[go: up one dir, main page]

CN105198829A - 一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途 - Google Patents

一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN105198829A
CN105198829A CN201510502236.XA CN201510502236A CN105198829A CN 105198829 A CN105198829 A CN 105198829A CN 201510502236 A CN201510502236 A CN 201510502236A CN 105198829 A CN105198829 A CN 105198829A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
solvent
preparing method
cobicistat
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510502236.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN105198829B (zh
Inventor
叶天健
陆修伟
刘永江
王彤
舒展
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201510502236.XA priority Critical patent/CN105198829B/zh
Publication of CN105198829A publication Critical patent/CN105198829A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105198829B publication Critical patent/CN105198829B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/14—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种药物化学合成领域，具体涉及一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途。本发明提供了一种可比司他中间体(化合物4)的制备方法，所述方法是将化合物(5)制成有机金属化合物(5’)，化合物(5’)与化合物6反应制得化合物(4)：

Description

一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途
技术领域
本发明涉及一种药物化学合成领域，具体涉及一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途。
背景技术
可比司他(Cobicistat)是一种CYP3A抑制剂，与其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV-1感染，由吉利德研发，2014年9月24日获FDA批准上市，商品名为Tybost。其中，化合物thiazol-5-ylmethyl((2R,5R)-5-amino-1,6-diphenylhexan-2-yl)carbamate是可比司他的一个片段，结构式如下：
下述化合物(4)是制备化合物(1)的一个关键中间体，结构为：
其中，任意选自(5-噻唑基)甲氧羰基或氨基保护基，R1和R2互不相同，且R1和R2不同时为氨基保护基。
专利CN101679325公开了化合物二氨基二苯与(5-噻唑基)甲氧羰基合成，制备化合物(1)，如，具体合成路线如下：
但该路线中生成的化合物(22)两边对称，且氨基上无任何保护基团，两边的氨基极易同时被取代，使副产物增加，反应收率降低；反应第Ⅱ步需要使用新近制备的剧毒钠汞齐——将汞加热到150～200℃后加入小块钠而制得，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高、纯度好、适合工业生产的可比司他中间体的制备方法。
为了实现这一目的，本发明提供了一种可比司他中间体(化合物4)的制备方法，所述方法是将化合物(5)制成有机金属化合物(5’)，化合物(5’)与化合物6反应制得化合物(4)：
其中，R1或R2任意选自(5-噻唑基)甲氧羰基或氨基保护基，R1和R2互不相同，且R1和R2不同时为氨基保护基；X是卤素。所述氨基保护基包括但不限于：叔丁氧羰基(Boc)、特戊酰基、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基等；优选是叔丁氧羰基、苄氧基羰基；更优选是叔丁氧羰基；
所述化合物(5)和(5’)中的X优选溴、碘，更优选溴。
所述化合物5’中的A是金属原子，包括镁或铜，优选铜；
所述化合物(5’)与化合物(6)进行的反应在醚类溶剂中进行，优选在四氢呋喃、叔丁基甲醚中进行，更优选在四氢呋喃中进行；
所述化合物(5’)与化合物(6)的反应温度优选是-10～30℃，更优选是-10～5℃。
所述的制备化合物(5’)的过程是通过格氏反应，将式(5)化合物和有机金属试剂反应制得的，所述的有机金属试剂优选是有机铜试剂或有机镁试剂，更优选是有机铜试剂。
