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CN106061966A - 用作溴区结构域抑制剂的双环杂环衍生物 - Google Patents

用作溴区结构域抑制剂的双环杂环衍生物 Download PDF

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CN106061966A CN201580004048.2A CN201580004048A CN106061966A CN 106061966 A CN106061966 A CN 106061966A CN 201580004048 A CN201580004048 A CN 201580004048A CN 106061966 A CN106061966 A CN 106061966A
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Abstract

本发明提供式(I)的双环杂环衍生物，及其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体，其可以用于治疗中，更特别是用作溴区结构域抑制剂；在式(I)中的R1、R2、R3,R4、L1、L2、Cy1、Cy2、X、n和虚线具有说明书中的定义，其可以用于治疗和预防疾病或病症，特别是用于与溴区结构域抑制剂相关的疾病或病症中。本发明也提供制备这些化合物的方法，以及药物制剂，其含有至少一种式(I)双环杂环衍生物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

Description

用作溴区结构域抑制剂的双环杂环衍生物
本申请要求2014年1月10日递交的印度临时申请号125/CHE/2014的权益，将其内容引入本文以供参考。
发明领域
本发明涉及式(I)的双环杂环衍生物，其用作溴区结构域抑制剂。
本发明也涉及此化合物的制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们用于治疗和防止疾病或病症的用途，特别是用于治疗与溴区结构域抑制有关的疾病或病症的用途。
发明背景
组蛋白赖氨酸的乙酰化致力于提供基于染色质的基因转录的动态调节。溴区结构域(bromodomains)(BRD)是在与染色质相关的蛋白质和组蛋白乙酰基转移酶中的恒定结构组分，是唯一公知的能确认在蛋白质上的乙酰基-赖氨酸残基的蛋白质结构域。
BET族的含溴区结构域的蛋白质包括4种含串联溴区结构域的蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4和BRD-t)，所述串联溴区结构域能结合两个紧密靠近的乙酰化赖氨酸残基，从而提高了相互作用的特异性。据报道BRD2和BRD3沿着活跃转录的基因与组蛋白相结合，并可能参与促进转录延伸(Leroy等，Mol.Cell.2008 30(1)：51-60)，而BRD4似乎参与将pTEF-B复合体募集到可诱导基因，从而导致RNA聚合酶的磷酸化以及转录输出增加Hargreaves等，Cell，2009 138(1)：129-145)。还报道了BRD4或BRD3与NUT(睾丸中的核蛋白)融合而形成上皮肿瘤的高度恶性形式中的新的融合致癌基因，BRD4-NUT或BRD3-NUT(French等，CancerResearch，2003，63，304-307，和French等，Journal of Clinical Oncology，2004，22(20)，4135-4139)。数据提示BRD-NUT融合蛋白质促进癌发生(Oncogene，2008，27，2237-2242)。BRD-t仅在睾丸和卵巢中表达。据报道所有家族成员都在细胞周期的控制或执行方面具有某些功能，并已被证明在细胞分裂期间保持与染色体的复合，这提示在维持外遗传记忆中的作用。另外，作为病毒复制过程的部分，一些病毒利用这些蛋白质以将它们的基因组拴系至宿主细胞的染色质上(You等，Cell，2004 117(3)：349-60)。
日本专利申请JP2008156311公开了一种苯并咪唑衍生物，据说其是具有关于病毒感染/增殖的效用的BRD2溴区结构域结合剂。
国际专利申请WO2009/084693A1公开了一系列噻吩并三唑并二氮杂(thienotriazolodiazepiene)衍生物，据说其能抑制乙酰化组蛋白和含溴区结构域的蛋白质之间的结合，并据说可用作抗癌剂。
国际专利申请WO2011054846A1公开了一系列喹啉衍生物，其抑制BET族溴区结构域与乙酰化赖氨酸残基的结合。
但是，仍然需要具有所需药学性能的潜在溴区结构域抑制剂。在本发明中发现特定的双环杂环衍生物具有一类化合物，其能抑制BET族溴区结构域与用于控制在人体健康和疾病中基因表达的乙酰化赖氨酸残基的结合。在下文中，将这种化合物称为“溴区结构域抑制剂”。
发明概述
本发明提供能抑制BET族溴区结构域与乙酰化赖氨酸残基结合的式(I)双环杂环衍生物：
或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体；
其中，
虚线[---]表示单键或双键；
X是选自C、C(O)、N或O；其中C和N被一个或多个R5取代以满足所需的价键要求；
L1是直接键，或是选自-NH-、-NHC(O)-或-NHS(O)2-的连接基团；
L2是选自-(CHR6)n-、-C(O)-或-S(O)2-的连接基团；
Cy1是任选取代的5-6元单环，其含有独立地选自N、NH、O或-C(O)-的1-4个杂原子/杂基团；其中任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个R7；
Cy2是任选取代的4-12元单环或双环，其含有独立地选自N、NH、O或S的0-3个杂原子/基团；其中任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个R8；
R1是选自氢，烷基，链烯基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，杂环基，或杂环基烷基；
R2和R3独立地是氢，烷基，或一起形成氧代基团；
R4在每次出现时独立地选自氢，烷基，环烷基，氰基烷基，羟基烷基，或任选取代的卤代烷基；其中任选的取代基是一个或多个羟基；
R5在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基或氰基；
R6是氢或烷基；
R7是选自烷基、羟基或环烷基；
R8是选自烷基，烷氧基，氨基，氰基，卤素,卤代烷基，羟基，-C(O)烷基，或任选取代的杂环基；其中任选的取代基是选自一个或多个烷基或羟基；和
n是选自1或2的整数。
在本发明的一个方面中，本发明涉及含有式(I)双环杂环衍生物的药物组合物及其制备方法。
在本发明的另一个方面中，提供式(I)双环杂环衍生物用于治疗和预防疾病或病症中的用途，特别是在治疗和预防需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症中的用途。
在另一个方面中，本发明涉及新型的式(I)双环杂环衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体，包括它们按照所有比率的混合物，作为用于需要溴区结构域抑制剂的药物的用途。
发明详述
本发明的一个实施方案提供用作溴区结构域抑制剂的式(I)双环杂环衍生物。
本发明的一个实施方案涉及式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体；
其中，
虚线[---]表示单键或双键；
X是选自C、C(O)、N或O；其中C和N被一个或多个R5取代以满足所需的价键要求；
L1是直接键，或选自-NH-、-NHC(O)-或-NHS(O)2-的连接基团；
L2是选自-(CHR6)n-、-C(O)-或-S(O)2-的连接基团；
Cy1是任选取代的5-6元单环，其含有独立地选自N、NH、O或-C(O)-的1-4个杂原子/杂基团；其中任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个R7；
Cy2是任选取代的4-12元单环或双环，其含有独立地选自N、NH、O或S的0-3个杂原子/基团；其中任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个R8；
R1是选自氢，烷基，链烯基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，杂环基，或杂环基烷基；
R2和R3独立地是氢，烷基，或一起形成氧代基团；
R4在每次出现时独立地选自氢，烷基，环烷基，氰基烷基，羟基烷基，或任选取代的卤代烷基；其中任选的取代基是一个或多个羟基；
R5在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基或氰基；
R6是氢或烷基；
R7是选自烷基、羟基或环烷基；
R8是选自烷基，烷氧基，氨基，氰基，卤素,卤代烷基，羟基，-C(O)烷基，或任选取代的杂环基；其中任选的取代基是选自一个或多个烷基或羟基；和
n是选自1或2的整数。
下述实施方案用于说明本发明，但并不将权利要求限制为这些示例性的具体实施方案。
根据一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中X是选自O、N、C(O)、CH2、CH、C(R5)2或CR5。
根据上述实施方案，R5是选自烷基、卤代烷基、环烷基或氰基；特别是，烷基是甲基，卤代烷基是-CF3，并且环烷基是环丙基。
根据其它实施方案，特别提供式(I)化合物，其中L1是直接键。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中L1是选自-NH-、-NHC(O)-或-NHS(O)2-的连接基团。
根据再一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中Cy1是选自任选取代的5或6元单环，其含有独立地选自N、NH、O或-C(O)-的1-3个杂原子/杂基团。
根据上述实施方案，Cy1是选自：
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中L2是选自-(CHR6)n-、-C(O)-或-S(O)2-；其中‘n’是选自1或2的整数，R6是选自氢或烷基；特别是，烷基是甲基。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中Cy2是选自任选取代的5或6元单环或12元双环，其含有独立地选自N、N(H)、O或S的0-3个杂原子/基团。
根据上述实施方案，Cy2是选自噻唑，吡嗪，四氢-2H-吡喃，吗啉，嘧啶，喹啉，任选取代的哌啶，任选取代的苯基，或任选取代的吡啶基。
根据上述实施方案，任选的取代基是选自卤素、烷氧基、氨基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、-C(O)烷基和杂环基；特别是，烷基是甲基，卤素是氟、氯或溴，烷氧基是甲氧基，-C(O)烷基是丙-1-酮，并且杂环基是吡咯烷-3-醇，3,5-二甲基-1H-吡唑，和1-甲基-1H-吡唑。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中R1是氢，烷基，链烯基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，或烷基取代的氨基烷基；特别是，烷基是甲基或丁基，链烯基是丙-1-烯，羟基烷基是-(CH2)2OH或-(CH2)3OH，卤代烷基是-CF3或-CH2CF3，烷氧基烷基是甲氧基乙基，并且氨基烷基是二甲基氨基乙基。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中R1是杂环基或杂环基烷基；特别是，杂环基是哌啶，并且杂环基烷基是吗啉基-乙基、哌啶基-甲基、哌啶基-乙基、哌嗪基-乙基、吡啶基-甲基、四氢吡喃-甲基和吡咯烷基-乙基。
根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中R4是氢，烷基，环烷基，氰基烷基，羟基烷基，或任选取代的卤代烷基；特别是，烷基是甲基，环烷基是环己基，氰基烷基是-CH2CN，羟基烷基是-CH2OH；并且任选取代的卤代烷基是-CH2F、-CH(OH)CF3或-C(OH)(OH)CF3。
根据本发明的另一个实施方案，式(I)化合物是式(Ia)化合物：
其中，
R1、R2、R3、R4、Cy1、Cy2、L1、L2和‘n’如式(I)中所定义；或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体。
根据本发明的另一个实施方案，式(I)化合物是式(Ib)化合物：
其中，
R1、R2、R3、R4、Cy1、Cy2、L1、L2和‘n’如式(I)中所定义；或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体。
根据本发明的另一个实施方案，式(I)化合物是式(Ic)化合物：
其中，
R1、R2、R3、R4、Cy1、Cy2、L1、L2和‘n’如式(I)中所定义；
或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体。
在本发明的另一个特别实施方案中，式(I)化合物选自以下化合物：
或它们的药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体。
在另一个实施方案中，本发明提供制备新型的式(I)双环杂环衍生物的方法。
应当理解的是，式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物在结构上包括所有立体异构体、对映异构体和非对映异构体，以及可以从本文所述通式(I)化学结构考虑的药学上可接受的盐。
在不对称原子上的绝对构型是通过R或S表示的。其绝对构型未知的解析化合物可以由(+)或(-)表示，这取决于它们沿着偏振光平面旋转的方向。当确认特定立体异构体时，这表示所述立体异构体基本上不含其它异构体，即小于50％、优选小于20％、更优选小于5％、特别是小于2％或1％的其它异构体。因此，当式(1)化合物例如定义为(R)时，这表示此化合物基本上不含(S)异构体；当式(1)化合物例如定义为E时，这表示此化合物基本上不含Z异构体；当式(1)化合物例如定义为顺式异构体时，这表示此化合物不含反式异构体。
在本发明的另一个实施方案中，提供一种药物组合物，其含有本发明式(I)化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂(例如药学上可接受的载体或稀释剂)。优选，药物组合物包含治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在本发明的另一个实施方案中，涉及含有本发明式(I)化合物和至少一种其它药学上可接受的治疗剂的药物组合。优选，其它药学上可接受的治疗剂可以是抗癌剂、自身免疫剂、心血管试剂和/或抗炎剂。
除非另有说明，本文中所用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员所一般理解的属于此主题的相同含义。在这里，提供以下定义以便理解本发明。
"烷基"表示烃链，其可以是直链或支链，并含有指定数目的碳原子，例如C1-C6烷基可以具有1-6(包括性)个碳原子。C1-C6烷基的例子包括、但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。
"链烯基"表示烃链，其可以是直链或支链，并含有指定数目的碳原子和具有至少一个–C＝C-，例如C2-C6链烯基可以具有2-6(包括性)个–C＝C-原子。C2-C6链烯基的例子包括、但不限于乙烯、丙-1-烯、丁-1-烯、丁-2-烯、戊-1-烯、戊-2-烯、己-1-烯、己-2-烯等。
"烷氧基"表示基团Ak-O-或–O-Ak，其中Ak是如上定义的烷基。含有C1-C6烷基的烷氧基的例子包括、但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
“烷氧基烷基”表示被一个或多个烷氧基取代的烷基。烷基和烷氧基具有如上所述的定义。烷氧基烷基的代表性例子包括、但不限于-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH3等。
"氰基烷基"表示如上定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子已经被-CN代替。氰基烷基的代表性例子包括、但不限于-CH2CN、-CH2CH2CN、-C(CH2)2CN、-CH2CH2CH2CN等。
"芳基"表示任选取代的具有约6-14个碳原子的单环、双环或多环的芳族烃环体系。C6-C14芳基的例子包括、但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、亚联苯基(biphenylenyl)和苊基(acenaphthyl)。
"环烷基"表示非芳族、饱和、单环、双环或多环的C3-C10烃环体系。C3-C10环烷基的代表性例子包括、但不限于环丙基、环戊基、环己基、环辛基等。
"氰基"表示–CN基团。
"羟基"表示-OH基团。
"氨基"表示–NH2基团。
"氨基烷基"表示如上定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子已经被氨基代替。另外，在氨基上的一个或多个氢原子可以被一个或多个烷基代替。氨基烷基的代表性例子包括、但不限于-CH2NH2、-CH2N(H)CH3、-CH2N(CH3)2、–(CH2)2NH2、-(CH2)2N(H)CH3、-(CH2)2N(CH3)2等。
"羟基烷基"表示如上定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子已经被-OH代替。羟基烷基的代表性例子包括、但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丁-2-醇和己醇。
"卤代"或“卤素”表示-F、-Cl、-Br和-I。
"卤代烷基"表示如上定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子已经被-F、-Cl、-Br或-I代替。卤代烷基的代表性例子包括、但不限于-CH2F,-CCl3,-CF3,-CH2Cl,-CH2CH2Br,-CH2CH2I,-CH2CH2CH2F,-CH2CH2CH2Cl,-CH2CH2CH2CH2Br,-CH2CH2CH2CH2I,-CH2CH2CH2CH2CH2Br,-CH2CH2CH2CH2CH2I,-CH2CH(Br)CH3,-CH2CH(Cl)CH2CH3，和-CH(F)CH2CH3。
术语"杂环基"包括“杂环烷基”和“杂芳基”的定义。
术语“杂环烷基”表示非芳族的5-10元的饱和单环体系，其具有至少一个选自O、N、S、S(O)、S(O)2、NH和C(O)的杂原子或杂基团。杂环烷基的例子包括哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，1,3-二氧戊环基，1,4-二烷基，四氢-2H-吡喃等。
"杂芳基"表示不饱和的单环、双环或多环的芳环体系，其含有至少一个选自氧、硫和氮的杂原子。C5-C12杂芳基的例子包括呋喃，噻吩，吲哚，氮杂吲哚，唑，噻唑，噻二唑，异唑，异噻唑，咪唑，咪唑-2-酮,N-甲基咪唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，吡咯，吡咯-2,5-二酮，N-甲基吡咯，吡唑，N-甲基吡唑，1,3,4-二唑，1,2,4-三唑，1-甲基-1,2,4-三唑，1H-四唑，1-甲基四唑，苯并唑，苯并噻唑，苯并呋喃,苯并异唑，苯并咪唑，N-甲基苯并咪唑，氮杂苯并咪唑，吲唑，喹唑啉，喹啉和异喹啉。双环杂芳基包括这样的基团：其中苯基、吡啶、嘧啶或哒嗪环稠合到5或6元单环的杂环基环上，在所述环中具有一个或两个杂原子，在环中一起具有一个氮原子以及一个氧原子或一个硫原子，或在环中具有一个O或S环原子。
"杂环基烷基"表示如上定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子已经被杂环基代替。杂环基烷基的代表性例子包括、但不限于吡咯烷基-1-乙基-，吗啉基-1-乙基-，哌嗪基-1-乙基-，吡啶基甲基-，哌啶基-甲基，或1-丙基吡咯烷等。
这里使用的术语"杂原子"表示硫、氮或氧原子。
“单环”或“双环”表示饱和、部分饱和或不饱和的3-12元环，其中0-4个环碳原子可以被杂原子/杂基团例如N、O、S、-C(O)-、-S(O)、-NH和S(O)2代替。3-12元环的代表性例子包括、但不限于环丙基、环己基、异唑、三唑、咪唑-2-酮、环氧乙烷、苯基、吡啶基、吡唑、嘧啶、哌啶、哌嗪，噻唑，呋喃,吡咯烷基，吡嗪，吡咯-2,5-二酮,喹啉，吗啉，1,2,3,6-四氢吡啶，四氢-2H-吡喃，2,3-二氢苯并[b][1,4]二喔星，1H-吲唑等。
术语"含有"或"包含"是表示包括的常用含义，也就是说允许存在一个或多个特征或组分。
术语"包括"以及其它形式例如“包括”和“包括的”的使用不受限制。
这里使用的术语“用于治疗”、“正在用于治疗”和“治疗”包括响应和预防措施之一或这两者，例如用于抑制或延迟疾病或病症开始的措施，实现全部或部分地减少症状或疾病状态，和/或缓解、减轻、减少或治愈疾病或病症和/或其症状。术语“用于治疗”、“正在用于治疗”和“治疗”包括、但不限于预防和/或治疗处理。
这里使用的术语"受试者"或"患者"是本领域公知的，并且在这里可以交换使用，表示哺乳动物，包括狗、猫、鼠、猴、牛、马、山羊、绵羊、猪、骆驼，最优选人。在一些实施方案中，受试者是需要治疗的受试者，或患有疾病或病症的受试者。但是在其它实施方案中，受试者可以是普通的受试者。此术语并不表示特定的年龄或性别。因此，包括成人和新生受试者，不论是男性或女性。
这里使用的术语"治疗有效量"表示足量给药的化合物或组合物，其将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状。结果可以是减少和/或缓解疾病的信号、症状或病因，或生物体系的任何其它所需变化。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。
"药学上可接受的"表示可以用于制备药物组合物，其通常是安全、无毒的，并且在生物学上既不是有毒的，也不是不利的，和包括对于兽医以及人体药物用途可接受的那些。
“药学上可接受的盐”表示化合物的盐，其是药学上可接受的，并具有母体化合物的所需药学活性。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从合适的无机和有机的酸和碱衍生的那些。这些盐包括：酸加成盐，其与无机酸形成，无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成，例如乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1,2-乙烷-二磺酸，2-羟基乙烷磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等。
在另一个特别实施方案中，本发明的化合物和药物组合物用于治疗和/或防止疾病和/或病症中，其中含有溴区结构域的蛋白质的异常、非正常或失调的活性对于这些疾病和/或病症的病理学和/或症候学做出贡献。在这里提供通过一种或多种激酶调节的这些疾病和/或病症。
在另一个特别实施方案中，本发明的化合物和药物组合物用于治疗和/或预防含有BET族溴区结构域的蛋白质的异常、非正常或失调活性的疾病和/或病症中；特别是BRD2、BRD3、BRD4和BRD-t蛋白质。
在另一个特别实施方案中，本发明的化合物和药物组合物用于制备在治疗动物包括人类的与溴区结构域有关的疾病中的药物。
在另一个特别实施方案中，治疗其中需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症的方法包括给予有效量的根据本发明的式(I)化合物。
在另一个特别实施方案中，其中需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症是自身免疫病症、炎症或癌症。
