CN106032356B - 一种[n-甲基-吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法 - Google Patents
一种[n-甲基-吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106032356B CN106032356B CN201510111491.1A CN201510111491A CN106032356B CN 106032356 B CN106032356 B CN 106032356B CN 201510111491 A CN201510111491 A CN 201510111491A CN 106032356 B CN106032356 B CN 106032356B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- bases
- carbamic acid
- preparation
- picoline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- YCKAKHDNSRBION-UHFFFAOYSA-N C(N)(O)=O.ClC=C Chemical class C(N)(O)=O.ClC=C YCKAKHDNSRBION-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- -1 1 chloroethene ester Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetic acid Chemical class OC(=O)CN(C)C(=O)OC(C)(C)C YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DXRFZHILMCWCNG-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound C1=CC=NC2=NC(N(C)C)=CC=C21 DXRFZHILMCWCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical class CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloropropane Chemical class CC(Cl)CCl KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 abstract description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical class OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VWIGOLLEXFENQO-UHFFFAOYSA-N ClC=C.C(O)(=O)Cl Chemical compound ClC=C.C(O)(=O)Cl VWIGOLLEXFENQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- QKVIAQUPPCPXBX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1h-pyrrol-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CN1 QKVIAQUPPCPXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010894 Artemisia argyi Nutrition 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 244000030166 artemisia Species 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- QSTVWBSNFNHEHJ-UHFFFAOYSA-N ClC(=O)OC(C)Cl.C(Cl)Cl Chemical compound ClC(=O)OC(C)Cl.C(Cl)Cl QSTVWBSNFNHEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000037026 Invasive Fungal Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 241000235342 Saccharomycetes Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVIUSMAUDATPQU-UHFFFAOYSA-N chloroethene formic acid Chemical class C(=O)O.C(=C)Cl HVIUSMAUDATPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical class ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- JHLVEBNWCCKSGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC(C)(C)C JHLVEBNWCCKSGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种[N‑甲基‑N‑3‑((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶‑2‑基]氨基甲酸‑1‑氯乙酯的制备方法。该方法是在低温下先将2‑(N‑甲基氨基)‑3‑羟甲基吡啶与Boc‑肌氨酸反应，然后再与氯甲酸‑1‑氯乙酯反应。本发明反应条件温和，产物后处理简单、纯度高，满足工业放大生产的基本要求。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别是一种[N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的合成方法。
背景技术
艾沙康唑是由瑞士巴塞利亚药业有限公司和日本安斯泰来联合开发的抗真菌药物，其水溶性前体药物是硫酸盐。艾沙康唑作为一种新型广谱三唑类药物，与其他同类药物比较，具有以下特点：
(1)成药成分为水溶性前药，可开发成为口服和静脉给药，且静脉制剂中不含有环糊精，无辅料潜在的肾毒性风险。
(2)生物利用度高，两种给药途径可方便转换。具有治疗系统性真菌病药物的优良药代动力学特点：清除率低、半衰期长、分布体积大。使用时同样需要负荷剂量，但支持每日1次的服药方式，且不受进食影响。药物相互作用少于伏立康唑。
(3)体外抗菌试验表明艾沙康唑对念珠菌、曲霉菌、毛霉菌、隐球菌等酵母菌的活性优于或不劣于其他大部分抗真菌药，对镰刀菌和暗色丝孢霉较不敏感。
艾沙康唑已获得FDA多项资格认定，药代及药效学特点均支持上市后很有潜力成为侵袭性真菌病一线用药。
艾沙康唑前体药物是以(1R,2R)-4-{2-[2-羟基-1-甲基-3-[1,2,4]三唑-1-yl-2-(2,5-二氟-苯基)-丙基]-噻唑基-4-基]-苄腈(活性成分)和[N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯(侧链)为原料合成的，专利CN00815329.9中报道了侧链的合成方法，其反应式见式1