进一步的，本发明涉及化合物(1)的制备方法，包括如下步骤：
a.化合物(4)与二硫化碳在碱性条件下反应制备化合物(3)
b.化合物(3)经脱氧反应制备化合物(2)
c.化合物(2)脱去氨基保护基制备化合物(1)
其中，R1或R2任意选自(5-噻唑基)甲氧羰基或氨基保护基，R1和R2互不相同，且R1和R2不同时为氨基保护基。
步骤a中所述的碱性条件是强碱条件，所述强碱包括金属氢氧化物、金属氢化物、有机碱等，优选是氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇钾，更优选氢氧化钾。
步骤a中所述化合物(4)与碱的投料摩尔比为：1:1.0-1:4.0，优选1:1.5-1:3.0，更优选1:2.1。
步骤a的反应温度优选是20-60℃，更优选是40-50℃。
步骤a的反应在醚类溶剂、醇类溶剂、二甲基亚砜(DMSO)中进行，优选在四氢呋喃、二甲醚、乙二醇二甲醚或二甲基亚砜中进行，更优选在二甲基亚砜中进行。
步骤b中所述的脱氧反应在次磷酸酯的存在下进行，优选在次磷酸二乙酯或1-乙基哌啶次磷酸酯的存在下进行。
步骤b中的脱氧反应在醚类溶剂中进行，优选在乙二醇二甲醚中进行。
步骤c的脱保护优选在酸性条件或者氢气/催化剂条件下进行，脱保护的条件因保护基的不同而不同。
步骤c的脱保护在卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂等常用溶剂中进行，优选在二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、四氢呋喃等溶剂中进行。更优选在二氯甲烷、乙酸乙酯中进行。
本发明的另一目的是提供一种化合物(5)，结构式为：
其中，R2是(5-噻唑基)甲氧羰基，X是卤素；
X优选氯、溴，更优选溴。
本发明的另一目的是提供一种化合物(5)的制备方法，所述方法包括将化合物(9)经酰胺化反应得到化合物(8)，然后将化合物(8)还原后得化合物(7)，最后将化合物(7)经取代反应后得化合物(5)，反应式如下：
其中，R2是(5-噻唑基)甲氧羰基，R3是烷基，X是卤素；
R3优选C1-C4烷基，更优选甲基或乙基；X优选溴、碘，更优选溴；
所述酰胺化反应在碱性条件下进行，所述碱是碱金属氢氧化物、有机碱等常用碱，如二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，所述碱优选二异丙基乙胺、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾，更优二异丙基乙胺、氢氧化钠；
所述酰胺化反应在卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂等常用溶剂中进行，优选二氯甲烷、四氢呋喃、叔丁基甲醚，更优选二氯甲烷；
所述还原反应优选在硼氢化钠参与下进行；
所述还原反应在醇类溶剂、卤代烃溶剂等常用溶剂中进行，优选在甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷中进行，更优选在甲醇中进行。
所述取代反应是指化合物(7)与卤代试剂进行的反应，所述卤代试剂可以选自N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、碱金属溴化物、碱金属碘化物、溴、碘等常用卤代试剂中的一种，优选N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、碘化钠；
所述取代反应优选在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲醚(DME)等溶剂中进行，更优选在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行。
本发明的另一目的是提供一种化合物(6)，结构式为：
其中，R1是(5-噻唑基)甲氧羰基。
本发明的又一目的是提供一种化合物(6)的制备方法，所述方法包括将化合物(9)经酰胺化反应得到化合物(8)，化合物(8)还原后得化合物(7)，化合物(7)氧化后得化合物(6)，反应式如下：
其中，R1是(5-噻唑基)甲氧羰基，R3是烷基；
所述R3优选C1-C4烷基，更优选甲基或乙基；
所述酰胺化反应在碱性条件下进行，所述碱是碱金属氢氧化物、有机碱等常用碱，如二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，所述碱优选二异丙基乙胺、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾，更优二异丙基乙胺、氢氧化钠；
所述酰胺化反应在卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂等常用溶剂中进行，优选二氯甲烷、四氢呋喃、叔丁基甲醚，更优选二氯甲烷；
所述还原反应优选在硼氢化钠参与下进行；
所述还原反应在醇类溶剂、卤代烃溶剂等常用溶剂中进行，优选在甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷中进行，更优选在甲醇中进行。
所述氧化反应的氧化剂优选TEMPO/次氯酸钠；
