CN105622601A - 一种盐酸帕洛诺司琼化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备高纯度盐酸帕洛诺司琼，采用以下方法制备：原料(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-3-氨基奎宁与三聚光气反应后，加入三氟化硼四氢呋喃溶液进行回流反应，经成盐、萃取、制游离碱、乙醇中再成盐、结晶、精制得到高纯度盐酸帕洛诺司琼，纯度在99.9%以上，最大单杂在0.1%以下。本发明的方法解决了现有技术产品收率较低、不能高效去除杂质等问题，所提供的合成工艺操作简便、易于控制、对设备无特殊要求，易于实现工业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备高纯度的盐酸帕洛诺司琼的新的生产工艺，属于药物化学领域。
背景技术
盐酸帕洛诺司琼(Palonosetronhydrochloride，商品名Aloxi)是由瑞士Helsinn公司开发的新一代选择性5-HT3受体拮抗剂，化学名为：盐酸帕洛司琼化合物，2003年7月25日该产品获美国食品与药物管理局(FDA)批准，临床上用于治疗中度或高度致呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐；其结构如式I所示:
最早报道盐酸帕洛诺司琼合成的文献是美国专利US5202333，该专利公开了盐酸帕洛诺司琼的制备方法及含盐酸帕洛诺司琼的药用组合物在治疗放化疗引起的呕吐、疼痛、胃肠道紊乱等中的应用；另外在美国专利US5510486中公开了一种新的盐酸帕洛诺司琼的合成工艺。有关盐酸帕洛诺司琼的合成还可参考文献[R.D.Clarketal.，J.Med.Chem.36，2645(1993)]；国内披露的合成方法有：CN101186607、CN101314601、CN101851233、CN101633657、CN101792441、CN101157691、CN102329314等。
目前公开的盐酸帕洛诺司琼的合成路线有三条：
1.Synthesis,1996,7:816-818中公开的合成方法一路线如下：
此路线以1,8-萘二甲酸酐为起始原料，与(S)-3-氨基奎宁环胺盐酸盐反应得到酰亚胺的三氟醋酸盐，然后在10％的钯碳作用下选择性地催化氢化其中的一个芳香环，得到酰亚胺。后者与硼氢化钠反应，选择性地还原位阻小靠脂肪环近的羰碳，经酸化去除络合上的硼化物，同时进行脱水反应形成帕洛诺司琼的前体化合物，最后在10％的钯碳催化氢化作用下得到目标产物帕洛诺司琼。此路线同样是在反应过程中通过诱导加氢形成手性中心。文献显示，该反应的选择性不高，光学异构体副产物相对较多，纯化困难，收率较低，反应控制和产品质量控制都较困难。
2.Synthesis,1996,7:816-818中公开的合成方法二路线如下：
此路线以萘甲酸为起始原料，在10％的钯碳催化氢化作用下，生成5,6,7,8-四氢萘甲酸。后者与二甲亚砜及(S)-3-氨基奎宁环胺盐酸盐进行酰化反应生成酰胺，其在正丁基锂的作用下生成双阴离子的中间体，后者在N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中与盐酸反应得到帕洛诺司琼的前体化合物，最后在10％的钯碳催化氢化作用下重结晶得到目标产物帕洛诺司琼。在这条路线中有用到危险品正丁基锂，同时最后一步需要进行手性柱拆分，对仪器设备要求较高，不易工业化生产。
3.美国专利US5510486公开的合成路线如下：
此路线以1,2,3,4-四氢萘为起始原料，经正丁基锂作用后通入二氧化碳得到1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸，用奎宁拆分后与二氯亚砜生成酰氯，再与(S)-3-氨基奎宁环胺反应生成酰胺，经硼氢化钠还原、双光气关环、成盐得目标产物。该路线第一步需无水无氧和-30℃的低温条件，条件要求苛刻，其余各步操作相对比较简单，不需要特殊的反应装置，易于工业化生产。
路线1～3中，总体收率大约只有10％左右，并且，尽管多次重结晶勉强可以使成品纯度达到99％左右，但要在此基础上继续提高其纯度非常困难，尤其是将单一杂质控制在0.1％以下非常困难。而人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)规定，化学原料药的纯度应当在99.0％以上，单一杂质应控制在0.1％以下。在国内CN101633657直接采用(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸与(S)-3-氨基奎宁环胺反应后经硼氢化钠还原后与大量三聚光气(1:6～8)反应18h，处理后得到盐酸帕洛诺司琼；虽然可以得到纯度较高的产品然而此路线收率并不理想，反应时间较长并且需要使用大量三聚光气。CN102329314对该路线进行改进，降低了三光气使用量(1:1.0～1.2)，但是又需要加入稳定剂乙二胺四乙酸二钠等。
因此，有必要发展一种新的盐酸帕洛诺司琼生产工艺，以提高其合成收率，并使产品纯度达到人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)规定。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的高纯度的盐酸帕洛诺司琼生产工艺。该合成方法的工艺操作简便、易于控制、对设备无特殊要求。
本发明的盐酸帕洛诺司琼的制备方法，包括以下方法：(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-3-氨基奎宁与三聚光气反应后，加入三氟化硼四氢呋喃溶液进行回流反应，经后处理得到盐酸帕洛诺司琼。
其中原料(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-3-氨基奎宁比三聚光气比三氟化硼四氢呋喃络合物溶液的摩尔比为1:0.33～0.9:4～6。因为三聚光气在回流时容易分解溢出，可能造成反应不完全，三聚光气的甲苯溶液分两次加入，先滴加入三光聚气甲苯溶液50％-80％，然后升温回流反应1～3h，再滴加入剩余的三光聚气甲苯溶液，回流反应1～3h；反应彻底后加入三氟化硼四氢呋喃络合物溶液，加热回流反应2～5小时。反应完全后向反应液中加入稀盐酸回流1h；分离水相和有机相，有机相用稀盐酸萃取，合并所得水相，用碱水调至碱性，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层减压浓缩得到帕洛诺司琼游离碱；帕洛诺司琼游离碱溶于乙醇中配制成浓度为0.05-0.2克/毫升的乙醇溶液,在用氯化氢乙醇溶液调节PH至2-4，成盐析晶得到盐酸帕洛诺司琼。为了使产品纯度达到人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)规定(化学原料药的纯度应当在99.0％以上，单一杂质应控制在0.1％以下)，盐酸帕洛诺司琼用95％乙醇重结晶得到盐酸帕洛诺司琼的精制品。
帕洛诺司琼游离碱中含有少量异构体或其它在制备中生成的杂质，需要重结晶除去。本发明通过在乙醇中与氯化氢成盐可高效的去除杂质，用乙醇/水混合溶剂作重结晶溶剂，产品纯度可以达到99.9％以上，单一杂质小于0.1％。避免了专利US5510486所述方法用异丙醇、水作重结晶溶剂需要多次重结晶，导致工艺复杂，收率降低。
采用本工艺制备盐酸帕洛诺司琼有益效果明显，都是采用常压操作，反应条件温和，工艺稳定，生产周期短，非常利于工业化生产，得到的成品纯度大于99.8％，单一杂质小于0.1％。
本发明涉及到的原料和检测方法说明：一般市售浓度为30％～38％的氯化氢乙醇溶液，在本发明中可以满足生产要求。原料(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-3-氨基奎宁可参照专利US5510486等文献制得，合成路线为：在甲苯中(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸与氯化亚砜酰氯化反应，再与(S)-3-氨基奎宁环胺在乙酸乙酯中酰胺化反应，得到(S)-N-((S)-奎宁-3-基)-1,2,3,4-四氢-1-胺甲酰萘；然后(S)-N-((S)-奎宁-3-基)-1,2,3,4-四氢-1-胺甲酰萘与硼氢化钠和三氟化硼四氢呋喃络合物在四氢呋喃中还原即可制得(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-3-氨基奎宁。