由式1可知，在第一步的反应中，由于酰氯的酰化能力强，N-酰化和O-酰化都可以发生，即使按照专利中的低温进行反应，副产物2’也是不可避免的；侧链化合物3是油状物，不利于2’的除去，而且专利中也没说明侧链化合物3的纯化方法。因此，避免副反应的发生和产物的纯化具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种[N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的合成方法。
实现本发明目的的技术解决方案为：
一种[N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯，其反应式如下所示：
本发明的一种[N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法，包括以下步骤：
第一步，将2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶与Boc-肌氨酸溶于有机溶剂中，在-5～-10℃下、EDCI和二甲氨基吡啶催化下进行反应，反应结束后，用氯化铵水溶液或1％的盐酸溶液洗涤有机相，经干燥浓缩重结晶后得3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶；
第二步，将第一步得到的3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶与1-氯乙基氯甲酸酯溶于有机溶剂中，在N,N-二异丙基乙胺催化下进行反应，反应结束后，用氯化铵水溶液或1％的盐酸溶液洗涤有机相，经干燥浓缩后，加入5倍体积的乙酸乙酯，-5～0℃，滴加1eq的氯化氢乙酸乙酯溶液，过滤得[N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯。
第一步中2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶和Boc-肌氨酸的摩尔比为1:1.2～1:1.5，优选1:1.2～1:1.3，EDCI与2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶的摩尔比为1:1～1.25:1，二甲氨基吡啶和2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶的摩尔比0.3:1～0.5:1第一步中的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙醚等。
第二步中3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶与1-氯乙基氯甲酸酯的摩尔比为1:1.1～1:1.5，优选1:1.1～1:1.3，3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比1:1.3。第二步中的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙醚等。
本发明还提供一种制备[N-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的中间体，其为3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶。
本发明与现有技术相比，其显著优点是避免了副反应的发生，将产物的HPLC纯度由专利中的不足50％提高到了86％以上；以2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶为原料，经两步合成出[N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制，该合成反应步骤新颖、条件温和，产物后处理简单、纯度高，满足工业放大生产的基本要求。
具体实施方式
具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制,下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。
本发明[N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的合成路线为：
一、3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶的合成
实施例1
将13.8g(0.1mol)2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶和23.5g(0.125mol)Boc-肌氨酸溶于60mL二氯甲烷中，在-7℃下缓慢加入24g(0.125mol)EDCI和3.66g(0.03mol)二甲氨基吡啶，搅拌持续2h后，用氯化铵水溶液洗涤二氯甲烷层，分液后干燥，浓缩的白色固体，用DCM:PE＝1:10进行重结晶，得28.5g白色固体，产率92％。
1H NMR(CDCl3):1.35～1.48(9H),2.93～2.95(3H),3.03～3.04(3H),3.93～4.00(2H),5.07～5.11(2H),6.57～6.58(1H),7.39～7.40(1H),8.18～8.20(1H)
实施例2
将13.8g(0.1mol)2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶和22.6g(0.12mol)Boc-肌氨酸溶于60mL二氯甲烷中，在-5℃下缓慢加入24g(0.125mol)EDCI和3.66g(0.03mol)二甲氨基吡啶，搅拌持续2h后，用1％的盐酸溶液洗涤二氯甲烷层，分液后干燥，浓缩的白色固体，用DCM:PE＝1:10进行重结晶，得27.3g白色固体，产率88％。
实施例3
将13.8g(0.1mol)2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶和24.4g(0.13mol)Boc-肌氨酸溶于60mL二氯甲烷中，在-10℃下缓慢加入24g(0.125mol)EDCI和3.66g(0.03mol)二甲氨基吡啶，搅拌持续2h后，用氯化铵水溶液洗涤二氯甲烷层，分液后干燥，浓缩的白色固体，用DCM:PE＝1:10进行重结晶，得28.6g白色固体，产率92.3％。
二、[N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的合成
实施例4
将30.9g(0.1mol)3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶和16.8g(0.13mol)二异丙基乙胺溶于60mL二氯甲烷中，室温滴加18.6g(0.13mol)氯甲酸氯乙酯，升温到40℃，搅拌2h后，冷却，用氯化铵水溶液洗涤二氯甲烷层，分液后干燥，浓缩得黄色油状物，将其溶于5倍体积的乙酸乙酯中，-5～0℃下，滴加1eq的氯化氢乙酸乙酯溶液，搅拌30分钟后，过滤得白色固体33.3g，收率80％。HPLC检测纯度为86.13％。
1H NMR(CDCl3):1.39～1.48(9H),1.59～1.65(3H),2.95(3H),3.37(3H),3.98～4.06(2H),5.17～5.23(2H),6.59(1H),7.32(1H),7.85(1H),8.48(1H)
实施例5
将30.9g(0.1mol)3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶和16.8g(0.13mol)二异丙基乙胺溶于60mL二氯甲烷中，室温滴加15.7g(0.13mol)氯甲酸氯乙酯，升温到40℃，搅拌2h后，冷却，用1％的盐酸溶液洗涤二氯甲烷层，分液后干燥，浓缩得黄色油状物，将其溶于5倍体积的乙酸乙酯中，-5～0℃下，滴加1eq的氯化氢乙酸乙酯溶液，搅拌30分钟后，过滤得白色固体29.1g，收率70％。HPLC检测纯度为86.08％。
实施例6
