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CN105579046A - 用于预防或治疗丙型肝炎的环孢菌素类似物 - Google Patents

用于预防或治疗丙型肝炎的环孢菌素类似物 Download PDF

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CN105579046A CN201480052917.4A CN201480052917A CN105579046A CN 105579046 A CN105579046 A CN 105579046A CN 201480052917 A CN201480052917 A CN 201480052917A CN 105579046 A CN105579046 A CN 105579046A
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Y·S·奥拉
G·王
J·隆
I·J·金
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Enanta Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明涉及新型环孢菌素类似物，其具有针对HCV的抗病毒活性并且可用于治疗HCV感染。更具体地，本发明涉及新型环孢菌素类似物化合物、含有此类化合物的组合物及使用所述化合物和组合物的方法，以及用于制备此类化合物的方法。

Description

用于预防或治疗丙型肝炎的环孢菌素类似物
相关申请
本申请要求于2013年8月26日提交的美国临时申请号61/870,069的权益。上述申请的全部教导通过引用并入本发明。
技术领域
本发明涉及新型环孢菌素类似物，所述环孢菌素类似物具有针对HCV的抗病毒活性并且可用于治疗HCV感染。更具体地，本发明涉及新型环孢菌素类似物化合物、包含此类化合物的组合物及使用所述化合物和组合物的方法，以及用于制备此类化合物的方法。
发明背景
在世界范围内，HCV感染是人肝疾病的主要诱因。估计美国有450万美国人存在HCV的慢性感染。虽然只有30％的急性感染有症状，但超过85％的受感染个体产生了慢性的、持久性的感染。估计1997年美国的HCV感染治疗成本为54.6亿美元。估计世界范围内有超过2亿人被慢性感染。HCV感染是全部慢性肝疾病中的40％至60％和全部肝移植中的30％的原因。在美国，慢性HCV感染占全部肝硬化、晚期肝疾病和肝癌中的30％。据CDC估计，到2010年，由HCV造成的死亡数将最低增加至38,000例/年。
在抗HCV治疗剂的开发中存在相当多的障碍，所述障碍包括但不限于病毒的持久性、在宿主中复制期间病毒的遗传多样性、病毒发展成为药物抗性突变体的高发生率以及用于HCV复制及发病机理的可再生感染性培养系统和小动物模型的缺乏。在大多数情况下，假定感染具有温和的过程以及肝脏具有复杂的生物学性质，必需对可能具有显著副作用的抗病毒药物作出仔细的考虑。
由于病毒表面抗原高度的可变性、多种病毒基因型的存在以及已经证实的免疫的特异性，所以不太可能在不久的将来研发出一种成功的疫苗。目前只有两种已经被批准的HCV感染疗法可以利用。最初的治疗方案总的来说包括3至12个月的静脉内干扰素-α(IFN-α)的过程，而一种新近被批准的第二代治疗包括利用IFN-α和通用型抗病毒核苷模拟物(例如利巴韦林)进行共同治疗。上述两种治疗均遭受与干扰素相关的副作用和针对HCV感染的低功效。由于已有疗法的差耐受性和令人失望的功效，因此需要研发用于治疗HCV感染的有效抗病毒剂。
环孢菌素A(CsA)是一种从真菌多孔木霉(Tolypocladiuminjlaturn)中分离出来的中性环状十一氨基酸多肽，并且目前已经作为Neoral和sandimmunem(Novartis，Basel，Switzerland)市售，其已广泛用于预防器官移植排异反应。环孢菌素A及环孢菌素类似物的免疫抑制活性的分子基础是从环孢菌素(Cs)分子向细胞内被动扩散开始的，接着与其细胞内受体亲环素A(CypA)相结合。CypA属于这样的蛋白质家族，其能够催化顺式-反式肽基-脯氨酰基异构化作用，即，PPI酶，蛋白质折叠中的限速步骤。CsA及其它环孢菌素类似物与CypA的活性位点结合。然而，并不认为免疫抑制是由于CypAPPI酶活性的抑制作用而引发的。CsA-CypA复合物的靶标是Ca2+-钙调素依赖性的丝氨酸-苏氨酸特异性蛋白质磷酸酶—钙调磷酸酶(calcineurin)。在应答抗原呈递的T细胞中，细胞内Ca2+的增加激活钙调磷酸酶，所述钙调磷酸酶随后对被称为活化T细胞的核因子(“NFAT”)的转录因子进行脱磷酸化。经过脱磷酸化的NFAT经历了分子变化，例如，允许其穿透进入到核中的同二聚化作用，并且促进T细胞活化基因的表达。CsA及其它免疫抑制性环孢菌素衍生物抑制钙调磷酸酶，这导致了对细胞因子基因表达的抑制，例如促进T细胞活化和增殖即免疫抑制活性的白细胞介素-2(IL-2)。
据报道，环孢菌素A及某些衍生物具有抗HCV活性，参见Watashi等，Hepatology，2003，第38卷，第1282-1288页；Nakagawa等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2004，第313卷，第42-7页，以及Shimotohno和K.Watashi，2004AmericanTransplantCongress，摘要号648(AmericanJournalofTransplantation2004,第4卷，第8期，第1-653页)。Nakagawa等的文章中的作者指出：某些伴随活性，例如亲环素所具有的那些活性，可能对于所述病毒蛋白质的加工以及成熟而言并且对于病毒复制而言是至关重要的。具有HCV活性的环孢菌素衍生物可以通过具有下述编号的国际公布而知晓：WO2005/021028、WO2006/039668、WO2006/038088、WO2006/039688、WO2007/112352、WO2007/112357、WO2007/112345以及WO2007/041631。
随后受控的临床试验表明，环孢菌素A与干扰素α2b的组合比干扰素单一治疗更为有效，特别是对于具有高病毒载量的患者而言(Inoue等"CombinedInterferonα2bndCyclosporinAintheTreatmentofChronicHepatitisC:ControlledTrial,"J.Gastroenterol.38:567-572(2003))。
PCT国际专利公布号WO2006/005610近来描述了环孢菌素A与聚乙二醇化干扰素组合用于治疗丙型肝炎病毒感染。此外，PCT国际专利公布号WO2005/021028涉及非免疫抑制性环孢菌素用于治疗HCV病症。另外，Paeshuyse等，"PotentandSelectiveInhibitionofHepatitisCVirusReplicationbytheNon-ImmunosuppressiveCyclosporinAnalogueDEBIO-025,"AntiviralResearch65(3):A41(2005)近来公布了关于一种非免疫抑制性环孢菌素类似物DEBIO-025的结果，所述DEBIO-025表现出对丙型肝炎病毒复制具有有效的和选择性的抑制作用。Debio-025的确对亲环素A具有有效的结合亲和性。
发明概述
本发明涉及在下文中表示的新型环孢菌素类似物、含有此类化合物的药物组合物，以及用于在需要用所述化合物进行此类治疗的受试者中治疗病毒(特别是丙型肝炎病毒)感染的方法。
在其首要的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物：
R1和A各自独立地选自：
a)R11，其选自：
1)氢；
2)氘；
3)C1-C8烷基；
4)取代的C1-C8烷基；
5)C2-C8烯基；
6)取代的C2-C8烯基；
7)C2-C8炔基；
8)取代的C2-C8炔基；
9)C3-C12环烷基；
10)取代的C3-C12环烷基；
11)芳基；
12)取代的芳基；
13)杂环烷基；
14)取代的杂环烷基；
15)杂芳基；或
16)取代的杂芳基；
b)–C(O)N(R12)(R13)，其中R12和R13独立地选自R11，并且R11如先前所定义，或者R12和R13与它们所连接的N组合在一起形成取代的或未取代的杂环烷基；
c)R14，其中R14选自：
1)-M-R11，其中R11如先前所定义，并且M选自：
i.C1-C8亚烷基；
ii.取代的C1-C8亚烷基；
iii.C2-C8亚烯基；
iv.取代的C2-C8亚烯基；
v.C2-C8亚炔基；
vi.取代的C2-C8亚炔基；
vii.C3-C12环亚烷基；
viii.取代的C3-C12环亚烷基；
2)–M-NR15R11，其中R15是R11，或者R15和R11与它们所连接的N组合在一起形成取代的或未取代的杂环烷基，M如先前所定义；
3)–M-S(O)mR11，其中m＝0、1或2；M和R11如先前所定义；
4)–M-OR11，其中M和R11如先前所定义；
5)–M-C(O)R16，其中M如先前所定义，并且R16选自：
i.C1-C8烷基；
ii.取代的C1-C8烷基；
iii.C2-C8烯基；
iv.取代的C2-C8烯基；
v.C2-C8炔基；
vi.取代的C2-C8炔基；
vii.C3-C12环烷基；以及
viii.取代的C3-C12环烷基；
6)–M-OC(O)R16，其中M和R16如先前所定义；
7)–M-OC(O)OR16，其中M和R16如先前所定义；
8)–M-NR17C(O)R16，其中R17是R11，M和R16如先前所定义；
9)–MNR17C(O)OR16，其中R17、M和R16如先前所定义；
10)–M-C(O)NR17R11，其中R17、M和R11如先前所定义；
11)–M-C(O)N(R17)-OR11，其中R17、M和R11如先前所定义；
12)–M-OC(O)NR17R11，其中R17、M和R11如先前所定义；
13)–M-NR17C(O)NR16R11，其中M、R11、R17和R16如先前所定义，或者R16和R11与它们所连接的N组合在一起形成取代的或未取代的杂环烷基；
14)–M-C(S)SR11，其中M和R11如先前所定义；
15)–M-OC(S)SR16，其中M和R16如先前所定义；
16)–M-NR17C(O)SR16，其中M、R17和R16如先前所定义；
17)–M-SC(O)NR17R11，其中M、R11和R17如先前所定义，或者R17和R11与它们所连接的N组合在一起形成取代的或未取代的杂环烷基；
18)–M-CH＝N-OR11，其中M和R11如先前所定义；
19)–M-CH＝N-NR17R11，其中M、R11和R17如先前所定义，或者R17和R11与它们所连接的氮原子一起形成取代的或未取代的杂环烷基；
前提是A不是并且
R2、R3和R4独立地选自氢和甲基。
在一个优选实施方案中，R2是甲基。在另一个优选实施方案中，R3和R4中有一个是甲基，另一个是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物或者所述化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式、前药、前药的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或其组合，与药学上可接受的载体或赋形剂相组合。
在又一个实施方案中，本发明提供了一种抑制含RNA的病毒的复制的方法，所述方法包括使所述病毒与治疗有效量的本发明化合物或所述化合物的组合，或者其药学上可接受的盐、前药、前药的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或其组合相接触。特别地，本发明涉及抑制丙型肝炎病毒复制的方法。
在又一个实施方案中，本发明提供了一种治疗或预防由含RNA的病毒导致的感染的方法，所述方法包括向有此治疗需要的患者施用治疗有效量的本发明化合物或所述化合物的组合，或者其药学上可接受的盐形式、前药、前药的盐、立体异构体、或互变异构体、溶剂合物或其组合。特别地，本发明涉及治疗或预防由丙型肝炎病毒导致的感染的方法。
在又一个实施方案中，本发明提供了如下文所定义的本发明化合物或所述化合物的组合，或者其治疗上可接受的盐形式、前药、前药的盐、立体异构体、或互变异构体、溶剂合物或其组合在制备用于治疗或预防由含RNA的病毒特别是丙型肝炎病毒(HCV)导致的感染的药物中的用途。
发明详述
本发明的第一实施方案是如上文所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药。
本发明的代表性的亚属是：
由式(II)表示的化合物；
其中R1、R2、R3、R4和A如式(I)所定义；
由式(III)表示的化合物；
其中，R1、R2和A如式(I)所定义。
在一个优选实施方案中，A是C1-C5-烷基-X或C2-C5-烯基-X，其中X是H、OH、任选取代的芳基、任选取代的O-芳基、任选取代的S-芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的O-杂芳基、任选取代的S-杂芳基、-OC(O)NR5R6、-NHC(O)OR5、C(O)OR7、-OC(O)OR7、-CN、-N3、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-OSO2R7、-NHC(O)R5或-NR5R6。
R5和R6独立地为H；任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基。或者，R5、R6和它们所连接的氮原子形成任选取代的杂环。R7是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基。
在一些特别优选的实施方案中，A是C1-C4-烷基-X或C2-C4-烯基-X，其中X是H；OH；任选取代的苯基；任选取代的-O-苯基；任选取代的-S-苯基；任选取代的5-元杂芳基；任选取代的-O-5-元杂芳基；任选取代的-S-5-元杂芳基；-OC(O)NR5R6、-NHC(O)OR5、C(O)OR7、-OC(O)OR7、-CN、-N3、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、任选取代的-OSO2-苯基、-NHC(O)R5或-NR5R6。在该实施方案中，5-元杂芳基优选地为咪唑基、三唑基或四唑基，任选与苯环或6-元含氮杂芳环稠合。在该实施方案中，A优选地为C3-C4-烷基-X或C3-C4-烯基-X。
在一个实施方案中，A选自如下所示的组。
在某些实施方案中，R1是C1-C5-烷基-Y或C2-C5-烯基-Y，其中Y是H；任选取代的芳基，优选任选取代的苯基；任选取代的杂环基；-OC(O)R5；NR5R6；OH；-O-(CH2)n-W，其中n为1至4，且W是杂环基；-OC(O)NR5R6；-C(O)H；-CH＝NOZ，其中Z是H或烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，各自任选取代；-CH(OR5)2；-SC(O)R5；-SH；-OSO2R5；_-C(O)OH；-C(O)N(R8)OH，其中R8是氢或C1-C4-烷基；N3；-CN；或卤素，优选氟。
在某些实施方案中，R1选自下文中给出的组：
以及
在某些实施方案中，R1选自如下所示的组。
以及
在一些优选实施方案中，R1是
在一个实施方案中，本发明化合物如式IV所示，其中A如上文中所定义。
本发明的示例性化合物包括但不限于根据式(IV)的表1中所示下述化合物，其中A描绘用于表1的各化合物。
表1