认为溴区结构域抑制剂可以用于治疗多种疾病或病症，所述疾病或病症与系统或组织炎症、对感染或缺氧的炎性反应、细胞活化和增殖、脂质代谢、纤维化有关；和可用于在预防和治疗病毒感染中。
溴区结构域抑制剂可用于治疗多种慢性自身免疫性和炎性病症，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、哮喘、慢性阻塞性呼吸道疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮炎、脱发、白癜风、大疱性皮肤病、肾炎、血管炎、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏症、抑郁症、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、肝炎、胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、阿狄森氏症、下垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病和移植器官的急性排斥反应。
溴区结构域抑制剂可用于治疗多种急性炎症，例如急性痛风、巨细胞性动脉炎、肾炎包括狼疮肾炎、器官参与的血管炎例如肾小球肾炎、血管炎包括巨细胞性动脉炎、韦格纳肉芽肿、结节性多动脉炎、白塞氏病、川崎病、多发性大动脉炎(Takayasu′arteritis)，器官参与的血管炎和移植器官的急性排斥反应。
溴区结构域抑制剂可用于预防或治疗涉及对细菌、病毒、真菌、寄生虫或其毒素感染的炎性反应的疾病或病症，例如败血症、败血症综合征、感染性休克、内毒素血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官机能障碍综合征、中毒性休克综合征、急性肺损伤、ARDS(成人型呼吸窘迫综合征)、急性肾功能衰竭、暴发型肝炎、烧伤、急性胰腺炎、术后综合征、结节病、赫克斯海默反应(Herxheimer reaction)、脑炎、脊髓炎、脑膜炎、疟疾，以及与病毒感染例如流感、带状疱疹、单纯疱疹和冠状病毒相关的SIRS反应。
溴区结构域抑制剂可用于预防或治疗与缺血再灌注损伤例如心肌梗死、脑血管缺血(中风)、急性冠状动脉综合征、肾脏再灌注损伤、器官移植、冠状动脉旁路移植术、心肺旁路术和肺、肾、肝、胃肠或外周肢体栓塞相关的病症。
溴区结构域抑制剂可用于治疗通过调节APO-A1的脂类代谢的疾病，例如高胆固醇血症、动脉粥样硬化症和阿尔茨海默氏症。
溴区结构域抑制剂可用于治疗纤维化病症，例如特发性肺纤维化、肾纤维化、术后狭窄、瘢痕形成、硬皮病和心脏纤维化。
溴区结构域抑制剂可用于预防和治疗病毒感染，例如疱疹病毒、人类乳头状瘤病毒、腺病毒、痘病毒和其它DNA病毒。溴区结构域抑制剂可用于治疗癌症，包括血液、上皮包括肺、乳腺和结肠癌症、中线癌、间质、肝脏、肾脏和神经系统肿瘤。
在一个实施方案中，需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症是选自与全身性炎症反应综合征相关的疾病，例如败血症、烧伤、胰腺炎、重大创伤、出血和局部缺血。在该实施方式中，溴区结构域抑制剂应在诊断地点给予以降低以下状况的发生率：SIRS，休克发作，多器官机能障碍综合征，其包括急性肺损伤发作、ARDS、急性肾脏、肝脏、心脏和胃肠损伤和死亡。
在另一实施方案中，溴区结构域抑制剂应在与败血症、出血、广泛组织损伤、SIRS或MODS(多器官机能障碍综合征)的高度风险相关的外科手术或其他程序之前给予。
在一个特别的实施方案中，需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症是败血症、败血症综合征、感染性休克和内毒素血症。在另一实施方案中，所述溴区结构域抑制剂需用于治疗急性或慢性胰腺炎。在另一实施方案中，所述溴区结构域是治疗烧伤所需要的。在一个实施方案中，需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症选自单纯疱疹病毒感染和复发、感冒疮、带状疱疹病毒感染和复发、水痘、带状疱疹、人类乳头状瘤病毒、宫颈肿瘤、腺病毒感染包括急性呼吸道疾病，和痘病毒感染例如牛痘和天花，和非洲猪瘟病毒。在一个特别的实施方案中，溴区结构域抑制剂需用于治疗皮肤或宫颈上皮的人类乳头状瘤病毒感染。
术语“需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症”旨在包括任何或所有上述疾病状态。
当有可能用于治疗时，式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为原始化学物质给予，活性成分作为药物组合物存在是普遍的。
术语“治疗有效量”是指会引起正被研究人员、兽医、医师或临床医生调查的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的化合物用量。
本发明的化合物和药物组合物可以与其它药物组合使用，以用于治疗/预防/抑制或缓解其中可使用本发明化合物的疾病或病症。这些其它药物可以通过常规途径和用量与本发明化合物同时或顺序给予。当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，含有本发明化合物和这些其它药物的药物组合物也可以是优选的。因此，除了含有本发明化合物之外，本发明的药物组合物还含有一种或多种其它活性成分。
本发明的药物组合物可以作为与其预期给药途径相容的形式配制，可以优选是口服给药。例如，本发明的药物组合物可以配制用于吸入给药，例如气雾剂或干粉末；用于口服给药，例如是片剂、胶囊、凝胶、糖浆、悬浮液、乳液、药剂(elixirs)、溶液、粉末或颗粒的形式；用于直肠或阴道给药，例如栓剂；或用于静脉注射(包括静脉内注射、皮下注射、肌肉注射、血管内注射或输液)例如无菌的溶液、悬浮液或乳液。
本发明化合物也可以通过截留在微胶囊中制备，例如通过凝聚技术或通过界面聚合，例如羟基甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚甲基丙烯酸甲酯微胶囊，分别在胶态药物给药体系(例如脂质体，清蛋白微球，微乳液，纳米粒子和纳米胶囊)中或在宏观乳液中。这些技术可以参见Remington's Phamaceutical Sciences第16版，Osol,A.Ed.(1980)。
本发明的式(I)双环杂环衍生物可以从可得的原料使用以下通用方法和工序制备。应当理解的是，虽然描述了典型或优选的实验条件(即，反应温度、时间、试剂摩尔量、溶剂等)，但是也可以使用其它条件，除非另有说明。最佳的反应条件可以根据具体使用的反应物或溶剂变化，但是这些条件可以由本领域技术人员使用常规优化工序确定。本发明方法的细节将在下述实施例中详细描述。
另一方面，本发明化合物也可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，本发明也包括与这里所述相同的本发明的同位素-标记变体形式，但是实际上，这些化合物的一个或多个原子被具有与通常天然存在于此原子中的预定原子质量或质量数目不同的原子质量或质量数目的原子代替。考虑任何特定原子或元素的所有同位素是在本发明化合物及其用途的范围内。可以引入本发明化合物的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如2H(“D”),3H,11C,13C,14C,13N,15N,15O,17O,18O,32P,33P,35S,18F,36Cl,123I和125I。同位素标记的本发明化合物可以通常按照与下述路线和/或下述实施例相似的工序制备，其中用同位素标记试剂代替非同位素标记试剂。
在本说明书中使用的缩写的含义可以归纳如下。
MeOH–甲醇；EtOH–乙醇；DME–1,2-二甲氧基乙烷；CHCl3–氯仿；DCM–二氯甲烷；DMF–N,N-二甲基甲酰胺；DMSO–二甲基亚砜；CDCl3–氘化氯仿；EtOAc–乙酸乙酯；CH3CN–乙腈；THF–四氢呋喃；TEA–三乙胺；DIPEA–二异丙基乙基胺；TFA–三氟乙酸；AcOH–乙酸；AlCl3–氯化铝；AlBr3–溴化铝；Br2–溴；NBS–N-溴代琥珀酰亚胺；NCS–N-氯代琥珀酰亚胺；MeI–碘甲烷；KI-碘化钾；TPP–三苯基磷杂环戊二烯；NaOAc–乙酸钠；KOAc–乙酸钾；Na2SO4–硫酸钠；H2SO4–硫酸；HNO3–硝酸；HBr–氢溴酸；NaHCO3–碳酸氢钠；KHCO3–碳酸氢钾；Na2CO3–碳酸钠；K2CO3–碳酸钾；Cs2CO3–碳酸铯；NaH–氢化钠；t-BuOK–叔丁醇钾；LDA–二异丙基氨基化锂；n-BuLi-正丁基锂；DIAD–二异丙基偶氮二甲酸酯；BBr3–三溴化硼；NMP–N-甲基吡咯烷；DAST–二乙基氨基三氟化硫；AgBF4–四氟硼酸银；NaN3–叠氮化钠；CuI–碘化铜(I)；SnCl2.2H2O–氯化亚锡二水合物；NaBH4–硼氢化钠；NaCNBH3–氰基硼氢化钠；(BOC)2O–二碳酸二叔丁基酯；EDC.HCl–1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐；HOBt–1-羟基苯并三唑；POCl3–氧氯化磷；SOCl2–亚硫酰氯；AcCl–乙酰氯；Ac2O–乙酸酐；NH4Cl–氯化铵；NiCl2–氯化镍；H2O2–过氧化氢；NaOEt–乙醇钠；NaOMe-甲醇钠；NaOH–氢氧化钠；KOH–氢氧化钾；HCl–盐酸；Pd(pph3)4–四(三苯基膦)钯(0)；Pd(dppf)Cl2–[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II),与二氯甲烷的络合物；Pd(OAc)2–乙酸钯(II)；BINAP–2,2′-二(二苯基膦基)-1,1′-联萘；TMS-CF3–(三氟甲基)三甲基硅烷；TBAF–四丁基氟化铵；KCN–氰化钾；Pd/C–负载于活性碳上的钯；H2O–水；Fe–铁粉；ML–毫升；TLC–薄层色谱；RT-室温；h–小时；N–当量浓度；M-摩尔浓度；s–单峰；d–双重峰；t–三重峰；m–多重峰；1HNMR–质子核磁共振；MS–质谱；LC–液相色谱；H–质子；MHz–兆赫兹；Hz–赫兹；ppm–份/百万份；Bs–宽的单峰；ES–电雾化；Conc–浓缩；g–克，和Mmol–毫摩尔。
通用工序：
本发明的一个方面涉及制备式(I)双环杂环衍生物的方法。这里公开了制备式(I)化合物的通用方法。
路线-I：
在路线-I中，式I化合物按照两种方法制备：
方法-I：N-烷基化/形成磺酰胺，然后进行铃木(Suzuki)偶联反应，
方法-II：铃木偶联反应，然后进行N-烷基化/形成磺酰胺的反应。
N-烷基化/形成磺酰胺：
式1.0-和式-1.2的化合物可以用磺酰氯/磺酸酯/烷基卤化物衍生物在合适的溶剂(例如CAN、DMF、DCM、THF、二烷等)和合适的碱(例如Cs2CO3、t-BuOK、K2CO3、Na2CO3、吡啶等)的存在下在约0-50℃温度下进行约2-48小时的N-烷基化/磺酰化反应，从而分别提供式-1.1化合物和式(I)化合物。
铃木偶联反应：
式(I)化合物和式-1.2的化合物可以分别通过式-1.1的化合物和式-1.0化合物与Cy1-硼酸/酯在合适的溶剂(例如DME/H2O、1,4-二烷/H2O、DMF、DMSO等)、合适的碱(例如Na2CO3、K2CO3、KOAc等)和合适Pd催化剂(例如Pd(OAc)2,Pd(PPh3)2Cl2,Pd(PPh3)4,Pd(dppf)2Cl2等)的存在下在约60-150℃的温度下进行约2-24小时的反应制备。
路线-II：
方法-III：(脱烷基化)：
式I(2.0)化合物可以用强酸(例如BBr3、HCl、HBr等)在合适的溶剂(例如DCM、CHCl3、DCE或1,4-二烷等)的存在下在约-78℃至35℃的温度下处理约2-24小时以提供式I(2.1)化合物。
方法-IV：此方法可以在任何一种下述替代工序中进行。
O-烷基化：式I-(2.1)的化合物可以用R1-Br在合适的溶剂(例如DMF、CAN、THF、二烷等)和合适的碱(例如NaH、Cs2CO3、t-BuOK、K2CO3、Na2CO3、吡啶等)的存在下在约20-120℃温度下进行约2-48小时的O-烷基化反应，从而提供式(I)化合物。
光延(Mitsunobu)或光延型反应：式I-(2.1)化合物可以用R1-OH在三苯基膦和合适的试剂例如DIAD或DEAD的存在下在合适溶剂(例如乙醚、THF等)中在约0-35℃温度下处理约8-24小时以提供式(I)化合物。
实施例
虽然已经通过一些上述例子描述本发明，但并不限制本发明；实际上，本发明包括如上所述的通用范围。可以在不偏离其主旨和范围的情况下实施各种改变和实施方案。
在下述实施例中提供的MS数据是如下获得的：
质谱：LC/MS Agilent 6120Quadrapole LC/MS。
在下述实施例中提供的NMR数据是如下获得的：
1H-NMR：Varian 400MHz。
微波化学处理是用CEM Explorer进行的。
下面按照步骤详细描述用于式(I)化合物的工序，包括通用合成在本发明化合物制备方法中涉及的各种中间体。
中间体-1：合成7-(3,5-二甲基异唑-4-基)-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪
步骤-a：合成2-氨基-4-甲氧基苯酚
向4-甲氧基-2-硝基苯酚(5.0g,29.58mmol)在MeOH(50mL)中的溶液加入10％Pd-C(2.5g)并在H2气球压力和RT下搅拌16小时。在完成反应后，反应混合物通过硅藻土床过滤，用甲醇洗涤。滤液进行浓缩以得到作为灰白色固体的标题产物(4.0g,97％)。粗产物在未经进一步提纯的情况下原样用于下一个步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.75–6.60(m,1H),6.40–6.28(m,1H),6.25–6.15(m,1H),3.75–3.60(bs,3H)；LC-MS：m/z140.1(M+1)+。
步骤-b：合成乙酸2-乙酰胺基4-甲氧基苯基酯
向2-氨基-4-甲氧基苯酚(5g,35.97mmol)在THF(130mL)中的冰冷却溶液加入三乙胺(25mL,179.85mmol)并在加入乙酰氯(7.7mL,107.91mmol)之前搅拌10分钟。然后，使得反应混合物在RT下搅拌16小时。在完成反应后，反应混合物用NaHCO3溶液(达到pH～8)骤冷并用EtOAc(200mL X 2)萃取。合并的有机层用水(200mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到残余物。残余物在未经进一步提纯的情况下直接用于下一个步骤(5.0g,62％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.90–7.75(bs,1H),7.25–7.10(m,1H),7.05–6.95(m,1H),6.70–6.60(m,1H),3.79(s,3H),2.34(s,3H),2.17(s,3H)；LC-MS：m/z 224.1(M+1)+。
步骤-c：合成乙酸2-乙酰胺基5-溴-4-甲氧基苯基酯
向乙酸2-乙酰胺基4-甲氧基苯基酯(5.0g,22.42mmol)在DMF(65mL)中的冰冷却溶液中分份加入N-溴代琥珀酰亚胺(4.79g,26.90mmol)并在RT下搅拌16小时。在完成反应后，将反应混合物倾倒在碎冰上，分离的固体进行过滤，用水洗涤和在减压下干燥。残余物在未经进一步提纯的情况下直接用于下一个步骤(4.0g,59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.99(s,1H),7.33(s,1H),7.20–7.10(bs,1H),3.89(s,3H),2.36(s,3H),2.19(s,3H)；LC-MS：m/z302.0(M+1)+。
步骤-d：合成N-(4-溴-2-羟基-5-甲氧基苯基)乙酰胺
向乙酸2-乙酰胺基5-溴-4-甲氧基苯基酯(1.0g,3.29mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中分份加入碳酸钾(1.36g,9.86mmol)并在RT下搅拌16小时。在完成反应后，将反应混合物倾倒在碎冰上，分离的固体进行过滤，用水洗涤和在真空下干燥。残余物在未经进一步提纯的情况下直接用于下一个步骤(0.7g,81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.70(s,1H),9.31(s,1H),7.69(s,1H),7.02(s,1H),3.71(s,3H),2.09(s,3H)；LC-MS：m/z 262.0(M+1)+。
步骤-e：合成1-(7-溴-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]嗪-4(3H)-基)乙酮
向N-(4-溴-2-羟基-5-甲氧基苯基)乙酰胺(0.60g,2.30mmol)在DCM(7.5mL)和CH3CN(4.5mL)中的溶液加入1,2-二溴乙烷(0.8mL,9.23)、NaOH(037g,9.23mmol)、苄基三乙基氯化铵(0.12g)，并在RT下搅拌16小时。在完成反应后，反应混合物用水(80mL)稀释并用EtOAc(200mL)萃取。有机层用水(200mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.5g,75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.05–7.80(bs,1H),7.12(s,1H),4.21(t,J＝4.4Hz,2H),3.83(t,J＝4.6Hz,2H),3.74(s,3H),2.27(s,3H)；LC-MS：m/z 288.0(M+1)+。
步骤-f：合成1-(7-(3,5-二甲基异唑-4-基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]嗪-4(3H)-基)乙酮
向1-(7-溴-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]嗪-4(3H)-基)乙酮(0.45g,1.57mmol)在1,2-DME(4.5mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中加入3,5-二甲基异唑硼酸(0.66g,4.72mmol)、碳酸钠(0.42g,3.93mmol)，并用氮气吹扫脱气20分钟。然后加入四(三苯基)膦钯(0)(0.09g,0.078mmol)，并于100℃加热16小时。在完成反应后，反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩以得到残余物。所得的残余物在未经进一步提纯的情况下直接用于下一个步骤(0.3g,66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.00–7.80(bs,1H),6.76(s,1H),4.23(t,J＝4.4Hz,2H),3.87(t,J＝4.6Hz,2H),3.68(s,3H),2.30(s,3H),2.25(s,3H),2.07(s,3H)；LC-MS：m/z 303.1(M+1)+。
步骤-g：合成7-(3,5-二甲基异唑-4-基)-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪
向1-(7-(3,5-二甲基异唑-4-基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]嗪-4(3H)-基)乙酮(0.3g,0.99mmol)在MeOH(3mL)和H2O(1mL)中的溶液加入KOH(0.35g,6.35mmol)，并在RT下搅拌2小时。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。所得的残余物在未经进一步提纯的情况下直接用于下一个步骤(0.2g,77％)；LC-MS：m/z 261.1(M+1)+。
中间体-2：合成7-溴-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮
步骤-a：合成6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮
向2-氨基-4-甲氧基苯酚(4g,28.77mmol)在CH3CN(50mL)中的冰冷却溶液中加入K2CO3(12.0g,86.33mmol)，并在加入2-氯乙酰氯(3.43g,57.55mmol)之前搅拌10分钟。然后，将反应混合物于100℃搅拌2小时。在完成反应后，此反应进行浓缩并用冰水处理以粉碎固体。分离的固体进行过滤，用水洗涤和在真空下干燥(4.1g,78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.61(bs,1H),6.87–6.85(m,1H),6.50–6.47(m,2H),4.48(s,2H),3.68(s,3H)；LC-MS：m/z 178.2(M-1)+。
步骤-b：合成7-溴-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮
向6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮(4.0g,22.9mmol)在DMF(50mL)中的冰冷却溶液中分份加入N-溴代琥珀酰亚胺(10.17g,58.0)并在RT下搅拌3小时。在完成反应后，将反应混合物倒入冰水，分离的固体进行过滤，用水洗涤和在真空下干燥(4.0g,70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.72(bs,1H),7.19(s,1H),6.62(s,1H),4.53(s,2H),3.76(s,3H)；LC-MS：m/z 257.0(M-1)+。
中间体-3：合成7-溴-6-甲氧基-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮
此制备方法是与中间体-2中所述相似的。作为白色固体获得所需的化合物(0.09g,60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.64(bs,1H),7.15(s,1H),6.61(s,1H),3.76(s,3H),1.37(s,6H)。
中间体-4：合成7-氨基-4-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮
步骤-a：合成6-甲氧基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮
向6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮(0.60g,3.35mmol)在AcOH(1.8mL)中的冰冷却溶液中滴加70％HNO3(0.6mL)和在RT下搅拌15分钟。在完成反应后，将反应混合物倒入冰水(100g)，分离的固体进行过滤，用水洗涤和在减压下干燥。残余物在未经进一步提纯的情况下直接用于下一个步骤(0.60g,80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(bs,1H),7.60(s,1H),6.75(s,1H),4.64(s,2H),3.85(s,3H)。LC-MS：m/z 223.1(M-1)+。
步骤-b：合成4-(4-氯苄基)-6-甲氧基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮
向6-甲氧基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮(0.60g,2.67mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入K2CO3(1.06g,7.68mmol),然后加入4-氯苄基溴(0.41g,2.00mmol)，并于80℃搅拌16小时。在完成反应后，将反应混合物倒入冰水(100g),分离的固体进行过滤，用水充分洗涤固体和在减压下干燥。残余物在未经进一步提纯的情况下直接用于下一个步骤(0.48g,51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(s,1H),7.43–7.37(m,4H),6.89(s,1H),5.29(s,2H),4.86(s,2H),3.78(s,3H)。
步骤-c：合成7-氨基-4-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮
向4-(4-氯苄基)-6-甲氧基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮(0.48g,1.38mmol)在EtOH(5mL)和水(2.5mL)中的溶液中在RT下加入NH4Cl(0.22g,4.14mmol)，然后加入Fe粉(0.39g,7.00mmol)，并于100℃回流2小时。然后，将反应混合物冷却到RT,经由硅藻土垫过滤并用EtOAc(200mL)洗涤。有机层用碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶(100-200目)上提纯以得到标题化合物(0.20g,46％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),6.54(s,1H),6.31(s,1H),5.10(s,2H),4.66(s,2H),4.58(s,2H),3.60(s,3H)；LC-MS：m/z 319.1(M+1)+。
中间体-5：合成6-溴-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
步骤-a：合成3,3-二乙氧基丙酸
向3,3-二乙氧基丙酸乙基酯(15.0g,78.88mmol)在水(32mL)中的搅拌悬浮液中加入NaOH(4.10g,102.6mmol)并于110℃加热1.5小时。在完成反应后冷却反应混合物，用3NHCl水溶液酸化到pH～3，并用EtOAc(500mL x 2)萃取。有机层用水(200mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在未进一步提纯的情况下用于下一个步骤(11.50g,91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.20(s,1H),4.81(t,J＝5.9Hz,1H),3.58–3.59(m,2H),3.48–3.40(m,2H),2.60–2.40(m,2H),1.09(t,J＝7.3Hz,6H)。
步骤-b：合成3-乙氧基丙烯酰氯
在10分钟内向冰冷却的化合物3,3-二乙氧基丙酸(5.00g,31.05mmol)加入亚硫酰氯(10.0mL,142.9mmol)，并于80℃搅拌1.5小时。在完成反应后，反应混合物进行浓缩和在减压下干燥以得到作为深棕色液体的标题产物(3.0g,73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.50(d,J＝12.2Hz,1H),5.14(d,J＝12.2Hz,1H),3.94(q,J＝7.3Hz,2H),1.24(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤-c：合成(E/Z)-N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺
在5分钟内向4-溴-3-甲氧基苯胺(3.00g,14.85mmol)在吡啶(20mL)中的冰冷却溶液中加入(E/Z)-3-乙氧基丙烯酰氯(2.98g,22.27mmol)，并在RT下搅拌16小时。在完成反应后，反应混合物用冰冷却的水稀释并用EtOAC(150mL x 2)萃取。合并的有机层用1N HCl水溶液(100mL)、水(150mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在未经进一步提纯的情况下用于下一个步骤(3.20g,72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.86(s,1H),7.54–7.42(m,3H),7.12–7.08(m,1H),5.50(d,J＝12.7Hz,1H),3.95(q,J＝6.9Hz,2H),3.80(s,3H),1.27(t,J＝7.3Hz,3H)；LC-MS：m/z 301.1(M+1)+。
步骤-d：合成6-溴-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
将(E/Z)-N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺(3.0g,10.0mmol)在浓H2SO4(30mL)中的溶液于RT搅拌1小时。在完成反应后，将反应混合物倒入冰水中；分离的固体进行过滤，用水充分洗涤固体和减压干燥。残余物在未进一步提纯的情况下直接用于下一个步骤(2.08g,82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.70(bs,1H),7.94(s,1H),7.80(d,J＝9.8Hz,1H),6.92(s,1H),6.36(d,J＝9.8Hz,1H),3.88(s,3H)；LC-MS：m/z 256.0(M+1)+。
中间体-6：合成6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
步骤-a：合成4-(3,5-二甲基异唑-4-基)-3-甲氧基苯胺
此工艺步骤是按照中间体-1的步骤-f进行。作为浅黄色固体获得所需的化合物(0.6g,60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ6.78(d,J＝7.8Hz,1H),6.30–6.19(m,2H),5.26(s,2H),3.66(s,3H),2.19(s,3H),2.02(s,3H)；LC-MS：m/z 219.2(M+1)+。
步骤-b：合成(E)-N-(4-(3,5-二甲基异唑-4-基)-3-甲氧基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺
此工艺步骤是按照中间体-5的步骤-c进行。作为浅黄色固体获得所需的化合物(0.4g,46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.85(s,1H),7.52–7.48(m,2H),7.22–7.21(m,1H),7.11–7.09(m,1H),5.53(d,J＝12.2Hz,2H),3.98–3.93(m,2H),3.73(s,3H),2.23(s,3H),2.05(s,3H),1.30–1.22(m,2H)；LC-MS：m/z 317.2(M+1)+。
步骤-c：合成6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
此工艺步骤是按照中间体-5的步骤-d进行。作为灰白色固体获得所需的化合物(0.2g,59％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.76(bs,1H),7.82(d,J＝9.3Hz,1H),7.53(s,1H),6.94(s,1H),6.35(d,J＝9.8Hz,1H),3.81(s,3H),2.26(s,3H),2.07(s,3H)；LC-MS：m/z271.1(M+1)+。
中间体-7：合成6-溴-7-甲氧基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮
步骤-a：合成3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙基酯
于0℃向氢化钠(0.44g,11.04mmol)在THF(20mL)中的搅拌悬浮液加入4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(1.0g,5.52mmol)和乙基-2-(三苯基正磷亚基)丙酸酯(2.0g,5.52mmol)，并在RT下搅拌4小时。在完成反应后，反应混合物用水稀释并用EtOAc(200mL X 2)萃取。合并的有机层用水(200mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在硅胶(100-200目)上提纯以得到作为棕色固体的标题产物(0.33g,22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.83(s,1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.20–7.17(m,1H),4.28(q,J＝7.3Hz,2H),3.90(s,3H),1.91(s,3H),1.35(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤-b：合成3-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙基酯
向3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙基酯(0.33g,1.23mmol)在MeOH(10mL)中的溶液加入浓HCl(2.0mL)和SnCl2.2H2O(1.46g,6.05mmol)，并于80℃搅拌4小时。在完成反应后，反应混合物经由硅藻土过滤，滤液进行浓缩。残余物用水稀释并用EtOAc(200mL X 2)萃取。合并的有机层用水(200mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法使用硅胶(100-200目)提纯以得到作为棕色固体的标题产物(0.2g,69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.50(s,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),6.29(d,J＝2.3Hz,1H),6.19(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.24(bs,2H),4.20–4.10(m,2H),3.68(s,3H),1.95(s,3H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS：m/z 236.2(M+1)+。
步骤-c：合成7-甲氧基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮
将3-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烯酸(E)-乙基酯(0.13g,0.55mmol)在二烷.HCl(4mL)中的溶液在密封管中于100℃加热16小时。在完成反应后，使得反应混合物达到RT并浓缩，用冷NaHCO3水溶液中和。残余物用EtOAc(200mL X 2)萃取两次。合并的有机层用水(200mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩以得到作为灰白色固体的标题产物(0.06g,58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.59(bs,1H),7.67(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),6.79–6.75(m,2H),3.79(s,3H),2.04(s,3H)；LC-MS：m/z 190.2(M+1)+。
步骤-d：合成6-溴-7-甲氧基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮
此工艺步骤是按照中间体-2的步骤-b进行。作为灰白色固体获得所需的化合物(0.06g,53％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.72(bs,1H),7.84(s,1H),7.66(s,1H),6.91(s,1H),3.87(s,3H),2.04(s,3H)；LC-MS：m/z 268.0(M+1)+。
替代工序：合成6-溴-7-甲氧基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮
步骤-a：合成N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺
向3-甲氧基苯胺(40g,325.0mmol)在AcOH(40mL)中的冰冷却溶液滴加乙酸酐(40mL)，并在RT下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水；过滤出固体并用水洗涤，在减压下干燥过夜以得到作为灰白色固体的标题化合物(60g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),7.27(s,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.60(dd,J＝2.2Hz,8.2Hz,1H),3.71(s,3H),2.02(s,3H)；LC-MS：m/z 166.2(M+1)+。
步骤-b：合成2-氯-7-甲氧基喹啉-3-甲醛
于0℃将POCl3(339mL,3636.0mmol)滴加到DMF(112mL,1454.4mmol)中，在搅拌5分钟之后加入N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(60g,363.6mmol)，并将所得的溶液于100℃加热3小时。反应混合物冷却到室温并倒入冰水中；过滤出固体并用水洗涤，在减压下干燥过夜以得到作为浅黄色固体的标题化合物(88g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.88(s,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝2.5Hz,1H),7.39(dd,J＝2.5Hz,9.3Hz,1H),3.98(s,3H)；LC-MS：m/z 222.1(M+1)+。
步骤-c：合成7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲醛
将2-氯-7-甲氧基喹啉-3-甲醛(8.0g,36.2mmol)在70％乙酸(370mL)中的悬浮液于110℃加热16小时。将反应混合物冷却到室温并倒入碎冰中；过滤出固体并用水洗涤，在减压下干燥过夜以得到作为浅黄色固体的标题化合物(5.6g,76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),10.18(s,1H),8.43(s,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),6.89(dd,J＝2.5Hz,8.8Hz,1H),6.82(d,J＝1.9Hz,1H),3.86(s,3H)；LC-MS：m/z 204.1(M+1)+。
步骤-d：合成7-甲氧基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮
向7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲醛(6g,29.55mmol)在TFA(110mL)中的冰冷却溶液中滴加入三乙基硅烷(13.2mL)，并在RT下搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水；过滤出固体并用水洗涤，在减压下干燥过夜以得到作为浅黄色粗固体的标题化合物(6g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),7.67(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),6.78-6.75(m,2H),3.78(s,3H),2.04(s,3H)；LC-MS：m/z 190.1(M+1)+。
步骤-e：合成6-溴-7-甲氧基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮
此工艺步骤是按照中间体-2的步骤-b进行。
中间体-7.1：合成6-溴-3-环己基-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮：
步骤-a：合成3-(5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-环己基-3-羟基丙酸甲酯
于-78℃向2-环己基乙酸甲基酯(0.39g,2.49mmol)在THF(20mL)中的溶液加入LDA2.0M在THF(2.4mL,4.80mmol)中的溶液，并在相同条件下搅拌1小时，然后加入5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(0.5g,1.92mmol)在THF中的溶液，并于-78℃搅拌2小时。反应混合物用饱和NH4Cl骤冷，用EtOAc(150mL)萃取，用水(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。残余物在未提纯的情况下用于下一个步骤(0.07g，粗)。
步骤-b：合成6-溴-3-环己基-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
向3-(5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-环己基-3-羟基丙酸甲基酯(0.5g,1.29mmol)在AcOH(10mL)中的溶液加入铁粉(0.2g,3.88mmol)，并于80℃搅1小时。反应混合物经由硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，合并的滤液进行浓缩，残余物用水稀释并用EtOAc(100mL)萃取，用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在未提纯的情况下用于下一个步骤(粗-0.4g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.70(s,1H),7.89(s,1H),7.59(s,1H),6.89(s,1H),3.86(s,3H),2.67-2.55(m,1H),1.83-1.77(m,6H),1.34-1.23(m,4H)；LC-MS：m/z 336.1(M+1)+。
中间体-8：合成6-溴-7-甲氧基-4-甲基喹啉-2(1H)-酮
步骤-a：合成N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-3-氧代丁酰胺
向4-溴-3-甲氧基苯胺(0.5g,2.47mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中加入乙酰乙酸乙酯(0.5mL,3.71)、乙醇钠(0.34g,4.94mmol)，并于110℃加热16小时。在完成反应后，反应混合物用EtOAC(100mL)稀释，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过柱色谱法使用硅胶(60-120目)提纯以得到作为黄色固体的标题产物(0.4g,90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.21(s,1H),7.48–7.43(m,2H),7.11–7.08(m,1H),3.83(s,3H),3.54(s,2H),2.20(s,3H)；ES-MS：m/z 286.1(M+1)+。
步骤-b：合成6-溴-7-甲氧基-4-甲基喹啉-2(1H)-酮
此工艺步骤是按照中间体-5的步骤-d进行。所需的化合物作为浅黄色固体获得(0.33g,90％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.56(bs,1H),7.86(s,1H),6.93(s,1H),6.26(s,1H),3.88(s,3H),2.37(s,3H)；LC-MS：m/z 268.1(M+1)+。
以下中间体9和10是根据上述工序制备的。
中间体-11：合成6-溴-7-甲氧基-4,4-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮：
步骤-a：合成N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-烯酰胺
将4-溴-3-甲氧基苯胺(2.0g,9.90mmol)在氯仿(20mL)中的溶液加入3-甲基丁-2-烯酰氯并回流3小时。在完成反应后，将反应混合物倒入冷的NaHCO3水溶液并用EtOAC(50mL)萃取，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在未经进一步提纯的情况下用于下一个步骤(1.7g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.95(s,1H),7.56(d,J＝2.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H),5.84(s,1H),3.80(s,3H),2.14(s,3H),1.84(s,3H)；LC-MS：m/z 284.0(M+1)+。
步骤-b：合成6-溴-7-甲氧基-4,4-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-烯酰胺(0.5g,1.76mmol)于130℃加热，然后在1.5小时内分份滴加氯化铝(0.35g,2.64mmol)。在完成反应后，反应混合物用H2O(50mL)稀释，用EtOAc(100mL X 2)萃取。合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过柱色谱法使用硅胶(100-200目)提纯以得到作为灰白色固体的标题产物(0.15g，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.14(bs,1H),7.38(s,1H),6.62(s,1H),3.77(s,3H),2.32(s,2H),1.19(s,6H)；ES-MS：m/z 285.0(M+1)+。
中间体-12：合成6-溴-7-甲氧基-3,3-二甲基喹啉-2,4(1H,3H)-二酮
步骤-a：合成3-((3-甲氧基苯基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙酸
将2,2-二甲基丙二酸(5.3g,40.65mmol)和亚硫酰氯(3.5mL,48.78mmol)在THF(20mL)中的溶液回流2小时，然后浓缩。残余物溶解在THF(20mL)中，并将此溶液于0℃缓慢加入3-甲氧基苯胺(5g,40.65mmol)和三乙胺(5.6mL,40.65mmol)在THF(20mL)中的溶液中，然后将反应混合物在RT下搅拌1小时。在完成反应后，反应混合物进行浓缩并用5N NaOH溶液(pH～9-11)稀释，用EtOAc洗涤。含水层用浓HCl酸化，收集所得的沉淀物并用水洗涤以得到作为白色固体的标题产物(2.5g,29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.65(bs,1H),9.41(s,1H),7.33(t,J＝1.9Hz,1H),7.24–715(m,2H),6.63–6.60(m,1H),3.71(s,3H),1.40(s,6H)；ES-MS：m/z236.1(M-1)-。
步骤-b：合成7-甲氧基-3,3-二甲基喹啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-((3-甲氧基苯基)氨基)-3-氧代丙酸(0.5g,2.39mmol)在多磷酸(5mL)中的溶液于130℃加热4小时。在完成反应后，将反应混合物倒入冰水并用EtOAc(100mL)萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在硅胶(60-120目)上提纯以得到作为黄色固体的标题产物(0.25g,54％)；ES-MS：m/z 220.1(M+1)+。
步骤-c：合成6-溴-7-甲氧基-3,3-二甲基喹啉-2,4(1H,3H)-二酮
此工艺步骤是按照中间体-2的步骤-b进行。所需的化合物作为白色固体获得(0.15g，73％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.80(s,1H),7.84(s,1H),6.74(s,1H),3.91(s,3H),1.33(s,6H)；LC-MS：m/z 299.1(M+1)+。
中间体-13：合成6-溴-7-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
步骤-a：合成7-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
向7-甲氧基-3,3-二甲基喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.25g,1.14mmol)在AcOH(28mL)中的搅拌溶液中加入Ac2O(0.12mL)、浓H2SO4(0.02mL)和10％Pd-C，然后使用氢气球压力于RT氢化16小时。然后，将反应混合物过滤，将粉状NaHCO3加入滤液并用EtOAc(100mL)萃取，有机层用水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过柱色谱法使用硅胶(60-120目)提纯以得到作为浅黄色固体的标题产物(0.15g,65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.91(s,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.50–6.43(m,2H),3.68(s,3H),2.65(s,2H),1.03(s,6H)；LC-MS：m/z 206.2(M+1)+。
步骤-b：合成6-溴-7-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
此工艺步骤是按照中间体-2的步骤-b进行。所需的化合物作为白色固体获得(0.09g,60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.03(s,1H),7.34(s,1H),6.60(s,1H),3.76(s,3H),2.68(s,2H),1.03(s,6H)；LC-MS：m/z 286.1(M+1)+。
中间体-14：合成6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
步骤-a：合成6-溴-7-羟基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
此工艺步骤是按照中间体-2的步骤-b进行。所需的化合物作为白色固体获得(2.2g,75％)；1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ9.46(bs,1H),9.39(bs,1H),7.18(s,1H),6.56(s,1H),2.82(t,J＝7.3Hz,2H),2.52(t,J＝7.3Hz,2H)；ES-MS m/z 244.1(M+1)+。
步骤-b：合成6-溴-7-甲氧基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
向6-溴-7-羟基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(2.2g,9mmol)在乙醇中的搅拌悬浮液加入K2CO3(2.49g,18.1mmol)。所得的混合物回流2小时，然后将反应混合物冷却到0℃，并加入碘甲烷(2.5g,18.1mmol)、KI(0.075g,18.1mmol)。反应混合物回流12小时，过滤，在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法在二氧化硅上(10％EtOAc在己烷中)提纯以得到作为灰白色固体的所需产物(1.7g,73％)。1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ10.07(bs,1H),7.30(s,1H),6.60(s,1H),3.76(s,3H),2.81-2.78(m,2H),2.43-2.40(m,2H)；ES-MS m/z 256.1(M+1)+。
步骤-c：合成6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
此工艺步骤是按照中间体-1的步骤-f进行。所需的化合物作为灰白色固体获得(0.150g,47％)。1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ10.09(s,1H),6.99(s,1H),6.62(s,1H),3.69(s,3H),3.82(t,J＝7.6Hz,2H),2.45(t,J＝7.6Hz,2H),2.23(s,3H),2.05(s,3H)；ES-MS m/z273.1(M+1)+。
中间体-15：合成1-(吡啶-4-基)乙基甲磺酸酯
步骤-a：向1-(吡啶-4-基)乙醇(0.25g,2.07mmol)在DCM(5mL)中的冰冷却溶液中加入三乙胺(0.58mL,4.14mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.32mL,4.14mmol)，并在RT下搅拌4小时。在完成反应后，反应混合物用DCM(50mL)稀释并用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在未经进一步提纯的情况下用于下一个步骤(0.42g,100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.61(d,J＝6.0Hz,2H),7.44(d,J＝6.0Hz,2H),5.80(qt,J＝6.8Hz,1H),3.20(s,3H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS：m/z 202.1(M+1)+。
以下中间体16-26、26a、26b、26c和26d是根据上述工序制备的。
中间体-27：合成2-(碘甲基)-5-(三氟甲基)吡啶
在RT下向(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(0.9g,5.02mmol)在无水THF(10mL)的搅拌溶液中依次加入三苯基膦(1.97g,7.54mmol)、咪唑(1.02g,15.08mmol)和碘(1.92g,7.54mmol)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。在完成反应后，反应混合物用硫代硫酸钠水溶液(20mL)骤冷。分离有机溶剂，并用乙醚萃取含水层。合并的有机层用盐水溶液洗涤，并用无水Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂。残余物通过柱色谱法(60-120目硅胶和在己烷中的2％EtOAc作为洗脱剂)提纯以获得标题化合物(0.30g,20％)。1H NMR,CDCl3,300MHz：δ8.82(s,1H),7.86(dd,J＝8.1&1.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),4.55(s,2H)；LC-MS：m/z287.8(M+1)+。
中间体-28：合成7-溴-6-甲氧基-4-(吡啶-4-基甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮(方法-A)
向中间体-2(0.5g,1.98mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液加入碳酸铯(1.58g,4.85mmol)，然后加入4-(溴甲基)吡啶。加入HBr(0.73g,2.91mmol)并于60℃搅拌6小时。在完成反应后，反应混合物进行浓缩，用水稀释并用EtOAc(200mL X 2)萃取两次。合并的有机层用水(200mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。残余物在硅胶(100-200目)上提纯以得到作为灰白色固体的标题产物(0.52g,74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝4.4Hz,2H),7.31–7.30(m,3H),6.89(s,1H),5.26(s,2H),4.78(s,2H),3.66(s,3H)。
中间体-29：合成6-溴-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(方法-B)
向中间体-5(0.2g,0.78mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入碳酸钾(0.32g,0.99mmol)，然后加入2-氯-5-(氯甲基)吡啶(0.33g,2.36mmol)，并在RT下搅拌16小时。在完成反应后，反应混合物用水稀释，并用EtOAc(200mL X 2)萃取。合并的有机层用水(200mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过制备级TLC提纯以得到作为灰白色固体的标题产物(0.05g,17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.44(d,J＝2.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.90(d,J＝9.3Hz,1H),7.67(dd,J＝5.9&2.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(s,1H),6.60(d,J＝9.3Hz,1H),5.60(s,2H),3.86(s,3H)；LC-MS：m/z 379.0(M+1)+。
中间体-30：合成6-溴-7-甲氧基-1-(嘧啶-4-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(方法-C)
向中间体-5(0.15g,0.59mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液加入60％NaH(0.035g,0.088mmol)、4-(氯甲基)嘧啶(0.113g,0.88mmol)，并在RT下搅拌16小时。在完成反应后，将反应混合物倒入冰水中，用EtOAC(30mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在硅胶(100-200目)上提纯以得到作为灰白色固体的标题产物(0.08g,39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.07–9.06(m,1H),8.73(d,J＝4.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.94–7.90(m,1H),7.41–7.39(m.1H),6.94(s,1H),6.57(d,J＝9.8Hz,1H),5.66(s,2H),3.80(s,3H)；LC-MS：m/z 346.1(M+1)+。
以下中间体是使用上述三种不同的方法制备的。这种N-烷基化反应可通过使用合适的反应物与烷基卤化物/甲磺酰化物在合适碱的存在下进行。
中间体-72：合成3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯
向3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.5g,2.25mmol)在1,4-二烷(10.0mL)和2M Na2CO3溶液(2.5mL)中的搅拌溶液加入Boc-酸酐(0.62mL,2.70mmol)，并在RT下搅拌48小时。在完成反应后，反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在硅胶(100-200目)上提纯以分离作为灰白色固体的标题化合物(0.45g,62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.31(s,3H),2.21(s,3H),1.55(s,9H),1.26(s,12H)；LC-MS：m/z 323.2(M+1)+。
中间体-73：合成3-溴-1-(3,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮
步骤-a：合成3-溴-4-甲基呋喃-2,5-二酮
将3-甲基-2,5-呋喃二酮(2.0g,17.85mmol)、AlBr3(0.11g,3.18mmol)和Br2(1.6mL,71.4mmol)的搅拌混合物于120℃加热过夜。在完成反应时，将反应混合物冷却到RT并用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机相用0.1％HCl和盐水洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩以得到粗化合物，其在未经任何提纯的情况下用于下一个步骤(3.20g,粗)。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ2.21(s,3H)。
步骤-b：合成3-溴-1-(3,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮
3-溴-4-甲基-2,5-呋喃二酮(1.0g,5.29mmol)在乙酸(10mL)中的搅拌溶液用1-[3,4-二(甲基氧基)苯基]甲胺(0.8g,5.29mmol)在RT下处理。所得的混合物于100℃加热过夜。在完成此反应(TLC)时，反应混合物在减压下浓缩。所得的残余物溶解在AcOH(20mL)中，并将AcONa(0.315g,4.23mmol)加入上述溶液。反应混合物回流2小时。将反应混合物冷却到RT并用冷水稀释，然后用DCM(3x 50mL)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。所得的残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱10％EtOAc/己烷)提纯以得到作为灰白色固体的标题化合物(1.0g,55.8％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ6.95–6.92(m,2H),6.81–6.77(m,1H),4.62(s,2H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),2.03(s,3H)；LC-MS：m/z 341.8(M+1)+。
中间体-74：合成3-环丙基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)异唑
步骤-a：合成环丙烷甲醛肟
于RT向羟基胺盐酸盐(3.0g,45mmol)在水(10mL)中的搅拌溶液加入Na2CO3(2.4g,18mmol)和环丙烷甲醛(2.1g,30mmol)在乙醇(9mL)中的溶液。然后，将反应混合物在室温下搅拌2小时，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。产物用己烷重结晶，作为白色结晶针状物获得(2.20g,99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.60(bs,1H),6.03(d,J＝8.8Hz,1H),2.31–2.27(m,1H),0.97–0.83(m,2H),0.65–0.61(m,2H)；LC-MS：m/z 86.2(M+1)+。
步骤-b：合成N-羟基环丙烷碳酰亚胺氯
向保持为RT的环丙烷甲醛肟(1.0g,11.75mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中，在氩气氛中于RT加入NCS(1.50g,27.74mmol)并搅拌2小时。反应混合物用水稀释并用DCM(3x50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤和在减压下浓缩。所得的残余物在未经进一步提纯的情况下用于下一个步骤(1.00g,粗)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.92(bs,1H),1.91–1.87(m,1H),0.94–0.90(m,2H),0.80–0.75(m,2H)。
步骤-c：合成3-环丙基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)异唑
N-羟基环丙烷碳酰亚胺氯(0.5g,4.20mmol)在DME(16mL)中的搅拌溶液用4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-炔-1-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(0.69g,4.2mmol)和KHCO3(0.84g,8.4mmol)于RT在氮气氛中处理。反应混合物于50℃加热12小时。将混合物冷却到室温，并经由硅藻土垫过滤。滤液在减压下浓缩。所得的油状残余物通过硅胶柱色谱法(100-200目)(使用10-20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)提纯以得到作为白色固体的标题化合物(0.5g)；LC-MS：m/z 249.8(M+1)+。
中间体-75：合成3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-(三甲基甲硅烷基)异唑
步骤-a：合成三甲基((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)乙炔基)硅烷
在氮气氛中于-78℃向三甲基甲硅烷基乙炔(5.27g,53.76mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液滴加2.5M的n-BuLi在正己烷(35.3mL,53.76mmol)中的溶液。在15分钟之后，缓慢加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(10.0g,53.76mmol)，并将反应混合物于-78℃搅拌。在2小时之后，将反应混合物加热到-30℃，然后使用无水HCl将pH调节到3。反应混合物进行过滤，并蒸馏滤液以得到标题产物(10.00g,粗)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ1.17(s,12H),0.14(s,9H)。
步骤-b：合成3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-(三甲基甲硅烷基)异唑
将氯乙醛肟(0.5g,4.62mmol)、三甲基((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)乙炔基)硅烷(0.833g,3.73mmol)和KHCO3(0.934g,9.35mmol)在DME(16mL)中的溶液于50℃加热12小时。在完成反应后，将反应混合物冷却到室温,固体经由硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩以得到黄色油，其通过快速柱色谱法(10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)提纯以得到作为白色固体的标题化合物(0.60g,45.5％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ2.40(s,3H),1.31(s,12H),0.37(s,9H)；LC-MS：m/z 282.3(M+1)+。
中间体-76：合成7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹啉-2(1H)-酮
在可再密封的反应管中，向6-溴-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(1.0g,2.90mmol)在1,4-二烷中的溶液，在氮气氛中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼戊环)(1.1g,4.30mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.23g,0.29mmol)和KOAc(0.85g,8.7mmol)。此溶液用氮气脱气15分钟，然后逐步加热到100℃并在相同温度下搅拌直到反应完成。将反应混合物冷却到室温，用冷水稀释并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤和在减压下浓缩。所得的残余物通过柱色谱法(60-120目,50-100％EtOAc-己烷作为洗脱剂)提纯以获得作为浅棕色固体的标题化合物(0.80g,70.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.50(s,1H),7.94–7.90(m,2H),7.78(m,1H),7.3–7.19(m,2H),6.87(s,1H),6.56-6.45(m,1H),5.60(d,J＝18.8Hz,2H),3.93(s,3H),1.26(s,12H)；LC-MS：m/z 393.2(M+1)+。
中间体-77：合成6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮
步骤-a：合成2-((5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙酸乙基酯
向5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯胺(1g,4.0mmol)在溴乙酸乙基酯(8g,4.7mmol)中的悬浮液加入K2CO3(0.838g,6.1mmol)。将反应混合物加热到150℃并在相同温度下保持3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(50mLx3)洗涤，用Na2SO4干燥和浓缩。所得的残余物通过柱色谱法在二氧化硅上(2-5％EtOAc在己烷中)提纯以得到作为灰白色固体的所需产物(0.600g,45％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(bs,1H),7.63(s,1H),7.32(s,1H),4.29(d,J＝6.0Hz,2H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),3.84(s,3H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ES)m/e333.1(M+1)+。
步骤-b：合成2-((5-(3,5-二甲基异唑-4-基)-4-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙酸乙基酯
向2-((5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙酸乙基酯(1g,3.0mmol)在10mL的1,4-二烷:H2O(7:3)中的搅拌溶液加入3,5-二甲基异唑-4-硼酸(0.847g,6.0mmol)、K2CO3(1.243g,9.0mmol)，然后加入Pd(PPh3)2Cl2(0.210g,0.3mmol)。将反应混合物加热到100℃并在相同温度下保持1.5小时。然后冷却到RT，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(50mL x 3)洗涤，用Na2SO4干燥和浓缩，从而得到作为白色固体的所需产物(0.7g,67％)；MS(ES)m/e 350.2(M+1)+。