将30.9g(0.1mol)3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶和16.8g(0.13mol)二异丙基乙胺溶于60mL二氯甲烷中，室温滴加17.2g(0.12mol)氯甲酸氯乙酯，升温到40℃，搅拌2h后，冷却，用氯化铵水溶液洗涤二氯甲烷层，分液后干燥，浓缩得黄色油状物，将其溶于5倍体积的乙酸乙酯中，-5～0℃下，滴加1eq的氯化氢乙酸乙酯溶液，搅拌30分钟后，过滤得白色固体31.2g，收率75％。HPLC检测纯度为86.11％。
对比实施例
按照专利CN00815329.9的方法。
[N-甲基-N-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备
2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶(2.2g,16mmol)和二异丙胺(3.6mL,20.7mmol)溶于50mL二氯甲烷中，冷却到-13℃，缓慢滴加10mL溶有1.75mL(16.1mmol)氯甲酸-1-氯乙酯的二氯甲烷溶液，滴完后反应1h；向搅拌的混合物中加入Boc-肌氨酸3.9g(20.7mmol)，然后分别缓慢加入3.9g(20.7mmol)EDCI和0.58g(4.7mmol)DMAP，混合物在-7℃下搅拌2h。反应液在25℃浓缩，残留物溶解在50mL乙醚中，用0.1N-HCl洗涤(50mL*3),水(50mL),碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL*2)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状固体4.6g，收率64％。HPLC检测纯度为48.90％。
Claims (9)
1.一种[N-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法，其反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的[N-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步，将2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶与Boc-肌氨酸在-5～-10℃、EDCI和二甲氨基吡啶溶于有机溶剂中，催化下进行反应，反应结束后，用氯化铵水溶液或1％的盐酸溶液洗涤有机相，经干燥浓缩重结晶后得3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶；
第二步，将第一步得到的3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶与1-氯乙基氯甲酸酯溶于有机溶剂中，在N,N-二异丙基乙胺催化下进行反应，反应结束后，用氯化铵水溶液或1％的盐酸溶液洗涤有机相，经干燥浓缩后，加入5～10倍体积的乙酸乙酯，-5～0℃下，滴加1eq的氯化氢乙酸乙酯溶液，搅拌0.5～1h后，得到[N-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯。
3.根据权利要求2所述的[N-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法，其特征在于第一步中2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶和Boc-肌氨酸的摩尔比为1:1.2～1:1.5。
4.根据权利要求3所述的[N-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法，其特征在于第一步中2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶和Boc-肌氨酸的摩尔比为1:1.2～1:1.3。
5.根据权利要求2所述的[N-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法，其特征在于第一步中温度为-5～-10℃，EDCI与2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶的摩尔比为1:1～1.25:1，二甲氨基吡啶和2-(N-甲氨基)-3-羟甲基吡啶的摩尔比0.3:1～0.5:1。
6.根据权利要求2所述的[N-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法，其特征在于第二步中3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶与1-氯乙基氯甲酸酯的摩尔比为1:1.1～1:1.5。
7.根据权利要求6所述的[N-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法，其特征在于第二步中3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比1:1～1:1.3。
8.根据权利要求2所述的[N-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法，其特征在于第二步中3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)-2-甲胺基吡啶与1-氯乙基氯甲酸酯的反应温度为40℃，反应时间为1～2h。
9.根据权利要求2所述的[N-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法，其特征在于第一步中的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙醚；第二步中的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙醚。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510111491.1A CN106032356B (zh) | 2015-03-13 | 2015-03-13 | 一种[n-甲基-吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510111491.1A CN106032356B (zh) | 2015-03-13 | 2015-03-13 | 一种[n-甲基-吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106032356A CN106032356A (zh) | 2016-10-19 |
| CN106032356B true CN106032356B (zh) | 2018-09-14 |
Family
ID=57150633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510111491.1A Active CN106032356B (zh) | 2015-03-13 | 2015-03-13 | 一种[n-甲基-吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106032356B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110551064B (zh) * | 2018-06-01 | 2021-01-01 | 重庆世森医药科技有限公司 | 艾沙康唑硫酸酯及其中间体的制备方法 |