本发明的另一个实施方案包括药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药与药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的又一个实施方案是一种药物组合物，所述药物组合物包含两种或更多种本发明所述化合物、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药与药学上可接受的载体或赋形剂的组合。
本发明的又一个实施方案是一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述任意单一化合物与一种或多种本领域中已知的抗HCV化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药与药学上可接受的载体或赋形剂的组合。
应理解，本发明中所提及的疗法和/或治疗包括但不限于预防、延迟、防止、治疗以及治愈所述疾病。还应理解，本发明中所提及的对治疗或防止HCV感染包括治疗或防止HCV相关疾病，例如肝纤维化、肝硬化以及肝细胞癌。
还应理解，本发明化合物可含有一个或多个不对称的碳原子并且可以呈外消旋形式、非对映异构体形式以及旋光形式存在。仍应理解，本发明中的某些化合物可能呈不同的互变异构形式存在。所有互变异构体都涵盖于本发明的范围之内。
还应理解，本发明化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前药或前药的盐可以作为单一的活性药剂施用，或者与一种或多种试剂组合用于治疗或预防丙型肝炎感染或者与HCV感染相关的症状。待与本发明化合物或本发明化合物的组合进行组合施用的其它试剂包括用于由HCV感染而引发的疾病的疗法，其中所述治疗剂通过直接机制或间接机制抑制HCV病毒复制。这些包括下述试剂，例如宿主免疫调节剂(例如，干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、CpG寡核苷酸等)，或抑制宿主细胞功能的抗病毒化合物例如肌苷单磷酸脱氢酶(例如，利巴韦林等)。还包括调节免疫功能的细胞因子。同样包括在内的是疫苗，所述疫苗包括HCV抗原或者直接针对HCV的抗原佐剂组合。同样被包括在内的是与宿主细胞组分相互作用以阻碍病毒蛋白质的合成的试剂，其中所述阻碍通过抑制由内部核糖体进入位点(IRES)起始的HCV病毒复制的翻译步骤来实现的，或者用于阻碍病毒颗粒成熟和释放出试剂，其中所述试剂靶向膜蛋白质的病毒离子孔道蛋白(viroporin)家族，诸如例如，HCVP7等。与本发明化合物组合施用的其它试剂包括抑制HCV复制的任何试剂或试剂的组合，其中所述抑制是通过靶向参与到所述病毒复制中的病毒基因组蛋白质的方式来实现的。这些试剂包括但不限于其它HCVRNA依赖性RNA聚合酶抑制剂，诸如例如，在WO01/90121(A2)或US6348587B1或WO01/60315或WO01/32153中描述的核苷类型的聚合酶抑制剂或非核苷抑制剂，诸如例如，在EP1162196A1或WO02/04425中描述的苯并咪唑聚合酶抑制剂。
因此，本发明的一个方面涉及一种用于治疗或预防由含RNA的病毒引起的感染的方法，所述方法包括向有此治疗需要的患者共施用一种或多种选自由以下组成的组的试剂：宿主免疫调节剂和第二抗病毒剂或其组合，以及治疗有效量的本发明化合物或所述化合物的组合，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前药、前药的盐或其组合。所述宿主免疫调节剂的实例包括但不限于干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗以及包含抗原和佐剂的疫苗，并且所述第二抗病毒剂抑制HCV的复制，所述抑制是通过下述方式之一实现的：抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能，或者靶向病毒基因组的蛋白质。
本发明的另一方面涉及一种用于治疗或者预防由含RNA的病毒引起的感染的方法，所述方法包括向有此治疗需要的患者共施用治疗或减轻HCV感染症状(包括肝硬化和肝炎)的试剂或者试剂的组合，和治疗有效量的本发明化合物或所述化合物的组合，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前药、前药的盐或其组合。本发明中的另一个方面提供了一种用于治疗或者预防由含RNA的病毒引起的感染的方法，所述方法包括向有此治疗需要的患者共施用对患有由乙型肝炎病毒(HBV)感染所引发的疾病的患者进行治疗的一种或多种试剂，和治疗有效量的本发明化合物或者所述化合物的组合，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前药、前药的盐或其组合。对患有由乙型肝炎病毒(HBV)感染所引发的疾病的患者进行治疗的试剂可以是例如但不限于L-脱氧胸腺嘧啶核苷、阿德福韦、拉米夫定或替诺福韦，或其任意组合。所述含RNA的病毒的实例包括但不限于丙型肝炎病毒(HCV)。
本发明的另一个方面提供了一种治疗或预防由含RNA的病毒引起的感染的方法，所述方法包括向有此治疗需要的患者共施用对患有由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染所引发的疾病的患者进行治疗的一种或多种试剂，和治疗有效量的本发明化合物或者所述化合物的组合，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前药、前药的盐或其组合。对患有由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染所引发的疾病的患者进行治疗的试剂可以包括但不限于利托那韦、洛匹那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、安瑞那韦、阿扎那韦、替拉那韦、TMC-114、福沙那韦、齐多夫定、拉米夫定、丹诺辛、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨、阿巴卡韦、依非韦伦、奈韦拉平、地拉韦啶、TMC-125、L-870812、S-1360、恩夫韦地(T-20)或者T-1249、或其任意组合。所述含RNA的病毒的实例包括但不限于丙型肝炎病毒(HCV)。除此之外，本发明还提供了本发明化合物或者所述化合物的组合或其治疗上可接受的盐形式、立体异构体、或互变异构体、前药、前药的盐或其组合，以及一种或多种选自由宿主免疫调节剂和第二抗病毒剂或者两者的组合组成的组的试剂在制备用于治疗由含RNA的病毒引起的感染的药物中的用途，其中所述含RNA的病毒特别是丙型肝炎病毒。所述宿主免疫调节剂的实例是但不限于干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗以及包含抗原和佐剂的疫苗，并且所述第二抗病毒剂抑制HCV的复制，所述抑制是通过下述方式之一实现的：抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能，或者靶向病毒基因组的蛋白质。
当用于上述治疗或者其它治疗时，本发明化合物或所述化合物的组合与上文中所定义的一种或多种试剂一起可以以纯化的形式使用，或者此类形式可以呈药学上可接受的盐形式、前药、前药的盐或其组合存在。可替代地，此类治疗剂的组合可以作为药物组合物施用，其中所述药物组合物中含有治疗有效量的目标化合物或者目标化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式、前药、或者前药的盐，与一种或多种上文中所定义的试剂以及药学上可接受的载体组合。此类药物组合物可以用于抑制含RNA的病毒的复制，特别是丙型肝炎病毒(HCV)，其中所述抑制是通过使所述病毒与所述药物组合物相接触来实现的。除此之外，此类组合物可用于治疗或者预防由含RNA的病毒所引起的感染，所述含RNA的病毒特别是丙型肝炎病毒(HCV)。
因此，本发明的另一方面涉及一种治疗或预防由含RNA的病毒引起的感染的方法，所述含RNA的病毒特别是丙型肝炎病毒(HCV)，所述方法包括向有此治疗需要的患者施用一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物或者所述化合物的组合，或其药学上可接受的盐、立体异构体、或者互变异构体、前药、前药的盐或其组合、一种或多种如上文中所定义的试剂以及药学上可接受的载体。
当作为组合施用时，所述治疗剂可以配制成为单独的组分，其中所述组分可以在同一时间施用或者在预定的时间段内施用，或者所述治疗剂可以作为单一单位剂型施用。
可预期用于此类联合治疗的抗病毒剂包括这样的试剂(化合物或生物学物质)，所述试剂有效抑制哺乳动物体内的病毒的形成和/或复制，包括但不限于干扰对于在哺乳动物体内病毒的形成和/或复制而言必要的宿主或病毒机制的试剂。此类试剂可选自其它抗HCV剂、HIV抑制剂、HAV抑制剂和HBV抑制剂。
其它抗HCV剂包括有效减小或预防丙型肝炎相关症状或疾病的进展的那些试剂。此类试剂包括但不限于免疫调节剂、HCVNS3蛋白酶抑制剂、其它HCV聚合酶抑制剂、存在于HCV生命周期的其它靶标的抑制剂以及其它抗HCV剂，包括但不限于利巴韦林、金刚烷胺、左旋韦林以及塔利韦林(viramidine)。
免疫调节剂包括有效增强或者加强哺乳动物免疫系统应答的那些试剂(化合物或者生物学物质)。免疫调节剂包括但不限于肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂例如VX-497(美泊地布(merimepodib)，VertexPharmaceuticals)、I类干扰素、II类干扰素、复合(consensus)干扰素、无唾液酸干扰素、聚乙二醇化干扰素以及缀合干扰素，包括但不限于与其它蛋白质缀合的干扰素，其中所述其它蛋白质包括但不限于人白蛋白。I类干扰素是一组全部与I型受体结合的干扰素，包括天然的以及通过合成生成的I类干扰素，而II类干扰素全部与II型受体结合。I类干扰素的实例包括但不限于[α]-干扰素、[β]-干扰素、[δ]-干扰素、[Ω]-干扰素以及-干扰素，而II类干扰素的实例包括但不限于[γ]-干扰素。
HCVNS3蛋白酶抑制剂包括有效抑制哺乳动物HCVNS3蛋白酶功能的试剂(化合物或者生物学物质)。HCVNS3蛋白酶抑制剂包括但不限于在下述文献中所描述的那些化合物：WO99/07733、WO99/07734、WO00/09558、WO00/09543、WO00/59929、WO03/064416、WO03/064455、WO03/064456、WO2004/030670、WO2004/037855、WO2004/039833、WO2004/101602、WO2004/101605、WO2004/103996、WO2005/028501、WO2005/070955、WO2006/000085、WO2006/007700以及WO2006/007708(申请人均为BoehringerIngelheim)、WO02/060926、WO03/053349、WO03/099274、WO03/099316、WO2004/032827、WO2004/043339、WO2004/094452、WO2005/046712、WO2005/051410、WO2005/054430(申请人均为BMS)、WO2004/072243、WO2004/093798、WO2004/113365、WO2005/010029(申请人均为Enanta)、WO2005/037214(Intermune)以及WO2005/051980(Schering)，并且备选物鉴定为VX-950、ITMN-191以及SCH503034。
HCV聚合酶抑制剂包括有效抑制HCV聚合酶功能的试剂(化合物或者生物学物质)。此类抑制剂包括但不限于非核苷类的以及核苷类的HCVNS5B聚合酶抑制剂。HCV聚合酶抑制剂的实例包括但不限于在下述文献中所描述的那些化合物：WO02/04425、WO03/007945、WO03/010140、WO03/010141、WO2004/064925、WO2004/065367、WO2005/080388以及WO2006/007693(申请人均为BoehringerIngelheim)、WO2005/049622(JapanTobacco)、WO2005/014543(JapanTobacco)、WO2005/012288(Genelabs)、WO2004/087714(IRBM)、WO03/101993(Neogenesis)、WO03/026587(BMS)、WO03/000254(JapanTobacco)以及WO01/47883(JapanTobacco)，并且临床备选物为XTL-2125、HCV796、R-1626以及NM283。
HCV生命周期中的另一个靶标的抑制剂包括有效抑制HCV的形成和/或复制的试剂(化合物或者生物学物质)，其中所述抑制并不是通过抑制HCVNS3蛋白酶功能来实现的。此类试剂可以干扰对于HCV的形成和/或复制而言必要的宿主或HCV病毒性机制。HCV生命周期的另一个靶标的抑制剂包括但不限于进入抑制剂、抑制选自下述的靶标的试剂：解螺旋酶、NS2/3蛋白酶以及内部核糖体进入位点(IRES)以及干扰其它病毒靶标功能的试剂，其中所述病毒靶标包括但不限于NS5A蛋白质和NS4B蛋白质。
可能发生的是，患者可能被丙型肝炎病毒以及一种或多种其它病毒共同感染，其中所述其它病毒包括但不限于人类免疫缺陷病毒(HIV)、甲型肝炎病毒(HAV)和乙型肝炎病毒(HBV)。因此还涵盖用于对此类共同感染进行治疗的联合治疗，所述联合治疗是通过将根据本发明的化合物与HIV抑制剂、HAV抑制剂和HBV抑制剂中的至少一种进行共施用来实现的。
定义
下文中所列出的是用于描述本发明的各术语的定义。除非在具体的情形中另外限定，否则无论是单独使用还是作为更大的组中的一部分来使用，这些定义都在贯穿说明书以及权利要求书的始终适用于所述术语。
本发明所用术语“芳基”是指单环或多环碳环系统，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基。
本发明所用术语“杂芳基”是指单环或多环芳香族基团，其中所述芳香族基团含有一个或多个选自S、O和N的环原子；并且其余的环原子是碳，其中包含在所述环内的任意N或S可以任选被氧化。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、嘧唑基、噻唑基、唑基、异唑基、噻二唑基、二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并唑基、喹啉基。
根据本发明，在本发明中所描述的任意芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基可以是任意芳香族基团。芳香族基团可以是取代的或未取代的。
本发明所用术语“C1-C8烷基”或“C1-C12烷基”是指分别含有一个至八个碳原子或者一个至十二个碳原子的饱和的直链或支链烃基团。C1-C8烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基以及辛基；并且C1-C12烷基的实例包括但不限于乙基、丙基、异丙基、正己基、辛基、十一烷基、十二烷基。
本发明所用术语“C2-C8烯基”是指含有两个至八个碳原子的具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基团，所述碳-碳双键是通过去除单个的氢原子而产生的。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
本发明所用术语“C2-C8炔基”是指含有两个至八个碳原子的具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基团，所述碳-碳三键是通过去除单个的氢原子而产生的。代表性的炔基包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
本发明所用术语“C3-C8环烷基”或“C3-C12环烷基”是指单环或多环的饱和碳环化合物。C3-C8环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基；并且C3-C12环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。
本发明所用术语“C3-C8环烯基”或“C3-C12环烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的单环或多环碳环化合物。C3-C8环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等；并且C3-C12环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
应理解，在本发明中所描述的任意烷基、烯基、炔基和环烷基部分还可以是脂族基团、脂环族基团或杂环基团。“脂族”基团是指可含有碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其它原子的任意组合并且任选含有一个或多个不饱和单元例如双键和/或三键的非芳香族部分。脂族基团可以是直链的、支链的或环状的并且优选地含有约1个至约24个碳原子，更通常约1个至约12个碳原子。除了脂族的烃基团之外，脂族基团包括例如聚烷氧基烷基，诸如例如聚亚烷基二醇、聚胺和聚亚胺。此类脂族基团可以被进一步取代。
本发明所用术语“脂环族”代表衍生自单环或双环的饱和的碳环化合物的单价基团，其中所述基团是通过去除单个的氢原子而形成的。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。此类脂环族基团可以被进一步取代。
术语“杂环”或者“杂环烷基”可以相互交替使用并且是指非芳香族环或双环或三环基团稠合系统，其中(i)每个环系统含有至少一个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(ii)每个环系统可以是饱和的或不饱和的，(iii)所述氮和硫杂原子可以任选被氧化，(iv)所述氮杂原子可以任选被季铵化，(v)上述任意环可以稠合至芳香环上，并且(vi)其余环原子是碳原子，其中所述碳原子可以任选发生氧代取代。代表性的杂环基团包括但不限于1,3-二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基和四氢呋喃基。此类杂环基团可以被进一步取代。
术语“取代的”是指通过利用取代基在一个、两个、或三个或者更多个氢原子之上的独立替代而进行的取代，其中所述取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被保护的羟基、-NO2、-CN、-N3、-NH2、被保护的氨基、氧代、硫氧代、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C8-烯基、-NH-C2-C8-炔基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C8-烯基、-O-C2-C8-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C8-烯基、-C(O)-C2-C8-炔基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C8-烯基、-CONH-C2-C8-炔基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C8-烯基、-OCO2-C2-C8-炔基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C8-烯基、-OCONH-C2-C8-炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C8-烯基、-NHC(O)-C2-C8-炔基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C8-烯基、-NHCO2-C2-C8-炔基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C8-烯基、-NHC(O)NH-C2-C8-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C8-烯基、-NHC(S)NH-C2-C8-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C8-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C8-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C8-烯基、-NHC(NH)-C2-C8-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C8-烯基、-C(NH)NH-C2-C8-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C8-烯基、-S(O)-C2-C8-炔基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C8-烯基、-SO2NH-C2-C8-炔基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C8-烯基、-NHSO2-C2-C8-炔基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C8-烯基、-S-C2-C8-炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、或甲基硫代甲基。应理解，所述芳基、杂芳基、烷基等可以被进一步取代。
本发明所用术语“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
本发明所用术语“羟基活化基团”是指在本领域中已知活化羟基使得在合成操作期间它将会发生分离的不稳定的化学部分，其中所述合成操作例如是取代或消去反应。羟基活化基团的实例包括但不限于甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯等。
本发明所用术语“活化的羟基”是指经如上所定义的羟基活化基团活化的羟基，所述羟基活化基团包括例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯基团。
本发明所用术语“羟基保护基团”是指在本领域中已知保护羟基免于合成操作期间发生不期望的反应的不稳定的化学部分。经过所述合成操作，在本发明中描述的所述羟基保护基团可以被选择性的去除。本领域中已知的羟基保护基团通常而言在下述文献中有述：T.H.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，JohnWiley&Sons，NewYork(1999)。羟基保护基团的实例包括苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-呋喃氧基羰基、烯丙基氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基二苯基甲基、三苯基甲基(三苯甲基)、四氢呋喃基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、苄氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲烷磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基，等。对于本发明而言优选的羟基保护基团是乙酰基(Ac或者-C(O)CH3)、苯甲酰基(Bz或者-C(O)C6H5)以及三甲基甲硅烷基(TMS或者Si(CH3)3)。
本发明所用术语“被保护的羟基”是指利用如上文中所定义的羟基保护基团保护的羟基，所述羟基保护基团包括例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基。
本发明所用术语“羟基前药基团”是指在本领域中已知以瞬间方式通过对所述羟基进行覆盖或者掩蔽来改变母体药物的物理化学性质并由此改变生物学性质的引入基团(promoiety)。经过所述合成操作之后，在本发明中描述的所述羟基前药基团必须能够在体内重新成为羟基。本领域中已知的羟基前药基团通常而言在下述文献中有述：KennethB.Sloan，Prodrugs，TopicalandOcularDrugDelivery，(DrugsandthePharmaceuticalSciences；第53卷)，MarcelDekker，Inc.，NewYork(1992)。
本发明所用术语“氨基保护基团”是指在本领域中已知保护氨基免于合成操作期间发生不期望的反应的不稳定的化学部分。经过所述合成操作之后，在本发明中描述的所述氨基保护基团可以被选择性的去除。本领域中已知的氨基保护基团通常而言在下述文献有述：T.H.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，JohnWiley&Sons，NewYork(1999)。氨基保护基团的实例包括但不限于叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、苄氧基羰基等。
术语“离去基团”意指可以在取代反应中被另一个官能团或原子替代的官能团或者原子，其中所述取代反应例如亲核取代反应。例如，代表性的离去基团包括氯、溴以及碘基团；磺酸酯基团，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯等；以及酰氧基，例如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
本发明所用术语“被保护的氨基”是指利用如上文中所定义的氨基保护基团保护的氨基。
本发明所用术语“非质子溶剂”是指对质子活性具有相对惰性的溶剂，即，没有作为质子的供体而发挥作用的溶剂。实例包括但不限于烃，例如己烷和甲苯，例如，卤代烃，诸如例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，杂环化合物诸如例如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮，以及醚例如乙醚、二甲氧基甲醚。此类化合物是本领域技术人员所熟知的，并且对于本领域技术人员而言将显而易见的是，对于具体的化合物以及反应条件而言，单独的溶剂或者所述溶剂的混合物可能是优选的，这取决于这样的因素，诸如例如试剂的溶解性、试剂的反应性以及优选的温度范围。对于非质子溶剂的进一步探讨可以在有机化学教科书或者专题论著中找到，例如：由JohnA.Riddick等编著的OrganicSolventsPhysicalPropertiesand MethodsofPurification，第4版，第II卷，TechniquesofChemistrySeries，JohnWiley&Sons，NY，1986。
本发明所用术语“质子溶剂”是指趋向于提供质子的溶剂，例如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。此类溶剂是本领域技术人员所熟知的，并且对于本领域技术人员而言将显而易见的是，对于具体的化合物以及反应条件而言，单独的溶剂或者所述溶剂的混合物可能是优选的，这取决于这样的因素，诸如例如试剂的溶解性、试剂的反应性以及优选的温度范围。对于质子溶剂的进一步探讨可以在有机化学教科书或者专题论著中找到，例如：由JohnA.Riddick等编著的OrganicSolventsPhysicalPropertiesand MethodsofPurification，第4版，第II卷，TechniquesofChemistrySeries，JohnWiley&Sons，NY，1986。
本发明所预想到取代基及变体的组合仅仅指那些导致形成稳定的化合物的组合。本发明所用术语“稳定的”是指具有足够的稳定性以允许制备的化合物，并且所述化合物能够在一段足够长的时间内保持其完整性，从而可用于本发明中所详述的目的(例如，针对受试者的治疗性施用或者预防性施用)的那些。
可以从反应混合物中分离出所述合成化合物，并且通过例如柱层析、高压液相色谱或重结晶的方法进行进一步的纯化。正如本领域熟练技术人员所能够理解的，用于合成具有本发明中所述结构式的化合物的其它方法对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的。除此之外，可以以交替的次序或者顺序进行各合成步骤以得到期望的化合物。可用于合成本发明所述化合物的合成化学转化法以及保护基团方法学(保护和去保护)在本领域中是已知的，并且包括例如描述于以下中的那些：R.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，第2版，Wiley-VCH(1999)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective GroupsinOrganicSynthesis，第3版，JohnsWiley&Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis，JohnsWiley&Sons(1994)；以及L.Paquette编著EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis，JohnsWiley&Sons(1995)及其后续版本。
本发明所用术语“受试者”是指动物。优选地，所述动物是哺乳动物。更优选地，所述哺乳动物是人。受试者还指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠、鱼、鸟等。
可以通过添加合适的官能团对本发明化合物进行修饰，以增强选择性生物学性质。此类修饰在本领域中是已知的并且可以包括增加其对于给定的生物学系统(例如，血液，淋巴系统，中枢神经系统)的生物学渗透性、增加口服利用率、增加溶解性以允许进行注射施用、改变代谢以及改变排泄速率的那些修饰。
本发明所述化合物含有一个或多个不对称中心并且因此形成了对映异构体、非对映异构体以及其它立体异构形式，依照绝对立体化学，可以使用(R)-或者(S)-、或者使用(D)-或者(L)-来对氨基酸进行定义。本发明意在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋形式和光学纯形式。光学异构体可以利用如上所述操作由其各自的光学活性前体进行制备，或者通过拆分所述外消旋混合物进行制备。所述拆分可以在拆分剂的存在下通过色谱技术或者反复结晶技术或者通过这些技术的一些组合实施，这些技术是本领域技术人员已知的。关于拆分的进一步细节可以在Jacques等的Enantiomers，Racemates，and Resulutions(JohnWiley&Sons，1981)中找到。当本发明所述化合物含有烯族双键、其它不饱和性或其它几何对称中心时，并且除非特别指明，否则其意在表示所述化合物包括E几何异构体和Z几何异构体二者或者顺式异构体和反式异构体二者。同样的，所有的互变异构形式也同样意在包括在内。互变异构体可以是环状的或非环状的。对在本发明中所出现的任何碳-碳双键的构型的选择仅仅是为了方便，并且并不意在指定一种特定的构型，除非文中声明如此；因此在本发明中被随意的描述为反式的碳-碳双键或者碳-杂原子双键可以是顺式的、反式的或以任意比例存在的上述两种构型的混合物。
本发明所用术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围之内适合用于与人类以及低等动物的组织接触而不会产生不适当的毒性、刺激性、变态反应等并且具有合理的利益/风险比的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是公知的。例如，S.M.Berge等在J.PharmaceuticalSciences66：1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。所述盐可以在本发明化合物的最终分离以及纯化期间原位进行制备，或者单独通过使所述游离碱官能团与适当的有机酸反应来制备。药学上可接受的盐的实例包括但不限于非毒性酸加成盐，其中所述盐是由一个氨基与无机酸所形成的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸，或一个氨基与有机酸所形成的盐，所述有机酸例如醋酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或者丙二酸，或通过使用本领域所用其它方法例如离子交换法所得到的盐类。其它药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂烷硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它药学上可接受的盐在适当时包括非毒性的铵、季铵以及使用抗衡离子形成的胺阳离子，其中所述抗衡离子例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、具有1个至6个碳原子的烷基、磺酸盐以及芳基磺酸盐。
本发明所用术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解的酯类并且包括那些在人体内易于分解从而与母体化合物或其盐分离的酯类。适当的酯基团包括例如衍生自药学上可接受的脂族羧酸的那些，所述药学上可接受的脂族羧酸特别是链烷酸、链烯酸、环链烷酸和链烷二羧酸，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不多于6个碳原子。具体的酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本发明所用术语“药学上可接受的前药”是指本发明化合物的那些前药，其中所述前药在合理的医学判断范围之内，适合用于与人类以及低等动物的组织接触而不会产生不适当的毒性、刺激性、变态反应等，具有合理的利益/风险比，并且可以有效发挥它们的既定用途，在可能的时候，也包括本发明化合物的两性离子形式。本发明所用“前药”意指这样的一种化合物，所述化合物可以通过代谢的方式(例如，通过水解作用)在体内转化成本发明化合物。本领域已知各种不同类型的前药，例如，在Bundgaard(编著)DesignofProdrugs，Elsevier(1985)；Widder等(编著)MethodsinEnzymology，第4卷，AcademicPress(1985)；Krogsgaard-Larsen等(编著)“DesignandApplicationofProdrugs”，TextbookofDrugDesignandDevelopment，第5章，113-191(1991)；Bundgaard等，JournalofDrugDeliverReviews8：1-38(1992)；Bundgaard，J.ofPharmaceuticalSciences，77：285页至以下(etseq.)(1988)；Higuchi和Stella(编著)ProdrugsasNovelDrugDeliverySystems，AmericanChemicalSociety)(1975)；以及BernardTesta&JoachimMayer，“HydrolysisInDrugAndProdrugMetabolism：Chemistry，BiochemistryAndEnzymology，JohnWileyandSons，Ltd(2002)中有所论述。
本发明还涉及式(I)化合物的溶剂合物，例如水合物。
本发明还涵盖药物组合物，所述药物组合物含有本发明化合物的药学上可接受的前药，以及用于治疗病毒感染的方法，其中所述方法是通过施用本发明化合物的药学上可接受的前药来实现的。例如，本发明中所述含有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的化合物可以转化成为前药。前药包括这样的化合物，在所述化合物中氨基酸残基或者两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链经酰胺键或者酯键与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价连接。所述氨基酸残基包括但不限于通常由三字母符号指定的20个天然存在的氨基酸并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸、异锁链赖氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸以及蛋氨酸砜。其它类型的前药也涵盖在内。例如，游离羧基可以被衍生化成为酰胺或烷基酯。可以使用基团对游离羟基进行衍生化，其中所述基团包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基，正如在AdvancedDrugDeliveryReviews，1996，19，115中进行概括的。羟基和氨基的氨基甲酸酯前药包括在内，羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯同样包括在内。同样涵盖在内的是那些发生了衍生化的羟基如(酰氧基)甲基以及(酰氧基)乙醚(其中所述酰基可以是烷基酯)任选被下述基团取代，其中所述基团包括但不限于乙醚、胺和羧酸官能团，或者其中所述酰基是如上文所述的氨基酸酯。这种类型的前药在J.Med.Chem.1996，39，10中有述。游离的胺同样可以衍生化成为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药部分都可以并入这样的基团，所述基团包括但不限于醚、胺和羧酸官能团。
药物组合物
本发明的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂配制在一起的治疗有效量的本发明化合物。
本发明所用术语“药学上可接受的载体或赋形剂”意指无毒的、惰性固体、半固体或者液体填料、稀释剂、包封材料或任何类型的配制助剂。可以作为药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素以及醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；凝胶；滑石；赋形剂例如可可油和栓蜡；油例如花生油、棉花籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；不含热原的水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer'ssolution)；乙醇，以及磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容性润滑剂例如十二烷基硫酸钠以及硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、涂覆剂、甜味剂、调味剂以及香味剂，依照配方设计者的判断，防腐剂以及抗氧化剂也可存在于所述组合物中。
本发明的药物组合物可以经口、肠胃外、吸入式喷雾、局部、直肠、鼻内、口腔、阴道内或经由植入囊(implantedreservoir)施用，优选经口施用或者经注射施用。本发明的药物组合物可以包含任意常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂或者媒介物。在某些情况中，可以使用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节制剂的pH以加强所配制化合物或其递送形式的稳定性。本发明所用术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内以及颅骨内的注射技术或输注技术。
用于经口施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了上述活性化合物之外，所述液体剂型可包含本领域通常使用的惰性稀释剂，诸如例如，水或其它溶剂、增溶剂以及乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉花籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂，所述经口组合物中还可以包含佐剂例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂以及香味剂。
根据已知的技术，使用适当的分散剂或润湿剂以及助悬剂可以配制可注射制备物，例如，无菌可注射的水性混悬剂或者油质混悬剂。所述无菌可注射制备物还可以是无菌可注射溶液剂、混悬剂或者乳剂，其在无毒的肠胃外可接受稀释剂或溶剂中，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液剂。在这些可接受的媒介物和溶剂当中可以使用水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。除此之外，无菌的不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任意温和的不挥发性油包括合成的单甘油酯或者甘油二酯。除此之外，脂肪酸例如油酸也用在可注射制备物中。
所述可注射制剂可以通过例如下述方法灭菌：经过截留细菌的过滤器进行过滤，或者并入以无菌固体组合物的形式存在的灭菌剂，其中所述灭菌剂在使用之前可以被溶解或者分散在无菌水或者其它无菌可注射介质中。
为了延长药物的作用，通常期望减慢来自于皮下注射或肌肉内注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体材料或无定形材料的液体混悬液来完成。那么所述药物的吸收速率取决其分解速率，进而又可能取决于结晶的大小以及晶体的形式。可替代地，通过将所述药物溶解于或者悬浮于油媒介物中实现肠胃外施用药物形式的延缓吸收。通过在生物可降解的聚合物中形成所述药物的微胶囊基质可以制备可注射储库型(injectabledepotform)，其中所述聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯。根据药物与聚合物的比例以及所使用具体聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酸酐。可注射储库制剂还可以通过将所述药物包裹在脂质体或者微乳剂中来制备，其中所述脂质体或者微乳剂与机体组织相容。
用于直肠施用或阴道施用的组合物优选为栓剂，其中所述栓剂可以通过将本发明化合物与适当的无刺激性的赋形剂或载体进行混合来制备，其中所述无刺激性的赋形剂或载体例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡，上述物质在环境温度下呈固体，但是在体温下呈液体并且因此在直肠腔内或者阴道腔内融化并释放出活性化合物。
用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在此类固体剂型中，所述活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，其中所述惰性的药学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或：a)填料或填充剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸；b)粘合剂，诸如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)湿润剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收加速剂例如季铵类化合物；g)润湿剂，诸如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂例如高岭土和膨润土粘土；以及i)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。当为胶囊、片剂以及丸剂的形式时，所述剂型中还可包含缓冲剂。
还可使用相似类型的固体组合物在软填充以及硬填充的凝胶胶囊中作为填料，其中使用此类赋形剂例如乳糖(lactose)或者乳糖(milksugar)以及高分子量的聚乙二醇等。
固体剂型的片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及颗粒可以用包衣以及壳物质例如肠溶包衣以及药物配制领域所熟知的其它包衣来制备。它们可以任选包含乳浊剂，并且还可以是只在或者优先在肠道内的某一部分、任选以缓释形式释放所述活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合性物质以及蜡。
用于局部施用或透皮施用的本发明化合物的剂型包括软膏、糊、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将所述活性组分与药学上可接受的载体混合，如果需要的话，还可以混合任意所需的防腐剂或缓冲剂。眼科制剂、耳用滴剂、眼药膏、粉末以及溶液也同样涵盖本发明范围之内。
所述软膏、糊、乳膏和凝胶中除了含有本发明的活性化合物之外，还可以含有赋形剂例如动物脂肪以及植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅树脂、膨润土、硅酸、滑石以及氧化锌或其混合物。
粉末和喷雾剂除含有本发明化合物之外还可以含有赋形剂例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。除此之外，喷雾剂中还可以含有常规的推进剂例如氯氟烃。
透皮贴剂具有提供化合物受控递送至机体这一额外优点。可以通过将所述化合物溶解或分散于适当的介质中来制备此类剂型。还可以使用吸收促进剂来增加所述化合物透过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者通过将所述化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制所述速率。
为了进行肺部递送，配制本发明的治疗性组合物并通过直接施用例如吸入到呼吸系统以固体颗粒或液体颗粒的形式施用于患者。用于实践本发明而制备的所述活性化合物的固体颗粒形式或液体颗粒形式包括具有可呼吸大小的颗粒：即，具有足够小的尺寸以至于能够在吸入后穿过口腔以及喉部并进入到支气管以及肺泡中的颗粒。气雾化治疗剂特别是气雾剂化抗生素的递送在本领域中是已知的(参见，例如VanDevanter等的美国专利号5,767,068，Smith等的美国专利号5,508,269，以及Montgomery的WO98/43650，上述所有文献通过引用并入本发明)。对于抗生素的肺部递送所进行的讨论还可以在美国专利号6,014,969中找到，所述专利通过引用并入本发明。
根据本发明中所述治疗方法，通过向患者施用治疗有效量的本发明化合物来治疗或预防患者例如人或其它动物的病毒感染、病状，其中所施用的量和次数为达到期望结果所必需。
本发明化合物的“治疗有效量”意指所述化合物的这样的量，该量以适用于任何的药物治疗的合理利益/风险比为接受治疗的受试者赋予治疗效果。所述治疗效果可以是客观的(即，通过某种测试或者标记物可以测量)或主观的(即，受试者表现出效果的指征或感觉)。上文中所描述的化合物的有效量可以为约0.1mg/Kg至约500mg/Kg，优选约1至约50mg/Kg的范围。有效剂量还将依据施用途径以及与其它制剂共同使用的可能性而改变。然而，应理解，本发明化合物和组合物的每日总剂量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任意特定的患者而言，具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括待治疗的病症以及所述病症的严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别以及饮食情况；所使用的具体化合物的施用时间、施用途径以及排泄速率；治疗持续时间；与所使用的具体化合物联合使用或者同时使用的药物；以及医学领域中所熟知的类似因素。
以单一剂量或分次剂量向人或其它动物施用的本发明化合物的每日总剂量可以是，例如，0.01至50mg/kg体重的量，或者更通常是0.1至25mg/kg体重。单一剂量组合物可以含有此类量或能够组成这一每日剂量的约数。一般而言，根据本发明的治疗方案包括每天以单一剂量或多重剂量向有此治疗需要的患者施用约10mg至约1000mg的本发明化合物。
在本发明中所描述的结构式所表示的化合物可以，例如，通过注射、静脉内、动脉内、真皮下、腹膜内、肌肉内、或皮下的方式来施用；或者通过经口、口腔内、鼻内、透黏膜、局部、以眼科制剂的形式，或者通过吸入来施用，以每4小时至120小时约0.1至约500mg/kg体重的剂量范围，可替代地1mg至1000mg/剂量，或者依照特定药物的要求来施用。本发明方法涵盖施用有效量的所述化合物或者化合物的组合物以达到所期望的效果或者所声称的效果。通常情况下，将以每天约1次至约6次施用本发明的药物组合物，或者可替代地，以连续输注的方式来施用。此类施用可用作慢性治疗或急性治疗。所述可以与药学赋形剂或载体组合从而制成单一剂型的活性成分的量将取决于接受治疗的受试者和具体的施用方式而变化。通常的制剂将含有约5％至约95％的活性化合物(重量/重量)。可替代地，此类制剂可含有约20％至约80％的活性化合物。
可能需要比上文所述的那些剂量更低或更高的剂量。对于任意特定的患者而言，具体的剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、疾病、病状或症状的严重程度和进程、患者对于疾病、病状或症状的倾向以及治疗医师的判断。
当患者的病状发生改善时，如果必要，可以施用维持剂量的本发明化合物、组合物或其组合。随后，可以根据所述症状减少所述施用剂量或频率或者两者使其达到一定的水平，当所述症状已经减轻到所期望的水平时，改善的病状得以维持。然而，当疾病的症状发生了任何的复发时，患者可能在一段长期的时间基础上需要进行间歇性治疗。
当本发明组合物构成本发明中所描述的化合物以及一种或多种其它治疗性试剂或者预防性试剂的组合时，所述化合物和所述其它试剂均应当以单一治疗方案中通常施用的剂量的约1％至100％的剂量水平存在，并且更优选约5％至95％的剂量水平。所述其它试剂可以作为多重剂量方案的一部分，与本发明化合物分开施用。可替代地，那些试剂可以是单一剂型的一部分，与本发明化合物混合成单一组合物。
所述“其它治疗性试剂或者预防性试剂”包括但不限于免疫治疗剂(例如，干扰素)、治疗性疫苗、抗纤维化试剂、抗炎性试剂例如皮质类固醇或NSAID、支气管扩张剂例如β-2肾上腺素能激动剂以及黄嘌呤(例如，茶碱)、黏液溶解(mucolytic)试剂、抗蕈毒碱、抗白三烯、细胞粘附抑制剂(例如，ICAM拮抗剂)、抗氧化剂(例如，N-乙酰基半胱氨酸)、细胞因子激动剂、细胞因子拮抗剂、肺表面活性剂和/或抗微生物剂和抗病毒剂(例如，利巴韦林和金刚胺)。根据本发明的组合物还可以与基因替代疗法联合使用。
除非另外定义，否则本发明中所用所有技术术语和科学术语与本领域普通技术人员通常所知晓的含义相一致。在本发明中所提及的全部出版物、专利、公布的专利申请以及其它参考文献均通过引用整体并入本发明。
缩略语
可用于描述下述方案和实施例的缩略语如下：
Ac表示乙酰基；
Boc2O表示二碳酸二叔丁酯；
Boc表示叔丁氧基羰基；
Bz表示苯甲酰基；
Bn表示苄基；
BocNHOH表示N-羟基氨基甲酸叔丁酯；
t-BuOK表示叔丁醇钾；
BOP表示六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷；
盐水(Brine)表示氯化钠的水溶液；
CDI表示羰基二咪唑；
CH2Cl2表示二氯甲烷；
CH3表示甲基；
CH3CN表示乙腈；
Cs2CO3表示碳酸铯；
dba表示二亚苄基丙酮；
dppb表示二苯膦基丁烷；
dppe表示二苯膦基乙烷；
DBU表示1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DCC表示N,N’-二环己基碳二亚胺；
DEAD表示偶氮二羧酸二乙酯；
DIAD表示偶氮二羧酸二异丙酯；
DIPEA或(i-Pr)2EtN表示N,N-二异丙基乙胺；
戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane)表示1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮；
DMAP表示4-二甲基氨基吡啶；
DME表示1,2-二甲氧基乙烷；
DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO表示二甲基亚砜；
DPPA表示叠氮磷酸二苯酯；
EDC表示N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺；
EDCHCl表示N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐；
EtOAc表示乙酸乙酯；
EtOH表示乙醇；
Et2O表示乙醚；
HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯；
HCl表示氯化氢；
HOBT表示1-羟基苯并三唑；
K2CO3表示碳酸钾；
MeOH表示甲醇；
Ms表示甲磺酰基或者-SO2-CH3；
Ms2O表示甲烷磺酸酐或甲磺酰基-酸酐；
NaHCO3表示碳酸氢钠或碳酸氢钠；
Na2CO3表示碳酸钠；
NaOH表示氢氧化钠；
Na2SO4表示硫酸钠；
NaHSO3表示亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钠；
Na2S2O3表示硫代硫酸钠；
NH2NH2表示肼；
NH4HCO3表示碳酸氢铵；
NH4Cl表示氯化铵；
NMMO表示N-甲基吗啉N-氧化物；
NaIO4表示高碘酸钠；
OH表示羟基；
OsO4表示四氧化锇；
TEA或Et3N表示三乙胺；
TFA表示三氟乙酸；
THF表示四氢呋喃；
TPP或PPh3表示三苯基膦；
Ts表示甲苯磺酰基或-SO2-C6H4CH3；
Ts2O表示甲苯磺酸酐或者甲苯磺酰基酸酐；
TsOH表示对甲苯磺酸；
Pd表示钯；
Ph表示苯基；
Pd2(dba)3表示三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；
Pd(PPh3)4表示四(三苯基膦)钯(0)；
TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基；或者
TMS表示三甲基甲硅烷基；
TMSCl表示三甲基甲硅烷基氯；
CsA表示环孢菌素A。
合成方法
本发明化合物和方法将通过与下述的合成方案相关联而得到更好的理解，下述合成方案对可以用来制备本发明化合物的方法进行了解释说明。
本发明的新型环孢菌素类似物衍生自环孢菌素A。如方案1所示，通过烯烃交叉复分解反应将根据WO2010/088573中所述的程序通过替换环孢菌素的第3位和4位上的两个氨基酸制备的式(1-1)化合物转化为式(1-2)化合物。是A，其中A如先前所定义。通过催化氢化或其它还原条件使式(1-2)化合物的双键饱和，以得到式(1-3)化合物。是A，其中A如先前所定义。
已有大量关于CM反应的重要文献被报道；即，Chatterjee，A.K.；Choi，T-L,；Sanders，D.P.；Grubbs，R.H.，J.Am.Chem.Soc.,2003，125，11360；Scholl，S；Ding，S.；Lee，C.W.；Grubbs，R.H.，Org.Lett.1999，1，953；Hoveyda，A.H.；Zhugralin，A.R.，Nature，2007，450，243。在交叉复分解反应中使用的催化剂例如但不限于第一代和第二代Grubbs催化剂、第1代和第2代Hoveyda-Grubbs催化剂、Zhan-1A、Zhan-1B和Zhan-1C。在催化氢化中使用的催化剂例如但不限于5％钯碳、10％钯碳、PtO2、氢氧化钯。
方案1
方案2描述了通过修饰式(1-1)化合物来制备本发明的新型环孢菌素类似物的另一种方法。因此，用合适的保护基团P来保护式(1-1)化合物的羟基以提供式(2-1)化合物，其中P可以是但不限于TMS、TES、乙酰基和氯乙酰基。文献例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”第3版，JohnWiley&Son，Inc.，1999中提供了对关于保护性羟基的程序、试剂和条件的更深入的讨论。然后，通过氧化裂解反应将式(2-1)化合物转化为式(2-2)的醛化合物，所述氧化裂解反应例如但不限于臭氧分解和三氧化锇/高碘酸钠。进一步通过不同官能团转化反应将式(2-2)的醛化合物转化为式(2-3)化合物。文献例如RichardC.Larock，“ComprehensiveOrganicTransformations”第2版，JohnWiley&Son，Inc.，1999中描述了对不同官能团转化反应的深入讨论。
方案2
实施例
本发明的化合物以及方法将通过与下面的实施例结合而得到更好的理解，实施例的目的仅仅意在解释说明而不限制本发明的范围。对于下述公布的实施方案所作出的各种变化和修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的，并且此类变化和修改包括但不限于那些涉及本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法的变化和修改，这些变化和修改不会背离本发明的精神以及所附权利要求的范围。
尽管通过各种优选实施方案对本发明进行了描述，但无意于限于此，本领域技术人员将认识到，可以对其进行变化和修改，这些变化和修改在本发明的精神和所附权利要求的范围之内。
实施例1：式IV化合物：A是
向25mL圆底烧瓶中分别添加化合物1(1g，0.743mmol)、丙酮(7.4mL)、tBuOOH(70％，123μL)和Et4NOAc(19.5mg)，并在室温下将该混合物搅拌10分钟。冷却至0℃之后，添加OsO4溶液(2％在tBuOH中，200μL)。将反应化合物在0℃下搅拌25分钟，然后在室温下搅拌13小时。另添加一份tBuOOH(70％，250μL)和OsO4溶液(2％在tBuOH中，200μL)，在室温下搅拌混合物4小时。将反应混合物倒入冰水混合物中。然后逐滴添加饱和的Na2S2O3并搅拌混合物30分钟。用EtOAc萃取并分离有机层，然后分别用水和盐水洗涤。干燥、过滤、浓缩、通过Combiflash(MeOH/DCM:0～10％)纯化以得到作为白色泡沫的实施例1的化合物(300mg)。MS-ESI(m/z):1380.15(M+H)+。
实施例2:式IV化合物:A是
步骤2a
在0℃下，向化合物1(3.668g，2.726mmol)在二氯甲烷(27mL)、N-甲基咪唑(0.87mL，10.9mmol)和N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(6.7mL，27.26mmol)中的混合物中缓慢添加三甲基甲硅烷基氯(0.348mL，2.726mmol)并搅拌1.5小时。然后，向反应中添加无水MeOH(27mL)，使其温热至室温并搅拌2小时。蒸发后，用MTBE(50mL)和H2O(30mL)稀释残余物，并分离。用MTBE(30mL)萃取水层。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物在真空泵上进一步干燥过夜以得到作为白色泡沫的标题化合物2a(3.777g)；MS:(ESI)m/z(M+H)1418.55(M+Na)1440.58。
步骤2b
在-78℃下，向化合物2a(0.3g，0.2115mmol)在无水MeOH(10mL)中的混合物中通入臭氧直至原料消失。然后，使氧通过反应混合物，保持15分钟，随后通入N2，保持20分钟。向反应中添加二甲基硫醚(0.1mL，1.48mmol),温热至室温并搅拌16小时。蒸发掉反应混合物，溶解于tert-BuOH-MeOH(4:1，3mL)中，冷却至5℃，用硼氢化钠(24mg，0.630mmol)处理并在室温下搅拌约1小时。冷却反应混合物至5℃，通过添加饱和的NH4Cl水溶液(0.5mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL)稀释，用H2O(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物在真空泵上进一步干燥过夜以得到作为白色泡沫的标题化合物2b(276mg)；MS:(ESI)m/z(M+H)1423.67(M+Na)1445.71。
步骤2c
将2b(224mg，0.158mmol)和三苯基膦(124mg，0.473mmol)在无水THF(2.5mL)中的混合物回流2.5小时。浓缩该反应并通过硅胶柱色谱用0～65％丙酮的己烷溶液纯化以得到作为白色泡沫的标题化合物2c(129mg)；MS:(ESI)m/z(M+H)1407.73(M+Na)1429.74。
步骤2d
在室温下，将2c(80mg，0.0568mmol)、乙酸酐(27μl)、DMAP(3.6mg)和三乙胺(0.016mL)在1,2-二氯乙烷(0.3mL)中的混合物搅拌16小时，用二氯甲烷(1mL)稀释该反应，冷却至0℃，用三氟乙酸(0.4mL)处理并在0℃搅拌2小时。用二氯甲烷(5mL)稀释该反应混合物，倒入冷的饱和NaHCO3溶液-20％K2CO3溶液(5:1，3mL)中并分离。用盐水(2mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。通过制备型HPLC纯化残余物以得到作为白色泡沫的实施例2的化合物(16mg)；MS:(ESI)m/z(M+H)1377.50,(M+Na)1399.54。
实施例3：式IV化合物：A是
在0℃下，向化合物2c(1.4g)在DCM(25ml)中的溶液中添加TFA(5ml)并在0℃下将该混合物搅拌2小时。用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物，倒入冷的饱和NaHCO3溶液-20％K2CO3溶液(5:1，60mL)中。分离有机层，用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。通过硅胶柱纯化残余物以得到作为白色泡沫的实施例3的化合物(1.2)；MS:(ESI)m/z(M+H)1335.60,(M+Na)1357.64。
实施例4：式IV化合物:A是
将化合物2c(80mg，0.0568mmol)、N-甲基氨基甲酸N-琥珀酰亚胺酯(27mg)、DMAP(3.6mg)和三乙胺(0.016mL)在1,2-二氯乙烷(0.3mL)中的混合物于80℃加热70分钟。然后，向该反应中另添加N-甲基氨基甲酸N-琥珀酰亚胺酯(50mg)并在80℃加热24小时。冷却至室温后，用二氯甲烷(1mL)稀释该反应，冷却至0℃，用三氟乙酸(0.4mL)处理并在0℃搅拌2小时。用二氯甲烷(5mL)稀释反应混合物，倒入冷的饱和NaHCO3溶液-20％K2CO3溶液(5:1，3mL)中并分离。用盐水(2mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。通过制备型HPLC(HPLC条件：流动相A-20mMNH4HCO3在H2O(HPLC级)中；流动相B-乙腈(HPLC级)；Luna柱(在55℃预热)，流速：20mL/min；60-95％B保持40分钟。)纯化残余物以得到冻干后作为白色棉状物的实施例4的化合物(6.3mg)；MS:(ESI)m/z(M+H)1393.50，(M+Na)1415.54。
实施例5：式IV化合物：A是
在DMAP(2.4mg)和三乙胺(14μL)的存在下，使实施例2的化合物(65.1mg，0.0487mmol)在无水DMF(0.3mL)中的混合物与异氰酸异丙酯(40μL)反应。反应后，用2M-甲胺的THF溶液(0.2mL)处理1小时并蒸发。用乙酸乙酯(5mL)稀释残余物，用H2O(3×2mL)、盐水(2mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。通过制备型HPLC(HPLC条件：流动相A-20mMNH4HCO3在H2O(HPLC级)中；流动相B-乙腈(HPLC级)；Luna柱(在55℃预热)，流速：20mL/min；60-90％B保持40分钟。)纯化残余物以得到冻干后作为白色棉状物的实施例5的化合物(5.5mg)；MS:(ESI)m/z(M+H)1421.53，(M+Na)1443.53。
实施例6:式IV化合物：A是
使用与实施例5的制备中所述相同的程序制备实施例6的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1419.53，(M+Na)1441.53。
实施例7:式IV化合物：A是
用H2将1的化合物(1.0g，0.743mmol)和10％Pd/C(0.2g)在乙酸乙酯(32mL)中脱气15分钟，然后在室温于H2的气囊压力(balloonpressure)下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(30mL×2)洗涤。通过在40℃下于乙酸乙酯中搅拌1小时用活性炭(80mg，5％w/w)处理该粗混合物以脱色。收集滤出物并蒸发溶剂以得到作为白色固体形式的粗产物。通过硅胶柱色谱用0～100％丙酮的己烷溶液纯化粗产物以得到作为白色泡沫的实施例7的化合物(0.96g)；MS:(ESI)m/z(M+H)1348.07。
实施例8:式IV化合物：A是
将化合物1(1.0g，0.743mmol)和对甲苯磺酸一水合物(141mg，0.74mmol)在无水甲苯(5mL)中的混合物于60℃加热30分钟。冷却至<-40℃(干冰/丙酮浴)并脱气之后，向反应中添加(E)-己-3-烯(12mmol)和Zhan-1B催化剂(55mg，0.074mmol)，将其脱气并充氮。在60℃加热反应3小时。然后，向反应中添加三乙胺(0.031mL，0.223mmol)、2-巯基烟酸(24mg，0.15mmol)并于60℃加热30分钟。冷却后，用乙酸乙酯(80mL)稀释反应混合物，用饱和的NaHCO3水溶液(2×30mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。通过硅胶柱色谱用0～100％丙酮的己烷溶液纯化残余物以得到作为白色泡沫的实施例8的化合物(0.9g)；MS:(ESI)m/z(M+H)1360.05。
实施例9:式IV化合物：A是
用H2将实施例8的化合物(1.36g，1.0mmol)和10％Pd/C(0.3g)在乙酸乙酯(32mL)中脱气15分钟，然后在室温于H2的气囊压力下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(30mL×2)洗涤。用活性炭(80mg，5％w/w)通过在40℃的乙酸乙酯中搅拌1小时以脱气来处理粗混合物。收集滤出物并蒸发溶剂以得到作为白色固体形式的粗产物。通过硅胶柱色谱用0～100％丙酮的己烷溶液纯化该粗产物以得到作为白色泡沫的实施例9的化合物(1.19g)；MS:(ESI)m/z(M+H)1362.07。
实施例10:式IV化合物：A是
使用与实施例7的合成中所述相似的程序由化合物1和反式-二苯乙烯合成实施例10的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1408.07
实施例11:式IV化合物：A是
使用与实施例8的合成中所述相似的程序由实施例10的化合物合成实施例11的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1410.07。
实施例12:式IV化合物：A是
使用与实施例7和实施例8的合成中所述相似的程序由化合物1和(E)-1,2-二-对-甲苯基乙烯合成实施例12的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1424.07。
实施例13:式IV化合物：A是
使用与实施例7和实施例8的合成中所述相似的程序由化合物1和(E)-1,2-双(4-甲氧基苯基)乙烯合成实施例13的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1440.07。
实施例14:式IV化合物：A是
使用与实施例7和实施例8的合成中所述相似的程序由化合物1和(E)-1,2-双(4-氟苯基)乙烯合成实施例14的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1428.04。
实施例15:式IV化合物：A是
使用与实施例7和实施例8的合成中所述相似的程序由化合物1和(E)-1,4-二苯氧基丁-2-烯合成实施例15的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1426.54。
实施例16:式IV化合物：A是
使用与实施例7和实施例8的合成中所述相似的程序由化合物1和(E)-1,4-二苯氧基丁-2-烯合成实施例16的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1440.59。
实施例17:式IV化合物：A是
使用与实施例7和实施例8的合成中所述相似的程序由化合物1和(E)-1,4-二苯氧基丁-2-烯合成实施例17的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1454.50。
实施例18:式IV化合物：A是
步骤18a：
在0℃下，向实施例40(406mg，0.2976mmol)在无水二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加三乙胺(0.166mL，1.19mmol)和甲磺酰氯(0.046mL，0.60mmol)并搅拌50分钟。用二氯甲烷(20mL)稀释该反应，用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。在真空泵上进一步干燥残余物以得到作为白色泡沫的中间体化合物4(442mg)；MS:(ESI)m/z(M+H)1442.79(M+Na)1464.83。
步骤18b：
将化合物4(151mg，0.1047mmol)和氰化钠(102.6mg，2.09mmol)在无水DMF(0.4mL)中的混合物于60℃加热2小时并于65℃加热30分钟。冷却至室温后，用乙酸乙酯(15mL)稀释该反应，用饱和的NaHCO3水溶液(20mL)、H2O(3×20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、蒸发至干。通过制备型HPLC[HPLC条件：流动相A-20mMNH4HCO3在水中(HPLC级)；流动相B-乙腈(HPLC级)；Luna柱(于55℃预热)，流速：20mL/min；50-95％B，保持40分钟。]纯化残余物以得到冻干后作为白色棉状物的实施例18的纯标题化合物(119mg)；MS:(ESI)m/z(M+H)1389.49，(M+Na)1411.44。
实施例19:式IV化合物：A是
步骤19a：
将实施例42的化合物(411.7mg，0.2988mmol)和三乙胺(0.17mL，1.2mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物冷却至0℃，在0℃下用甲磺酰氯(0.046mL，0.60mmol)处理并搅拌30分钟。用二氯甲烷(20mL)稀释该反应，用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。在真空泵上进一步干燥残余物以得到作为白色泡沫的中间体化合物5(442mg)；MS:(ESI)m/z(M+H)1456.40，(M+Na)1478.42。
步骤19b：
使用与实施例18的合成步骤18b中所述相同的程序由化合物5制备实施例19的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1403.49，(M+Na)1425.44。
实施例20:式IV化合物：A是
使用与实施例18的合成(步骤18b)中所述相同的程序由化合物5和叠氮化钠制备实施例20的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1402.85，(M+Na)1424.86。
实施例21:式IV化合物：A是
将化合物1(2.0g，1.487mmol)和对甲苯磺酸一水合物(283mg，1.487mmol)在无水甲苯(7mL)中的混合物于60℃加热30分钟。冷却至<-40℃(干冰/丙酮浴)并脱气之后，向反应中添加丙二酸二甲酯(2.8mL，22.31mmol)和Zhan-1B催化剂(109mg，0.1487mmol)，将其脱气并充氮。在60℃加热该反应3小时。然后，向反应中添加三乙胺(0.062mL，0.446mmol)、2-巯基烟酸(47mg，0.297mmol)并于60℃加热30分钟。冷却后，用乙酸乙酯(150mL)稀释反应混合物，用饱和的NaHCO3水溶液(2×50mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。通过硅胶柱色谱用0～100％丙酮的己烷溶液纯化残余物以得到作为白色泡沫的实施例21的化合物(1.98g)；MS:(ESI)m/z(M+H)1390.05。
实施例22:式IV化合物：A是
用H2将实施例21的化合物(1.39g，1.0mmol)和10％Pd/C(0.3g)在乙酸乙酯(32mL)中脱气15分钟，然后在室温于H2的气囊压力下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(30mL×2)洗涤。用活性炭(80mg，5％w/w)通过在40℃的乙酸乙酯中搅拌1小时以脱气来处理粗混合物。收集滤出物并蒸发溶剂以得到作为白色固体形式的粗产物。通过硅胶柱色谱用0～100％丙酮的己烷溶液纯化该粗产物以得到作为白色泡沫的实施例22的化合物(1.29g)；MS:(ESI)m/z(M+H)1392.07。
实施例23:式IV化合物：A是
使用与实施例21的合成中所述相似的程序由化合物1和丙二酸二乙酯合成实施例23的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1404.01。
实施例24:式IV化合物：A是
使用与实施例22的合成中所述相似的程序由实施例23的化合物合成实施例24的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1406.09。
实施例25:式IV化合物：A是
使用与实施例21和实施例22的合成中所述相似的程序由化合物1和丙二酸二正丙酯合成实施例25的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1420.19。
实施例26:式IV化合物：A是
使用与实施例21和实施例22的合成中所述相似的程序由化合物1和(E)-己-3-烯二酸二甲酯合成实施例26的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1406.06。
实施例27:式IV化合物：A是
在0℃下，向实施例22的化合物(1.4g，1mmol)在THF(20ml)中的溶液中添加1NLiOH(1.1ml)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。在0℃下，用10％HOAc淬灭反应至PH＝7，然后用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱纯化残余物以得到作为白色泡沫的实施例27的化合物(1.2g)；MS:(ESI)m/z(M+H)1377.98。
实施例28:式IV化合物：A是
使用与实施例27的合成中所述相似的程序由实施例26的化合物合成实施例28的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1392.09。
实施例29:式IV化合物：A是
使用与实施例21和实施例22的合成中所述相似的程序由化合物1和丙二酸二异丙酯合成实施例29的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1420.09。
实施例30:式IV化合物：A是
使用与实施例21和实施例22的合成中所述相似的程序由化合物1和(E)-己-3-烯二酸二乙酯合成实施例30的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1420.06。
实施例31:式IV化合物：A是
向实施例27(60mg，0.0435mmol)在DCM(1mL)中的混合物中添加HATU(20mg，0.0522)、DIPEA(0.013mL，0.0871mmol)和二甲胺(2M溶液在THF中，0.044mL，0.871mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，添加乙酸乙酯(10mL0)并用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。通过硅胶柱色谱用0～100％丙酮的己烷溶液纯化残余物以得到作为白色粉末的实施例31的化合物(31mg)。MS:(ESI)m/z，(M+Na)1405.52。
实施例32:式IV化合物：A是
使用与实施例31的合成中所述相似的程序由实施例28的化合物合成实施例32的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1433.09。
实施例33:式IV化合物：A是
使用与实施例31的合成中所述相似的程序由实施例27的化合物合成实施例33的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1417.06。
实施例34:式IV化合物：A是
使用与实施例31的合成中所述相似的程序由实施例27的化合物合成实施例34的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1419.06。
实施例35:式IV化合物：A是
使用与实施例31的合成中所述相似的程序由实施例28的化合物合成实施例35的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1449.09。
实施例36:式IV化合物：A是
使用与实施例31的合成中所述相似的程序由实施例28的化合物合成实施例36的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1405.06。
实施例37:式IV化合物：A是
将化合物(1)(1.03g，0.7658mmol)和对甲苯磺酸一水合物(145.7mg，0.7658mmol)在无水甲苯(7.7mL)中的混合物于60℃加热20分钟。冷却至-40℃并脱气之后，向反应中添加顺式-1,4-二乙酰氧基-2-丁烯(1.83mL，11.487mmol)和Zhan-1B催化剂(225mg，0.3063mmol)，将其脱气并充氮。在60℃加热该反应3.5小时。然后，向反应中添加2-巯基烟酸(238mg，1.53mmol)和N,N’-二异丙基乙胺(0.32mL，1.84mmol)并于60℃加热30分钟。冷却后，用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，用饱和的NaHCO3水溶液(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。通过硅胶柱色谱用0～7％甲醇的二氯甲烷溶液纯化残余物以得到作为白色泡沫的粗产物(978mg)，E/Z比＝2:1。进行HPLC纯化以得到实施例37的化合物(510mg)；MS:(ESI)m/z(M+H)1403.87，(M+Na)1425.92。
实施例38:式IV化合物：A是
将化合物(1)(1.03g，0.7658mmol)和对甲苯磺酸一水合物(145.7mg，0.7658mmol)在无水甲苯(7.7mL)中的混合物于60℃加热20分钟。冷却至-40℃并脱气之后，向反应中添加顺式-1,4-二乙酰氧基-2-丁烯(1.83mL，11.487mmol)和Zhan-1B催化剂(225mg，0.3063mmol)，将其脱气并充氮。在60℃加热该反应3.5小时。然后，向反应中添加2-巯基烟酸(238mg，1.53mmol)和N,N’-二异丙基乙胺(0.32mL，1.84mmol)并于60℃加热30分钟。冷却后，用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，用饱和的NaHCO3水溶液(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。通过硅胶柱色谱用0～7％甲醇的二氯甲烷溶液纯化残余物以得到作为白色泡沫的粗产物(978mg)，E/Z比＝2:1。进行HPLC纯化以得到实施例38的化合物(280mg)；MS:(ESI)m/z(M+H)1403.87，(M+Na)1425.92。
实施例39:式IV化合物：A是
在0℃下，用LiOH.H2O(8mg，0.1716mmol)在THF(2mL)和H2O(0.5mL)中处理实施例37的化合物(20mg，0.0143mmol)4小时。在0℃下，用10％HOAc淬灭反应至PH＝7。用乙酸乙酯萃取该反应，用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱用0～30％丙酮的己烷溶液纯化残余物以得到作为白色泡沫的实施例39的标题化合物(11mg)；MS:(ESI)m/z(M+H)1361.98。
实施例40:式IV化合物：A是
将实施例39的化合物(900mg)溶解于乙酸乙酯-乙醇(40mL，4:1)中，用10％Pd-C(300mg)处理并于-78℃脱气，充H2。在室温下剧烈搅拌该反应19小时。通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯-乙醇混合物洗涤并浓缩。通过硅胶柱色谱用0～8.5％甲醇的二氯甲烷溶液纯化残余物以得到作为白色泡沫的实施例40的标题化合物(854mg)；MS:(ESI)m/z(M+H)1364.51(M+Na)1386.57。
实施例41:式IV化合物：A是
向1-打兰(dram)小瓶中分别添加化合物1(200mg，0.15mmol)、Hoveyda-GrubbsII催化剂(18.8mg，0.2当量)、TsOH·H2O(28.5mg，0.15当量)、甲苯(1mL)和化合物2(258mg，15当量，2.22mmol)，将该混合物脱气并于50℃加热19小时。冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。干燥、过滤、浓缩、通过Combiflash(MeOH/DCM:0～10％)纯化以得到浅黄色泡沫140mg，E/Z＝3:1。通过制备型HPLC纯化粗产物混合物(乙腈:H2O＝40～95％，经30分钟；柱温度：50℃)以得到实施例40的化合物(82mg)。MS-ESI(m/z):1375.44(M+H)+。
实施例42:式IV化合物：A是
使用与实施例40的化合物的制备中所述相同的程序制备实施例41的化合物。MS-ESI(m/z):1378.12(M+H)+。
实施例43:式IV化合物：A是
步骤a：
将化合物1(1.0g，0.7431mmol)和对甲苯磺酸一水合物(141mg，0.7431mmol)在无水甲苯(5.0mL)中的混合物于60℃加热30分钟，然后冷却至<-40℃(干冰/丙酮浴)并脱气。在氮气下于60℃向脱气混合物中添加(E)-2,7-二甲基辛-4-烯-2,7-二醇(1.92g，22.31mmol)和Zhan-1B催化剂(109mg，0.1487mmol)在甲苯(2.4mL)中的混合物。将该反应混合物在60℃搅拌3小时。然后，向反应中添加N,N’-二异丙基乙胺(0.164mL，1.486mmol)、2-巯基烟酸(35mg，0.223mmol)并于60℃加热30分钟。冷却后，用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用饱和的NaHCO3水溶液(2×30mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。通过硅胶柱色谱用0～100％丙酮的己烷溶液纯化残余物以得到作为白色泡沫的化合物3(E/Z混合物，0.86g)；E/Z比＝7:3。MS:(ESI)m/z(M+H)1404.46，(M+Na)1426.48。
步骤b
用H2将化合物3(1.60g，1.1401mmol)和10％Pd/C(0.32g)在乙酸乙酯(32mL)中脱气15分钟，然后在室温于H2的气囊压力下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(30mL×2)洗涤。用活性炭(80mg，5％w/w)通过在40℃的乙酸乙酯中搅拌1小时以脱气来处理粗混合物。收集滤出物并蒸发溶剂以得到作为白色固体形式的粗产物。通过硅胶柱色谱用0～100％丙酮的己烷溶液纯化该粗产物以得到作为白色泡沫的实施例43的化合物(1.49g)；MS:(ESI)m/z(M+H)1406.69，(M+Na)1428.69。
实施例44:式IV化合物：A是
使用与实施例40和实施例41的化合物的制备中所述相同的程序由化合物1和(E)-辛-4烯-1,8-二醇制备实施例44的化合物。MS-ESI(m/z):1392.12(M+H)+。
实施例45:式IV化合物：A是
向实施例42的化合物(20mg，0.015mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中添加CDI(30mg，0.185mmol，12.3当量)，将该混合物于50℃加热1小时。添加NH3在MeOH(0.5mL，3.5mmol)中的7N溶液，并将该溶液于70℃加热30分钟。除去溶剂并通过制备型HPLC(乙腈：H2O＝40～95％，经30分钟；柱温度：50℃)纯化残余物以得到作为白色泡沫的实施例45的化合物(15mg)；MS-ESI(m/z):1420.86(M+H)+。
实施例46:式IV化合物：A是
使用与实施例45的化合物的制备中所述相同的程序由实施例42制备实施例46的化合物。MS-ESI(m/z):1449.12(M+H)+。
实施例47:式IV化合物：A是
使用与实施例45的化合物的制备中所述相同的程序由实施例42制备实施例47的化合物。MS-ESI(m/z):1461.12(M+H)+。
实施例48:式IV化合物：A是
使用与实施例45的化合物的制备中所述相同的程序由实施例42制备实施例48的化合物。MS-ESI(m/z):1491.12(M+H)+。
实施例49:式IV化合物：A是
使用与实施例45的化合物的制备中所述相同的程序由实施例42制备实施例49的化合物。MS-ESI(m/z):1436.02(M+H)+。
实施例50:式IV化合物：A是
使用与实施例45的化合物的制备中所述相同的程序由实施例42制备实施例50的化合物。MS-ESI(m/z):1450.04(M+H)+。
实施例51:式IV化合物：A是
使用与实施例19的化合物的制备中所述相同的程序由化合物5和苯甲胺制备实施例51的化合物。MS-ESI(m/z):1467.04(M+H)+。
实施例52:式IV化合物：A是
使用与实施例19的化合物的制备中所述相同的程序由化合物5和苄甲胺制备实施例52的化合物。MS-ESI(m/z):1481.04(M+H)+。
实施例53:式IV化合物：A是
使用与实施例40的化合物的制备中所述钯催化氢化条件由实施例52的化合物制备实施例53的化合物。MS-ESI(m/z):1391.04(M+H)+。
实施例54:式IV化合物：A是
步骤54a：
将实施例20的化合物(119mg，0.0856mmol)和三苯基膦(67.3mg)在无水THF中的混合物于60℃加热100分钟。蒸发后，通过硅胶柱色谱用含1N-NH3的0～20％甲醇的二氯甲烷溶液纯化残余物以得到作为浅黄色泡沫的标题化合物6(95.7mg)；MS:(ESI)m/z(M+H)1378.00，(M+Na)1400.04。
步骤54b：
将化合物6(34mg)和1,1’-羰二咪唑(6mg)在无水乙腈(0.4mL)中的混合物于室温下搅拌2小时。除去溶剂后，将残余物溶解于甲醇(0.6mL)和DBU中，并于70℃加热1小时。蒸发后，通过制备型HPLC纯化残余物以得到冻干后作为白色棉状物的实施例54的纯标题化合物(30mg)；MS:(ESI)m/z(M+H)1435.05，(M+Na)1457.07。
实施例55:式IV化合物：A是
使用与实施例54的化合物的制备(步骤54b)中所述相同的条件由实施例53的化合物制备实施例55的化合物。MS-ESI(m/z):1449.04(M+H)+。
实施例56:式IV化合物：A是
使用与实施例54的化合物的制备(步骤54b)中所述相同的条件由化合物6制备实施例56的化合物。MS-ESI(m/z):1449.04(M+H)+。
实施例57:式IV化合物：A是
使用与实施例54的化合物的制备(步骤54b)中所述相同的条件由化合物6制备实施例57的化合物。MS-ESI(m/z):1463.04(M+H)+。
实施例58:式IV化合物：A是
向5mL小瓶中分别添加实施例19的化合物(38mg，0.027mmol)、Bu2SnO(100.8mg，0.405mmol，15.0当量)、甲苯(2.0mL)、TMSN3(1mL)，并将该混合物用微波于170℃辐照20分钟。浓缩，溶解于DCM(3mL)中，冷却该溶液至0℃，接着添加TFA(1.5mL)。在0℃搅拌1小时后，用DCM稀释该混合物，用饱和的NaHCO3溶液/饱和的Na2CO3(5:1)然后用盐水洗涤。干燥、过滤、浓缩、通过Combiflash(MeOH/DCM:0～20％)纯化以得到作为白色泡沫的实施例58的化合物(21mg)。MS-ESI(m/z):1429.70(M+H)+。
实施例59:式IV化合物：A是
向5ml小瓶中分别添加实施例58的化合物(18mg，0.013mmol)、MeOH(2mL)、TMSCHN2(200μL，2M在THF中)，并将该溶液在室温下搅拌45分钟。浓缩，通过制备型HPLC(乙腈：H2O＝40～95％，经30分钟；柱温度：50℃)纯化以得到作为白色泡沫的实施例59的化合物(2.4mg)；MS-ESI(m/z):1443.98(M+H)+。
实施例60:式IV化合物：A是
使用与实施例59的化合物的制备中所述相同的条件由实施例58的化合物制备实施例60的化合物。MS-ESI(m/z):1443.98(M+H)+。
实施例61:式IV化合物：A是
将化合物5(46.8mg，0.032mmol)和1-甲基-5-巯基四唑钠(13.3mg，0.0963mmol)在无水DMF(0.4mL)中的混合物于60℃加热2小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯(15mL)稀释该反应，用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)、H2O(3×5mL)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。通过制备型HPLC[HPLC条件：流动相A-20mMNH4HCO3在H2O中(HPLC级)；流动相B-乙腈(HPLC级)；Luna柱(于55℃预热)，流速：20mL/min；50-95％B，保持40分钟。]纯化残余物以得到冻干后作为白色棉状物的实施例61的纯标题化合物(25mg)；MS:(ESI)m/z(M+H)1476.48，(M+Na)1498.53。
实施例62:式IV化合物：A是
将化合物4(42mg，0.0291mmol)和1-甲基-5-巯基四唑钠(12mg，0.0873mmol)在无水DMF(0.4mL)中的混合物于60℃加热2小时并于65℃加热30分钟。冷却至室温后，用乙酸乙酯(15mL)稀释该反应，用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)、H2O(3×5mL)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。通过制备型HPLC[HPLC条件：流动相A-20mMNH4HCO3在H2O中(HPLC级)；流动相B-乙腈(HPLC级)；Luna柱(于55℃预热)，流速：20mL/min；50-95％B，保持40分钟。]纯化残余物以得到冻干后作为白色棉状物的实施例62的纯标题化合物(25mg)；MS:(ESI)m/z(M+H)1462.70，(M+Na)1484.70。
实施例63:式IV化合物：A是
使用与实施例45的化合物的制备中所述相同的程序由实施例40制备实施例63的化合物。MS-ESI(m/z):1422.02(M+H)+。
实施例64:式IV化合物：A是
使用与实施例45的化合物的制备中所述相同的程序由实施例40制备实施例64的化合物。MS-ESI(m/z):1436.02(M+H)+。
实施例65:式IV化合物：A是
使用与实施例45的化合物的制备中所述相同的程序由实施例40制备实施例65的化合物。MS-ESI(m/z):1435.02(M+H)+。
实施例66:式IV化合物：A是
使用与实施例45的化合物的制备中所述相同的程序由实施例40制备实施例66的化合物。MS-ESI(m/z):1451.02(M+H)+。
实施例67:式IV化合物：A是
将实施例42的化合物(411.7mg，0.2988mmol)和三乙胺(0.17mL，1.2mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物冷却至0℃，在0℃下用甲磺酰氯(0.046mL，0.60mmol)处理并搅拌30分钟。用二氯甲烷(20mL)稀释该反应，用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。在真空泵上进一步干燥残余物以得到作为白色泡沫的实施例67的中间体化合物(442mg)；MS:(ESI)m/z(M+H)1456.40，(M+Na)1478.42。
实施例68:式IV化合物：A是
使用与实施例20的制备中所述相同的程序由化合物4制备实施例68的化合物。MS-ESI(m/z):1389.02(M+H)+。
实施例69:式IV化合物：A是
将实施例68的叠氮化物化合物(119mg，0.0856mmol)和三苯基膦(67.3mg)在无水THF中的混合物于60℃加热100分钟。蒸发后，通过硅胶柱色谱用含1N-NH3的0～20％甲醇的二氯甲烷溶液纯化残余物以得到作为浅黄色泡沫的实施例69的标题化合物(95.7mg)；MS-ESI(m/z):1363.02(M+H)+。
实施例70:式IV化合物：A是
由实施例69的化合物(14.2mg，0.0104mmol)、乙酸酐(1当量)和三乙胺(2当量)在二氯甲烷(0.4mL)中合成实施例70的化合物。通过制备型HPLC纯化加工后的原材料以得到冻干后作为白色棉状物的纯标题化合物(12.6mg)；MS:(ESI)m/z(M+H)1405.09，(M+Na)1427.03。
实施例71:式IV化合物：A是
使用与实施例71的化合物的制备中所述相同的程序由实施例68的化合物制备实施例71的化合物。MS-ESI(m/z):1421.02(M+H)+。
实施例72:式IV化合物：A是
使用与实施例71的化合物的制备中所述相同的程序由实施例68的化合物制备实施例72的化合物。MS-ESI(m/z):1435.02(M+H)+。
实施例73:式IV化合物：A是
使用与实施例58和实施例59的化合物的制备中所述相同的程序由实施例18的化合物制备实施例73的化合物。MS-ESI(m/z):1430.02(M+H)+。
实施例74:式IV化合物：A是
使用与实施例58和实施例59的化合物的制备中所述相同的程序由实施例18的化合物制备实施例74的化合物。MS-ESI(m/z):1430.02(M+H)+。
实施例75:式IV化合物：A是
使用与实施例61的化合物的制备中所述相同的程序由实施例67的化合物制备实施例75的化合物。MS:(ESI)m/z(M+H)1538.04，(M+Na)1560.08。
实施例76:式IV化合物：A是
使用与实施例58和实施例59的化合物的制备中所述相同的程序由化合物4制备实施例76的化合物。MS-ESI(m/z):1524.02(M+H)+。
实施例77:式IV化合物：A是
使用与实施例61的化合物的制备中所述相同的程序由实施例67的化合物制备实施例77的化合物。MS-ESI(m/z):1480.16(M+H)+。
实施例78:式IV化合物：A是
使用与实施例61的化合物的制备中所述相同的程序由实施例67的化合物制备实施例78的化合物。MS-ESI(m/z):1480.25(M+H)+。
实施例79:式IV化合物：A是
使用与实施例61的化合物的制备中所述相同的程序由实施例67的化合物制备实施例79的化合物。MS-ESI(m/z):1444.15(M+H)+。
实施例80:式IV化合物：A是
使用与实施例61的化合物的制备中所述相同的程序由实施例67的化合物制备实施例80的化合物。MS-ESI(m/z):1444.25(M+H)+。
实施例81:式IV化合物：A是
使用与实施例61的化合物的制备中所述相同的程序由实施例67的化合物制备实施例81的化合物。MS-ESI(m/z):1429.05(M+H)+。
实施例82:式IV化合物：A是
使用与实施例61的化合物的制备中所述相同的程序由实施例67的化合物制备实施例82的化合物。MS-ESI(m/z):1429.05(M+H)+。
实施例83:式IV化合物：A是
使用与实施例61的化合物的制备中所述相同的程序由实施例67的化合物制备实施例83的化合物。MS-ESI(m/z):1429.05(M+H)+。
实施例84:式IV化合物：A是
使用与实施例61的化合物的制备中所述相同的程序由实施例67的化合物制备实施例84的化合物。MS-ESI(m/z):1478.05(M+H)+。
实施例85:式IV化合物：A是
使用与实施例61的化合物的制备中所述相同的程序由实施例67的化合物制备实施例81的化合物。MS-ESI(m/z):1479.05(M+H)+。
实施例86:式IV化合物：A是
使用与实施例61的化合物的制备中所述相同的程序由实施例67的化合物制备实施例86的化合物。MS-ESI(m/z):1479.05(M+H)+。
实施例87～96的化合物通过与上述相似的方法制备。
生物活性
1.HCV复制子细胞系
HCV复制子细胞系(由R.Bartenschlager友情提供)分离自如Lohman等所述的菌落(Lohman等(1999)Science285:110-113，通过引用明确地整体并入)并用于所有实验。HCV复制子具有EMBL登记号AJ242651中给出的核酸序列，其编码序列来自第1801至8406位核苷酸。
利用标准分子生物学技术合成已公布HCV复制子的编码序列随后装配在经修饰质粒pBR322(Promega，Madison，WI)中。一个复制子细胞系(“SGR11-7”)稳定地表达HCV复制子RNA，所述HCV复制子RNA由以下组成：(i)与壳蛋白的前12个氨基酸融合的HCV5'UTR；(ii)新霉素磷酸转移酶基因(neo)；(iii)来自脑心肌炎病毒(EMCV)的IRES；和(iv)HCVNS2至NS5B基因和HCV3'UTR。Vrolijk等(Vrolijk等(2003)JournalofVirologicalMethods110:201-209，通过引用明确地整体并入)所述的另一种复制子细胞系(“Huh-luc/neo-ET”)稳定地表达HCV复制子RNA，其由以下组成：(i)与壳蛋白的前12个氨基酸融合的HCV5'UTR；(ii)萤火虫荧光素酶报告基因；(iii)泛素基因；(iv)新霉素磷酸转移酶基因(neo)；(v)来自脑心肌炎病毒(EMCV)的IRES；和(vi)含有细胞培养物适应性突变(E1202G、T1280I、K1846T)的HCVNS3至NS5B基因和HCV3'UTR。
将这些细胞系于含10％胎牛血清(“FCS”，Invitrogen)、1％非必需氨基酸(Invitrogen)、1％的Glutamax(Invitrogen)、1％的100X青霉素/链霉素(Cat#15140-122，Invitrogen)和遗传霉素(Cat#10131-027，Invitrogen)的DMEM(Cat#11965-084，Invitrogen)中维持在37℃、5％CO2、100％相对湿度，对于11-7和Huh-luc/neo-ET细胞分别为0.75mg/ml或0.5mg/ml。
2.HCV复制子测定-qRT-PCR
使用定量RT-PCR，根据制造商的说明书用一步RT-PCR主混合物试剂盒(MasterMixReagentsKit)(Cat#AB4309169，AppliedBiosystems)在ABIModel7500热循环仪上通过HCVRNA检测来测定单一试剂化合物的EC50值。类似地使用定量RT-PCR通过HCVRNA检测来测定组合的EC50值。用于检测和量化HCVRNA的TAQMAN引物获自IntegratedDNATechnologies。将经药物处理的细胞中的HCVRNA标准化至GAPDHRNA水平，其使用人GAPDH内源对照混合物(EndogenousControlMix)(AppliedBiosystems，AB4310884E)检测和量化。使用RNAqueous96试剂盒(Ambion，Cat#AM1812)由96孔板纯化总细胞RNA。根据制造商的说明(Promega)采用MTS测定来评价化学剂细胞毒性。
3.HCV复制子测定–荧光素酶
因为临床抗药性常常在单一试剂治疗之后的病毒感染中产生，所以需要评估联合治疗的加合、拮抗或协同性质。我们采用HCV复制子系统来评估本发明化合物或与干扰素α、环孢菌素类似物及靶向其它HCV蛋白质的抑制剂联合治疗的潜在用途。在“Huh-luc/neo-ET”复制子中用以每种药物的EC50为中心的6点两倍稀释曲线的X或Y方向滴定的每种化学剂对单一药物或药物组合的急性作用进行了研究。简言之，将复制子细胞以7,000个细胞每孔接种在每孔90ul含10％FCS、1％非必需氨基酸、1％Glutamax和1％100X青霉素/链霉素的DMEM(不含酚红，InvitrogenCat.#31053-036)中，并于37℃、5％CO2、100％相对湿度下孵育过夜。接种细胞后16至20小时，用含10％FCS、1％非必需氨基酸、1％Glutamax和1％100X青霉素/链霉素的DMEM(不含酚红，InvitrogenCat.#31053-036)将此前溶解并在每个X板和Y板的二甲亚砜(“DMSO”)中滴定的测试化合物稀释成1：100并以1:10稀释度直接添加至含细胞和生长培养基的96孔板中，最终稀释度为化合物比DMSO为1:1000(0.2％DMSO终浓度)。在37℃、5％CO2、100％相对湿度下孵育经药物处理的细胞72小时，然后使用100ul/孔BriteLitePlus(PerkinElmer)根据制造商的说明书进行荧光素酶测定。数据分析采用Prichard和Shipman(AntiviralResearch，1990.14:181-205)公布的方法。利用该方法，针对由联合稀释化合物构建的整个联合表面分析拮抗、加合或协同联合效果的联合数据。
本发明化合物可有效针对HCV1a基因型。还应理解，本发明化合物可抑制HCV的多个基因型。在一个实施方案中，本发明化合物针对1a、1b、2a、2b、3a、4a和5a基因型是有活性的。表2由上述荧光素酶测定示出本发明的代表性化合物针对HCV1a基因型的EC50值。针对HCV1a的EC50范围如下：A>1μM；B0.1-1μM；C0.01～0.1μM；D<0.01μM。
表2：式IV化合物的基因型-1a复制子EC 50
4.IL-2抑制测定
环孢菌素A(CsA)是可同时与亲环素A(CypA)和钙调磷酸酶(免疫细胞中的宿主细胞磷酸酶)二者结合的已知免疫抑制剂。CsA与钙调磷酸酶的相互作用防止钙调磷酸酶脱去磷酸(从而活化)Oct和NF-AT，其为刺激多种免疫细胞的白介素2(IL-2)释放所需的转录因子。HCV复制取决于宿主蛋白质CypA，其可通过用CsA处理复制子细胞来抑制。虽然环孢菌素化合物的抗HCV作用有前景，但这些化合物的免疫抑制性质并非是期望的。HCV的有效环孢菌素处理将要求化合物不与钙调磷酸酶结合但保留与CypA结合的能力。
可以进行IL-2抑制测定以确定化合物抑制受刺激免疫细胞产生IL-2的倾向，其为免疫抑制的量度。在含肉豆蔻酸佛波酯(PMA)和离子霉素的培养基的存在下(有或没有测试化合物)刺激来自单一人血液供体的经纯化的外周血单核细胞(PBMC)。在主板上于DMSO中以两倍稀释曲线滴定化合物。将主板40倍稀释入测定培养基然后8.3倍稀释到每个测定板(最终稀释度333.3倍)，导致0.3％的DMSO终浓度。向每个测定板中添加化合物，其中所述每个测定板在含10ng/mL(终浓度)肉豆蔻酸佛波酯(PMA)和离子霉素(1.0μM终)的刺激培养基中含2.0％(终)PBMC/孔。将板在37℃孵育16至20小时，然后使用AlphaLisa(Perkin-Elmer)人IL-2检测试剂盒对每孔中5μl的上清液中的IL-2水平进行量化。表3示出CsA和本发明代表性化合物的IL-2诱导活性(EC50)的抑制。
表3IL-2诱导活性的抑制
化合物 EC50(μM)(IL-2) 化合物 EC50(μM)(IL-2)
CsA 0.0064 实施例42 >100
实施例24 >100 实施例43 >100
实施例27 >100 实施例59 >100
尽管本发明参照其优选实施方案得以具体的表示和描述，但本领域技术人员将理解，可以在其中进行形式以及细节上的各种改变，而不会脱离由所附权利要求书涵盖的本发明的范围。

Claims (9)

1.一种由下式表示的化合物：
R1选自：
a)R11，其选自：
1)氢；
2)氘；
3)C1-C8烷基；
4)取代的C1-C8烷基；
5)C2-C8烯基；
6)取代的C2-C8烯基；
7)C2-C8炔基；
8)取代的C2-C8炔基；
9)C3-C12环烷基；
10)取代的C3-C12环烷基；
11)芳基；
12)取代的芳基；
13)杂环烷基；
14)取代的杂环烷基；
15)杂芳基；或
16)取代的杂芳基；
b)–C(O)N(R12)(R13)，其中R12和R13独立地选自R11并且R11如先前所定义或者R12和R13与它们所连接的N组合在一起形成取代的或未取代的杂环烷基；
c)R14，其中R14选自：
1)-M-R11，其中R11如先前所定义，并且M选自：
i.C1-C8亚烷基；
ii.取代的C1-C8亚烷基；
iii.C2-C8亚烯基；
iv.取代的C2-C8亚烯基；
v.C2-C8亚炔基；
vi.取代的C2-C8亚炔基；
vii.C3-C12环亚烷基；
viii.取代的C3-C12环亚烷基；
2)–M-NR15R11，其中R15是R11或者R15和R11与它们所连接的N组合在一起形成取代的或未取代的杂环烷基，M如先前所定义；
3)–M-S(O)mR11，其中m＝0、1或2；M和R11如先前所定义；
4)–M-OR11，其中M和R11如先前所定义；
5)–M-C(O)R16，其中M如先前所定义，并且R16选自：
i.C1-C8烷基；
ii.取代的C1-C8烷基；
iii.C2-C8烯基；
iv.取代的C2-C8烯基；
v.C2-C8炔基；
vi.取代的C2-C8炔基；
vii.C3-C12环烷基；以及
viii.取代的C3-C12环烷基；
6)–M-OC(O)R16，其中M和R16如先前所定义；
7)–M-OC(O)OR16，其中M和R16如先前所定义；
8)–M-NR17C(O)R16，其中R17是R11，M和R16如先前所定义；
9)–MNR17C(O)OR16，其中R17、M和R16如先前所定义；
10)–M-C(O)NR17R11，其中R17、M和R11如先前所定义；
11)–M-C(O)N(R17)-OR11，其中R17、M和R11如先前所定义；
12)–M-OC(O)NR17R11，其中R17、M和R11如先前所定义；
13)–M-NR17C(O)NR16R11，其中M、R11、R17和R16如先前所定义或者R16和R11与它们所连接的N组合在一起形成取代的或未取代的杂环烷基；
14)–M-C(S)SR11，其中M和R11如先前所定义；
15)–M-OC(S)SR16，其中M和R16如先前所定义；
16)–M-NR17C(O)SR16，其中M、R17和R16如先前所定义；
17)–M-SC(O)NR17R11，其中M、R11和R17如先前所定义或者R17和R11与它们所连接的N组合在一起形成取代的或未取代的杂环烷基；
18)–M-CH＝N-OR11，其中M和R11如先前所定义；
19)–M-CH＝N-NR17R11，其中M、R11和R17如先前所定义或者R17和R11与它们所连接的N组合在一起形成取代的或未取代的杂环烷基；
A是R1并且R1不是
R2、R3和R4独立地选自：氢或甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其由式(II)表示：
其中R1、R3、R4和A如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物，其由式(III)表示：
其中R1和A如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1所述的化合物，如表1中所列出，其选自式IV化合物；
表1中的化合物由式(IV)表示，其中A描绘用于表1的各实例：
表1
5.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、酯或前药，以及药学上可接受的载体。
6.一种在有需要的受试者中治疗病毒感染的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求5所述的药物组合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述病毒感染选自HCV、HBV、HAV和HIV感染。
8.根据权利要求6所述的方法，其还包括共施用一种或多种其它抗病毒剂。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述其它抗病毒剂选自聚乙二醇化干扰素、利巴韦林、病毒-酶靶向化合物、病毒-基因组-靶向疗法、免疫调节剂、Toll-受体激动剂及其组合。
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