具体实施方式
下述实施例用以说明本发明，但并不限制本发明的保护范围。
实施例1盐酸帕洛诺司琼的制备
将27.0g(100mmol)(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-3-氨基奎宁溶于270mL甲苯中，缓慢滴加含7.3g(24.75mmol)三光气的甲苯溶液。滴毕，升温至回流反应1h，回流下补滴加含2.5g(8.42mmol)三光气的甲苯溶液，继续回流反应2h。反应完毕，滴加56.5g(400mmol)三氟化硼四氢呋喃溶液，滴毕，回流反应2h。反应完毕，加入1mol/L稀盐酸150mL，回流反应1h。降至室温，静置分液，甲苯层用100mL稀盐酸萃取，合并水层，用40％氢氧化钠溶液调节pH至11-12，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩至干，得22.8g淡黄色帕洛诺司琼游离碱油状物。帕洛诺司琼游离碱油状物中加入450mL无水乙醇搅拌溶解，滴加氯化氢乙醇溶液调节pH至2-4，降温至10℃，保温析晶2h，过滤，滤饼于50℃真空干燥，得盐酸帕洛诺司琼21.6g，总收率约65％。
HPLC显示纯度为99.49％，最大单杂0.39％。
盐酸帕洛诺司琼精制：将盐酸帕洛诺司琼21.0g，用95％乙醇210mL加热回流溶解，冷却至0℃析晶，过滤，干燥得精制品15.8g，收率：75.2％，HPLC显示纯度为99.96％，最大杂质0.04％。
实施例2盐酸帕洛诺司琼的制备
将27.0g(100mmol)(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-3-氨基奎宁溶于270mL甲苯中，缓慢滴加含10.4g(35.04mmol)三光气的甲苯溶液。滴毕，升温至回流反应3h，回流下补滴加含4.5g(15.16mmol)三光气的甲苯溶液，继续回流反应1h。反应完毕，滴加70.6g(500mmol)三氟化硼四氢呋喃溶液，滴毕，回流反应4h。反应完毕，加入1mol/L稀盐酸150mL，回流反应1h。降至室温，静置分液，甲苯层用100mL稀盐酸萃取，合并水层，用40％氢氧化钠溶液调节pH至11-12，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩至干，得25.3g淡黄色帕洛诺司琼游离碱油状物。帕洛诺司琼游离碱油状物中加入253mL无水乙醇搅拌溶解，滴加氯化氢乙醇溶液调节pH至2-4，降温至10℃，保温析晶2h，过滤，滤饼真空干燥，得盐酸帕洛诺司琼25.6g，总收率约76.9％。
HPLC显示纯度为99.38％，最大单杂0.31％。
盐酸帕洛诺司琼精制：将盐酸帕洛诺司琼25.0g，用95％乙醇250mL加热回流溶解，冷却至0℃析晶，过滤，真空干燥得精制品19.2g，收率：76.8％，HPLC显示纯度为99.97％，最大杂质0.03％。
实施例3盐酸帕洛诺司琼的制备
将27.0g(100mmol)(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-3-氨基奎宁溶于270mL甲苯中，缓慢滴加含17.8g(60mmol)三光气的甲苯溶液。滴毕，升温至回流反应1h，回流下补滴加含8.9g(30mmol)三光气的甲苯溶液，继续回流反应1h。反应完毕，滴加84.8g(600mmol)三氟化硼四氢呋喃溶液，滴毕，回流反应3h。反应完毕，加入1mol/L稀盐酸150mL，回流反应1h。降至室温，静置分液，甲苯层用100mL稀盐酸萃取，合并水层，用40％氢氧化钠溶液调节pH至11-12，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩至干，得26.8g淡黄色帕洛诺司琼游离碱油状物。帕洛诺司琼游离碱油状物中加入135mL无水乙醇搅拌溶解，滴加氯化氢乙醇溶液调节pH至2-4，降温至10℃，保温析晶2h，过滤，滤饼真空干燥，得盐酸帕洛诺司琼27.3g，总收率约82.0％。
HPLC显示纯度为99.32％，最大单杂0.33％。
盐酸帕洛诺司琼精制：将盐酸帕洛诺司琼27.0g，用95％乙醇270mL加热回流溶解，冷却至0℃析晶，过滤，真空干燥得精制品21.1g，收率：78.1％，HPLC显示纯度为99.96％，最大杂质0.04％。
实施例4盐酸帕洛诺司琼的制备
将135.5g(0.5mol)(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-3-氨基奎宁溶于1.35L甲苯中，缓慢滴加含89g(0.3mol)三光气的甲苯溶液。滴毕，升温至回流反应2h，回流下补滴加含44.5g(0.15mol)三光气的甲苯溶液，继续回流反应1h。反应完毕，滴加282.5g(2.0mol)三氟化硼四氢呋喃溶液，滴毕，回流反应4h。反应完毕，加入1mol/L稀盐酸0.75L，回流反应1h。降至室温，静置分液，甲苯层用500mL稀盐酸萃取，合并水层，用40％氢氧化钠溶液调节pH至11-12，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩至干，得127.4g淡黄色帕洛诺司琼游离碱油状物。帕洛诺司琼游离碱油状物中加入1.3L无水乙醇搅拌溶解，滴加氯化氢乙醇溶液调节pH至2-4，降温至10℃，保温析晶3h，过滤，滤饼真空干燥，得盐酸帕洛诺司琼136.4g，总收率约82.0％。
HPLC显示纯度为99.45％，最大单杂0.35％。
盐酸帕洛诺司琼精制：将盐酸帕洛诺司琼136g，用95％乙醇1.36L加热回流溶解，冷却至0℃析晶，过滤，真空干燥得精制品106.1g，收率：78.0％，HPLC显示纯度为99.97％，最大杂质0.03％。
Claims (7)
1.一种盐酸帕洛诺司琼化合物，其特征在于由下制备方法得到：原料(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-3-氨基奎宁与三聚光气反应后，加入三氟化硼四氢呋喃溶液回流反应，经后处理即得盐酸帕洛司琼化合物。
2.根据权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼化合物，其特征在于所述方法包括：原料(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-3-氨基奎宁溶于有机溶剂后，滴加入三聚光气甲苯溶液50%-80%，然后升温回流反应1～3h，再滴加入剩余的三聚光气甲苯溶液，回流反应1～3h；其中原料(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-3-氨基奎宁与三聚光气摩尔比为1:（0.33~0.9）。
3.根据权利要求2所述的盐酸帕洛诺司琼化合物，其特征在于所述有机溶剂为甲苯。
4.根据权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼化合物，其特征在于所述方法包括：向(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-3-氨基奎宁与三聚光气的反应液中加入三氟化硼四氢呋喃络合物溶液，加热回流反应2～5小时，经后处理即得；其中(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-3-氨基奎宁与三氟化硼四氢呋喃络合物溶液摩尔比为1:4~6。
5.根据权利要求1或4所述的盐酸帕洛司琼化合物制备方法，其特征在于，所述后处理为：向反应液中加入稀盐酸回流1h；分离水相和有机相，有机相用稀盐酸萃取，合并所得水相，用碱水调至碱性，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层减压浓缩得到游离碱；然后将此游离碱溶于乙醇中,用氯化氢乙醇溶液调节pH至2-4，成盐析晶即得目标物盐酸帕洛司琼化合物。
6.根据权利要求5所述的盐酸帕洛诺司琼化合物，其特征在于，此产物游离碱在乙醇中的浓度为0.05-0.2克/毫升。
7.根据权利要求1-6任一项所述的盐酸帕洛诺司琼化合物，其特征在于还包括如下精制方法：将后处理制得的盐酸帕洛司琼化合物置于乙醇溶液中加热回流溶解后，冷却至约0℃析晶，过滤所得晶体，即得高纯度盐酸帕罗斯琼。
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