| CN119192067A (zh) * | 2024-11-28 | 2024-12-27 | 山东齐都药业有限公司 | 艾沙康唑侧链中间体c1的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1387529A (zh) * | 1999-11-02 | 2002-12-25 | 巴斯利尔药物股份公司 | N－取代的氨基甲酰氧基烷基－吡咯鎓衍生物 |
| US6812238B1 (en) * | 1999-11-02 | 2004-11-02 | Basilea Pharmaceutica Ag | N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives |
-
2015
- 2015-03-13 CN CN201510111491.1A patent/CN106032356B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1387529A (zh) * | 1999-11-02 | 2002-12-25 | 巴斯利尔药物股份公司 | N－取代的氨基甲酰氧基烷基－吡咯鎓衍生物 |
| US6812238B1 (en) * | 1999-11-02 | 2004-11-02 | Basilea Pharmaceutica Ag | N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Design, Synthesis and Antifungal Activity of a Novel Water;Jun Ohwada，等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20030120;第13卷(第2期);第191-196页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106032356A (zh) | 2016-10-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3412665B1 (en) | Suvorexant intermediates and preparation methods thereof | |
| EP3297678B1 (en) | An improved processes for the preparation of carfilzomib or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| WO2016063294A2 (en) | Process for the preparation of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d], pyrimidin-4-yl)-1 h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile phosphate and its polymorphs thereof | |
| JP5652628B2 (ja) | ２−アミノ−ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物又はその塩の製造方法 | |
| US8884046B2 (en) | Compounds useful in the synthesis of benzamide compounds | |
| WO2019043724A1 (en) | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (S) -2- (2- (BENZOFURAN-6-CARBONYL) -5,7-DICHLORO-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE-6-CARBOXAMIDO) -3- (3) - (METHYLSULFONYL) PHENYL) PROPANOIC AND POLYMORPHS THEREOF | |
| JP6017534B2 (ja) | 抗真菌剤の製造方法 | |
| US12297172B2 (en) | Compositions of trofinetide | |
| CN106032356B (zh) | 一种[n-甲基-吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯的制备方法 | |
| US20090030074A1 (en) | Synthesis, polymorphs, and pharmaceutical formulation of faah inhibitors | |
| CN111662247A (zh) | 一种多替诺德的合成方法 | |
| US9403785B2 (en) | Process for preparing amorphous cabazitaxel | |
| CN105523957B (zh) | 一锅法制备拉科酰胺的方法 | |
| CN114437043A (zh) | 一种抗新冠药物Nirmatrelvir的制备方法 | |
| KR101331984B1 (ko) | 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체 | |
| US20160340327A1 (en) | Process for preparing amorphous cabazitaxel | |
| CN104961692A (zh) | 一种7-氯-5-苯基-1,3-二氢-2h-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法 | |
| CN104557793B (zh) | 一种卡非佐米中间体的合成方法及其中间体 | |
| CN101781272B (zh) | 一种瑞格列奈胺的制备方法及其中间体 | |
| Wang et al. | The preparation of novel L-iso-glutamine derivatives as potential antitumor agents | |
| CN106279144B (zh) | 一锅法制备吡格列酮杂质c的方法 | |
| CN106957296B (zh) | 5-((烷氧基亚甲基)氨基)噻吩基-2-甲酰基)-l-谷氨酸二烃基酯及其制备方法 | |
| CN106632405B (zh) | 一种鬼臼毒素与去甲斑蝥素的拼合物及其制备与应用 | |
| CN111560021B (zh) | 一种德高替尼中间体及其制备方法 | |
| CN108929251A (zh) | 一种C(sp3)—H直接三氟甲硫基化的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: Nanxiang Road 224100 Jiangsu province Dafeng Yancheng City District No. 266 Applicant after: Jiangsu Zhengda Fenghai Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: Cheng Wei Road Nanjing city Jiangsu province 210046 No. 9 Jiangsu Xianlin University Life Science and Technology Innovation Park F6 8 storey building in Jiangsu Zhengda Fenghai Pharmaceutical Co. Ltd. Applicant before: Jiangsu Zhengda Fenghai Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |