CN105801415A

CN105801415A - 一种含氟手性烯丙基类化合物及其制备方法

Info

Publication number: CN105801415A
Application number: CN201610164307.4A
Authority: CN
Inventors: 赵晓明; 张红波; 陈骥腾
Original assignee: Tongji University
Current assignee: Tongji University
Priority date: 2016-03-22
Filing date: 2016-03-22
Publication date: 2016-07-27

Abstract

本发明为一种含氟手性烯丙基类化合物及其制备方法，主要是一种含氟手性烯丙基类化合物的合成方法，首先利用[Ir(COD)Cl]₂与Feringa配体络合生成催化剂，然后在添加剂的作用下，控制反应温度，筛选合适溶剂，将烯丙基底物与2‑氟丙二酸二甲酯一锅法加入反应管中，反应时间控制在36h，生成本发明终产物的含氟手性烯丙基类化合物。与现有技术相比，本发明具有催化活性较高、条件温和、区域选择性高、底物适用范围广等优点。

Description

一种含氟手性烯丙基类化合物及其制备方法

技术领域

本发明所属有机合成化学领域。

背景技术

含氟手性化合物是重要的药物片段，它在生命化学中扮演着重要的角色。同时，含氟手性化合物是一类高生物活性的化合物，在农业及生物医学上有着广泛的应用，在农药化学中它也是一种很好的杀虫剂。(a)E.J.Corey,K.A.Cimprich,Tetrahedron Lett.1992,33,4099–4102.(b)C.A.Kiener,C.T.Shu,C.Incarvito,J.F.Hartwig,J.Am.Chem.Soc.2003,125,14272–14273.(c)A.W.van Zijl,L.A.Arnold,A.J.Minnaard,B.L.Feringa,Adv.Synth.Catal.2004,346,413–420.(d)M.Yan,L.W.Yang,K.Y.Wong,A.S.C.Chan,Chem.Commun.1999,11–12.

含氟活泼亚甲基衍生物具有较强的反应活性，在不对称催化反应中具有较大的应用前景。在铱催化的不对称烯丙基化反应中，使用含氟活泼亚甲基衍生物作为亲核试剂目前很少见文献报道。(e)P.H.Carlsen,T.Katsuki,V.S.Martin and K.B.Sharpless,J.Org.Chem.,1981,46,3936.(f)B.S.Bal,W.E.Childers,Jr and H.W.Pinnick,Tetrahedron,1981,37,2091.(g)W-B Liu,L.-X.Dai and S.-L.You,Chem.Commun.2009,6604–6606.

发明内容

本发明的目的就是为了合成一种含氟手性烯丙基类化合物。

本发明的含氟手性烯丙基类化合物结构式是：

其中R₁可以是芳基、或者烷基，R₂是甲基或乙基，*表示手性原子

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

首先利用[Ir(COD)Cl]₂与Feringa配体络合生成催化剂，然后在添加剂的作用下，控制反应温度，筛选合适溶剂，将烯丙基底物与2-氟丙二酸二甲酯一锅法加入反应管中，时间控制在36h，最终生成所需要的含氟手性烯丙基类化合物。

反应式如下：

其中L为Feringa配体，Sol.为有机溶剂，Add.是上文提到的各种添加剂，T是反应温度，OCO₂Me是离去基团。

其中3和4是本发明合成得到的目标产物，通过条件的筛选，找到最优条件高区域选择性的合成目标产物。配体结构如上所述，为Feringa配体。

所述的添加剂是为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、磷酸钾、碳酸铯、氟化铯、叔丁醇钾、氯化锂或其中的组合。

所述的烯丙基底物、2-氟丙二酸二甲酯、[Ir(COD)Cl]₂、Feringa配体、添加剂的摩尔比为1:2-4:0.03-0.04:0.06-0.08:2-4。推荐反应的摩尔比为1:2:0.03:0.06:2。

反应温度在-35℃-30℃下，推荐温度为-10℃。反应时间为24小时-36小时。

本发明方法中，筛选过的所述筛选过的有机溶剂为甲苯、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环或乙腈。

采用本发明方法所得产物含氟手性烯丙基类化合物可以经过薄层层析、柱层析或减压蒸馏的方法来分离。如用薄层层析、柱层析的方法，所用展开剂为非极性溶剂与极性溶剂的混合溶剂。推荐展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝10/1。

