、叔丁基胺的盐，和与氨基酸比如精氨酸、赖氨酸的盐等。碱性含氮基团可以被试剂比如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)等季铵化。
对于治疗用途，本发明的化合物的盐预期是可药用的。然而，非可药用的酸和碱的盐还可以例如在制备或纯化可药用化合物中找到用途。
另外，当本发明的化合物含有碱性部分(比如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(比如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)。本发明范围内使用的这种酸性和碱性盐是可药用的(即，无毒的、生理学上可接受的)盐。例如，通过本发明的化合物与在介质或水性介质中的一定量(例如等量)的酸或碱反应，接着冷冻干燥，可形成本发明化合物的这种盐，所述介质比如盐在其中沉淀的介质。
本发明包括本发明的化合物的所有分离形式(比如其任何溶剂化物、水合物、立体异构体和互变异构体)。此外，本发明包括这样的化合物：其中一个或多个原子可以人为富集具有相同原子数但具有与自然界中主要存在的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的特定同位素。本发明意味着包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是自然界中存在的主要氢同位素。氘的富集可提供某些治疗优点，比如提高体内半衰期或降低剂量要求或可提供可用作生物样品的表征标准的化合物。无需过度实验，可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文的方案和实施例中描述的那些类似的方法，使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体制备同位素富集的化合物。
整个说明书中，在组合物被描述为具有、包括或包含特定组分的情况下，或过程和方法被描述为具有、包括或包含特定步骤的情况下，预期另外包括存在基本上由所列举的组分组成或由其组成的本发明的组合物，以及存在基本上由所列举的加工步骤组成或由其组成的根据本发明的过程和方法。
如本文使用的术语“一(a)”和“一(an)”表示“一个或多个”，并且包括复数，除非上下文不恰当。
一般而言，除非另有说明，否则指定百分数的组合物是按重量计的。
实施例
通过参照下述实施例，现在一般性描述的本发明将更容易理解的，所述实施例仅仅纳入其中用于说明本发明的实施方案的某些方面和某些实施方案的目的，而不打算限制本发明。本文所述的起始材料可以从市售来源获得，或者可以使用本领域技术人员已知的转化方法从市售可获得的物质容易地制备。
实施例1--(S)-6-((2-氯-6-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]]噁嗪的合成
部分I--(S)-4-((1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯的合成
将甲基-4-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(3g,13.76mmol)、甲基-(R)-乳酸酯(1.433g，13.8mmol)和三苯基膦(4.33g，16.5mmol)悬浮在二氯甲烷(36mL)中，并滴加偶氮二羧酸二异丙酯(3.25mL,16.51mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物1小时，然后用水洗涤粗物质，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物。经由用在己烷中的乙酸乙酯的梯度进行MPLC洗脱，接着用二氯甲烷进行第二次MPLC纯化洗脱来纯化残余物，得到呈浅黄色油状物(S)-4-((1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)-3-硝基苯甲酸酯(2.56g,66％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)8.37(s,1H),8.12(d,1H),7.36(d,1H),5.40(q,1H),3.83(s,3H),3.65(s,3H),1.54(d,3H)。
部分II--(S)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯的合成
将(S)-4-((1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯(2.38g,8.42mmol)溶于乙酸(30mL)中，并加入铁粉(2.35g,42.1mmol)。将该混合物加热至70℃两小时。然后，将得到的悬浮液过滤通过硅藻土垫，并用乙酸乙酯充分冲洗该物质。然后，将滤液分配在乙酸乙酯和水之间，并再次用水洗涤有机相，用盐水洗涤，并浓缩，得到残余物。通过MPLC纯化残余物，用己烷和乙酸乙酯(85:15至3:7)梯度洗脱，得到呈白色固体的(S)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯(1.16g,62％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),7.52(m,2H),7.02(d,1H),4.77(q,1H),3.79(s,3H),1.42(d,3H)。
部分III--(S)-(2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲醇的合成
在室温下，向(S)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯(1.16g,5.24mmol)在无水THF(26ml)中的溶液中小心地加入氢化铝锂在乙醚中的1M溶液(20.98mL,20.98mmol)。将该混合物在50℃的油浴中加热过夜。将得到的粗混合物用水(0.75mL)小心地处理，然后用15％NaOH溶液(0.75mL)处理，之后用水(2.25mL)处理。将得到的混合物强力搅拌几分钟，然后过滤。浓缩滤液，得到标题化合物(0.96g,102％)，使用其而无需纯化。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.50(m,2H),6.36(d,1H),5.66(s,1H),4.86(t,1H),4.26(d,2H),4.01(m,1H),3.24(m,1H),2.87(m,1H),1.22(d,3H)。
部分IV--(S)-(2-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲醇的合成
将(S)-(2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲醇(0.9g,5.02mmol)、3-(三氟甲基)苯磺酰氯(3.07g，12.5mmol)和碳酸钾(2.08g，15.1mmol)悬浮在丙酮中，在室温下振摇该混合物18小时。接着，过滤粗物质，在硅胶上浓缩滤液，并通过色谱纯化，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,1H),7.97(m,2H),7.81(t,1H),7.65(s,1H),6.99(d,1H),6.74(d,1H),5.18(bs,1H),4.40(s,2H),4.35(d,1H),3.45(m,1H),3.22(m,1H),1.18(d,3H).。
部分V--(S)-6-((2-氯-6-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]]噁嗪的合成
将(S)-(2-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲醇(1.28g,3.304mmol)、2-氯-6-氟苯酚(0.484g，3.304mmol)和三苯基膦(1.04g，3.965mmol)悬浮在二氯甲烷(7mL)中，并滴加偶氮二羧酸二异丙酯(0.78mL,3.965mmol)。在室温下，搅拌反应混合物1小时，然后用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物。经由MPLC纯化残余物，用在二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度洗脱，得到标题化合物(1.3g，73％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)8.08(d,1H),7.94(m,2H),7.80(m,2H),7.27(m,2H),7.13(m,2H),6.80(d,1H),5.03(s,2H),4.36(d,1H),3.49(m,1H),3.25(m,1H),1.19(d,3H)。
实施例2 (S,E)-3-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的合成
部分I--(R)-2-羟基戊二酸二甲酯的合成
向(2R)-5-氧代四氢-2-糠酸(25g,192mmol)在甲醇(300mL)中的混合物中加入浓氯化氢(0.5mL)，并将混合物回流过夜。然后，将该反应混合物冷却至环境温度，加入固体碳酸氢钠，并将得到的混合物浆液化20分钟。接着，将该混合物过滤并浓缩，得到(R)-2-羟基戊二酸二甲酯(34.7g,100％)。
部分II--(S)-2-(4-溴-2-硝基苯氧基)戊二酸二甲酯的合成
在0℃下，向具有活化分子筛的(R)-2-羟基戊二酸二甲酯(33.8g,192mmol)、4-溴-2-硝基苯酚(50.2g,230mmol)和三苯基膦(60.4g,230mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(45.4mL,230mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。在0℃下，搅拌得到的混合物20分钟，然后在环境温度下搅拌过夜。接着，浓缩该反应混合物，并通过使该混合物穿过大的二氧化硅垫(用二氯甲烷(～6L)洗脱)以除去三苯基氧膦。洗脱物质为标题化合物和少量残余酚的混合物。因此，将洗脱的物质再溶解乙酸乙酯中，用1M氢氧化钠洗涤四次，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到呈澄清的油状物的(S)-2-(4-溴-2-硝基苯氧基)戊二酸二甲酯(62.84g,87％)。
部分III--(S)-3-(6-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯的合成
在环境温度下，在装有机械搅拌器的烧瓶中装入(S)-2-(4-溴-2-硝基苯氧基)戊二酸二甲酯(62.84g,167mmol)和乙酸(500mL)，接着加入铁粉(46.7g,835mmol)。然后，将反应混合物加热至60℃2小时。接着，将反应混合物热过滤通过硅藻土垫，用乙酸乙酯(900mL)洗涤。用水洗涤滤液三次，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到呈白色固体的(S)-3-(6-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(48.06g,92％)。
部分IV--(S)-3-(6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯的合成
在0℃下，向在无水四氢呋喃(200mL)中的(S)-3-(6-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(24.46g,77.9mmol)中滴加硼烷-二甲硫醚复合物(19.5mL,195mmol)。将反应混合物加热至50℃1小时。然后，将该反应混合物冷却至0℃，接着用甲醇(150mL)小心地淬灭。将得到的混合物加热至60℃60分钟，然后浓缩，得到残余物。将残余物分配在水和乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱纯化得到的混合物，用在己烷中的5-50％乙酸乙酯梯度洗脱，得到呈白色固体的(S)-3-(6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(17.97g,77％)。
部分V--(S)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯的合成
向(S)-3-(6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸酯(10.0g,33.3mmol)在吡啶(60mL)中的溶液中加入3-(三氟甲基)苯磺酰氯(8.96g,36.6mmol)。在50℃下，加热该混合物4小时，冷却并浓缩，得到残余物。将该残余物分配在乙酸乙酯和1N HCl之间。分离有机层，然后用1N HCl、盐水洗涤两次，并干燥(Na2SO4)。向得到的溶液中加入活性炭，并使得到的混合物浆液化，然后过滤通过硅藻土。将滤液在少量二氧化硅上浓缩，并经由MPLC纯化得到的残余物，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱。浓缩主要的UV组分，得到(S)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(14.75g,87％)。
部分VI--1-氯-2-乙炔基-3-氟苯的合成
将2-氯-6-氟苯甲醛(2.00g,12.61mmol)溶于甲醇(84mL)中，加入(重氮基甲基)膦酸二甲酯(2.39mL,15.77mmol)，接着加入碳酸钾(4.36g,31.53mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物过夜。然后，将粗混合物用甲基叔丁基醚稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到1-氯-2-乙炔基-3-氟苯(1.83g,94％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)7.45(m,2H),7.32(t,1H),4.86(s,1H)。
部分VII (E)-2-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolane)的合成
双(频哪醇合(pinacolato))二硼烷(5.82g,22.92mmol)、氯化铜(I)(0.21g,2.08mmol)和4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(1.21g,2.08mmol)悬浮在THF(208mL)中，用氮气使该混合物脱气，并搅拌5分钟。然后，加入叔丁醇化钠(2.202g,22.92mmol)在最少量THF中的溶液，并再搅拌该混合物5分钟。接着，将1-氯-2-乙炔基-3-氟苯(3.22g,20.83mmol)和碘代甲烷(11.83g,83.33mmol)加入到反应混合物中，并在室温下搅拌得到的混合物过夜。将粗产物混合物在硅胶上浓缩，并通过MPLC纯化，用在己烷中的0-5％乙酸乙酯梯度洗脱，得到(E)-2-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.41g,39％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)7.31(m,2H),7.20(t,1H),5.18(s,1H),2.15(s,3H),1.23(s,12H)。
部分VIII--(S,E)-3-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯的合成
使(S)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(7.46g,14.7mmol)、(E)-2-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6.09g,20.5mmol)、碳酸钾(2.84g,20.5mmol)在二噁烷(80mL)和水(20mL)中的混合物脱气，并放置在氮气氛下。向该反应混合物中加入[1,1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1.12g,1.47mmol)的复合物，并将得到的混合物加热至70℃五小时。接着，将甲苯(100mL)和20％亚硫酸氢钠水溶液(50mL)加入到反应混合物中。在60℃下，再搅拌得到的混合物15分钟。接着，将反应混合物冷却，然后用甲苯(150mL)稀释。用20％亚硫酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并加入活性炭。将得到的混合物浆液化，然后过滤通过硅藻土垫。将滤液浓缩在少量二氧化硅上，并通过MPLC纯化残余物，用在己烷中的0-30％乙酸乙酯梯度洗脱，得到(S,E)-3-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(6.8g,77％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)8.11(d,1H),8.03(d,1H),7.99(s,1H),7.86(t,1H),7.68(d,1H),7.38(m,2H),7.27(m,1H),7.11(dd,1H),6.87(d,1H),6.37(s,1H),4.37(d,1H),3.57(s,3H),3.49(m,1H),3.3(m,1H),2.48(m,2H),2.08(s,3H),1.9(m,1H),1.76(m,1H).(ES,m/z):(M+Na)+＝620.09,622.10。
部分IX--(S,E)-3-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的合成
向(S,E)-3-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(5.74g,9.60mmol)在甲醇(100mL)和四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入在水中的2M氢氧化钠(14.4mL,28.8mmol)。在环境温度下，搅拌该反应混合物16小时。然后，在真空下，使反应混合物的体积减少。接着，通过加入1M盐酸水溶液使反应混合物成为酸性溶液。用乙酸乙酯萃取得到的混合物，合并萃取物并用盐水洗涤，然后，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(5.54g，99％)。
(S,E)-3-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的钠盐的制备
通过将羧酸再溶解在甲醇(100mL)中，然后加入一当量的2.962M氢氧化钠(3.203mL,9.487mmol)水溶液，将上述羧酸反应产物转化成钠盐。搅拌该反应混合物20分钟。然后将该反应混合物浓缩，加入甲醇并浓缩三次。在真空烘箱中干燥得到的残余物，得到呈白色固体的(S,E)-3-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的钠盐(5.50g,98％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)8.1(m,2H),7.89(m,2H),7.69(s,1H),7.37(m,2H),7.26(m,1H),7.08(dd,1H),6.85(d,1H),6.36(s,1H),4.40(d,1H),3.55(m,1H),3.3(m,1H),2.08(s,3H),1.92(m,2H),1.70(m,2H).(ES,m/z):(M+H)+＝606.15,608.15。
实施例3--(S,E)-3-(6-(2-氯-6-(三氟甲基)苯乙烯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的合成
部分I--1-氯-2-乙炔基-3-(三氟甲基)苯的合成
向2-氯-6-(三氟甲基)苯甲醛(10.0g,47.9mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入二甲基(重氮基甲基)膦酸二甲酯(11.05g,57.5mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，并加入碳酸钾(16.6g，119mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物过夜。然后，将得到的粗混合物用乙醚稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到1-氯-2-乙炔基-3-(三氟甲基)苯(9.17g,93％)。
部分II--(E)-2-(2-氯-6-(三氟甲基)苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成
向悬浮在THF(40mL)中的[2,3-双(1-金刚烷基)咪唑啉-2-基-氯-铜(0.99g,2.23mmol)和叔丁醇钠(0.215g,2.23mmol)中加入双(频哪醇合)二硼烷(11.36g，44.7mmol)。搅拌该混合物30分钟，然后加入1-氯-2-乙炔基-3-(三氟甲基)苯(9.15g,44.7mmol)在THF(40mL)和甲醇(1.58g,49.2mmol)中的溶液。将得到的混合物搅拌过夜，然后过滤穿过硅藻土。浓缩滤液，并经由MPLC纯化得到的残余物，用在己烷中的0-10％乙酸乙酯梯度洗脱，得(E)-2-(2-氯-6-(三氟甲基)苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(11.23g,76％)。
部分III--(S,E)-3-(6-(2-氯-6-(三氟甲基)苯乙烯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯的合成
使(S)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(2.00g,3.93mmol)、(E)-2-(2-氯-6-(三氟甲基)苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.83g,5.51mmol)、碳酸钾(0.65g,4.72mmol)在二噁烷(40mL)和水(6mL)中的混合物脱气，并置于氮气气氛下。向该混合物中加入[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与二氯甲烷(0.30g,0.39mmol)的复合物，并将得到的混合物加热至70℃过夜。然后，将该反应混合物冷却，并分配在乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩在少量二氧化硅上。通过MPLC纯化得到的残余物，用在己烷中的0-30％乙酸乙酯梯度洗脱，得到(S,E)-3-(6-(2-氯-6-(三氟甲基)苯乙烯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(2.0g,80％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)8.10(d,1H),8.06(d,1H),8.0(s,1H),7.85(m,2H),7.75(m,2H),7.54(t,1H),7.38(dd,1H),6.98(m,1H),6.88(d,1H),6.78(m,1H),4.37(d,1H),3.58(s,3H),3.40(m,1H),3.3(m,1H),2.42(m,2H),1.9(m,1H),1.75(m,1H).(ES,m/z):(M+Na)+＝656.08,658.07。
部分IV--(S,E)-3-(6-(2-氯-6-(三氟甲基)苯乙烯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的合成
向(S,E)-3-(6-(2-氯-6-(三氟甲基)苯乙烯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(11.8g,18.6mmol)在甲醇(100mL)和四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入在水中的2M氢氧化钠(27.9mL,55.8mmol)。在环境温度下，搅拌该反应混合物16小时。然后，在真空下使反应混合物的体积减少。通过加入1M氯化氢水溶液酸化得到的混合物。用乙酸乙酯萃取得到的混合物，并用盐水洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用二氯甲烷再溶解得到的固体，然后使用己烷沉淀。将固体过滤出，并在真空下干燥，得到标题化合物(8.73g，76％)。
(S,E)-3-(6-(2-氯-6-(三氟甲基)苯乙烯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的钠盐的制备
通过将由上述反应制备的羧酸再溶解在甲醇(100mL)中，然后加入一当量的3.109M氢氧化钠(4.529mL,14.082mmol)水溶液，将其转化成钠盐。搅拌该得到的混合物十分钟，然后浓缩，加入甲醇并浓缩三次。在真空烘箱中干燥得到的残余物，得到呈白色固体的(S,E)-3-(6-(2-氯-6-(三氟甲基)苯乙烯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的钠盐(8.70g,99％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)8.15(d,1H),8.08(d,1H),7.88(m,3H),7.78(m,2H),7.55(t,1H),7.34(d,1H),6.98(m,1H),6.84(d,1H),6.78(m,1H),4.40(d,1H),3.60(m,1H),3.3(m,1H),1.92(m,2H),1.70(m,2H).(ES,m/z):(M+Na)+＝641.93,643.93。
实施例4 针对RORγ的化合物激动剂活性
使用(i)RORγ-配体结合结构域(LBD)TR-FRET分析，和(ii)在HEK-293T细胞中的Gal4-RORγ荧光素酶报导体分析来测定示例性的化合物提高RORγ活性的能力。分析步骤和结果描述如下。
部分I 用于RORγ-配体结合结构域TR-FRET分析的步骤
使用杆状病毒表达系统在SF9细胞中表达HIS-标记的RORγ-LBD蛋白。将溶解产物稀释在分析缓冲液(50mM Tris pH 7.0,50mM KCl,1mM EDTA,0.1mM DTT,0.01％BSA)中，得到在384-孔分析板中～3nM的RORγ-LBD最终浓度(滴定每批蛋白所需要的)。
在分析缓冲液中制备来自共激活物SRC1的生物素化的-LXXLL肽(生物素-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS)的储液，并加入到各孔中(200nM最终浓度)。将铕标记的抗-HIS抗体(0.6nM最终浓度)和APC结合的链亲和素(30nM最终浓度)的溶液也加入到各孔中。还包括最终浓度2μM的RORγ拮抗剂熊果酸。将化合物稀释在DMSO中，并进一步稀释在分析缓冲液中，最终DMSO浓度1％。
将最终分析混合物在4℃下孵育过夜或在室温下孵育2小时，并在Envision平板读数器上测量荧光信号：(激发过滤器＝340nm；APC发射＝665nm；铕发射＝615nm；分色镜＝D400/D630；延迟时间＝100μs，积分时间＝200μs)。由665nm处的荧光信号除以615nm处的荧光信号的商计算试验化合物的50％有效浓度(EC50)值。将不存在熊果酸或试验化合物下的荧光信号的商设定为100。最大应答定义为如通过使用在PRISM(GraphPad)中的4-参数对数模型进行线拟合确定的信号的上限峰值(upper plateau)。
部分II 用于HEK-293T细胞中Gal4-RORγ荧光素酶报导体分析的步骤
HEK-293细胞的转染
在下述试验设计中，用包含在pcDNA3.1neo质粒中稠合RORγ的配体结合结构域的Gal4 DNA结合域(Gal4-RORγ-LBD)的构建物，以及用包含pGL4.31 Gal4-荧光素酶(Promega)的报告基因构建物转染HEK-293细胞。类似地，使用空的pcDNA3.1neo和pGL4.31载体制备对照细胞。
在室温下，将Trans-IT试剂(Mirus，60μL)滴加至OptiMEM(Invitrogen,1.5ml)中。通过倒置混合该试剂混合物，然后在室温下孵育5至30分钟。接着，将其加入到两种表达载体(每种5μg)的溶液中，混合，并在室温下孵育约20分钟。通过除去介质从孵育烧瓶收集HEK-293细胞，用TrypLE Express(invitrogen)处理，并孵育直到细胞与烧瓶底部分离(约2-5分钟)。通过离心收集1千万个细胞，并再悬浮在10mL的包含10％胎牛血清和青霉素和链霉素各100IU的Dulbecco氏修饰的Eagle培养基、High Glucose(DMEM,Invitrogen)中。将再悬浮的细胞和转染混合物加入到T75烧瓶中，混合并在37℃和5％CO2下孵育过夜。
RORγ活性的分析
如上所述收集细胞，计数并离心，得到期望数量的细胞，然后以0.75×106细胞/mL再悬浮在完全生长培养基中。向细胞中加入最终浓度2μM的RORγ拮抗剂熊果酸。将细胞以20μL细胞悬浮液/孔(10,000-15,000个细胞/孔)铺板在白色组织培养物处理的384孔板材中。将分析化合物以10mM溶解在DMSO中，然后稀释到完全生长培养基中至5x最终预期试验浓度。将这些药物储备溶液以5μL/孔加入到组织培养板。最终DMSO浓度为0.2％。将该板短暂离心，然后在37℃和5％CO2下孵育过夜。为了进行该分析，使组织培养板平衡至室温，并加入One-Glo荧光素酶试剂(Promega，25μL/孔)。将该板短暂离心，然后在室温下孵育10分钟。在Envision平板读数器(Perkin Elmer)上读取荧光素酶强度。相对于对照测定RORγ活性，并使用PRISM(GraphPad)作为试验化合物浓度的函数绘图，以确定50％有效浓度(EC50)。将不存在熊果酸或试验化合物下的荧光素酶信号定义为100。最大应答为如通过使用在PRISM(GraphPad)中的4-参数对数模型进行线拟合确定的信号的上限峰值(upperplateau)。
部分III-结果
试验结果提供在下表1中。符号“++++”指小于0.5μM的EC50。符号“+++”指在0.5μM至5μM的范围内的EC50。符号“++”指在大于5μM至10μM的范围内的EC50。符号“+”指大于10μM的EC50。符号““N/A”指没有获得数据。符号“****”指大于200的值。符号“***”指在大于150至200范围内的值。符号“**”指在大于90至150范围内的值。符号“*”指在70至90范围内的值。
表1-用于亚磺酰氨基化合物的分析结果。
实施例5 使用用RORγ激动剂离体处理的过继转移的Tc17细胞治疗EG7肿瘤
使用用RORγ激动剂离体处理的过继转移的Tc17细胞处理小鼠的EG7肿瘤。实验步骤和结果描述如下。
部分I 将Tc17细胞过继转移至载有EG7肿瘤的小鼠的步骤
将EG7细胞(具有OVA表达的EL4细胞)生长在RPMI 1640培养基(Invitrogen)/10％热-灭活的FBS(Hyclone)、青霉素-链霉素和50mMβ-巯基乙醇(Invitrogen)中；收集；用磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤；然后以在PBS中1×106细胞/小鼠皮下植入小鼠的侧腹。植入的肿瘤细胞在约一周内生长成可见肿瘤。在整个实验期间，向小鼠无限制提供食物和水。
在肿瘤细胞移植之后三至五天，建立Tc17分化培养物。在50ng/mL的卵清蛋白肽(肽序列∶SIINFEKL)、1.25ng/mL TGFβ和10ng/mL IL-6(R&D systems)的存在下，从OTI TCR转基因小鼠分离的脾细胞(2×106/ml)分化成Tc17细胞。将RORγ激动剂以期望的浓度(对于化合物1为10μM，对于化合物2和3为5μM，其中化合物结构如实施例4的表1中所示)加入到培养物中，细胞经4或5天分化成Tc17。使用细胞内染色分析小等分试样的细胞的IL17A生成，以证实Tc17细胞的分化。
当肿瘤变得可见时，通过卡尺测量长度和宽度评价肿瘤体积，并计算肿瘤体积(0.5×(长度×(宽度)2)。当在大多数小鼠中肿瘤变得可见时(通常在植入后7-10天)，通过肿瘤体积(肿瘤体积<500mm3)将小鼠随机分成三组。对分化的Tc17细胞(有或者没有RORγ激动剂)计数，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤，然后使用递送细胞的PBS载体，将该细胞以5×106细胞/小鼠腹膜内或静脉内注射到负载肿瘤的小鼠中。对照组接受单独的载剂PBS。
在T细胞转移之后，每2至3天评价肿瘤体积。在其中评价存活率的研究中，活着且具有肿瘤体积小于3000mm3的小鼠被认为是幸存者。
部分II-结果
试验结果显示在图1和2中。图1提供了来自评价如下小鼠中肿瘤体积随时间推移变化的分析结果的线形图：(i)负载已经暴露于Tc17细胞的EG7肿瘤的小鼠，其中所述Tc17细胞已经离体暴露于RORγ激动剂化合物1或2，(ii)负载已经暴露于Tc17细胞的EG7肿瘤的小鼠，其中所述Tc17细胞已经离体暴露于DMSO，但没有暴露于RORγ激动剂化合物，和(iii)负载EG7肿瘤的小鼠，其中没有向小鼠施用Tc17细胞。部分A提供暴露于Tc17细胞(之前以10μM浓度离体暴露于RORγ激动剂化合物1)的肿瘤的结果，并且提供来自对照分析的结果，其中*指示相对于DMSO处理的Tc17细胞p＜0.004。部分B提供暴露于Tc17细胞(之前离体暴露于5μM浓度RORγ激动剂化合物2)的肿瘤的结果，并且提供来自对照分析的结果，其中*指示相对于DMSO处理的Tc17细胞p＜0.002。
图2提供了来自评价如下小鼠中肿瘤体积随时间推移变化和小鼠存活率的分析结果的图：(i)负载已经暴露于Tc17细胞的EG7肿瘤的小鼠，其中所述Tc17细胞已经离体暴露于RORγ激动剂化合物3，(ii)负载已经暴露于Tc17细胞的EG7肿瘤的小鼠，其中所述Tc17细胞已经离体暴露于DMSO，但没有暴露于RORγ激动剂化合物，和(iii)负载EG7肿瘤的小鼠，其中没有向小鼠施用Tc17细胞。部分A提供暴露于Tc17细胞(之前离体暴露于5μM浓度RORγ激动剂化合物3)的肿瘤的结果，并且提供来自对照分析的结果，其中*指示相对于DMSO处理的Tc17细胞p＜0.03。部分B显示使用化合物3在实验期间小鼠的存活百分比。图2中的数据证实用化合物3离体处理的Tc17细胞的过继转移增加了具有EG7肿瘤的小鼠的存活百分比。化合物1、2和3的结构提供在实施例4的表1中。
实施例6 使用用RORγ激动剂离体处理的过继转移的淋巴细胞治疗B16F10肿瘤
使用用RORγ激动剂离体处理的过继转移的淋巴细胞处理小鼠的B16F10肿瘤。实验步骤和结果描述如下。
部分I 细胞过继转移至负载B16F10肿瘤的小鼠的步骤
分离来自Trp1转基因的小鼠以及C57BL/6小鼠的脾细胞。简而言之，将脾匀浆化，穿过70μm过滤器，并用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤。通过在冰上的ACK溶液(即，氯化铵和碳酸氢钾的水溶液，比如155mM氯化铵和10mM碳酸氢钾)中孵育脾细胞5分钟使红细胞裂解。将细胞用PBS洗涤两次，并以5:1 Trp1与C57BL/6脾细胞的比例再悬浮在补充有10％胎牛血清、谷氨酰胺和青霉素/链霉素的RPMI 1640培养基中。
为了获得CD4+Th0 T淋巴细胞，在100IU/ml IL-2和Trp1肽的存在下用照射的C57BL/6脾细胞培养Trp1脾细胞。对于测量化合物3作用的分析，将化合物3加入到培养基中，以得到10μM浓度的化合物3。在湿润的CO2培养箱中，在37℃的温度下，进行培养七天。化合物3具有下述结构∶
在100IU/ml的IL-2、肽和化合物3的存在下，使细胞扩展7天。接着，将约250,000个细胞腹膜内注射到负载尺寸约50-100mm2的B16F10肿瘤的小鼠中。注射细胞时的载液为磷酸盐缓冲盐水。在整个研究期间，每周两次监测肿瘤体积(图3)。伦理肿瘤体积限制设定为400mm2，其确定了用于存活目的的死亡时间。
应用类似的方案以产生具有修饰的Th17-极化的CD4+T淋巴细胞，所述修饰是在Trp1肽、30ng/mL人TGFβ1、100ng/mL人IL-6、10ng/mL人IL-1β、100ng/mL人IL-21、10μg/mL抗-小鼠IFNγ和10μg/mL抗-小鼠IL-4的存在下，共培养得到的Trp1脾细胞和C57BL/6脾细胞。对于测量化合物3的作用的分析，将化合物3加入到培养基中以获得10μM化合物3的浓度。在100IU/ml IL-2的存在下培养细胞7天。将约250,000个细胞腹膜内注射到载有尺寸约50-100mm2的B16F10肿瘤的小鼠中。在研究期间每周两次监测肿瘤体积(图4)。
为了生成CD8+Tc17 T淋巴细胞，除了使用来自PMEL1小鼠的脾细胞之外，按照Th17细胞应用同样的方案(图5)。
还进行暴露于化合物3的约125,000个Th17和125,000个Tc17细胞的共转移(图6)。
部分II-结果
实验结果显示在图3-6中，其描绘了肿瘤体积相对于实验时间的变化和小鼠的统计学存活百分比。图3提供了来自评价如下小鼠中肿瘤体积随时间推移变化和小鼠存活率的分析结果的线形图：(i)负载已经暴露于Th0细胞的B16F10肿瘤的小鼠，其中所述Th0细胞已经离体暴露于RORγ激动剂化合物3，(ii)负载已经暴露于Th0细胞的B16F10肿瘤的小鼠，其中所述Th0细胞没有离体暴露于RORγ激动剂化合物3，和(iii)负载B16F10肿瘤的小鼠，其中没有向小鼠施用Th0细胞。数据显示与接受没有离体暴露于RORγ激动剂化合物3的Th0细胞的小鼠相比，在接受离体暴露于RORγ激动剂化合物3的Th0细胞的小鼠中，小鼠存活百分比较好。而且，与接受没有离体暴露于RORγ激动剂化合物3的Th0细胞的小鼠相比，在接受离体暴露于RORγ激动剂化合物3的Th0细胞的小鼠中，在向肿瘤施用所述细胞例如10、20和30天之后，肿瘤体积更小。
图4提供了来自评价如下小鼠中肿瘤体积随时间推移变化和小鼠存活率的分析结果的线形图：(i)负载已经暴露于Th17细胞的B16F10肿瘤的小鼠，其中所述Th17细胞已经离体暴露于RORγ激动剂化合物3，(ii)负载已经暴露于Th17细胞的B16F10肿瘤的小鼠，其中所述Th17细胞没有离体暴露于RORγ激动剂化合物，和(iii)负载B16F10肿瘤的小鼠，其中没有向小鼠施用Th17细胞。数据显示与接受没有离体暴露于RORγ激动剂化合物3的Th17细胞的小鼠相比，在接受离体暴露于RORγ激动剂化合物3的Th17细胞的小鼠中，小鼠存活百分比较好。而且，与接受没有离体暴露于RORγ激动剂化合物3的Th17细胞的小鼠相比，在接受离体暴露于RORγ激动剂化合物3的Th17细胞的小鼠中，在向肿瘤施用所述细胞例如10、20和30天之后，肿瘤体积更小。
图5提供了来自评价如下小鼠中肿瘤体积随时间推移变化和小鼠存活率的分析结果的线形图：(i)负载已经暴露于Tc17细胞的B16F10肿瘤的小鼠，其中所述Tc17细胞已经离体暴露于RORγ激动剂化合物3，(ii)负载已经暴露于Tc17细胞的B16F10肿瘤的小鼠，其中所述Tc17细胞没有离体暴露于RORγ激动剂化合物，和(iii)负载B16F10肿瘤的小鼠，其中没有向小鼠施用Tc17细胞。数据显示与接受没有离体暴露于RORγ激动剂化合物3的Tc17细胞的小鼠相比，在接受离体暴露于RORγ激动剂化合物3的Th17细胞的小鼠中，小鼠存活百分比较好。而且，与接受没有离体暴露于RORγ激动剂化合物3的Tc17细胞的小鼠相比，在接受离体暴露于RORγ激动剂化合物3的Tc17细胞的小鼠中，在向肿瘤施用所述细胞例如10、20和30天之后，肿瘤体积更小。
图6提供了来自评价如下小鼠中肿瘤体积随时间推移变化和小鼠存活率的分析结果的图：(i)负载已经暴露于Th17细胞和Tc17细胞的混合物的B16F10肿瘤的小鼠，其中所述Th17细胞和Tc17细胞都已经离体暴露于RORγ激动剂化合物3，(ii)负载已经暴露于Th17细胞和Tc17细胞的混合物的B16F10肿瘤的小鼠，其中所述Th17和Tc17细胞都没有离体暴露于RORγ激动剂化合物，和(iii)负载B16F10肿瘤的小鼠，其中没有向小鼠施用Th17或Tc17细胞。数据显示与接受没有离体暴露于RORγ激动剂化合物3的Th17细胞和Tc17细胞的混合物的小鼠相比，在接受离体暴露于RORγ激动剂化合物3的Th17细胞和Tc17细胞的混合物的小鼠中，小鼠存活百分比较好。而且，与接受没有离体暴露于RORγ激动剂化合物3的Th17细胞和Tc17细胞的混合物的小鼠相比，在接受离体暴露于RORγ激动剂化合物3的Th17细胞和Tc17细胞的混合物的小鼠中，在向肿瘤施用所述细胞例如10、20和30天之后，肿瘤体积更小。
实施例7--(S)-2-(6-((2-氯-6-氟苯氧基)甲基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙-1-醇的合成
部分I--(R)-3-硝基-4-((2-氧代四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸甲酯的合成
将4-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(2.0g,10.2mmol)、(3R)-3-羟基四氢呋喃-2-酮(1.036g,10.2mmol)和三苯基膦(3.19g,12.2mmol)悬浮在二氯甲烷(25mL)中，将该反应容器在冰水浴中冷却，并向反应混合物中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(2.40mL,12.2mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物1小时，然后用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经由MPLC(两个柱∶第一个柱首先用二氯甲烷洗脱，第二个柱用在己烷中的15-70％乙酸乙酯梯度进一步洗脱纯化)纯化该浓缩物，得到(R)-3-硝基-4-((2-氧代四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸甲酯(2.15g,75％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)8.38(s,1H),8.20(d,1H),7.62(d,1H),5.71(t,1H),4.44(t,1H),4.28(m,1H),3.84(s,3H),2.80(m,1H),2.35(m,1H)。
部分II--(S)-2-(2-羟基乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯的合成
将(R)-3-硝基-4-((2-氧代四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸甲酯(2.15g,7.65mmol)溶于乙酸(25mL)中，并加入铁粉(2.14g,38.2mmol)。将反应混合物加热至70℃两小时。然后，将该悬浮液过滤穿过硅藻土垫。将滤液分配在乙酸乙酯和水之间。将有机相用饱和的碳酸氢钠洗涤，用盐水洗涤，然后浓缩，得到残余物。经由MPLC纯化残余物，用在己烷中的15-70％乙酸乙酯梯度洗脱，得到(S)-2-(2-羟基乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)10.81(bs,1H),7.52(d,1H),7.47(s,1H),7.02(d,1H),4.75(m,1H),4.63(t,1H),3.78(s,3H),3.55(m,2H),1.95(m,1H),1.80(m,1H)。
部分III--(S)-2-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯的合成
将(S)-2-(2-羟基乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯(1.24g,4.94mmol)、叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(0.967g，6.42mmol)和咪唑(0.672g,9.87mmol)悬浮在DMF(16mL)中，并在室温下搅拌过夜。将得到的混合物分配在水和乙酸乙酯之间，并用水洗涤有机层两次，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物。经由MPLC纯化残余物，用在己烷中的5-30％乙酸乙酯梯度洗脱，得到(S)-2-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯(1.20g,67％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)10.82(bs,1H),7.52(d,1H),7.46(s,1H),7.01(d,1H),4.70(m,1H),3.79(s,3H),3.73(m,2H),2.00(m,1H),1.87(m,1H),0.81(s,9H),0.00(s,6H)。
部分IV--(S)-2-(6-(羟基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙-1-醇的合成
将(S)-2-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯(1.2g,3.283mmol)溶于无水THF(16mL)中，并加入1M氢化铝锂在乙醚中的溶液(13.1mL,13.1mmol)。在油浴中，在50℃下加热该混合物过夜。然后，用水(0.5mL)、15％NaOH(0.5mL)小心地处理粗混合物，然后用水(1.5mL)再次处理。将得到的混合物强力搅拌几分钟，然后过滤。在硅胶上浓缩滤液，并通过MPLC纯化，得到呈澄清油状物的(S)-2-(6-(羟基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙-1-醇(0.62g,90％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)6.51(m,2H),6.36(d,1H),5.65(bs,1H),4.85(t,1H),4.51(t,1H),4.23(d,2H),4.02(m,1H),3.53(m,2H),3.27(m,1H),2.92(m,1H),1.67(m,2H)。
部分V--(S)-2-(6-(羟基甲基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙-1-醇的合成
将(S)-2-(6-(羟基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙-1-醇(0.62g,2.96mmol)和3-(三氟甲基)苯磺酰氯(1.812g,7.408mmol)悬浮在丙酮(30mL)中，并加入碳酸钾(1.23g,8.89mmol)。在室温下，搅拌该混合物过夜。然后，过滤粗混合物，在硅胶上浓缩滤液并通过MPLC纯化，得到(S)-2-(6-(羟基甲基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙-1-醇(0.8g,65％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)8.06(d,1H),7.92(m,2H),7.80(t,1H),7.64(s,1H),6.98(d,1H),6.73(d,1H),5.15(t,1H),4.55(t,1H),4.39(m,3H),3.43(m,3H),3.26(m,1H),1.61(m,2H)。
部分VI--(S)-2-(6-((2-氯-6-氟苯氧基)甲基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙-1-醇的合成
将(S)-2-(6-(羟基甲基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙-1-醇(0.1g,0.24mmol)、2-氯-6-氟苯酚(0.035g,0.24mmol)和三苯基膦(0.075g,0.287mmol)悬浮在二氯甲烷(3mL)中，并滴加偶氮二羧酸二异丙酯(0.057mL,0.287mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物1小时，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物。通过MPLC纯化残余物两次(2个柱∶首先，用在己烷中的10-40％乙酸乙酯梯度洗脱；接着，用二氯甲烷洗脱)，得到(S)-2-(6-((2-氯-6-氟苯氧基)甲基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙-1-醇(0.125g,89％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)8.07(d,1H),7.93(s,1H),7.84(d,1H),7.78(m,2H),7.27(m,2H),7.13(m,2H),6.81(d,1H),5.05(s,2H),4.56(t,1H),4.40(d,1H),3.43(m,3H),3.25(m,1H),1.64(m,2H)。
实施例8--(S)-2-(6-((2-氯-6-氟苯氧基)甲基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙酸的合成
将(S)-2-(6-((2-氯-6-氟苯氧基)甲基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙-1-醇(30mg,0.055mmol)溶于丙酮(2mL)中，并滴加Jones’试剂，直到保持橙色。然后，滴加异丙醇，直到橙色消失。接着，倾析出溶液，并浓缩，然后再溶于甲醇中，并通过制备HPLC纯化，用水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈梯度洗脱，得到呈白色固体的(S)-2-(6-((2-氯-6-氟苯氧基)甲基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙酸(10mg,33％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)8.10(m,1H),7.96(s,1H),7.81(m,3H),7.27(m,2H),7.13(m,2H),6.80(d,1H),6.49(bs,1H),5.04(s,2H),4.45(d,1H),3.63(m,1H),3.33(m,1H),2.78(dd,1H),2.58(dd,1H)。
实施例9--(S)-3-(6-(2-氯-6-氟苯乙基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙腈的合成
部分I--(R)-3-(4-溴-2-硝基苯氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮的合成
将4-溴-2-硝基苯酚(3g,13.76mmol)、(3R)-3-羟基四氢呋喃-2-酮(1.405g,13.76mmol)和三苯基膦(4.33g,16.51mmol)悬浮在二氯甲烷(36mL)中，并滴加偶氮二羧酸二异丙酯(3.25mL,16.5mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物1小时，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并在硅胶上浓缩。通过MPLC(2个柱∶第一个，二氯甲烷；第二个，EtOAc/己烷梯度)纯化在硅胶上的残余物，得到呈白色固体的(R)-3-(4-溴-2-硝基苯氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮(1.93g,46％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)8.12(s,1H),7.86(d,1H),7.47(d,1H),5.55(t,1H),4.42(m,1H),4.26(m,1H),2.75(m,1H),2.30(m,1H).
部分II--(S)-6-溴-2-(2-羟基乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
将(R)-3-(4-溴-2-硝基苯氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮(1.93g,6.39mmol)溶于乙酸中，并加入铁粉(1.784g,31.95mmol)。将得到的混合物加热至70℃两小时。将得到的悬浮液过滤穿过硅藻土垫，并哟乙酸乙酯洗涤该垫。将合并的滤液分配在乙酸乙酯和水之间，将有机相再次用水洗涤，用盐水洗涤并浓缩，得到残余物。经由MPLC纯化残余物，用在己烷中的15-70％乙酸乙酯梯度洗脱，得到呈白色固体的(S)-6-溴-2-(2-羟基乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1.32g,76％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)10.73(bs,1H),7.04(d,1H),6.98(s,1H),6.90(d,1H),4.62(m,2H),3.53(m,2H),1.91(m,1H),1.88(m,1H)。
部分III--(S)-2-(6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙-1-醇的合成
将(S)-6-溴-2-(2-羟基乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1.32g,4.85mmol)溶于无水THF(49mL)中，在环境温度下，在氮气下，并滴加硼烷-二甲硫醚复合物(1.47g,19.41mmol)。将反应混合物加热回流90分钟。然后，将该反应混合物在冰浴中冷却，接着向反应混合物中加入甲醇以淬灭该反应。将得到的溶液加热回流20分钟，然后浓缩，得到残余物。将该残余物分配在乙酸乙酯和水之间，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物。通过MPLC纯化粗产物，用在己烷中的15-70％乙酸乙酯梯度洗脱，得到(S)-2-(6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙-1-醇(1.05g,84％)。
部分IV--(S)-6-溴-2-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的合成
将(S)-2-(6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙-1-醇(0.28g,1.085mmol)、叔-丁基二甲基氯硅烷(0.196g，1.302mmol)和咪唑(0.148g,2.17mmol)溶于DMF(4mL)中，并在室温下搅拌反应混合物过夜。接着，将反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间，并用水洗涤有机层两次，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在硅胶上浓缩。经由MPLC纯化在硅胶上的残余物，用在己烷中的5-30％乙酸乙酯梯度洗脱，得到(S)-6-溴-2-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(0.19g,47％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)6.66(s,1H),6.52(s,2H),6.06(bs,1H),4.02(q,1H),3.72(m,2H),3.33(m,1H),2.94(m,1H),1.70(q,2H),0.82(s,9H),0.01(s,6H)。
部分V--(S)-2-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙-1-醇的合成
将(S)-6-溴-2-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(1.04g,2.79mmol)、3-(三氟甲基)苯磺酰氯(1.025g,4.19mmol)和碳酸钾(0.772g,5.586mmol)悬浮在丙酮(28mL)中，并在室温下振摇该混合物18小时。将粗物质过滤，在硅胶上浓缩滤液，并通过色谱纯化，得到(S)-2-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙-1-醇(1.61g,99％)。注意到甲硅烷基保护基不会立即水解，但是观察到在室温下几天之后降解为醇。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)8.11(d,1H),7.95(m,2H),7.84(t,1H),7.78(s,1H),7.25(d,1H),6.80(d,1H),4.56(s,1H),3.39(d,1H),3.41(m,3H),3.28(m,1H),1.63(m,2H)。
部分VI--(S)-2-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙基4-甲基苯磺酸酯的合成
将(S)-2-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙-1-醇(0.13g,0.28mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，并加入三乙胺(0.058mL,0.42mmol)，接着加入甲苯磺酰氯(0.056g,0.293mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物过夜。然后，加入另外56mg的甲苯磺酰氯和三乙胺(60μL)，并再搅拌该反应混合物一天。然后，将粗溶液用稀HCl洗涤，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在硅胶上浓缩用于色谱纯化，得到呈白色固体的(S)-2-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(0.14g,81％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)8.12(d,1H),7.98(m,2H),7.87(t,1H),7.76(s,1H),7.59(d,2H),7.33(d,2H),7.24(dd,1H),6.54(d,1H),4.33(dd,1H),4.08(m,1H),4.00(m,1H),3.24(m,2H),2.32(s,3H),1.97(m,1H),1.70(m,1H)。
部分VII--(S)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙腈的合成
将(S)-2-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙基4-苯磺酸甲酯(0.14g,0.226mmol)溶于DMSO(1mL)中，并加入氰化钾(0.016g,0.248mmol)。在1小时之后，加入另外的氰化钾(17mg)，并继续搅拌过夜。然后，将粗物质分配在水和乙酸乙酯之间。再次洗涤有机相，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到(S)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙腈(0.09g,84％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)8.09(d,1H),8.00(m,2H),7.84(t,1H),7.78(s,1H),7.27(d,1H),6.82(d,1H),4.40(d,1H),3.37(m,2H),2.56(m,2H),1.92(m,1H),1.72(m,1H)。
部分VIII--(S)-3-(6-(2-氯-6-氟苯乙基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙腈的合成
将1-氯-3-氟-2-乙烯基苯(40mg,0.257mmol)溶于THF(2mL)中，并将该溶液在冰浴中冷却。然后，加入9-硼双环[3.3.1]壬烷在甲苯(0.52mL,0.26mmol)中的0.5M溶液，并在室温下搅拌该反应混合物5小时。将(S)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙腈(61mg,0.129mmol)与三乙胺(0.027mL,0.193mmol)和[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(10mg，0.013mmol)的复合物在脱气的DMF(1.9mL)和水(0.19mL)中混合。然后，加入烯烃溶液，并将反应混合物加热至50℃过夜。接着，将该反应混合物冷却至室温，并分配在水和乙酸乙酯之间。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物。通过MPLC纯化残余物，用在己烷中的10-40％乙酸乙酯梯度洗脱，得到(S)-3-(6-(2-氯-6-氟苯乙基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙腈(20mg,28％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)8.07(d,1H),7.94(m,2H),7.82(t,1H),7.47(s,1H),7.28(m,2H),7.15(m,1H),6.86(dd,1H),6.73(d,1H),4.39(d,1H),3.33(m,2H),2.92(t,2H),2.73(t,2H),2.56(m,2H),1.92(m,1H),1.73(m,1H)。
实施例10--(S,E)-3-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙腈的合成
部分I--1-氯-2-乙炔基-3-氟苯的合成
将2-氯-6-氟苯甲醛(2g，12.61mmol)溶于甲醇(84mL)中，并加入二甲基(重氮基甲基)膦酸酯(2.39mL,15.77mmol)，接着加入碳酸钾(4.36g,31.53mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物过夜。然后，将该粗混合物用甲基叔-丁基醚稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到1-氯-2-乙炔基-3-氟苯(1.83g,94％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)7.45(m,2H),7.32(t,1H),4.86(s,1H)。
部分II--(E)-2-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成
双(频哪醇合)二硼烷(5.82g，22.92mmol)、氯化铜(I)(0.21g,2.08mmol)和4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(1.21g,2.08mmol)悬浮在THF(208mL)中，用氮气使该混合物脱气，并搅拌5分钟。然后，加入叔丁氧钠(2.202g,22.92mmol)在最少量的THF中的溶液，并再搅拌该混合物另外五分钟。接着，将1-氯-2-乙炔基-3-氟苯(3.22g,20.83mmol)和碘代甲烷(11.83g,83.33mmol)加入到反应混合物中，并在室温下搅拌得到的混合物过夜。接着，在硅胶上浓缩粗产物混合物，并通过MPLC纯化，用在己烷中的0-5％乙酸乙酯梯度洗脱，得到(E)-2-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.41g,39％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)7.31(m,2H),7.20(t,1H),5.18(s,1H),2.15(s,3H),1.23(s,12H)。
部分III--(S,E)-3-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙腈的合成
将(S)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙腈(40mg,0.084mmol)、(E)-2-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(25mg,0.084mmol)、THF(3mL)和氢氧化钠(10mg,0.252mmol)在小瓶中混合，并通过鼓入氮气使该混合物脱气。向反应混合物中加入四(三苯基膦)钯(10mg，0.008mmol)，并在70℃下振摇得到的混合物过夜。然后，将粗混合物分配在水和乙酸乙酯之间。接着，用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并在硅胶上浓缩，通过色谱纯化，得到呈黄色油状物的(S,E)-3-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙腈(31mg,65％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)8.03(m,3H),7.82(m,2H),7.67(s,1H),7.35(m,4H),7.11(d,1H),6.89(d,1H),6.38(s,1H),4.42(d,1H),3.40(m,3H),2.60(m,3H),2.07(s,3H),1.96(m,2H),1.78(m,2H),1.20(m,2H),1.02(s,3H)。
实施例11--(S)-3-(6-(2-氯-6-氟苯乙基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的合成
部分I--(S)-3-(6-(2-氯-6-氟苯乙基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙醛的合成
通过将反应容器置于冰浴中，使包含在反应容器中的(S)-3-(6-(2-氯-6-氟苯乙基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙腈(80mg,0.145mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液冷却，并将二异丁基铝氢化物溶液在二氯甲烷(0.44mL,0.44mmol)中的1M溶液加入到反应容器中。在0℃下，搅拌该反应混合物一小时，然后在室温下再搅拌另外两小时。然后，通过向反应混合物中加入Rochelle’s盐溶液淬灭反应，并在室温下搅拌得到的混合物两小时。接着，分离得到的混合物的各相，将有机相干燥(Na2SO4)，在硅胶上浓缩，并通过色谱纯化，用在己烷中的5-30％乙酸乙酯梯度洗脱，得到(S)-3-(6-(2-氯-6-氟苯乙基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙醛(21mg,26％)。MS(ESI+)(M+Na)+577.99。
部分II--(S)-3-(6-(2-氯-6-氟苯乙基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的合成
将(S)-3-(6-(2-氯-6-氟苯乙基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙醛(0.038mmol)溶于叔丁醇(1mL)中，并加入2-甲基-2-丁烯(8mg,0.113mmol)。向该混合物中，经几分钟滴加亚氯酸钠(3mg,0.038mmol)和磷酸二氢钠(7mg,0.057mmol)在水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌反应混合物过夜。然后，浓缩该反应混合物以除去叔丁醇。将剩余的水性混合物用水稀释，并用己烷萃取该溶液。将水溶液用3MHCl酸化，并用乙酸乙酯萃取该混合物三次。将有机萃取物合并，然后干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到残余物。通过制备HPLC纯化残余物，得到(S)-3-(6-(2-氯-6-氟苯乙基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)12.13(bs,1H),8.07(d,1H),7.93(m,2H),7.82(t,1H),7.45(s,1H),7.27(m,2H),7.14(m,1H),6.84(dd,1H),6.70(d,1H),4.31(d,1H),3.28(m,2H),2.91(t,2H),2.72(t,2H),2.27(m,2H),1.78(m,1H),1.65(m,1H).MS(ESI+)(M+Na)+593.99。
实施例12--(7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉基-3-基)甲醇的合成
部分I--2-(4-甲氧基-2-硝基亚苄基)丙二酸二乙酯的合成
将4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(10g，55.20mmol)溶于乙醇(110mL)中，加入丙二酸二乙酯(9.73g,60.72mmol)，接着加入哌啶(0.94g,11.04mmol)和乙酸(0.663g,11.04mmol)。然后，将该反应混合物加热回流过夜。接着，浓缩反应混合物，并将得到的残余物分配在1NHCl和乙酸乙酯之间。将有机相用10％碳酸钠溶液洗涤，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物。通过MPLC纯化残余物，用在己烷中的5-15％乙酸乙酯梯度洗脱，得到呈油状物的2-(4-甲氧基-2-硝基亚苄基)丙二酸二乙酯(10.01g，56％)。
部分II--2-(4-甲氧基-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯的合成
将将2-(4-甲氧基-2-硝基亚苄基)丙二酸二乙酯(10.01g,30.96mmol)溶于乙醇(103mL)中，并将该溶液冷却至0℃。向该混合物中加入硼氢化钠(1.347g,35.606mmol)，搅拌该反应混合物，同时将反应容器置于冰浴中1小时。接着，通过向反应混合物中加入氯化铵水溶液中和反应，并将得到的粗物质分配在水和乙酸乙酯之间。然后，用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2-(4-甲氧基-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯(9.51g,94％)。
部分III--7-甲氧基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将2-(4-甲氧基-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯(9.51g,29.23mmol)溶于乙酸(147mL)中，并加入铁粉(6.53g,116.94mmol)。将该反应混合物加热至60℃两小时。然后，将粗溶液过滤穿过硅藻土塞，并浓缩滤液，得到残余物。将残余物分配在水和乙酸乙酯之间。然后，用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到呈浅黄色固体的7-甲氧基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(5.72g，78％)。
部分IV--7-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将7-甲氧基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(2g,8.02mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，并将该溶液冷却至-78℃。向该混合物中，滴加三溴化硼在THF(24.1mL,24.1mmol)中的1M溶液，然后，在-20℃下搅拌该反应混合物1小时。向得到的粗混合物中加入乙醇，并加入固体碳酸氢钠。接着，将得到的混合物倾倒入分液漏斗中，并用二氯甲烷稀释。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到7-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(1.71g,91％)。MS(ESI+)(M+H)+236.14。
部分V--7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将7-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(1.5g,6.38mmol)、2-氯-6-氟苄基醇(1.075g,6.70mmol)和三苯基膦(2.01g,7.65mmol)悬浮在二氯甲烷(64mL)中，并滴加偶氮二羧酸二异丙酯(1.51mL,7.65mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物1小时，然后用水洗涤粗物质，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物。通过MPLC纯化残余物，用在己烷中的10-30％乙酸乙酯梯度洗脱，得到呈固体的7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(1.4g,58％)。
部分VI--(7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢喹啉基-3-基)甲醇的合成
将7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(1.4g,3.706mmol)溶于THF(37mL)中，并加入硼烷二甲硫醚复合物(1.408g,18.53mmol)。将反应混合物加热回流两小时。然后，将粗溶液通过将反应容器置于冰浴中冷却，并通过将甲醇加入到反应混合物中小心地淬灭反应。然后，将得到的混合物回流十分钟，冷却并浓缩，得到残余物。将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物。经由MPLC纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的(7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)甲醇(0.48g,40％)。
部分VII--(7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)甲醇的合成
将(7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)甲醇(0.1g,0.311mmol)溶于吡啶(2mL)中，并加入3-(三氟甲基)苯磺酰氯(84mg,0.342mmol)。将反应混合物加热至50℃过夜。然后，将该反应混合物稀释在乙酸乙酯中，用1N HCl洗涤三次，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩，得到残余物。通过MPLC纯化残余物，得到(7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)甲醇(51mg,31％)。
实施例13--另外的1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)甲醇化合物的制备
基于在实施例12和详细说明中所述的实验步骤制备下表中的化合物。
实施例14--7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸的合成
将(7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)甲醇(43mg,0.081mmol)溶于丙酮(4mL)中，并滴加Jones’试剂直到橙色持续存在。在室温下，搅拌该混合物两小时，然后通过向反应混合物中加入异丙醇淬灭该反应，并浓缩得到的混合物，得到残余物。将残余物分配在1N HCl和乙酸乙酯/THF之间。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物。通过MPLC纯化残余物，用在二氯甲烷中的0-10％甲醇梯度洗脱，得到7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸(19mg,43％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)12.25(bs,1H),8.08(d,1H),7.95(d,1H),7.80(m,2H),7.48(m,1H),7.40(m,1H),7.28(t,1H),7.18(s,1H),7.07(d,1H),6.83(d,1H),5.08(s,2H),4.19(d,1H),3.67(m,1H),2.53(m,3H)。MS(ESI+)(M+Na)+565.95。
实施例15--另外的1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸的制备
基于在实施例14和详细说明中所述的实验步骤制备下表中的化合物。
实施例16--7-(2-氯-6-氟苯乙基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
部分I--7-溴-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将3-溴苯胺(10g,58.13mmol)和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(12.57g,58.13mmol)悬浮在乙醇中(60mL)，并加热回流该反应混合物过夜。然后，浓缩粗混合物，并将得到的残余物再悬浮在二苯醚中。接着，将该悬浮液加热至250℃90分钟。然后，将该混合物冷却至约35-40℃，并过滤穿过烧结玻璃漏斗。将分离的固体用2:1乙酸乙酯∶己烷洗涤，并从70％乙醇重结晶，得到呈白色固体的7-溴-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(5.11g,30％)。
部分II--7-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将7-溴-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(5.11g,17.3mmol)溶于亚硫酰氯(70mL)中，并加入DMF(0.5mL)。将该反应混合物加热回流过夜。浓缩得到的溶液，得到残余物，并用饱和的碳酸钠溶液小心地处理残余物。将得到的混合物浆液化，然后过滤。用水洗涤过滤分离的固体，并在真空烘箱中干燥，得到黄色固体。然后，将该黄色固体负载在硅胶上，并通过MPLC纯化，用在己烷中的5-80％乙酸乙酯梯度洗脱，得到呈白色固体的7-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯(4.12g，76％)。
部分III--4-氯-7-(2-氯-6-氟苯乙基)喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将1-氯-3-氟-2-乙烯基苯(996mg，6.358mmol)溶于THF(16mL)中，并将含有该溶液的反应容器在冰浴中冷却。向该溶液中，加入9-硼双环[3.3.1]壬烷在甲苯(12.7，6.35mmol)中的0.5M溶液，并使得到的混合物升温至室温，将其保持六天。将7-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯(1g,3.179mmol)与三乙胺(0.665mL,4.769mmol)和[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(243mg,0.318mmol)的复合物在脱气DMF(18mL)和水(2mL)中混合。然后，将烯烃溶液加入到反应混合物中，并将得到的反应混合物加热至50℃过夜。接着，将该反应混合物冷却至室温，并分配在水和乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物。通过MPLC纯化残余物，用在己烷中的10-30％乙酸乙酯梯度洗脱，得到4-氯-7-(2-氯-6-氟苯乙基)喹啉-3-羧酸乙酯(610mg,49％)。MS(ESI+)(M+H)+391.99。
部分IV--7-(2-氯-6-氟苯乙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将4-氯-7-(2-氯-6-氟苯乙基)喹啉-3-羧酸乙酯(230mg,0.586mmol)溶于乙酸(4mL)中，并加入硼烷吡啶复合物的8M溶液(0.147mL,1.173mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物18小时。然后，浓缩该反应混合物，得到残余物。向残余物中加入1M碳酸钠。将得到的混合物用二氯甲烷萃取三次。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物。通过MPLC纯化残余物，得到7-(2-氯-6-氟苯乙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(80mg,38％)。MS(ESI+)(M+H)+362.08.
部分V--7-(2-氯-6-氟苯乙基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将7-(2-氯-6-氟苯乙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(115mg,0.318mmol)和3-(三氟甲基)苯磺酰氯(311mg,1.271mmol)溶于丙酮(2mL)中，并加入碳酸钾(220mg,1.59mmol)。在室温下，振摇该混合物过夜。然后，加入另外等分试样的3-3-(三氟甲基)苯磺酰氯(311mg,1.271mmol)和碳酸钾(220mg,1.59mmol)，并再搅拌反应混合物五小时。接着，过滤反应混合物，在硅胶上浓缩滤液并通过MPLC纯化，得到7-(2-氯-6-氟苯乙基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(76mg,0.1093mmol)。MS(ESI+)(M+Na)+592.04.
实施例17--(E)-7-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
部分I--(E)-7-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将7-溴-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(1.7g,5.702mmol)、(E)-2-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.20g,7.413mmol)、二噁烷(40mL)、水(10mL)和碳酸钾(946mg,6.843mmol)在小瓶中混合，并通过鼓入氮气使该混合物脱气。向该混合物中加入[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(435mg,0.57mmol)的复合物，并在70℃下振摇得到的混合物45分钟。接着，将粗混合物分配在水和乙酸乙酯之间。然后，用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并在硅胶上浓缩。通过MPLC纯化该残余物，用在己烷中的5-20％乙酸乙酯梯度洗脱，得到呈白色固体的(E)-7-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(1.75g,79％)。MS(ESI+)(M+K)+425.95。
部分II--(E)-7-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将(E)-7-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(1.06g,2.733mmol)溶于THF(60mL)中，并将含有该溶液的反应容器在冰浴中冷却。向反应混合物中滴加硼烷二甲硫醚复合物(1.367mL,13.67mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物过夜。然后，通过向反应混合物中加入甲醇(10mL)淬灭反应，并将得到的混合物加热回流十分钟。然后，浓缩粗物质，并接着通过色谱纯化，得到(E)-7-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(0.39g,38％)。
部分III--(E)-7-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将(E)-7-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(460mg,1.23mmol)溶于吡啶(8mL)中，并加入3-(三氟甲基)苯磺酰氯(361mg,1.477mmol)。将该反应混合物加热至50℃过夜。然后，用乙酸乙酯稀释反应混合物。用1N HCl洗涤得到的有机混合物三次，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物。通过色谱纯化残余物，得到(E)-7-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(540mg,75％)。
实施例18--(E)-7-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸及其钠盐的合成
将(E)-7-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(540mg,0.928mmol)溶于THF(9mL)和(9mL)中，并加入氢氧化锂(44mg,1.856mmol)。在室温下，搅拌得到的混合物3小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，然后加入1N HCl(1mL)。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物。通过MPLC纯化残余物，用在二氯甲烷中的0-10％甲醇梯度洗脱，得到呈白色固体的(E)-7-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸(430mg,84％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)12.73(bs,1H),8.07(d,1H),7.99(d,1H),7.82(m,2H),7.52(s,1H),7.36(m,2H),7.25(m,1H),7.18(d,1H),7.11(d,1H),6.38(s,1H),4.21(d,1H),4.05(m,1H),3.75(m,1H),3.13(s,3H),2.60(m,3H),2.02(s,3H)。
(E)-7-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸钠的制备
将(E)-7-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸(388mg,0.7mmol)溶于10mL的1:1MeOH:THF中，并加入氢氧化钠溶液(0.219mL的3.2M NaOH水溶液)。然后，浓缩该溶液，并保持在真空下18小时，得到呈白色固体的标题化合物(380mg，94％)。
实施例19--另外的芳基-亚烯基1,2,3,4-四氢喹啉的制备
基于实施例17和18及详细说明中所述的实验步骤，使用合适的乙烯基硼酸酯制备下表中的化合物。
实施例20 (S)-N-((6-((2-氯-6-氟苄基)氨基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)乙酰胺的合成
部分I--2-[[(2S)-3-氯-2-羟基丙基]氨基]-4-硝基苯酚的合成
在油浴中，在60℃下，搅拌2-氨基-4-硝基苯酚(250g,1.62mol)和(2S)-2-(氯甲基)环氧乙烷(330.0g,3.57mol)在乙醇/水(2500/25mL)中的溶液12小时。将得到的混合物冷却并浓缩，得到呈褐色油状物的2-[[(2S)-3-氯-2-羟基丙基]氨基]-4-硝基苯酚。
部分II--[(2R)-6-硝基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-2-基]甲醇的合成
将在油浴中，在90℃下，搅拌2-[[(2S)-3-氯-2-羟基丙基]氨基]-4-硝基苯酚(400g,1.62mol)在乙醇(2.5L)和碳酸钾(134.5g,973mmol)中的溶液12小时。然后，过滤该混合物，并浓缩滤液，得到残余物。用水(1.5L)稀释残余物并用乙酸乙酯(1L)萃取三次。合并有机层，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物。经由硅胶上的MPLC纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，得到呈红色固体的[(2R)-6-硝基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-2-基]甲醇。
部分III--((R)-2-羟基甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基)-氨基甲酸叔-丁酯的合成
用氢气更换[(2R)-6-硝基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-2-基]甲醇(137g,652mmol)、钯碳(13.7g)和二碳酸二-叔-丁基酯(157g,717mmol)在甲醇(1400mL)中的溶液上的气氛。在室温下，搅拌得到的溶液12小时。接着，过滤该混合物，并浓缩滤液，得到粗产物，通过从乙醚中重结晶纯化，得到呈黄白色固体的((R)-2-羟基甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基)-氨基甲酸叔-丁酯。C14H20N2O4的LRMS(ESI)理论值：280；实测值：225(M-C4H8+H)+；281(M+H)+.1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ6.92(s,1H),6.71(d,1H),6.41(dd,1H),6.26(s,1H),4.20-4.21(m,1H),3.76-3.86(m,2H),3.26-3.35(m,2H),1.53(s,9H)。
部分IV--(R)-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔-丁酯的合成
在0℃下，将偶氮二羧酸二异丙酯(1.38mL,7.12mmol)慢慢地加入到(R)-(2-(羟基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔-丁基酯(1.9g,6.78mmol)、三苯基膦(1.78g,6.78mmol)和邻苯二甲酰亚胺(1.00g,6.78mmol)在THF(20mL)中的溶液中。在室温下，搅拌反应混合物过夜。然后，将该反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到残余物。通过在二氧化硅上的柱色谱纯化残余物，用在己烷中的50％乙酸乙酯洗脱，得到呈黄色固体的(R)-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔-丁酯。
部分V (S)-(2-(氨基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔-丁基酯的合成
将水合肼(2.00g,40.0mmol)加入到(R)-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(2.25g,5.50mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌混合物中。在16小时后，浓缩反应混合物，并将得到的残余物与二氯甲烷研磨。过滤得到的混合物，并浓缩滤液，得到残余物。将该残余物结晶，得到(S)-(2-(氨基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔-丁酯。
部分VI (R)-(2-(乙酰氨基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔-丁酯的合成
向(S)-(2-(氨基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔-丁酯(7.9g,28.3mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(13.8g,31.1mmol)和乙酸(1.6mL,28.3mmol)在THF(141mL)中的搅拌溶液中加入N,N'-二异丙基乙胺(19.8mL,113mmol)。在两小时之后，将该混合物分配在异丙醇/氯仿(1:3，v/v)和饱和的碳酸氢钠之间。将有机层分离，干燥(MgSO4)并浓缩，得到(R)-(2-(乙酰氨基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔-丁酯。
部分VII (S)-(2-(乙酰氨基甲基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔-丁酯的合成
向(R)-(2-(乙酰氨基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔-丁酯(0.3g,0.93mmol)在吡啶(4mL)中的溶液中加入3-(三氟甲基)苯磺酰氯(0.27g,1.1mmol)。在60℃下，搅拌该溶液两小时。将得到的混合物用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸(3x)洗涤，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱纯化浓缩物，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱。将含有纯形式的标题化合物的级分合并并浓缩，得到标题化合物(120mg，24％)。
部分VIII (S)-N-((6-氨基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)乙酰胺的合成
向(S)-(2-(乙酰氨基甲基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔-丁酯(0.12g,0.23mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氯乙酸(3mL)，并在环境温度下搅拌该反应混合物2小时。然后，在真空中浓缩反应混合物。将得到的分配在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠之间。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物(100mg,24％)。
部分IX-(S)-N-((6-((2-氯-6-氟苄基)氨基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)乙酰胺的合成
向2-氯-6-氟苯甲醛(20mg,0.13mmol)和(S)-N-((6-氨基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)乙酰胺(50mg,0.12mmol)在1,2-二氯乙烷(0.5mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(32mg,0.15mmol)。在环境温度下，搅拌得到的混合物过夜。然后，浓缩该反应混合物，并使浓缩物进行制备HPLC。将含有纯形式的标题化合物的级分合并并浓缩，得到标题化合物(24mg，36％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)8.07-8.00(m,2H),7.92(m,1H),7.86(s,1H),7.80(t,1H),7.38(m,2H),7.22(m,1H),7.04(m,1H),6.59(d,1H),6.46(m,1H),4.27(m,1H),4.22(m,2H),3.3-3.0(m,3H),1.80(s,3H)。
实施例21-(S)-N-((4-((3-氯-1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-((2-氯-6-氟苄基)氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)乙酰胺的制备
基于实施例20和详细说明中所述的实验步骤制备标题化合物。(ES,m/z):(M+H)+556。
实施例22--另外的苄基氨基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基化合物的制备
基于实施例18和20及详细说明中所述的实验步骤制备下表中的化合物。
实施例23--外消旋的(2R,3R)-7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
部分I--2-(4-乙酰氧基-2-硝基苄基)-3-氧代丁酸乙酯的合成
将3-氧代丁酸乙酯(2.83g,21.7mmol)加入到THF(100mL)和60％氢化钠在矿物油(870mg,21.7mmol)中的混合物中。在0℃下，搅拌得到的溶液一小时。然后，将4-(溴甲基)-3-硝基苯基乙酸酯(4.58g,16.71mmol)在THF(20mL)中的溶液滴加至反应混合物中。在室温下，再搅拌得到的溶液3小时。然后，通过向反应混合物中加入水(30mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取得到的溶液三次，并合并有机层。将有机溶液用水洗涤，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物。经由MPLC纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，得到呈无色油状物的2-[[4-(乙酰氧基)-2-硝基苯基]甲基]-3-氧代丁酸乙酯(3.75g,69％)。
部分II--外消旋的(2R,3R)-7-乙酰氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将2-[[4-(乙酰氧基)-2-硝基苯基]甲基]-3-氧代丁酸乙酯(3.75g,11.60mmol)、乙酸乙酯(80mL)、含钯碳10％的水(380mg,0.10当量)置于100-mL高压反应器中。在40℃下，在10气压的氢气压下，搅拌得到的溶液20小时。然后，将反应混合物冷却，释放反应容器中的压力，并将反应混合物过滤穿过硅藻土。浓缩滤液，得到残余物，经由MPLC纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，得到呈无色油状物的外消旋的(2R,3R)-7-乙酰氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(1.3g,40％)。
部分III 外消旋的(2R,3R)-7-乙酰氧基-1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将外消旋的(2R,3R)-7-(乙酰氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(750mg,2.70mmol)、二氯甲烷(30mL)、三乙胺(1.37g,13.54mmol)、4-氟-3-甲氧基苯-1-磺酰氯(1.1g,4.90mmol)的溶液回流18小时。然后，将该反应混合物冷却，并加入水以淬灭反应。用乙酸乙酯萃取得到的混合物两次。合并有机萃取物，并用水洗涤两次，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物。经由MPLC纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，得到呈浅黄色油状的外消旋的(2R,3R)-7-乙酰氧基-1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(730mg,58％)。
部分IV 外消旋的(2R,3R)-1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-7-羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向外消旋的(2R,3R)-7-乙酰氧基-1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(620mg,1.33mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入乙酰氯(1.0mL,13.3mmol)。在室温下，搅拌得到的溶液1小时，浓缩并在水(30ml)中稀释。通过加入饱和的碳酸氢钠将得到的溶液的pH值调节至4-5。接着，用乙酸乙酯萃取反应混合物三次。合并有机萃取物，并用水洗涤，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物。经由MPLC纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，得到呈浅黄色油状的外消旋的(2R,3R)-1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-7-羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(560mg,99％)。
部分V--外消旋的(2R,3R)-7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向外消旋的(2R,3R)-1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-7-羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(130mg,0.31mmol)、(2-氯-6-氟苯基)甲醇(59mg,0.37mmol)和三苯膦(120mg,0.46mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(93mg,0.46mmol)。在室温下，搅拌得到的溶液1小时，然后分配在乙酸乙酯和水中。将有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物。将残余物应用在硅胶柱中，使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，得到呈白色固体的外消旋的(2R,3R)-7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(94mg,54％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.63(s,1H),7.40-7.20(m,3H),7.17-7.00(m,4H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),5.20(s,2H),5.00-4.90(m,1H),4.25-4.20(m,2H),3.74(s,3H),2.90-2.80(m,1H),2.60(dd,J＝18.0,6.4Hz,1H),2.30-2.20(m,1H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H).(ES,m/z:)(M+H)+566.1。
实施例24 外消旋的(2R,3R)-7-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
基于上述方法制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)7.61(dd,1H),7.50(d,1H),7.40-7.45(m,2H),7.09-7.31(m,4H),7.01(d,1H),6.82(t,1H),5.79(dd,1H),4.92(m,1H),4.17(m,2H),3.75(s,3H),3.16(m,1H),2.88-3.00(m,2H),2.58(m,2H),2.15-2.28(m,2H),1.28(t,3H),1.07(d,3H).(ES,m/z:)562(M+Na).+
实施例25--外消旋的(2R,3R)-7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸的合成
向外消旋的(2R,3R)-7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯(70mg,0.12mmol)在THF(3mL)和水(1.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(21mg,0.50mmol)。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。接着，用水(15mL)稀释反应混合物，并通过向该混合物加入浓氯化氢调节该混合物pH至4-5。接着，用乙酸乙酯萃取该混合物三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物。通过反相HPLC纯化残余物，用水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈的梯度洗脱，得到呈白色固体的外消旋的(2R,3R)-7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸(40mg,60％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.64(s,1H),7.40-7.20(m,3H),7.17-7.00(m,4H),6.84(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.21(s,2H),5.04-4.96(m,1H),3.75(s,3H),2.95-2.80(m,1H),2.64(dd,J＝18.0,6.4Hz,1H),2.30-2.20(m,1H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H).(ES,m/z:)(M+H)+538.3。
实施例26外消旋的(2R,3R)-7-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-1-((4-氟-3-甲氧基-苯基)磺酰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸的合成
基于实施例23-25和详细说明中所述的实验步骤制备标题化合物。(ES,m/z):(M+H)+512。
实施例27--7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉的合成
部分I--1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-醇的合成
向1,2,3,4-四氢喹啉-7-醇(2.5g,16.76mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入吡啶(2.6g,32.9mmol)和4-氟-3-甲氧基苯-1-磺酰氯(5.6g,24.93mmol,1.50当量)。在室温下，搅拌该混合物1小时。然后，将甲醇(2mL)加入到反应混合物中，并浓缩得到的混合物，得到残余物。经由MPLC纯化残余物，用二氯甲烷/乙酸乙酯(2:1)洗脱，得到呈红色油状物的1-[(4-氟-3-甲氧基苯)磺酰基]-1,2,3,4-四氢喹啉-7-醇(7.0g)。
部分II--7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉的合成
在0℃下，向1-[(4-氟-3-甲氧基苯)磺酰基]-1,2,3,4-四氢喹啉-7-醇(150mg,0.44mmol)、(2-氯-6-氟苯基)甲醇(71mg,0.44mmol)、三苯基膦(140mg,0.53mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(108mg,0.53mmol)。在25℃下，搅拌得到的溶液过夜，然后浓缩，得到残余物。通过MPLC纯化残余物，用石油醚：乙酸乙酯(3:1)洗脱。通过制备-HPLC进一步纯化含有主要成分的级分，用水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈(在8分钟内，50.0％至90.0％)的梯度洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(41.5mg，19％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)7.61-7.60(d,1H),7.36-7.28(m,3H),7.15-7.02(m,3H),6.96-6.94(d,1H),6.81-6.78(d,1H),5.21(s,2H),3.84-3.81(t,2H),3.71(s,3H),2.44-2.40(t,2H),1.67-1.58(m,2H).(ES,m/z):(M+H)+:480。
实施例28--(S)-3-(7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯的合成
部分I--2,2-二甲酸基-5-氧代-5-[(4S)-2-氧代-4-(丙烷-2-基)-1,3-噁唑烷-3-基]戊酸的合成
向(4S)-4-(丙烷-2-基)-1,3-噁唑烷(oxazolidin)-2-酮(5g,38.7mmol)(1.79g,42.6mmol)在四氢呋喃(15mL)中的混合物中滴加三乙胺(6.97mL,50.1mmol)。向该混合物中分批加入3,3-二甲基氧杂环己烷-2,6-二酮(5.78g，40.66mmol)。在室温下，搅拌得到的溶液两小时，然后通过向反应溶液中加入盐水(15mL)淬灭反应。通过加入氯化氢(1mol/L)将溶液的pH值调节至pH 1。接着，用二氯甲烷萃取得到的溶液三次，合并有机层，然后浓缩，得到呈无色油状物的2,2-二甲基-5-氧代-5-[(4S)-2-氧代-4-(丙烷-2-基)-1,3-噁唑烷-基]戊酸(11.32g)，使用其而无需更进一步纯化。
部分II--2,2-二甲基-5-氧代-5-[(4S)-2-氧代-4-(丙烷-2-基)-1,3-噁唑烷-3-基]戊酸的合成
在0℃下，在搅拌下，向2,2-二甲基-5-氧代-5-[(4S)-2-氧代-4-(丙烷-2-基)-1,3-噁唑烷-3-基]戊酸(11.29g,41.61mmol)在乙腈(78.7mL)和甲醇(7.9mL)中的溶液中滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷(41.6mL)中的2M溶液。在0℃下，在冰浴中搅拌得到的溶液2小时，然后浓缩该反应溶液，得到残余物。使用MPLC纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱液洗脱，得到呈浅黄色油状物的2,2-二甲基-5-氧代-5-[(4S)-2-氧代-4-(丙烷-2-基)-1,3-噁唑烷-3-基]戊酸甲酯(2.27g,19％)。
部分III--(4S)-4-[(4-羟基-2-硝基苯基)甲基]-2,2-二甲基-5-氧代-5-[(4S)-2-氧代-4-(丙烷-2-基)-1,3-噁唑烷-3-基]戊酸酯的合成
在-78℃下，向2,2-二甲基-5-氧代-5-[(4S)-2-氧代-4-(丙烷-2-基)-1,3-噁唑烷-3-基]戊酸酯(2.27g,7.96mmol)在无水四氢呋喃(22.8mL)中的溶液中加入LiHMDS在THF(8.9mL)中的1M溶液，并搅拌反应混合物10分钟。向其中滴加4-(溴甲基)-3-硝基苯基乙酸酯(2.18g,7.95mmol)在四氢呋喃(11.4mL)中的溶液，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜，然后通过向反应混合物中加入饱和的氯化铵(100mL)淬灭反应。用二氯甲烷萃取得到的溶液三次，合并有机层，然后浓缩，得到残余物。使用MPLC纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，得到呈黄色油状物的(4S)-4-[(4-羟基-2-硝基苯基)甲基]-2,2-二甲基-5-氧代-5-[(4S)-2-氧代-4-(丙烷-2-基)-1,3-噁唑烷-3-基]戊酸甲酯(1.84g,53％)。
部分IV--(S)-3-(7-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯的合成
在70℃下，搅拌(4S)-4-[(4-羟基-2-硝基苯基)甲基]-2,2-二甲基-5-氧代-5-[(4S)-2-氧代-4-(丙烷-2-基)-1,3-噁唑烷-3-基]戊酸甲酯(1.84g,4.22mmol)、乙酸(17.1mL)和锌(4g,50.6mmol)的混合物三十分钟，其中将反应容器置于油浴中。接着，通过向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠(100mL)淬灭反应。用二氯甲烷萃取得到的混合物三次，合并有机层，然后浓缩，得到残余物。经由MPLC纯化残余物，用2:1至1:2的石油醚与乙酸乙酯洗脱，得到呈黄色油状物的(S)-3-(7-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.27g)。
部分V--(S)-3-(7-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯的合成
在0℃下，向(S)-3-(7-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.25g,4.51mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中滴加硼烷在THF(20.1mL)中的1M溶液，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液四小时。然后，通过向反应混合物中加入水(100mL)淬灭该反应。用二氯甲烷萃取得到的混合物三次。合并有机层，然后浓缩，得到残余物。使用MPLC纯化残余物，用4:1至1:1的石油醚：乙酸乙酯梯度洗脱，得到呈黄色油状物的(S)-3-(7-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(640mg,54％)。
部分VI--(S)-3-(1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-7-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯的合成
在室温下，搅拌(S)-3-(7-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(189mg,0.72mmol)、吡啶(0.45mL,5.59mmol)、4-氟-3-甲氧基苯-1-磺酰氯(171.4mg,0.76mmol)在二氯甲烷(0.11mL)中的溶液1小时，然后浓缩，得到残余物。使用MPLC纯化残余物，用4:1至1:1的石油醚：乙酸乙酯梯度洗脱，得到呈暗红色固体的(S)-3-(1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-7-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(302mg,93％)。
部分VII--(S)-3-(7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)-2,2二甲基丙酸甲酯的合成
在室温下，搅拌(S)-3-(1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-7-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(260mg,0.58mmol)、碳酸钾(79.5mg,0.58mmol)和2-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯(0.080mL,0.58mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物过夜。然后，用水稀释得到的溶液。用二氯甲烷萃取得到的混合物三次，合并有机层，然后浓缩，得到残余物。通过MPLC纯化，用10:1至2:1的石油醚：乙酸乙酯的梯度洗脱。通过用水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈(在8分钟内，58.0％至88.0％)的制备HPLC进一步纯化主要成分，得到呈黄色油状物的(S)-3-(7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(338mg,99％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.17(s,3H),1.19(s,3H),1.43-1.53(m,3H),2.11(dd,J＝10.8Hz,16.8Hz,1H),2.50(dd,J＝5.2Hz,16.4Hz,1H),3.01(dd,J＝10.8Hz,13.6Hz,1H),3.72(s,3H),3.74(s,3H),4.19(dd,J＝1.6Hz,13.2Hz,1H),5.20(d,J＝1.6Hz,2H),6.78(dd,J＝2.4Hz,8.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.06-7.15(m,3H),7.23-7.26(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.62(d,J＝2.4Hz,1H).(ES,m/z):(M+H)+594。
实施例29-(S)-3-(7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙酸的合成
在50℃下，搅拌(S)-3-(7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(200mg,0.34mmol)、二噁烷(1.5mL)、甲醇(0.8mL)、水(0.8mL)和氢氧化锂一水合物(282mg,6.73mmol)的混合物4小时。用氯化氢(1mol/L)调节该溶液的pH值至pH 6。将得到的溶液用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，然后浓缩，得到粗产物，通过制备-HPLC纯化，用水(含有0.05％TFA)和乙腈(在8分钟内，55.0％至80.0％)的梯度洗脱，得到呈白色固体的(S)-3-(7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)-1-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙酸(85.5mg,44％)。1H-NMR(400MHz,CD3OH)δ1.15(s,3H),1.18(s,3H),1.41-1.57(m,3H),2.22-2.10(m,1H),2.59-2.51(m,1H),3.03(dd,J＝10.8Hz,13.8Hz),3.69(s,3H),4.31(dd,J＝2.1Hz,13.8Hz,1H),5.22(d,J＝1.8Hz,2H),6.84(dd,J＝2.7Hz,8.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(dd,J＝1.8Hz,7.8Hz,1H),7.15-7.45(m,5H),7.53(s,1H).(ES,m/z):(M+H)+580。
实施例30--(S,E)-1-(3-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酰基)哌啶-4-羧酸的钠盐的合成
部分I--(S,E)-1-(3-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酰基)哌啶-4-羧酸乙酯的合成
在圆底烧瓶中，混合(S,E)-3-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸(0.20g,0.34mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.12mL,0.69mmol)和哌啶甲酸(isonipecotate)乙酯(81mg,0.51mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。加入苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐(0.19g，0.49mmol)，并在环境温度下搅拌该反应3小时。将该溶液用乙酸乙酯稀释，用1M氯化氢水溶液、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱纯化该混合物，用在己烷中的20-100％乙酸乙酯梯度洗脱。合并纯级分并浓缩，得到(S,E)-1-(3-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酰基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.25g,93％)。
部分II-(S,E)-1-(3-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酰基)哌啶-4-羧酸的钠盐的合成
向(S,E)-1-(3-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酰基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.25g,0.35mmol)在乙醇(5mL)和四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入2M氢氧化钠(0.52mL,1.04mmol)水溶液。在环境温度下，搅拌该反应16小时。用1M氯化氢水溶液酸化该溶液。用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到固体(113mg,72％)，其为(S,E)-1-(3-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酰基)哌啶-4-羧酸，其具有下述化学式∶
通过下述方法将将上述得到的固体羧酸化合物转化成钠盐：将该化合物再溶解在甲醇(2mL)中，然后加入1当量的2.962M氢氧化钠(55mL)水溶液。搅拌该混合物二十分钟，然后浓缩该混合物，之后加入甲醇，接着浓缩三次。将得到的残余物在真空烘箱中干燥，得到呈白色固体的(S,E)-1-(3-(6-(2-(2-氯-6-氟苯基)丙-1-烯-1-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酰基)哌啶-4-羧酸的钠盐(110mg,94％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)8.10(d,1H),8.0(m,2H),7.86(t,1H),7.70(s,1H),7.38(m,2H),7.28(m,1H),7.10(dd,1H),6.88(d,1H),6.37(s,1H),4.41(m,1H),4.03(m,1H),3.68(m,1H),3.48m,1H),3.4(m,2H),3.0(m,1H),2.75(m,1H),2.37(m,2H),2.09(s,3H),2.02(m,1H),1.84(m,1H),1.7(m,2H),1.45(m,1H),1.35(m,1H).MS(ESI+)x717.26(M+Na)+.
实施例31 另外的化合物
基于上述方法制备下述另外的化合物。
表8
实施例32 针对RORγ的化合物激动剂活性
根据实施例4中描述的方法，使用RORγ-配体结合结构域(LBD)TR-FRET分析测定实施例7-31的化合物提高RORγ活性的能力。测定的每种化合物具有(i)在TR-FRET分析中的每种EC50＜5μM，和(ii)在TR-FRET分析中的平均Max应答≥80。
通过参考引入
出于所有目的，将本文提及的每篇专利文件和科学论文的全部公开内容通过参考引入。
等同物
在没有背离本发明的精神或基本特征下，可以以其它具体形式实施本发明。因此，前述实施方案应当被认为在所有方面是说明性的而不是限制本文所述的本发明。因此，本发明的范围是由附加的权利要求书而不是前述说明书来指定，并且在该权利要求书的等效性的含义和范围内的所有变化均旨在被包括在其中。

Claims (93)

1.一种向患者递送RORγ激动剂处理的细胞的方法，所述细胞选自淋巴细胞和树突细胞，所述方法包括向需要其的患者施用包括已经离体暴露于RORγ激动剂的所述细胞的药物组合物。
2.权利要求1的方法，进一步包括用RORγ激动剂培养选自淋巴细胞和树突细胞的细胞，以提供已经离体暴露于RORγ激动剂的细胞。
3.权利要求2的方法，其中所述培养包括将所述细胞暴露于细胞因子。
4.权利要求3的方法，其中所述细胞因子为IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IL-23或转化生长因于β。
5.权利要求2-4中任一项的方法，其中所述培养包括将所述细胞暴露于与医学病症有关的抗原。
6.权利要求5的方法，其中所述抗原包括癌症组织。
7.权利要求2-6中任一项的方法，进一步包括从所述患者获得淋巴细胞或树突细胞，用于所述培养步骤。
8.权利要求2-6中任一项的方法，进一步包括从产生与患者的细胞同种异体细胞的受试者获得淋巴细胞或树突细胞，用于所述培养步骤。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述细胞为淋巴细胞。
10.权利要求9的方法，其中所述淋巴细胞是从血液、癌症组织、骨髓、脾、淋巴结或胸腺获得的。
11.权利要求9的方法，其中所述淋巴细胞是从人类外周血单核细胞群体获得的。
12.权利要求9的方法，其中所述淋巴细胞是从肿瘤或感染部位附近的淋巴结获得的。
13.权利要求9的方法，其中所述淋巴细胞是从癌症组织获得的。
14.权利要求9的方法，其中所述淋巴细胞为肿瘤浸润淋巴细胞。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述细胞表达对于医学病症特异性的抗原的受体。
16.权利要求15的方法，其中所述医学病症为癌症、细菌感染、真菌感染或免疫病症。
17.权利要求1-16中任一项的方法，其中所述细胞为T细胞。
18.权利要求1-16中任一项的方法，其中所述细胞为CD8+T细胞、CD4+T细胞或TH17细胞。
19.权利要求1-16中任一项的方法，其中所述细胞为天然杀伤细胞。
20.权利要求1-16中任一项的方法，其中所述细胞为Tc17细胞、自然杀伤T细胞或γδT细胞。
21.权利要求1-20中任一项的方法，其中所述细胞为基因改变的细胞。
22.权利要求1-21中任一项的方法，其中所述施用包括将所述药物组合物注射到患者中。
23.权利要求1-22中任一项的方法，进一步包括向所述患者施用一种或多种选自细胞因子和RORγ激动剂的试剂。
24.权利要求1-23中任一项的方法，其中所述患者为人类。
25.一种制备已经离体暴露于RORγ激动剂的细胞群体方法，包括将选自淋巴细胞和树突细胞的细胞群体离体暴露于RORγ激动剂，从而得到所述已经离体暴露于RORγ激动剂的细胞群体。
26.权利要求25的方法，其中所述暴露包括用RORγ激动剂培养细胞群体足以增加所述群体中细胞数量的时间。
27.权利要求26的方法，其中所述培养包括将所述细胞暴露于细胞因子。
28.权利要求27的方法，其中所述细胞因子为IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IL-23或转化生长因于β。
29.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述培养包括将所述细胞暴露于与医学病症有关的抗原。
30.权利要求29的方法，其中所述抗原包括癌症组织。
31.权利要求26-30中任一项的方法，进一步包括从患者获得淋巴细胞或树突细胞，用于所述培养步骤。
32.权利要求26-30中任一项的方法，进一步包括从产生与将接受RORγ激动剂处理的细胞的患者同种异体的细胞的受试者获得淋巴细胞或树突细胞，用于所述培养步骤。
33.权利要求25-32中任一项的方法，其中所述细胞为淋巴细胞。
34.权利要求33的方法，其中所述淋巴细胞是从血液、癌症组织、骨髓、脾、淋巴结或胸腺获得的。
35.权利要求33的方法，其中所述淋巴细胞是从人类外周血单核细胞群体获得的。
36.权利要求33的方法，其中所述淋巴细胞是从肿瘤或感染部位附近的淋巴结获得的。
37.权利要求33的方法，其中所述淋巴细胞是从癌症组织获得的。
38.权利要求33的方法，其中所述淋巴细胞为肿瘤浸润淋巴细胞。
39.权利要求25-38中任一项的方法，其中大多数的细胞包括对于医学病症特异性的抗原的受体。
40.权利要求39的方法，其中所述医学病症为癌症、细菌感染、真菌感染或免疫病症。
41.权利要求25-40中任一项的方法，其中所述细胞为T细胞。
42.权利要求25-40中任一项的方法，其中所述细胞为CD8+T细胞、CD4+T细胞、TH17细胞或其组合。
43.权利要求25-40中任一项的方法，其中所述细胞为自然杀伤细胞。
44.权利要求25-40中任一项的方法，其中所述细胞为Tc17细胞、自然杀伤T细胞或γδT细胞。
45.权利要求25-44中任一项的方法，其中所述群体包括基因改变的细胞。
46.一种治疗医学病症的方法，包括向需要其的患者施用已经离体暴露于RORγ激动剂的细胞以治疗所述医学病症，其中所述细胞为淋巴细胞或树突细胞。
47.权利要求46方法，其中所述细胞表达对于医学病症特异性的抗原的受体。
48.权利要求46或47的方法，其中所述医学病症为癌症、细菌感染、真菌感染或免疫病症。
49.权利要求46或47的方法，其中所述医学病症为选自实体瘤、淋巴瘤和白血病的癌症。
50.权利要求46或47的方法，其中所述医学病症为选自下述的癌症：卵巢癌、黑素瘤、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、白血病、B-细胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
51.一种提高疫苗接种的免疫益处的方法，包括向需要其的患者施用已经离体暴露于RORγ激动剂的细胞以提高疫苗接种的免疫益处，其中所述患者已接受疫苗接种或将在所述细胞发挥生理活性的时期期间接受疫苗接种，并且所述细胞为淋巴细胞或树突细胞。
52.权利要求46-51中任一项的方法，其中所述细胞为自体的。
53.权利要求46-51中任一项的方法，其中所述细胞为同种异体的。
54.权利要求46-53中任一项的方法，其中所述细胞为淋巴细胞。
55.权利要求54的方法，其中所述淋巴细胞为T细胞。
56.权利要求54的方法，其中所述淋巴细胞为CD8+T细胞、CD4+T细胞或TH17细胞。
57.权利要求54的方法，其中所述淋巴细胞为天然杀伤细胞。
58.权利要求54的方法，其中所述淋巴细胞为Tc17细胞、自然杀伤T细胞或γδT细胞。
59.权利要求46-58中任一项的方法，其中所述细胞为基因改变的淋巴细胞。
60.权利要求46、47或51中任一项的方法，其中所述细胞为肿瘤浸润淋巴细胞，并且所述医学病症为肿瘤。
61.权利要求46-60中任一项的方法，进一步包括向所述患者施用一种或多种选自细胞因子和RORγ激动剂的试剂。–
62.权利要求46-61的任一项的方法，其进一步包括向患者施用淋巴清除试剂(lymphodepleting agent)。
63.权利要求46-62中任一项的方法，其中所述患者为人类。
64.权利要求1-63中任一项的方法，其中所述RORγ激动剂为小的有机分子。
65.权利要求1-63中任一项的方法，其中所述RORγ激动剂为式I的化合物：
或其可药用盐或溶剂化物；其中∶
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基、-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)、-C1-4亚烷基-CO2R6、-O-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)、-N(R4)SO2(C1-6烷基)、-C(O)N(R4)(R5)和-N(R4)C(O)N(R4)(R5)；
X为-O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-C(R6)2-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-ψ、-C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(R6)2-N(R8)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(R6)＝N-ψ、-C(R6)2C(R6)＝N-ψ、-N＝C(R6)-ψ、或-N＝C(R6)C(R6)2-ψ；其中ψ为连接至式I中的磺酰胺环氮原子的键；
Y为-N(R2)(R3)或-O-芳烷基，其中所述芳烷基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)；
R1在每次出现时独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R2为-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)；
R3为氢或C1-6烷基；
R4和R5在每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或者R4和R5与它们连接的氮原子一起形成3-7元杂环环；
R6在每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟基亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟基亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或者R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
R8为氢、C1-6烷基或-C(O)-C1-6烷基；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)-C1-6烷基；
n为1或2；和
m和p在每次出现时各自独立地代表0、1或2。
66.淋巴细胞群体，其已经离体暴露于RORγ激动剂。
67.权利要求66的群体，其中所述群体中的大多数淋巴细胞为T细胞。
68.权利要求66的群体，其中在所述群体中大多数淋巴细胞为CD8+T细胞、CD4+T细胞、TH17细胞或其组合。
69.权利要求66的群体，其中所述群体中的大多数淋巴细胞为Tc17细胞。
70.权利要求66的群体，其中所述群体中的大多数淋巴细胞为自然杀伤细胞。
71.权利要求66的群体，其中在群体中大多数淋巴细胞为自然杀伤T细胞、γδT细胞或其组合。
72.权利要求66-71中任一项的群体，其中所述淋巴细胞来源于血液、癌症组织、骨髓、脾、淋巴结或胸腺。
73.权利要求66-71中任一项的方法，其中所述淋巴细胞是从人类外周血单核细胞群体获得的。
74.权利要求66-71中任一项的群体，其中所述群体中大多数淋巴细胞为肿瘤浸润淋巴细胞。
75.树突细胞群体，其已经离体积暴露于RORγ激动剂。
76.权利要求66-75中任一项的群体，其中所述群体中大多数细胞包括对于医学病症特异性的抗原的受体。
77.权利要求76的群体，其中所述医学病症为癌症、细菌感染、真菌感染或免疫病症。
78.权利要求76的群体，其中所述医学病症为选自实体瘤、淋巴瘤和白血病的癌症。
79.权利要求76的群体，其中所述医学病症为选自下述的癌症：卵巢癌、黑素瘤、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、白血病、B-细胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
80.药物组合物，包括权利要求66-79中任一项的细胞群体和可药用载体。
81.一种治疗医学病症的方法，包括向需要其的患者施用足以从所述淋巴细胞群体引起治疗益处的量的RORγ激动剂，从而治疗所述病症，所述患者具有表征对于所述医学病症特异性受体的淋巴细胞群体。
82.权利要求81的方法，进一步包括向患者施用对于所述医学病症特异性的抗原。
83.一种治疗医学病症的方法，包括向需要其的患者施用足以提高患者中淋巴细胞群体的治疗益处的量的RORγ激动剂，从而治疗所述病症，其中所述患者已经施用淋巴细胞或将在所述RORγ激动剂发挥生理活性时期期间施用淋巴细胞。
84.权利要求81-83中任一项的方法，其中所述医学病症为癌症、细菌感染、真菌感染或免疫病症。
85.权利要求81-83中任一项的方法，其中所述医学病症为选自实体瘤、淋巴瘤和白血病的癌症。
86.权利要求81-83中任一项的方法，其中所述医学病症为选自下述的癌症：卵巢癌、黑素瘤、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、白血病、B-细胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
87.权利要求81-86中任一项的方法，其中所述患者为人类。
88.权利要求66-79中任一项的群体、权利要求80的药物组合物或权利要求81-87中任一项的方法，其中所述RORγ激动剂为小的有机分子。
89.权利要求66-79中任一项的群体、权利要求80的药物组合物或权利要求81-87中任一项的方法，其中所述RORγ激动剂为式I的化合物∶
或其可药用盐或溶剂化物；其中∶
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R5)、-CO2R6、-C(O)R6、-CN、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基、-C1-4亚烷基-N(R4)(R5)、-C1-4亚烷基-CO2R6、-O-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)-C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)、-N(R4)SO2(C1-6烷基)、-C(O)N(R4)(R5)和-N(R4)C(O)N(R4)(R5)；
X为-O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-C(R6)2-ψ、-O-C(R6)2-C(R6)(R7)-ψ、-C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(R6)2-N(R8)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ、-C(R6)＝N-ψ、-C(R6)2C(R6)＝N-ψ、-N＝C(R6)-ψ、或-N＝C(R6)C(R6)2-ψ；其中ψ为连接至式I中的磺酰胺环氮原子的键；
Y为-N(R2)(R3)或-O-芳烷基，其中所述芳烷基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)；
R1在每次出现时独立地代表氢、卤素或C1-6烷基；
R2为-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-环烷基、-C(O)-[C(R6)2]m-杂环基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6亚烷基-环烷基或-C(O)-C1-6亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-CN、-CO2-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-S(O)pC1-6烷基、-SO2N(R4)(R5)和-N(R4)SO2(C1-6烷基)；
R3为氢或C1-6烷基；
R4和R5在每次出现时各自独立地代表氢或C1-6烷基；或者R4和R5与它们连接的氮原子一起形成3-7元杂环环；
R6在每次出现时独立地代表氢或C1-6烷基；
R7为氢、羟基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CO2R6、C1-6亚烷基-CO2R6、C1-4羟基亚烷基-CO2R6、-N(R4)(R5)、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)、C1-6羟基亚烷基-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-N(R4)C(O)R9、C1-6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2-C1-6烷基或C1-6亚烷基-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)；或者R7为杂环烷基或C1-4亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
R8为氢、C1-6烷基或-C(O)-C1-6烷基；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6亚烷基-N(R4)(R5)或C1-6亚烷基-N(R4)C(O)-C1-6烷基；
n为1或2；和
m和p在每次出现时各自独立地代表0、1或2。
90.权利要求1-63或81-87中任一项的方法，权利要求66-79中任一项的群体或权利要求80的药物组合物，其中所述RORγ激动剂为式I的化合物∶
或其可药用盐；其中∶
A为亚苯基、5-6元杂亚芳基或C3-6杂环亚烷基；
R1在每次出现时独立地代表卤素；C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
R2A为下述之一：
(i)氢、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、-O-(C1-6亚烷基)-CO2R4、-O-(C1-6亚烷基)-C(O)-(C1-6烷基)、-N(R4)-(C1-6亚烷基)-CO2R4或-N(R4)-(C1-6亚烷基)-C(O)-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6亚烷基任选地被1或2个独立地选自下述的取代基取代：-CO2R4、-C(O)N(R4)(R5)、-C(O)-N(R4)-(C1-4亚烷基)-CO2R4、-N(R4)C(O)R8、-CN、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2R9、-N(R4)S(O)2R9和-N(R4)S(O)2N(R4)(R5)；或
(ii)-CO2R4、-N(R4)C(O)R9、-N(R4)CO2R9、-N(R4)C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)N(R4)(杂芳基)、-N(R4)S(O)2R9、-N(R4)(R5)或–OH；
R2B为C1-6烷基、C1-3卤代烷基或氟；
R3在每次出现时独立地代表氢；C1-6卤代烷基、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R4)(R8)、-O-(C1-6羟基烷基)或-O-(C1-6亚烷基)-CO2R4；或者两个邻位出现的R3与插入的原子结合在一起形成4-6元环；
R4和R5在每次出现时各自独立地代表氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者出现连接相同氮原子的R4和R5时其与它们连接的氮原子形成3-8元杂环环；
R6和R7在每次出现时各自独立地代表氢、氟或C1-6烷基，或者R6和R7与它们连接的碳原子结合在一起形成3-6元碳环；或R6和邻位出现的R2B结合在一起形成键；
R8在每次出现时独立地代表C1-6烷基、C3-6环烷基、-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、或芳基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基或-CO2R4的取代基取代；或者R8为-CO2R4；
R9在每次出现时独立地代表C1-6烷基、C3-6环烷基、-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、C1-6卤代烷基或C1-6羟烷基；
X为下述之一：
(i)-O-芳烷基、-O-杂芳烷基、-O-苯基、-O-杂芳基、-O-(部分不饱和的二环碳环基)、-O-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、-O-(C3-6环烷基)、-N(R4)-芳烷基、-N(R4)-苯基、-N(R4)-(部分不饱和的二环碳环基)或-N(R4)-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S-(C1-6烷基)、羟基、氰基、-C(O)R9和-SO2R9；
(ii)-S-芳烷基、-S-杂芳烷基、-S-苯基、-S-杂芳基、-S-(部分不饱和的二环碳环基)、-S-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)或-S-(C3-6环烷基)，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S-(C1-6烷基)、羟基、氰基、-C(O)R9和-SO2R9；
(iii)-(C2-6亚烯基)-苯基、-(C2-6亚烯基)-杂芳基、-(C2-6亚烯基)-(部分不饱和的含有0-3个杂原子的8-10元双环)、-(C1-6亚烷基)-苯基、-(C1-6亚烷基)-杂芳基、-(C1-6亚烷基)-(部分不饱和的二环杂环基)、-(C1-6亚烷基)-(部分不饱和的二环氧代杂环基)、-(C1-6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(5-6元杂环亚烷基)-苯基、或-(C3-6环亚烷基)-苯基，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S-(C1-6烷基)、羟基、氰基、-C(O)R9和-SO2R9；
(iv)-(C2-6亚烯基)-(C1-6烷基)、-(C2-6亚烯基)-(C3-6环烷基)或其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S-(C1-6烷基)、羟基、氰基、-CO2R4和-SO2R9，其中A*为5-8元、部分饱和的碳环或杂环环；或
(v)-(C1-6亚烷基)-Z1或-(C2-6亚烯基)-Z1，其中Z1为-O-芳烷基、-O-杂芳烷基、-O-苯基、-O-杂芳基、-O-(部分不饱和的二环碳环基)、-O-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、-O-(C3-6环烷基)、-N(R4)-芳烷基、-N(R4)-苯基、-N(R4)-(部分不饱和的二环碳环基)、-N(R4)-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、或-N(R4)-(C3-6环烷基)，其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S-(C1-6烷基)、羟基、氰基、-C(O)R9和-SO2R9；
Y为-C(R6)(R7)-、-O-、-C(O)-或-S(O)p-；
m和p在每次出现时各自独立地代表0、1或2；和
n为1、2或3。
91.权利要求90的方法，其中A为亚苯基或5-6元杂亚芳基。
92.权利要求90或91的方法，其中R1在每次出现时独立地代表卤素或C1-6烷基。
93.权利要求90-92中任一项的方法，其中R2A为被1或2个独立地选自下述的取代基取代的C1-6烷基：-CO2R4、-C(O)N(R4)(R5)、-C(O)-N(R4)-(C1-4亚烷基)-CO2R4、-N(R4)C(O)R8、-CN、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、-N(R4)(R5)、-N(R4)C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)CO2R9、-N(R4)S(O)2R9和-N(R4)S(O)2N(R4)(R5)。
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