步骤-c：合成6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
将2-((5-(3,5-二甲基异唑-4-基)-4-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙酸乙基酯(0.07g,2.0057mmol)在10mL乙醇中的搅拌溶液加入SnCl2.2H2O(2.25g,10.028mmol)。将反应混合物加热到回流并保持1小时。反应混合物用Na2CO3水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取和在减压下干燥以得到作为浅棕色固体的标题化合物(0.500g,97％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.4(bs,1H),10.3(s,1H),8.03(s,1H),7.64(s,1H),3.85(s,3H),3.63(s,2H),2.28(s,3H),2.23(s,3H)。MS(ES)m/e 274.2(M+1)+。
步骤-d：合成6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮
在室温下将6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(0.200g,0.7782mmol)在8％NaOH(2.64mL)溶液中的搅拌溶液加入30％H2O2(2.34mL)。将反应混合物加热到80℃并在相同温度下保持4小时。反应混合物进行冷却并滴加乙酸(0.3mL)。将悬浮液搅拌于室温过夜，通过过滤收集沉淀的固体以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.117g,59％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.4(s,1H),8.03(s,1H),7.64(s,1H),6.90(s,1H),3.85(s,3H),2.27(s,3H),2.08(s,3H)。MS(ES)m/e 272.1(M+1)+。
中间体-78：合成6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲醛
步骤-a：合成N-(4-溴-3-甲氧基苯基)乙酰胺
向4-溴-3-甲氧基苯胺(2.0g,9.90mmol)在DCM(25mL)中的冰冷却溶液加入三乙胺(4.1mL,29.7mmol)，在搅拌5分钟之后加入乙酰氯(1.05mL,14.85mmol)。在完成反应后，反应混合物用NaHCO3水溶液(达到pH～8)骤冷，用DCM(200mL X 2)萃取。合并的有机层用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在未经进一步提纯的情况下直接用于下一个步骤(2.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),7.45–7.43(m,2H),7.10(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.3Hz,1H),3.79(s,3H),2.04(s,3H)；LC-MS：m/z 244.1(M+1)+。
步骤-b：合成6-溴-2-氯-7-甲氧基喹啉-3-甲醛
于0℃将POCl3(7.6mL,81.96mmol)滴加入DMF(2.5mL,32.78mmol)，在搅拌5分钟之后加入N-(4-溴-3-甲氧基苯基)乙酰胺(2.0g,8.19mmol)，并将所得的溶液于80℃加热6小时。反应混合物冷却到室温并倒入碎冰，用EtOAc(200mL X 2)萃取两次。合并的有机层用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在未经进一步提纯的情况下直接用于下一个步骤(2.0g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.88(s,1H),8.64(s,1H),7.59(s,1H),4.07(s,3H)；LC-MS：m/z 300(M+1)+。
步骤-c：合成6-溴-7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲醛
将6-溴-2-氯-7-甲氧基喹啉-3-甲醛(2.0g,6.65mmol)在70％乙酸(40mL)中的悬浮液加热回流达到6小时。在将反应混合物冷却到室温时，固体产物沉淀出来，进行过滤，用水洗涤和真空干燥以得到作为棕色固体的标题化合物(1.5g,80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),10.17(s,1H),8.42(s,1H),8.22(s,1H),6.93(s,1H),3.94(s,3H)；LC-MS：m/z284(M+1)+。
步骤-d：合成6-溴-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲醛
向6-溴-7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲醛(9g,31.91mmol)在DMF(80mL)中的溶液加入碳酸钾(13.2g,95.73mmol)，然后加入2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(6.4g,35.1mmol)，并于80℃搅拌16小时。在完成反应后，反应混合物用水稀释并用EtOAc(400mL X2)萃取。合并的有机层用水(400mL)、盐水(300mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在未经进一步提纯的情况下直接用于下一个步骤(7.5g,63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.51–8.48(m,2H),8.31(s,1H),7.78(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.31–7.28(m,1H),7.13(s,1H),5.70(s,2H),3.86(s,3H)；LC-MS：m/z 373.0(M)+。
步骤-e：合成6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲醛
向6-溴-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲醛(4.0g,10.72mmol)在1,4-二烷(40mL)和H2O(10mL)中的搅拌溶液加入3,5-二甲基异唑硼酸(2.30g,16.08mmol)、碳酸钠(3.41g,32.16mmol)，并用氮气吹扫脱气20分钟。然后加入四(三苯基)膦钯(2.47g,2.14mmol)，并于100℃加热8小时。在完成反应后，反应混合物进行浓缩，残余物用EtOAc(200mL)稀释，用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物用己烷洗涤以得到作为黄色固体的标题化合物(3.2g,76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.54(s,1H),8.52(d,J＝4.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.82-7.77(m,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.33–7.29(m,1H),7.17(s,1H),5.72(s,2H),3.81(s,3H),2.27(s,3H),2.08(s,3H)；LC-MS：m/z 390.1(M+1)+。
中间体-79：合成6-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
步骤-a：合成1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯
向2-氟-5-硝基苯酚(5.0g,31.84mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入K2CO3(5.27g,38.1mmol)，在室温下搅拌15分钟之后加入碘甲烷(3mL,47.7mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，分离的固体进行过滤，用水充分洗涤固体和真空干燥以得到灰白色固体(4.0g,73.5％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：7.89-7.84(m,2H),7.25-7.17(m,1H),3.98(s,3H)。
步骤-b：合成4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑
向3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑(0.44g,4.49mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入NaH(60％)(0.33g,8.18mmol)，在室温下搅拌15分钟之后加入1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(0.7g,4.09mmol)，并于80℃加热3小时。反应混合物用冷水稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩以得到黄色油，其在未提纯的情况下用于其它步骤(0.8g)；LC-MS：m/z 249.0(M+H)。
步骤-c：合成4-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-甲氧基苯胺
在50mL圆底烧瓶中，向4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑(800mg,3.22mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液加入Fe粉(1.26g,22.5mmol)和NH4Cl(1.2g,22.5mmol)，并将反应混合物于90℃加热2小时。在完成反应后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用硅藻土床过滤，此床用乙酸乙酯(2x50mL)洗涤。滤液随后用水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩以得到作为棕色固体的标题化合物。粗产物在未经任何提纯的情况下用于下一个步骤(600mg,粗)。LC-MSm/z：219.1(M+1)+。
步骤-d：合成(E)-N-(4-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-甲氧基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺
此工艺步骤是按照中间体-2的步骤-b进行。LC-MS：m/z 317.0(M+1)+。
步骤-e：合成6-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
此工艺步骤是按照步骤-c的中间体-2进行。LC-MS：m/z 271.1(M+1)+。
以下描述制备本发明化合物的实施例用于进一步说明本发明，但不限制本发明。
实施例-I：合成4-(4-氯苄基)-7-(3,5-二甲基异唑-4-基)-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪(化合物-1)
向中间体-1(0.04g,0.15mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入K2CO3(0.064g,0.46mmol)、4-氯苄基溴(0.038g,0.18mmol)，并在RT下搅拌24小时。在完成反应后，反应混合物用EtOAC(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在制备级TLC板上提纯以得到作为灰白色半固体的标题产物(0.010g,72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.44–7.39(m,4H),6.53(s,1H),6.39(s,1H),4.55(s,2H),4.17(t,J＝4.4Hz,2H),3.55(s,3H),3.40(s,2H),2.19(s,3H),2.02(s,3H)；ES-MS：m/z 385.2(M+1)+。
以下化合物是使用与化合物-1(实施例-I)所述相似的工序制备的。
实施例-II：合成1-(4-氯苄基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(化合物-4)
于0℃向6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(0.117g,0.4317mmol)在2mL DMF中的搅拌溶液加入60％NaH(0.025g,1.0869mmol)，然后加入4-氯苄基溴(0.098g,0.4780mmol)。然后将反应混合物于室温搅拌1小时。在完成反应后，反应混合物用甲醇骤冷，并用乙酸乙酯和水稀释。分离这些层，用水(50mL x 3)洗涤，用Na2SO4干燥和浓缩。所得粗产物通过柱色谱法在二氧化硅上(2％MeOH在DCM中)提纯以得到作为灰白色固体的所需产物(0.017g,11％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),7.72(s,1H),7.43(s,4H),7.01(s,1H),5.56(s,2H),3.81(s,3H),2.25(s,3H),2.06(s,3H)；MS(ES)m/z 396.1(M+1)+。
实施例-III：合成1-(4-氯苄基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物-5)
向6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.180g,0.629mmol)在DMF(8mL)中的搅拌悬浮液加入叔丁醇钾(0.140g,1.25mmol)。所得的混合物回流2小时，冷却到0℃并加入1-(溴甲基)-4-氯苯(0.194g,0.94mmol)和KI(0.005g,0.031mmol)。随后，将反应混合物回流12小时，用乙酸乙酯稀释并用水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥和浓缩在减压下，然后通过柱色谱法在硅胶上(10％EtOAc在己烷中)提纯以得到作为白色固体的所需产物(0.020g,8％)；1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ7.41-7.34(m,4H),7.07(s,1H),6.64(s,1H),5.21(s,2H),3.59(s,3H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H),2.20(t,J＝7.1Hz,2H),2.21(s,3H),2.03(s,3H)。MS(ES)m/e 397.3(M+1)+。
实施例-IV：合成4-(1-(4-氯苯基)乙基)-7-(3,5-二甲基异唑-4-基)-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪(化合物-6)
向中间体-1(0.020g,0.076mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液加入Cs2CO3(0.050g,0.15mmol)、苄基三乙基氯化铵(0.017mg,0.007mmol)，然后加入1-(4-氯苯基)乙基甲烷磺酸酯(0.018g,0.076mmol)，并于65℃搅拌16小时。在完成反应后，反应混合物用EtOAC(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在制备级HPLC板上提纯以得到作为棕色固体的标题产物(0.003g,11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.50–7.30(m,4H),6.53(s,1H),6.52(s,1H),5.22–5.18(m,1H),4.18–3.95(m,2H),3.60(s,3H),3.35–3.28(m,1H),3.15–3.05(m,1H),2.20(s,3H),1.98(s,3H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS：m/z 399.2(M+1)+。
以下化合物是根据上述方式通过使用给定的起始中间体和反应物在合适的反应条件下制备的。
*化合物-10是从中间体-14和2-(氯甲基)吡啶盐酸盐使用与化合物-6(实施例-IV)所述相似的工序制备的。
实施例-V：合成4-((3-氯苯基)磺酰基)-7-(3,5-二甲基异唑-4-基)-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪(化合物-11)
向3-氯苯-1-磺酰氯(0.052g,0.25mmol)在DCM(3mL)中的溶液加入吡啶(0.03mL,0.38mmol)，然后加入中间体-1(0.050g,0.19mmol)，并在RT下搅拌5小时。在完成反应后，反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在制备级TLC板上提纯以得到标题产物(0.020g,24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.83–7.80(m,1H),7.75–7.63(m,3H),7.38(s,1H),6.77(s,1H),3.98–3.95(m,2H),3.78–3.74(m,2H),3.74(s,3H),2.23(s,3H),2.05(s,3H)；LC-MS：m/z 435.1(M+1)+。
以下化合物是根据上述方式通过使用给定的起始中间体和反应物在合适的反应条件下制备的。
实施例-VI：合成2-((7-(3,5-二甲基异唑-4-基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]嗪-4(3H)-基)甲基)苯胺(化合物-16)
步骤-i：合成7-溴-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪
向中间体-1e(2.00g,6.99mmol)在MeOH(10mL)和H2O(5mL)中的溶液加入KOH(1.17g,20.9mmol)，并在回流温度下搅拌2小时。在完成反应后，反应混合物用EtOAC(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在未经进一步提纯的情况下原样用于下一个步骤(1.2g,70％)。LC-MS：m/z 246.0(M+2)2+。
步骤-ii：合成7-溴-6-甲氧基-4-(2-硝基苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪
向7-溴-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪(1.00g,4.09mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入K2CO3(1.13g,8.18mmol)、2-硝基苄基溴(1.32g,6.14mmol)，并在RT下搅拌24小时。在完成反应后，反应混合物用EtOAC(100mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在未经进一步提纯的情况下原样用于下一个步骤(0.60g,37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.09-8.07(m,1H),7.73-7.69(m,1H),7.57-7.48(m,2H),6.88(s,1H),6.23(s,1H),4.86(s,2H),4.17–4.15(m,2H),3.53(s,3H),3.38–3.36(m,2H)；LC-MS：m/z 379.1(M+1)+。
步骤-iii：合成2-((7-溴-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]嗪-4(3H)-基)甲基)苯胺
向7-溴-6-甲氧基-4-(2-硝基苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪(0.5g,1.26mmol)在MeOH(20mL)中的冰冷却溶液加入NiCl2.6H2O(0.3g,1.26mmol)，然后加入NaBH4(0.23g,6.32mmol)，并在相同温度下搅拌2小时。在完成反应后，反应混合物进行浓缩，残余物用饱和的氯化铵水溶液处理，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在未经进一步提纯的情况下用于下一个步骤(0.2g,44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.00–6.90(m,2H),6.88(s,1H),6.75–6.68(m,1H),6.58–6.50(m,1H),6.24(s,1H),4.92(s,2H),4.29(s,2H),4.20–4.10(m,2H),3.62(s,3H),3.30–3.20(m,2H)；LC-MS：m/z 349.0(M+1)+。
步骤-iv：合成化合物-16d
向2-((7-溴-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]嗪-4(3H)-基)甲基)苯胺(0.2g,0.27mmol)在DCM(2mL)和DIPEA(0.08mL,0.54mmol)中的溶液加入Boc酸酐(0.071mL,0.33mmol)并在RT下搅拌4小时。在完成反应后，反应混合物用EtOAC(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在未经进一步提纯的情况下用于下一个步骤(0.1g,32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.40–7.25(m,3H),7.22–7.18(m,1H),6.87(s,1H),6.20(s,1H),4.29(s,2H),4.20–4.15(m,2H),3.53(s,3H),3.35–3.25(m,2H),1.36(s,18H)。
步骤-v：合成(2-((7-(3,5-二甲基异唑-4-基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]嗪-4(3H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯
向化合物-16d(0.1g,1.17mmol)在甲苯(3mL)、EtOH(1.0mL)和H2O(1.0mL)中的溶液加入3,5-二甲基异唑硼酸(0.099g,0.35mmol)、碳酸钠(0.056g,0.53mmol)。所得的悬浮液用氮气吹扫脱气20分钟，然后加入四(三苯基)膦钯(0.02g,0.01mmol)，并于100℃加热16小时。在完成反应后，反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在未经进一步提纯的情况下直接用于下一个步骤(0.1g，粗)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.73(bs,1H),7.36–7.12(m,4H),6.53(s,1H),6.27(s,1H),4.48(s,2H),4.19(bs,2H),3.50(s,3H),3.39(bs,2H),2.19(s,3H),2.06(s,3H),1.49(s,9H)；LC-MS：m/z 466.3(M+1)+。
步骤-vi：合成2-((7-(3,5-二甲基异唑-4-基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]嗪-4(3H)-基)甲基)苯胺
向(2-((7-(3,5-二甲基异唑-4-基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]嗪-4(3H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.1g,0.21mmol)的冰冷却溶液加入HCl的甲醇溶液(2mL)，并在RT下搅拌3小时。在完成反应后，反应混合物用EtOAC(50mL)稀释，用NaHCO3水溶液中和，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在制备级TLC板上提纯以得到作为棕色固体的标题产物(0.020g,39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)：δ7.06–6.99(m,2H),6.72–6.70(m,1H),6.60–6.58(m,1H),6.57(s,1H),6.42(s,1H),4.32(s,2H),4.19–4.17(m,2H),3.54(s,3H),3.28-3.26(m,2H),2.20(s,3H),2.03(s,3H)；LC-MS：m/z366.2(M+1)+。
实施例-VII：合成7-(3,5-二甲基异唑-4-基)-6-甲氧基-4-(吡啶-4-基甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮(化合物-17)
向中间体-28(0.10g,0.29mmol)在1,2-DME(4.0mL)和H2O(1.0mL)中的搅拌溶液加入3,5-二甲基异唑硼酸(0.123g,0.87mmol)、碳酸钠(0.077g,0.73mmol)并用氮气吹扫脱气20分钟。然后加入四(三苯基)膦钯(0.017g,0.015mmol)，并于90℃加热16小时。在完成反应后，反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过制备级TLC提纯以得到作为棕色固体的标题化合物(0.04g,38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝4.9Hz,2H),7.36(d,J＝4.9Hz,2H),6.96(s,1H),6.66(s,1H),5.27(s,2H),4.80(s,2H),3.58(s,3H),2.22(s,3H),2.04(s,3H)；LC-MS：m/z 366.1(M+1)+。
以下化合物是通过与实施例-VII所述相似的工序制备的，其中合适地改变反应物、试剂用量和反应条件。化合物的物理化学特性汇总在下表中。
注：化合物60的合成包括根据下述步骤的工序进行脱保护反应：
脱保护(用于化合物-60)：7-(3,5-二甲基异唑-4-基)-6-甲氧基-4-(哌啶-4-基甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮
向4-((7-(3,5-二甲基异唑-4-基)-6-甲氧基-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]嗪-4(3H)-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.20g,0.42mmol)在DCM(10mL)中的冰冷却溶液加入TFA(6.0mL,39.20mmol)，并在相同温度下搅拌1小时。反应混合物进行真空浓缩，残余物用己烷滴定以得到白色固体。将固体悬浮在DCM(5mL)中并于0℃加入饱和NaHCO3水溶液(1.0mL)，并在相同温度下搅拌1小时。分离有机层，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩以得到作为灰白色半固体的标题产物(0.01g,6％)。
相似地，化合物-61的合成包括根据下述工序进行的脱苄基化反应。
脱苄基化(用于化合物-61)：N-(4-(6-羟基吡啶-3-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺
在25mL单颈圆底烧瓶中，6-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(0.040g,0.08mmol)在MeOH(3mL)中的搅拌溶液用Pd/C(10％,0.050g)在RT下在氮气氛中处理。悬浮液在RT下氢化(气球压力)30分钟。在完成反应(TLC)时，反应混合物进行过滤，滤液在减压下浓缩以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.010g,30.3％)。
实施例-VIII：合成7-(3,5-二甲基异唑-4-基)-4-((6-羟基吡啶-3-基)甲基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮(化合物-70)
将化合物-26(0.04g,0.10mmol)在33％HBr在AcOH(3.0mL)中的溶液在密封管中于100℃加热6小时。在完成反应后，此反应通过添加水(10mL)、然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)骤冷，并用10％MeOH：DCM(100mL)萃取。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。残余物通过制备级TLC提纯以分离作为棕色固体的标题产物(5mg,13％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.52(m,1H),7.32(s,1H),6.79(s,1H),6.60(d,J＝9.6Hz,1H),6.49(s,1H),4.94(s,2H),4.66(s,2H),3.67(s,3H),2.29(s,3H),2.15(s,3H)；LC-MS：m/z 382.1(M+1)+。
实施例-IX：合成7-(3,5-二甲基异唑-4-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(吡啶-4-基甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮(化合物-71)
步骤-(i)：合成7-(3,5-二甲基异唑-4-基)-6-羟基-4-(吡啶-4-基甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮
向化合物-17(0.10g,0.27mmol)在DCM(4.0mL)中的冰冷却溶液加入BBr3(1.0M在DCM中，1mL)并于100℃搅拌16小时。在完成反应后，此反应通过添加碳酸氢钠水溶液骤冷，并用DCM(50mL)萃取。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过制备级TLC提纯以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.080g,84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46-8.44(m,2H),7.20-7.19(m,2H),6.77(s,1H),6.39(s,1H),5.14(s,2H),4.74(s,2H),2.32(s,3H),2.18(s,3H)；ES-MS：m/z 350.2(M-1)-。
步骤-(ii)：合成7-(3,5-二甲基异唑-4-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(吡啶-4-基甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮
向化合物-71a(0.08g,0.23mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液加入K2CO3(0.095g,0.069mmol)，然后加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.064g,0.46mmol)，并于50℃搅拌16小时。在完成反应后，此反应用水稀释(10mL)并用EtOAc(50mL)萃取。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过制备级TLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(0.010g,11％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝5.4Hz,2H),7.22(d,J＝5.8Hz,2H),6.80(s,1H),6.44(s,1H),5.17(s,2H),4.75(s,2H),3.78(t,J＝4.6Hz,2H),3.50(t,J＝4.4Hz,2H),3.27(s,3H),2.29(s,3H),2.16(s,3H)；LC-MS：m/z 410.2(M+1)+。
以下化合物是通过与实施例-IX中所述步骤之一或两者相似的工序制备的，其中合适地改变反应物、试剂用量和反应条件。化合物的物理化学特性汇总在下表中。
注：化合物77的合成包括根据下述步骤的工序进行脱保护反应：
脱保护反应(用于化合物-77)：6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
将4-(((6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.05g,0.0919mmol)在1,4-二烷.HCl(2mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。在完成反应后，在减压下除去溶剂，残余物用乙醚和己烷滴定以得到标题化合物(0.01g,22.6％)。
相似地，化合物82的合成包括根据下述步骤的工序进行脱保护反应。
脱保护反应(用于化合物-82)：6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮
向4-(2-((6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.05g,0.09mmol)在DCM(3mL)中的冷却溶液加入TFA(0.5mL)，并在室温下搅拌2小时。反应混合物进行浓缩，残余物用DCM(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(50mL)、水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用乙醚洗涤以得到作为棕色固体的标题化合物(0.015g,37％)。
实施例-X：合成6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-85)
步骤-(i)：合成7-(溴二氟甲氧基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮
此方法按照化合物-71的步骤-(ii)(实施例-IX)进行，得到作为浅黄色固体的标题化合物(0.05g,36％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.58(d,J＝4.8Hz,1H),7.74–7.63(m,3H),7.42(s,1H),7.29(d,J＝5.1Hz,1H),7.20–7.19(m,1H),6.87(d,J＝9.6Hz,1H),5.66(s,2H),2.29(s,3H),2.15(s,3H)；19F NMR(300MHz,CDCl3)：δ15.9；LC-MS：m/z 477.9(M+1)+。
步骤-(ii)：合成6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-2(1H)-酮
在50mL聚丙烯烧瓶中，7-(溴二氟甲氧基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(0.05g,0.105mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液于-78℃用AgBF4(0.061g,0.315mmol)处理30分钟。反应混合物在RT下搅拌12小时。反应混合物用冷饱和NaHCO3稀释并用DCM萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤。分离有机层，并用Na2SO4干燥。此溶液在减压下浓缩以得到粗化合物。所得的残余物通过硅胶制备级TLC(50％EtOAc/己烷)提纯以获得作为灰白色固体的标题化合物(0.016g,37％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.58(d,J＝4.2Hz,1H),7.72–7.61(m,3H),7.41(s,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.23–7.19(m,1H),6.84(d,J＝9.6Hz,1H),5.64(s,2H),2.28(s,3H),2.14(s,3H)；19F NMR(300MHz,CDCl3)：δ-57.95；LC-MS：m/z 416.4(M+1)+。
实施例-XI：合成6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-(哌啶-4-基氧基)-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮盐酸盐(化合物-86)
步骤-(i)：合成4-((6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-7-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向化合物-72(0.07g,0.20mmol)在干THF(8mL)中的溶液加入4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.05g,0.22mmol)、三苯基膦(0.16g,0.6mmol)和DIAD(0.12mL,0.6mmol)，并在室温下搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc(50mL x2)萃取，合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶(60-120目)柱色谱法(洗脱20-40％EtOAc-己烷)提纯以得到标题化合物(0.05g,47％)；LC-MS：m/z 531.3(M+1)+。
步骤-(ii)：合成6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-(哌啶-4-基氧基)-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
此工艺按照化合物-77(实施例-IX)进行的脱保护反应。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.69(d,J＝5.6Hz,1H),8.16(m,1H),7.98(d,J＝12.0Hz,1H),7.67-7.65(m,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(s,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.86(s,2H),5.00–4.80(m,1H),3.18-3.11(m,2H),3.05-3.01(m,2H),2.29(s,3H),2.13(s,3H),2.05-2.03(m,2H),1.84-1.82(m,2H)；LC-MS：m/z 431.1(M+1)+。
以下化合物通过与实施例XI中所述步骤之一或两者相似的工序制备，其中合适地改变反应物、试剂用量和反应条件。化合物的物理化学特性汇总在下表中。
实施例-XII：合成7-(3,5-二甲基异唑-4-基)-6-甲氧基-4-((1-丙酰基哌啶-4-基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮(化合物-90)
向化合物-60(0.10g,0.27mmol)在DCM(5mL)中的冰冷却溶液加入三乙胺(0.1mL,0.8mmol)，然后滴加入丙酰氯(0.04g,0.40mmol)，并在RT下搅拌3小时。在完成反应后，反应混合物用DCM(50mL)稀释并用NaHCO3水溶液(20mL)、水(50mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。所得的残余物通过制备级HPLC提纯以得到作为灰白色固体的标题产物(0.08g,8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ6.92(s,1H),6.90(s,1H),4.62(s,2H),4.40–4.32(m,1H),3.90–3.80(m,2H),3.80–3.75(m,4H),2.80–2.75(m,1H),2.47–2.40(m,5H),2.20–1.80(m,5H),1.72–1.60(m,2H),1.30–1.10(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)；LC-MS：m/z428.3(M+1)+。
实施例-XIII：合成7-甲氧基-6-(5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-91)
步骤-(i)：合成6-氨基-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮
在100mL的可再密封罐中，6-溴-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(1.0g,2.99mmol)在DMSO(10mL)中的溶液依次用叠氮化钠(0.28g,4.2mmol)、CuI(0.54g,2.99mmol)和L-脯氨酸(0.50g,4.3mmol)在RT下在氮气氛中处理。所得的混合物于100℃加热过夜。在完成此反应(TLC)时，反应混合物用冷水稀释，并用EtOAc(3x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤和在减压下浓缩以得到作为浅棕色固体的标题化合物(0.60g,74％)，其在未经进一步提纯的情况下用于下一个步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.53(d,J＝3.6Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.20–7.13(m,2H),6.95(s,1H),6.77(s,1H),6.62(d,J＝8.8Hz,1H),5.64(s,2H),3.8(s,3H)；LC-MS：m/z 282.1(M+1)+。
步骤-(ii)：合成6-异氰酸基-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮
在RT下向三光气(0.35g,1.24mmol)在DCM(2mL)中的溶液滴加of 6-氨基-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(0.35g,1.24mmol)在DCM(10mL)中的溶液，然后滴加三乙胺(0.1mL,2.48mmol))。反应混合物在RT下搅拌4小时。在完成此反应(TLC)后，在减压下蒸馏出溶剂。所得的残余物在未经任何提纯的情况下用于下一个步骤(0.30g,粗)；LC-MS：m/z308.1(M+1)+。
步骤-(iii)：合成1-(7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-6-基)-3-(丙-2-炔-1-基)脲
在氩气氛中在RT下向6-异氰酸基-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(0.3g,0.97mmol)在干THF(10mL)中的搅拌溶液加入在THF(1mL)中的炔丙胺(0.059g,0.97mmol)。反应混合物在RT下搅拌12小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc(3x30mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤和在减压下浓缩。所得的残余物通过硅胶(60-120目)柱色谱法和用20％EtOAc/己烷洗脱提纯，得到作为浅黄色固体的标题化合物(0.32g,粗)。LC-MS：m/z 363.4(M+1)+。
步骤-(iv)：合成7-甲氧基-6-(5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮
在RT下在氮气氛中向1-(7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-6-基)-3-(丙-2-炔-1-基)脲(0.3g,0.82mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌溶液加入在MeOH(0.5mL)中的5N甲醇钠。将反应混合物在回流温度下搅拌24小时。在完成反应后，冷却到室温，并在减压下除去溶剂。所得的残余物通过硅胶制备级TLC(5％MeOH/CHCl3)提纯以得到作为灰白色固体的化合物(0.01g,3.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.79(s,1H),8.51–8.50(d,J＝4.8Hz,1H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.76–7.74(m,1H),7.63(s,1H),7.31–7.26(m,2H),7.11(s,1H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),6.18(s,1H),7.74(d,J＝16.8Hz,1H),7.55(d,16.8Hz,1H),3.69(s,3H),1.69(3H)；LC-MS：m/z 363.0(M+1)+。
实施例-XIV：合成3-(7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-6-基)-4-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物-92)
步骤-(i)：合成1-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-6-基)-4-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮
此工艺步骤是按照实施例-VII(化合物-17)进行。所需的化合物作为粗物质获得(0.10g)；LC-MS：m/z 526.1(M+1)+。
步骤-(ii)：合成3-(7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-6-基)-4-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮
将1-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-6-基)-4-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮(0.10g,0.19mmol)、苯甲醚(0.1mL)和H2SO4(催化量)在TFA(4mL)中的溶液于90℃加热过夜。在完成此反应(TLC)时，将反应混合物冷却到RT并用DCM稀释。有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发。所得的残余物通过硅胶(60-120目)柱色谱法和用5％DCM/MeOH洗脱提纯，得到作为灰白色固体的标题化合物(0.004g,5.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.54–8.53(m,1H),7.95–7.90(m,1H),7.77–7.74(m,1H),7.62(s,1H),7.34–7.27(m,2H),7.07(s,1H),6.67(d,J＝9.3Hz,1H),5.74(s,2H),3.78(s,3H),1.90(s,3H)；LC-MS：m/z 376.1(M+1)+。
实施例-XV：合成6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹喔啉-2(1H)-酮(化合物-93)
步骤-(i)：合成5-(3,5-二甲基异唑-4-基)-4-甲氧基-2-硝基苯胺
此工艺步骤是按照实施例-VII(化合物-17)进行。所需的化合物作为浅黄色固体获得。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(s,1H),7.26(bs,2H),6.95(s,1H),3.75(s,3H),2.30(s,3H),2.11(s,3H)；LC-MS：m/e 264.2(M+1)+。
步骤-(ii)：合成(5-(3,5-二甲基异唑-4-基)-4-甲氧基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
于0℃将60％NaH(0.091g,2.28mmol)在5mL DMF中的搅拌悬浮液加入5-(3,5-二甲基异唑-4-基)-4-甲氧基-2-硝基苯胺(0.5g,1.90mmol)。在相同条件下搅拌30分钟，然后加入Boc-酸酐(0.48mL,2.09mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤(100mL),用Na2SO4干燥和浓缩。所得的残余物通过柱色谱法在二氧化硅上(20％EtOAc在己烷中)提纯以得到作为黄色固体的所需产物(0.45g,65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(bs,1H),7.61(s,1H),7.41(s,1H),3.85(s,3H),2.30(s,3H),2.11(s,3H),1.43(s,9H)；LC-MS：m/e 364.2(M+1)+。
步骤-(iii)：合成(2-氨基-5-(3,5-二甲基异唑-4-基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将(5-(3,5-二甲基异唑-4-基)-4-甲氧基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.45g,1.23mmol)在10mL甲醇中的搅拌溶液加入10％Pd-C(0.1g)，并在H2气球压力下在RT下搅拌2小时。在完成反应后，反应混合物经由硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤。滤液进行浓缩以得到作为浅黄色固体的标题产物(0.5g)。粗产物在未经进一步提纯的情况下原样用于下一个步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),6.87(bs,1H),6.44(s,1H),5.01(bs,2H),3.65(s,3H),2.21(s,3H),2.03(s,3H),1.43(s,9H)；LC-MS：m/e334.2(M+1)+。
步骤-(iv)：合成(5-(3,5-二甲基异唑-4-基)-4-甲氧基-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯
向(2-氨基-5-(3,5-二甲基异唑-4-基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.15g,0.45mmol)在MeOH(10mL)中的冰冷却溶液加入吡啶-2-甲醛(0.06mL,0.67mmol)，并在RT下搅拌2小时。然后，将反应混合物再次冷却到0℃并加入氰基硼氢化钠(0.057g,0.9mmol)，然后加入AcOH(0.02mL)，并在RT下搅拌16小时。在完成反应后，反应混合物进行浓缩，用水稀释并用EtOAc(100mL X 2)萃取。合并的有机层用碳酸氢钠水溶液(20mL)、水(200mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物用硅胶(100-200目)提纯以得到标题产物(0.1g,52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.54(d,J＝4.4Hz,1H),8.31(s,1H),7.80–7.76(m,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.30–7.27(m,1H),6.84(s,1H),6.35–6.25(m,1H),5.94(t,J＝5.6Hz,1H),4.47(d,J＝5.4Hz,2H),3.61(s,3H),2.20(s,3H),2.02(s,3H),1.23(s,9H)；LC-MS：m/z 425.3(M+1)+。
步骤-(v)：合成(2-(2-氯-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺基)-5-(3,5-二甲基异唑-4-基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
向(5-(3,5-二甲基异唑-4-基)-4-甲氧基-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.1g,0.23mmol)在DCM(10mL)中的冰冷却溶液加入NaHCO3(0.197g,2.35mmol)，然后加入2-氯乙酰氯(0.022g,0.28mmol)，并于0℃搅拌10分钟。反应混合物用DCM(100mL)稀释，用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在未经进一步提纯的情况下原样用于下一个步骤(0.1g,85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.05–10.80(bs,1H),8.54(d,J＝4.4Hz,1H),7.89–7.85(m,1H),7.70(s,1H),7.49–7.41(m,1H),7.39–7.37(m,1H),7.22(s,1H),4.35–4.20(m,4H),3.75(s,3H),2.30(s,3H),2.07(s,3H),1.23(s,9H)；LC-MS：m/z 502.2(M+1)+。
步骤-(vi)：合成7-(3,5-二甲基异唑-4-基)-6-甲氧基-3-氧代-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯
向(5-(3,5-二甲基异唑-4-基)-4-甲氧基-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.1g,0.20mmol)在DMF(5mL)中的冰冷却溶液加入NaH(0.012g,0.29mmol)，并于0℃搅拌15分钟。在完成反应后，反应混合物用MeOH骤冷，用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(50mL X 2)萃取。有机层用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在未经进一步提纯的情况下原样用于下一个步骤(0.093g,100％)；LC-MS：m/z465.3(M+1)+。
步骤-(vii)：合成6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹喔啉-2(1H)-酮
向7-(3,5-二甲基异唑-4-基)-6-甲氧基-3-氧代-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁基酯(0.1g,0.21mmol)在DCM(5mL)中的冰冷却溶液加入TFA(0.016mL,2.15mmol)并在RT下搅拌3小时。在完成反应后，反应混合物用DCM(100mL)稀释，用碳酸氢钠水溶液(20mL)、水(50mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过制备级TLC提纯以得到作为浅棕色固体的标题化合物(0.015g,19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.50(d,J＝4.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.80(t,J＝7.1Hz,1H),7.12(s,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.33–7.29(m,1H),7.13(s,1H),5.64(s,2H),3.77(s,3H),2.26(s,3H),2.06(s,3H)；LC-MS：m/z 363.2(M+1)+。
实施例-XVI：合成N-(4-(4-氯苄基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-7-基)-3,5-二甲基异唑-4-碳酰胺(化合物-94)
步骤-(i)：合成N-(4-(4-氯苄基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-7-基)-3,5-二甲基异唑-4-碳酰胺
向7-氨基-4-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮(0.10g,0.31mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入3,5-二甲基异唑-4-甲酸(0.05g,0.33mmol)、HOBt(0.02,0.15mmol)、EDC.HCl(0.12g,0.63mmol)、三乙胺(0.11mL,0.77mmol)，并在RT下搅拌16小时。在完成反应后，反应混合物用DCM(100mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过制备级TLC提纯以得到作为黄色固体的目标产物(0.03g，22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.08(bs,1H),7.63(s,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),6.80(s,1H),5.22(s,2H),4.73(s,2H),3.70(s,3H),3.56(s,3H),2.34(s,3H)；LC-MS：m/z 442.1(M+1)+。
实施例-XVII：合成4-(4-氯苄基)-7-((3,5-二甲基异唑-4-基)氨基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮(化合物-95)
在密封管中向7-溴-4-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮(0.10g,0.26mmol)在甲苯(5.0mL)中的溶液加入3,5-二甲基异唑-4-胺(0.03g,0.26mmol)、碳酸铯(0.20g,0.65mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(0.02g,0.025mmol)，并用氮气吹扫脱气20分钟。然后，加入乙酸钯(II)(0.015g,0.065mmol)，并于100℃加热16小时。在完成反应后，将反应混合物冷却到RT，用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过制备级TLC提纯以得到作为浅棕色固体的标题产物(6mg,0.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),6.66(s,1H),6.57(s,1H),5.14(bs,2H),4.59(s,2H),3.70(s,3H),2.18(s,3H),1.98(s,3H)；LC-MS：m/z 414.1(M+1)+。
实施例-XVIII：合成6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-3-(羟基甲基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-96)&6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-3-(氟甲基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-97)
步骤-(i)：合成6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-3-(羟基甲基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮
向6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲醛(0.07g,0.18mmol)在MeOH(3mL)中的冰冷却溶液滴加NaBH4(0.007g,0.18mmol)，并于0℃搅拌1小时。在完成反应后，反应混合物进行浓缩，残余物用水稀释并用EtOAc(50mL x 2)萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩，并进行柱色谱法提纯以得到作为白色固体的标题产物(0.02g,28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.32-7.28(m,2H),7.11(s,1H),5.75(s,2H),5.27(t,J＝5.4Hz,1H),4.46(d,J＝5.4Hz,2H),3.73(s,3H),2.25(s,3H),2.06(s,3H)；LC-MS：m/z 392.1(M+1)+。
步骤-(ii)：合成6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-3-(氟甲基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮
向6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-3-(羟基甲基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2(1H)-酮(0.04g,0.102mmol)在DCM(2mL)中的冷却溶液加入DAST(0.04mL,0.3mmol)，并在室温下搅拌2小时。反应混合物用DCM(50mL)稀释并用水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩，并通过制备级TLC提纯以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.01g,25％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.53–8.51(m,1H),7.72(s,1H),7.58(t,J＝7.4Hz,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(s,1H),7.16–7.14(m,2H),5.64(bs,2H),5.51(s,1H),5.40(s,1H),3.74(s,3H),2.20(s,3H),2.06(s,3H)；LC-MS：m/z 394.2(M+1)+。
实施例-XIX：合成6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-98)
步骤-(i)：1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
此工艺按照中间体-78的步骤-d进行。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝9.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(s,1H),6.57(d,J＝9.3Hz,1H),5.63(s,2H),3.76(s,3H),2.25(s,3H),2.06(s,3H)；LC-MS：m/z 442(M+2)2+。
步骤-(ii)：6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮
此工艺是按照化合物-17(实施例-VII)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.94–7.89(m,3H),7.62(s,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(s,1H),6.58(d,J＝9.3Hz,1H),5.63(s,2H),3.86(s,3H),3.77(s,3H),2.24(s,3H),2.05(s,3H)；LC-MS：m/z442.7(M+1)+。
实施例-XX：合成1-((5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(化合物-99)
此工艺是按照化合物-17(实施例-VII)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.39(bs,1H),8.47(d,J＝1.4Hz,1H),7.91(d,J＝9.3Hz,1H),7.14(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(s,1H),6.59(d,J＝9.3Hz,1H),5.66(s,2H),3.78(s,3H),2.25(s,9H),2.06(s,3H)；LC-MS：m/z 456.2(M+1)+。
实施例-XXI：合成6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-1-((5-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(化合物-100)
在密封管中向1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(0.05g,0.11mmol)在1,4-二烷(4mL)中的溶液加入吡咯烷-3-醇(0.01g,0.13mmol)、碳酸铯(0.11g,0.34mmol)和BINAP(0.004g,0.006mmol)，并用氮气吹扫脱气15分钟，然后加入乙酸钯(0.003g,0.011mmol)，然后于100℃加热16小时。在完成反应后，反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过制备级TLC提纯以得到作为棕色固体的标题化合物(0.02g,43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.91(d,J＝9.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.60(s,1H),7.30(s,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.99-6.97(m,1H),6.59(d,J＝9.3Hz,1H),5.53(bs,2H),4.41-4.39(m,1H),3.82(s,3H),3.60-3.30(m,4H),3.10(d,J＝10.3Hz,1H),2.24(s,3H),2.06(s,3H),2.03-1.91(m,2H)；LC-MS：m/z 447.1(M+1)+。
实施例-XXII：合成6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-101)
向6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲醛(0.02g,0.051mmol)在THF(1mL)中的冷却溶液加入在THF(0.015mL,0.015mmol)和TMS-CF3(0.01mL,0.061mmol)中的1.0M四丁基氟化铵，于0℃搅拌1小时。反应混合物用饱和NH4Cl骤冷，用EtOAc(50mL)萃取，用水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在制备级TLC上提纯以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.01g,43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.52(d,J＝3.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.80–7.77(m,2H),7.33–7.28(m,2H),7.15(s,1H),6.90(d,J＝7.4Hz,1H),5.77–5.64(m,2H),5.49–5.43(m,1H),3.76(s,3H),2.25(s,3H),2.07(s,3H)；LC-MS：m/z 460.2(M+1)+。
上述化合物-101(外消旋体)通过手性HPLC提纯。所需异构体的表征数据如下所示。
实施例-XXIII：合成6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)喹啉-2(1H)-酮(化合物-104)
向6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)喹啉-2(1H)-酮(0.2g,0.43mmol)在DCM(5mL)中的冷却溶液加入戴斯-马丁高碘烷(0.28g,0.65mmol)，并在室温下搅拌16小时。在完成反应后，反应混合物用DCM(100mL)稀释并用含水NaHCO3和Na2S2O5的5：1比率的混合物洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过制备级HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(0.015g,8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.55(s,2H),8.50(d,J＝4.9Hz,1H),8.40(s,1H),7.94(s,1H),7.82(t,J＝6.9Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.23(s,1H),5.77(s,2H),3.79(s,3H),2.26(s,3H),2.07(s,3H)；ES-MS：m/z 476.1(M+1)+。
实施例-XXIV：合成1-(4-氯苯乙基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-甲腈(化合物-105)&2-(1-(4-氯苯乙基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)乙腈：(化合物-106)
步骤-(i)：合成6-溴-1-(4-氯苯乙基)-7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲醛
此工艺是按照化合物-1的步骤-(i)(实施例-I)进行。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.42(s,1H),8.24(s,1H),7.89(s,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),6.63(s,1H),4.48(t,J＝7.8Hz,2H),3.96(s,3H),3.06(t,J＝7.8Hz,2H)；LC-MS：m/z 421.0(M+1)+。
步骤-(ii)：合成1-(4-氯苯乙基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲醛
此工艺是按照化合物-17(实施例-VII)进行。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.45(s,1H),8.33(s,1H),7.46(s,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),7.22(d,J＝8.3Hz,2H),6.67(s,1H),4.53(t,J＝7.9Hz,2H),3.89(s,3H),3.10(t,J＝7.8Hz,2H),2.31(s,3H),2.15(s,3H)；LC-MS：m/z 437.1(M+1)+。
步骤-(iii)：合成1-(4-氯苯乙基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-3-(羟基甲基)-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
此工艺是按照化合物-97(实施例-XVIII-)进行。所需的化合物作为白色固体获得(0.2g,67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.64(s,1H),7.32-7.21(m,5H),6.67(s,1H),4.66-4.64(m,2H),4.52(t,J＝7.8Hz,2H),3.86(s,3H),3.35-3.30(m,1H),3.08(t,J＝7.8Hz,2H),2.31(s,3H),2.16(s,3H)；LC-MS：m/z 439.1(M+1)+。
步骤-(iv)：合成1-(4-氯苯乙基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)甲基甲磺酸酯
此工艺步骤是按照中间体-15的方法进行。所得粗物质在未经任何提纯的情况下用于下一个步骤。
步骤-(v)：合成1-(4-氯苯乙基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-甲腈&2-(1-(4-氯苯乙基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)乙腈
向(1-(4-氯苯乙基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)甲基甲磺酸酯(0.22g,0.43mmol)在DMF(5mL)中的冷却溶液加入氰化钾(0.042g,0.64mmol)，并在室温下搅拌16小时。在完成反应后，将反应混合物倒入冰水中，并用EtOAc(100x 2)萃取，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并通过柱色谱法提纯以得到作为浅黄色固体的标题化合物(A)(0.02g,10％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.64(s,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),7.21(d,J＝8.3Hz,2H),6.73(s,1H),4.51(t,J＝7.4Hz,2H),3.86(s,3H),3.07(t,J＝7.8Hz,2H),2.53(s,3H),2.33(s,3H),2.17(s,3H)；LC-MS：m/z448.1(M+1)+.&(B)(0.065g,34％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.89(s,1H),7.37(s,1H),7.30-7.28(m,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),6.72(s,1H),4.52(t,J＝7.3Hz,2H),3.87(s,3H),3.75(d,J＝1.5Hz,2H),3.07(t,J＝7.9Hz,2H),2.32(s,3H),2.17(s,3H)；LC-MS：m/z 448.1(M+1)+。
生物数据：
双环杂环衍生物在时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)分析中的体外生物数据
Bet溴区结构域TR-FRET分析用于确认与溴区结构域结合并防止其与乙酰化组蛋白肽相互作用的化合物。
在此分析中，将优化浓度的自身Bet溴区结构域蛋白质(BRD4)和300nM的乙酰基组蛋白肽基质在分析缓冲剂(50mM HEPES,pH为7.5,50mM NaCl,500μM CHAPS)中稀释，并加入在384孔板中的正对比和测试对比孔中。基质对比孔具有在分析缓冲剂中稀释的300nM的乙酰基组蛋白肽基质。向缓冲剂空白孔加入分析缓冲剂。将反应混合物在室温下培育30分钟。制备在20mM DMSO中的测试化合物原料溶液。将这些化合物接连稀释，并加入在384孔聚丙烯板中的测试孔中。反应混合物进一步在室温下在板振动器上培育30分钟。将在检测缓冲剂(50mM HEPES,pH为7.5,50mM NaCl,500μM CHAPS和800mM KF)中的2nM的铕标记链霉素(streptavidn)和10nM的XL-665标记抗体加入除缓冲剂空白孔之外的所有孔中。反应板在室温下在板振动器上再培育30分钟。在Perkin Elmer WALLAC 1420Multilabel CounterVictor 3(Ex：340nm Em：615和665nm)中读取板的数据。肽的替代量是作为特定的665nm能量转移信号与615nm信号之间的比率测定的。化合物IC50是通过使用Graph Pad Prism软件V5将剂量响应数据拟合Sigmoid曲线拟合方程测定的。
在上述分析中筛分这些化合物，并且结果(IC50)列于下表中；其中“A”表示小于或等于1000nM的IC50值，“B”表示在1000.01至3000nM范围内的IC50值，和“C”表示大于3000nM的IC50值。

Claims (19)

1.一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体；
其中，
虚线[---]表示单键或双键；
X是选自C、C(O)、N或O；其中C和N被一个或多个R5取代以满足所需的价键要求；
L1是直接键，或是选自-NH-、-NHC(O)-或-NHS(O)2-的连接基团；
L2是选自-(CHR6)n-、-C(O)-或-S(O)2-的连接基团；
Cy1是任选取代的5-6元单环，其含有独立地选自N、NH、O或-C(O)-的1-4个杂原子/杂基团；其中任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个R7；
Cy2是任选取代的4-12元单环或双环，其含有独立地选自N、NH、O或S的0-3个杂原子/基团；其中任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个R8；
R1是选自氢，烷基，链烯基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，杂环基，或杂环基烷基；
R2和R3独立地是氢，烷基，或一起形成氧代基团；
R4在每次出现时独立地选自氢，烷基，环烷基，氰基烷基，羟基烷基，或任选取代的卤代烷基；其中任选的取代基是一个或多个羟基；
R5在每次出现时独立地选自氢，烷基，卤代烷基，环烷基，或氰基；
R6是氢或烷基；
R7是选自烷基、羟基或环烷基；
R8是选自烷基，烷氧基，氨基，氰基，卤素,卤代烷基，羟基，-C(O)烷基，或任选取代的杂环基；其中任选的取代基是选自一个或多个烷基或羟基；和
n是选自1或2的整数。
2.根据权利要求1的化合物，其中X是CH或O。
3.根据权利要求1的化合物，其中Cy1是3,5-二甲基异唑。
4.根据权利要求1的化合物，其中L1是直接键。
5.根据权利要求1的化合物，其中L2是-CH2-。
6.根据权利要求1的化合物，其中Cy2是任选取代的吡啶基或任选取代的苯基。
7.根据权利要求6的化合物，其中任选的取代基是卤素、卤代烷基、烷氧基、氨基或氰基。
8.根据权利要求1的化合物，其中R4是烷基、氰基烷基、羟基烷基和任选取代的卤代烷基；其中任选的取代基是羟基。
9.根据权利要求1的化合物，其是式(Ia)化合物：
其中，
R1、R2、R3、R4、Cy1、Cy2、L1、L2和n如权利要求1中所定义；或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体。
10.根据权利要求1的化合物，其是式(Ib)化合物：
其中，
虚线、R1、R2、R3、R4、Cy1、Cy2、L1、L2和n如权利要求1中所定义；或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体。
11.根据权利要求1的化合物，其是式(Ic)化合物：
其中，
R1、R2、R3、R4、Cy1、Cy2、L1和L2如权利要求1中所定义；或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体。
12.选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体。
13.一种药物组合物，其含有治疗有效量的至少一种根据权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的混合物，包括按照所有比率的混合物，其用作药物。
14.一种药物组合，其含有治疗有效量的至少一种根据权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体，以及至少一种其它治疗活性成分。
15.根据权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体在治疗中的用途。
16.根据权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体在制备用于治疗动物包括人类的与溴区结构域相关的疾病的药物中的用途。
17.权利要求16的用途，其中溴区结构域蛋白质是BRD-2、BRD-3或BRD-4蛋白质。
18.一种治疗有需要的受试者的需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症的方法，包括给予有效量的根据权利要求1-12中任一项的式(I)化合物。
19.权利要求18的方法，其中需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症是自身免疫性病症、炎症或癌症。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108570038A (zh) * 2017-03-08 2018-09-25 中国科学院上海药物研究所 二氢喹喔啉类溴结构域识别蛋白抑制剂及制备方法和用途
CN110092782A (zh) * 2018-01-30 2019-08-06 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种苯并六元氮杂环化合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2970282B1 (en) 2013-03-15 2019-08-21 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
PL3674302T3 (pl) 2014-04-23 2023-07-24 Incyte Holdings Corporation 1H-pirolo[2,3-c]pirydyn-7(6H)-ony i pirazolo[3,4-c]pirydyn-7(6H)-ony jako inhibitory białek BET
TWI712603B (zh) 2014-09-15 2020-12-11 美商英塞特公司 作為ｂｅｔ蛋白抑制劑之三環雜環
WO2017001733A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Orion Corporation Bicyclic heterocycle derivatives as bromodomain inhibitors
CA2994472A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute Aryl-substituted dihydroquinolinones, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2017024406A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
US10703740B2 (en) 2015-08-12 2020-07-07 Neomed Institute Substituted benzimidazoles, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2017066876A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Neomed Institute Substituted imidazopyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
AR106520A1 (es) 2015-10-29 2018-01-24 Incyte Corp Forma sólida amorfa de un inhibidor de proteína bet
CN105198871A (zh) * 2015-11-06 2015-12-30 中国药科大学 一类喹喔啉酮类化合物及其制备方法和用途
WO2017127930A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
EP3445750A4 (en) * 2016-04-18 2019-11-27 Celgene Quanticel Research, Inc. THERAPEUTIC COMPOUNDS
DE102017005089A1 (de) 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one
HRP20230466T1 (hr) 2016-06-20 2023-07-21 Incyte Corporation Kristalni čvrsti oblici bet inhibitora
CN110392680A (zh) 2016-12-22 2019-10-29 拜耳作物科学股份公司 取代的唑基吡咯酮和唑基乙内酰脲及其盐及其作为除草活性物质的用途
US20200095241A1 (en) 2016-12-22 2020-03-26 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Substituted 1,2,4-thiadiazolylpyrrolones and 1,2,4-thiadiazolylhydantoins and salts thereof and use thereof as herbicides
TWI788343B (zh) 2017-04-18 2023-01-01 美商塞爾基因定量細胞研究公司 治療用化合物
CN110960528A (zh) * 2018-09-30 2020-04-07 四川大学 Ar和bet双重抑制剂及其用途
EP3873474A4 (en) 2018-10-30 2022-07-13 Nuvation Bio Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS USED AS BET INHIBITORS
WO2020208307A1 (en) 2019-04-11 2020-10-15 Orion Corporation Crystalline form of a bet-inhibitor and manufacture thereof
MX2022000050A (es) 2019-07-02 2022-05-24 Nuvation Bio Inc Compuestos heterocíclicos como inhibidores de bromodominio extraterminal (bet).
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
KR102600176B1 (ko) * 2021-10-18 2023-11-10 주식회사 사피엔스바이오 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2025054431A1 (en) * 2023-09-07 2025-03-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzo-fused heterocyclic compounds and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013027168A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10259176A (ja) * 1997-03-17 1998-09-29 Japan Tobacco Inc 血管新生阻害作用を有する新規アミド誘導体及びその用途
ES2393197T3 (es) * 2004-09-28 2012-12-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto de carbostirilo
MY144974A (en) * 2005-06-14 2011-11-30 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di(cyclic) substituted benzene derivatives
JP5191155B2 (ja) * 2006-03-27 2013-04-24 大塚製薬株式会社 カルボスチリル化合物からなる医薬
JP2008156311A (ja) 2006-12-26 2008-07-10 Institute Of Physical & Chemical Research Ｂｒｄ２ブロモドメイン結合剤
TW200918058A (en) * 2007-08-31 2009-05-01 Organon Nv TSH receptor antagonizing tetrahydroquinoline compounds
AU2008300483B2 (en) * 2007-09-21 2013-01-10 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of the interaction between MDM2 and p53
WO2009084693A1 (ja) 2007-12-28 2009-07-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 抗癌剤
WO2010074807A1 (en) * 2008-10-30 2010-07-01 Gilead Palo Alto, Inc. 3, 4-dihydroquinolin-2 ( 1h ) -one derivatives as sodium channel modulators
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919434D0 (en) * 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
US9512111B2 (en) * 2010-11-08 2016-12-06 Lycera Corporation N-sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds for inhibition of RORγ activity and the treatment of disease
GB201106750D0 (en) * 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201107325D0 (en) 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
US9321750B2 (en) * 2012-04-20 2016-04-26 Innov17 Llc ROR modulators and their uses
US9447069B2 (en) * 2012-04-30 2016-09-20 Innov17 Llc ROR modulators and their uses
WO2014159837A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Convergene Llc Methods and compositions for inhibition of bromodomain-containing proteins
EP2978758B1 (en) * 2013-03-27 2017-02-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Dihydroquinazolinone analogues as brd4 inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013027168A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108570038A (zh) * 2017-03-08 2018-09-25 中国科学院上海药物研究所 二氢喹喔啉类溴结构域识别蛋白抑制剂及制备方法和用途
CN108570038B (zh) * 2017-03-08 2021-09-28 中国科学院上海药物研究所 二氢喹喔啉类溴结构域识别蛋白抑制剂及制备方法和用途
CN110092782A (zh) * 2018-01-30 2019-08-06 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种苯并六元氮杂环化合物及其制备方法和应用

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Publication number Publication date
CY1122046T1 (el) 2020-07-31
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IL246140A0 (en) 2016-08-02
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CN106061966B (zh) 2018-12-07
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CL2016001737A1 (es) 2017-02-03

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