含氟手性化合物是重要的药物片段，它在生命化学中扮演着重要的角色。同时，在农药化学中含氟手性化合物也是一种很好的杀虫剂。在研究这一反应过程中，本发明以铱催化下含氟活泼亚甲基为亲核试剂的烯丙基取代反应，使反应可以实现高对映选择性的合成含氟手性烯丙基类化合物。本发明的合成路线具有反应条件温和、底物适用范围广，同时也取得了很好的收率和对映选择性。

本发明合成的含氟手性化合物是重要的合成片段，广泛应用于有机化学、药物化学及农药化学等领域。

与现有技术相比，本发明首先利用[Ir(COD)Cl]₂与Feringa配体络合生成催化剂，然后在添加剂的作用下，控制反应温度，筛选合适溶剂，将烯丙基底物与2-氟丙二酸二甲酯一锅法加入反应管中，时间控制在36h，生成最终所需要的含氟手性烯丙基类化合物。该方法可适用于不同类型的2-氟代丙二酸酯类化合物和烯丙基碳酸甲酯类化合物，反应条件温和。另外该反应的产率很好(收率一般为75％-99％),区域选择性很高(一般为>＝99:1)对映选择性较高(一般为ee>＝90％)。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。

实施例1

金属铱与Feringa配体催化的烯丙基碳酸甲酯与2-氟丙二酸二甲酯反应对添加剂、温度和溶剂的研究，以及不同配体对反应的影响。

其中add.指添加剂，sol.指溶剂，T指温度。

其中DCM为二氯甲烷，Toluene为甲苯，THF为四氢呋喃，CH₃CN为乙腈，DMSO为二甲基亚砜，Dioxane为二氧六环，CH₃OH为甲醇。L是Feringa配体。

实施例2

金属铱与Feringa配体催化的烯丙基碳酸甲酯与2-氟丙二酸二甲酯反应

在一干燥的氩气保护的反应管内，依次加入[Ir(COD)Cl]₂(0.003mmol)、配体(0.006mmol)和DCM(2.0mL)，室温30℃下络合30分钟。用微量注射器向反应管中加入烯丙基碳酸甲酯底物(0.1mmol)，络合15min，随后用微量注射器将2-氟丙二酸二甲酯(0.2mmol)加入反应管中，氩气保护下加入Cs₂CO₃(0.2mmol)，反应36小时。反应结束后，减压除去溶剂后残留物薄层层析得到目标产物3(石油醚/乙酸乙酯＝10:1，v/v)。

目标产物1:(S)-二甲基-2-氟-2-(1-苯基烯丙基)丙二酸酯

白色固体，93％收率，94％ee[手性柱AD-H(0.46cm x 25cm)；正己烷/异丙醇＝98/2；流速＝1.0mL/min；检测波长＝214nm；t_R＝9.782(major),10.273(minor)min].

[α]_D ²⁰＝+25.5°(c 0.6,CHCl₃).

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.46–7.25(m,5H),6.17(dt,J＝17.2,9.6Hz,1H),5.39–5.13(m,2H),4.41(dd,J＝31.8,8.9Hz,1H),3.91(d,J＝6.6Hz,3H),3.63(s,3H)ppm.

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ＝-176.04(s)ppm.

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝165.69(d,J＝25.7Hz),165.22(d,J＝25.9Hz),136.43,133.69(d,J＝4.7Hz),129.13(d,J＝2.2Hz),128.63,127.84,119.54,98.51,96.43,54.52(d,J＝18.4Hz),53.59,53.26ppm.

HRMS(ESI+)calcd for C₁₄H₁₅NaO₄[M+Na]⁺:289.0846,Found:289.0847.

目标产物2:(S)-二甲基-2-氟-2-(1-(3-甲氧基苯基)烯丙基)丙二酸酯

白色固体，93％收率，94％ee[手性柱AD-H(0.46cm x 25cm)；正己烷/ 异丙醇＝98/2；流速＝1.0mL/min；检测波长＝214nm；t_R＝9.655(major),10.284(minor)min].

[α]_D ²⁰＝+25.4°(c 0.5,CHCl₃).

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.34–7.25(m,1H),7.13–6.64(m,3H),6.15(dt,J＝17.2,9.6Hz,1H),5.27(dd,J＝13.6,8.0Hz,2H),4.38(dd,J＝31.5,8.9Hz,1H),3.99–3.85(m,3H),3.83(s,3H),3.68(d,J＝21.4Hz,3H).ppm.

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ＝-175.63(s)ppm.

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝165.68(d,J＝25.9Hz),165.19(d,J＝25.9Hz),159.58,137.94,133.61(d,J＝4.9Hz),129.55,121.41(d,J＝2.3Hz),119.50,114.84(d,J＝2.5Hz),113.23,99.16–97.82(m),97.12–95.97(m),55.20,54.45(d,J＝18.4Hz),53.54,53.25ppm.

HRMS(ESI+)calcd for C₁₅H₁₇FNaO₅[M+Na]⁺:319.0952,Found:319.0966.

目标产物3:(S)-二甲基-2-氟2-(1-(2-萘基)烯丙基)丙二酸酯

白色固体，93％收率，95％ee[手性柱IC(0.46cm x 25cm)；正己烷/异丙醇＝98/2；流速＝1.0mL/min；检测波长＝214nm；t_R＝19.007(major),21.006(minor)min].

[α]_D ²⁰＝+35.3°(c 0.5,CHCl₃).

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.84(d,J＝6.0Hz,4H),7.62–7.36(m,3H),6.28(dt,J＝17.3,9.5Hz,1H),5.48–5.12(m,2H),4.61(dd,J＝31.7,8.7Hz,1H),3.92(d,J＝12.8Hz,3H),3.59(s,3H)ppm.

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ＝-175.59(s)ppm.

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝165.73(d,J＝25.8Hz),165.25(d,J＝25.9Hz),134.05,133.74(d,J＝4.6Hz),133.36,132.83,128.28,128.04,127.62,126.97(d,J＝2.5Hz),126.17,119.68,98.62,96.53,54.54(d,J＝18.4Hz),53.60,53.26 ppm.

HRMS(ESI+)calcd for C₁₈H₁₇FNaO₄[M+Na]⁺:339.1003,Found:339.0979.

目标产物4:(S)-二甲基-2-氟2-(1-(4-氟苯基)烯丙基)丙二酸酯

白色固体，96％收率，93％ee[手性柱IC(0.46cm x 25cm)；正己烷/异丙醇＝98/2；流速＝1.0mL/min；检测波长＝214nm；t_R＝14.038(major),15.075(minor)min].

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.34(dd,J＝7.5,5.6Hz,2H),7.04(t,J＝8.6Hz,2H),6.27–6.00(m,1H),5.42–5.11(m,2H),4.41(dd,J＝31.6,8.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.65(s,3H)ppm.

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ＝-114.37(s),-176.51(s)ppm

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝165.52(d,J＝25.8Hz),165.13(d,J＝25.8Hz),163.54,161.09,133.49(d,J＝4.6Hz),132.19(d,J＝3.3Hz),130.83(dd,J＝8.1,2.4Hz),119.71,115.54(d,J＝21.3Hz),98.40,96.31,53.70(d,J＝9.0Hz),53.56,53.35ppm.

HRMS(ESI+)calcd for C₁₄H₁₄F₂NaO₄[M+Na]⁺:307.0752,Found:307.0754.

目标产物5:(S)-二甲基-2-氟2-(1-(4-溴苯基)烯丙基)丙二酸酯

白色固体，90％收率，94％ee[手性柱AD-H(0.46cm x 25cm)；正己烷/异丙醇＝98/2；流速＝1.0mL/min；检测波长＝214nm；t_R＝13.035(major),14.065(minor)min].

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.50(dd,J＝18.6,8.4Hz,2H),7.27(dd,J＝22.6,8.0Hz,2H),6.42–5.85(m,1H),5.58–4.80(m,2H),4.43(ddd,J＝40.3,23.2,5.6Hz,1H),4.04–3.75(m,3H),3.68(d,J＝21.2Hz,3H).

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ＝-176.19(s).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝165.43(d,J＝25.8Hz),165.05(d,J＝25.8Hz),135.54,133.23(d,J＝4.6Hz),131.76,130.88(d,J＝2.4Hz),121.99,119.90,98.16,96.08,53.78(d,J＝18.5Hz),53.61,53.35ppm.

HRMS(ESI+)calcd for C₁₄H₁₄BrFNaO₄[M+Na]⁺:366.9952,Found:366.9926.

目标产物6:(S)-二甲基-2-氟2-(1-(4-氯苯基)烯丙基)丙二酸酯

白色固体，97％收率，99％ee[手性柱AD-H(0.46cm x 25cm)；正己烷/异丙醇＝98/2；流速＝1.0mL/min；检测波长＝214nm；t_R＝14.048(major),15.077(minor)min].

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.48–7.22(m,4H),6.31–5.87(m,1H),5.50–5.05(m,2H),4.40(dd,J＝31.5,8.8Hz,1H),3.89(d,J＝6.8Hz,3H),3.66(s,3H).

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ＝-176.27(s).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝165.46(d,J＝25.8Hz),165.07(d,J＝25.8Hz),134.96,133.81,133.24(d,J＝4.6Hz),130.54(d,J＝2.4Hz),128.82,119.94,98.26,96.18,53.84,53.67(d,J＝3.2Hz),53.41ppm.

HRMS(ESI+)calcd for C₁₄H₁₄ClFNaO₄[M+Na]⁺:323.0457,Found:323.0439.

目标产物7:(S)-二甲基-2-氟2-(1-(4-甲苯基)烯丙基)丙二酸酯

白色固体，90％收率，95％ee[手性柱IC(0.46cm x 25cm)；正己烷/异丙醇＝98/2；流速＝1.0mL/min；检测波长＝214nm；t_R＝10.041(major),11.103(minor)min].

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.30–7.05(m,4H),6.33–5.97(m,1H),5.25(dd,J＝13.6,7.2Hz,2H),4.38(dd,J＝31.8,8.9Hz,1H),3.88(d,J＝7.5Hz,3H),3.64(s,3H),2.36(d,J＝7.2Hz,3H).

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ＝-176.06(s).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ＝165.75(d,J＝25.8Hz),165.27(d,J＝26.0Hz),137.47,133.91(d,J＝4.7Hz),133.40,129.31,128.96(d,J＝2.2Hz),119.22,98.5,96.47,54.14(d,J＝18.5Hz),53.50,53.19,21.10ppm.

HRMS(ESI+)calcd for C₁₅H₁₇FNaO₄[M+Na]⁺:303.1003,Found:303.1001。

Claims

1.一种含氟手性烯丙基类化合物，其特征在于，该化合物的分子式如下：

其中R₁可以是芳基、或者烷基，R₂是甲基或乙基，*表示手性原子。

2.一种合成权利要求1所述含氟手性烯丙基类化合物的制备方法，其特征在于，首先利用[Ir(COD)Cl]₂与Feringa配体络合生成催化剂，然后在添加剂的作用下，控制反应温度，筛选合适溶剂，将烯丙基底物与2-氟丙二酸二甲酯一锅法加入反应管中，控制反应时间在36h，生成终产物含氟手性烯丙基类化合物。

3.根据权利要求2所述的一种合成含氟手性烯丙基类化合物的方法，其特征在于，所述的支链烯丙基底物、2-氟丙二酸二甲酯、[Ir(COD)Cl]₂、Feringa配体、添加剂的摩尔比为1:2-4:0.03-0.04:0.06-0.08:2-4。

4.根据权利要求2所述的一种合成含氟手性烯丙基类化合物的方法，其特征在于，所述的拓展过2-氟丙二酸二甲酯的结构式为：

所述的烯丙基碳酸甲酯类化合物结构式：

所述的配体为光学纯配体，结构式如下：

其中*为手性原子，R₃选自C₁-C₁₆的烷基、C₄-C₁₀的含N、O或硫的杂环基或C₄-C₁₀的含N、O或硫的杂芳基、芳基，R₄选自C₄-C₁₀的含N、O或硫的杂环基或C₄-C₁₀的含N、O或硫的杂芳基、芳基。

5.根据权利要求2所述的一种合成含氟手性烯丙基类化合物的方法，其特征在于，所述筛选过的添加剂为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、磷酸钾、碳酸铯、氟化铯、叔丁醇钾、氯化锂。

6.根据权利要求2所述的一种合成含氟手性烯丙基类化合物的方法，其特征在于，所述筛选过的有机溶剂为甲苯、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环或乙腈。

7.根据权利要求2所述的一种合成含氟手性烯丙基类化合物的方法，其特征在于，所述筛选过的反应温度-35℃～30℃。

8.根据权利要求2所述的一种合成含氟手性烯丙基类化合物的方法，其特征在于，合成得到的产品经过薄层层析、柱层析或减压蒸馏分离。