所述氧化反应在碱性条件下进行，例如在碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐等常用碱中进行，优选在碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中进行，更优选在碳酸氢钠、碳酸氢钾中进行；
所述氧化反应在卤代烃类溶剂、醚类溶剂等常用溶剂中进行，优选在二氯甲烷、四氢呋喃、叔丁基甲醚中进行，更优选在二氯甲烷中进行。
本发明通过提供一种新的反应原料化合物(5)或者化合物(6)，得到一种新的制备化合物(4)的方法，这种方法不仅能够提高反应整体的收率，同时避免使用有毒试剂、降低副反应的发生，适合工业化生产。进一步的，以化合物(4)为中间体制备化合物(1)，避免了现有技术中的副产物，同时避免了有毒试剂的使用，节约了成本，而且特别利于环境维护，适合于工业化生产。
具体实施方式
实施例1.化合物8a的合成
将化合物9a(20g，1.0eq.)，化合物10(34.4g，1.1eq.)加入二氯甲烷(240ml)中，氮气保护下于室温中搅拌得到澄清溶液。向该混合物中滴加二异丙基乙胺(17.3g，1.2eq.)，滴加完毕，保温反应直至原料9a消耗完毕。将反应液依次用1N盐酸(80ml)，饱和碳酸氢钠(80ml)和饱和盐水(80ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸去有机溶剂，得到的固体粗品加入叔丁基甲醚(MTBE)(70ml)打浆半小时，过滤。将得到的沉淀物烘干得化合物8a(32.3g，收率90％)。
实施例2.化合物8b的合成
将化合物9a(20g，1.0eq.)，Boc-酸酐(26.8g，1.1eq.)加入二氯甲烷(240ml)中，氮气保护下于室温中搅拌得到澄清溶液。向该混合物中滴加二异丙基乙胺(5.4g，1.2eq.)，滴加完毕，保温反应直至原料9a消耗完毕。将反应液依次用1N盐酸(80ml)，饱和碳酸氢钠(80ml)和饱和盐水(80ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸去有机溶剂，得到的固体粗品加入叔丁基甲醚(MTBE)(70ml)打浆半小时，过滤。将得到的沉淀物烘干得化合物8b(30.1g，收率96％)。
实施例3.化合物7a的合成
将化合物8a(32g，1.0eq.)和氯化锂(8.5g，2.0eq.)加入甲醇(500ml)中，氮气保护下搅拌溶解至清。将混合物于冰水浴中降温至5℃以下，分批向反应液中加入硼氢化钠(7.5g，2.0eq.)，加毕反应液保温于室温反应。TLC监控反应至原料消失。将反应液置于冰水浴中降温至5℃以下，向混合物中滴加15ml水，再滴加2N盐酸至pH为2-3。蒸去大部分溶剂，将残留物用2mol/LNaOH溶液调节pH至9，水层用二氯甲烷(30mlx3)，合并有机层，用水(30ml)和饱和盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状粗品。将该粗品以乙酸乙酯正庚烷(2:1混合溶剂)重结晶得到化合物7a(26.5g，收率91％)。
实施例4.化合物7b的合成
将化合物8b(27.9g，1.0eq.)和氯化锂(8.5g，2.0eq.)加入甲醇(500ml)中，氮气保护下搅拌溶解至清。将混合物于冰水浴中降温至5℃以下，分批向反应液中加入硼氢化钠(7.5g，2.0eq.)，加毕反应液保温于室温反应。TLC监控反应至原料消失。将反应液置于冰水浴中降温至5℃以下，向混合物中滴加15ml水，再滴加2N盐酸至pH为2-3。蒸去大部分溶剂，将残留物用2mol/LNaOH溶液调节pH至9，水层用二氯甲烷(30mlx3)，合并有机层，用水(30ml)和饱和盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状粗品。将该粗品以乙酸乙酯正庚烷(2:1混合溶剂)重结晶得到化合物7b(23.6g，收率94％)。
实施例5.化合物5a的合成
向500ml的三口瓶中依次加入化合物7a(14.5g，1.0eq.)，三苯基膦(19.5g，1.5eq.)和DMF(100ml)，氮气保护下于冰盐浴中冷却至0℃。向冷的反应液中缓慢滴加溶于50mlDMF中的N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(13.2g，1.5eq.)，控制内温不高于10℃。滴加完毕，反应混合物升温至50℃，保温反应半小时。TLC监测原料消失。向反应液中滴加甲醇20ml淬灭反应，并用乙酸乙酯500ml稀释。有机层依次用水(100ml)，饱和碳酸氢钠(100ml)，饱和盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩得到棕黄色油状物。粗品用异丙醚重结晶得到化合物5a(14.1g，收率80％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO,400MHz):8.86(1H,s),7.83(1H,s),7.55(1H,d,J＝8.0Hz),7.20-7.46(5H,m)，5.27(2H,s),4.23(1H,m),3.60(1H，dd，J＝4.8,10.0Hz)，3.47(1H，dd，J＝6.4,10.0Hz)，2.71-2.93(2H,m)。
实施例6.化合物5b的合成
向500ml的三口瓶中依次加入化合物7b(12.5g，1.0eq.)，三苯基膦(19.5g，1.5eq.)和DMF(100ml)，氮气保护下于冰盐浴中冷却至0℃。向冷的反应液中缓慢滴加溶于50mlDMF中的N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(13.2g，1.5eq.)，控制内温不高于10℃。滴加完毕，反应混合物升温至50℃，保温反应半小时。TLC监测原料消失。向反应液中滴加甲醇20ml淬灭反应，并用乙酸乙酯500ml稀释。有机层依次用水(100ml)，饱和碳酸氢钠(100ml)，饱和盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩得化合物5b(13.4g，收率86％)。
实施例7.化合物6a的合成
向500ml的三口瓶中依次加入化合物7a(29.2g，1.0eq.)，碳酸氢钠(12.6g，1.5eq.)，溴化钠(10.3g，1.0eq.)，TEMPO(1.56g，0.1eq.)，二氯甲烷(300ml)和水(100ml)。加毕，将反应液降温至5℃以下。向反应混合物中滴加次氯酸钠溶液(75ml，1.1eq.)，控制反应液内温不高于5℃。滴加完毕，反应液保温搅拌直至原料消耗完毕。向反应液中滴加10％的亚硫酸氢钠溶液(115ml)，控制内温不高于15℃。滴加完毕，搅拌15分钟，静置分出有机层；水层用二氯甲烷(50mlx2)萃取，合并有机层，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸干得到白色固体化合物6a(27.5g，收率95％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):9.58(1H,brs),8.86(1H,s),7.83(1H,s),7.78(1H,d,J＝8.0Hz),7.20-7.37(5H,m)，5.27(2H,s),4.23(1H,m),2.77-3.02(2H,m)。
实施例8.化合物6b的合成
向500ml的三口瓶中依次加入化合物7b(25.1g，1.0eq.)，碳酸氢钠(12.6g，1.5eq.)，溴化钠(10.3g，1.0eq.)，TEMPO(1.56g，0.1eq.)，二氯甲烷(300ml)和水(100ml)。加毕，将反应液降温至5℃以下。向反应混合物中滴加次氯酸钠溶液(75ml，1.1eq.)，控制反应液内温不高于5℃。滴加完毕，反应液保温搅拌直至原料消耗完毕。向反应液中滴加10％的亚硫酸氢钠溶液(115ml)，控制内温不高于15℃。滴加完毕，搅拌15分钟，静置分出有机层；水层用二氯甲烷(50mlx2)萃取，合并有机层，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸干得化合物6b(23.1g，收率93％)。
实施例9.化合物4a的合成
向100ml的三口瓶中加入镁屑(264mg，1.1eq.)，碘(50mg)和四氢呋喃(10ml)，将反应装置升温至50℃。将化合物5b(3.41g，1.1eq.)溶于20mL四氢呋喃中，氮气保护下滴加入100ml的三口瓶中，约5分钟左右可见反应液褪色。将反应装置移至室温继续搅拌约1小时，得到的格氏试剂待用。
将化合物6a(2.86g，1.0eq.)溶于20ml四氢呋喃中，氮气保护下于冰浴中降温至0℃。向冷的反应液中滴加上述制备好的格氏试剂，控制内温不高于5℃；滴加完毕后撤去冰浴，将反应液升至室温搅拌。TLC监测原料完全消失后，将反应液降温至0℃，滴加饱和氯化铵溶液30ml淬灭反应并搅拌10分钟。静置分出有机层，水层用乙酸乙酯(25mlx2)萃取。合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干得到固体粗品5.7g。将固体粗品进行硅胶柱纯化，以石油醚：乙酸乙酯(溶剂体积比由2:1至1:2)进行洗脱，得到化合物4a(4.53g，收率82％)。
实施例10.化合物4a的合成
向100ml的三口瓶中加入镁屑(264mg，1.1eq.)，碘(50mg)和四氢呋喃(10ml)，将反应装置升温至50℃。将化合物5a(3.41g，1.1eq.)溶于20mL四氢呋喃中，氮气保护下滴加入100ml的三口瓶中，约5分钟左右可见反应液褪色。将反应装置移至室温继续搅拌约1小时。将反应液降温至0℃，一次性加入溴化亚铜二甲硫醚络合物(1.01g,0.5eq.),保温反应30分钟，得到的有机铜试剂待用。
将化合物2(2.86g，1.0eq.)溶于20ml四氢呋喃中，氮气保护下于冰浴中降温至0℃。向冷的反应液中滴加上述制备好的有机铜试剂，控制内温不高于5℃；滴加完毕后撤去冰浴，将反应液升至室温搅拌。TLC监测原料完全消失后，将反应液降温至0℃，滴加饱和氯化铵溶液30ml淬灭反应并搅拌10分钟。静置分出有机层，水层用乙酸乙酯(25mlx2)萃取。合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干得到固体粗品5.7g。将固体粗品进行硅胶柱纯化，以石油醚：乙酸乙酯(溶剂体积比由2:1至1:2)进行洗脱，得到化合物3(4.97g，收率90％)。
实施例11.化合物3a的合成
在室温下，将氢氧化钾(0.22g，1.0eq)加入到化合物4a(2.10g，1.0eq)在DMSO(40ml)中的溶液中并在40-50℃下反应30分钟，然后一次性加入二硫化碳(0.72ml，3.0eq)。室温搅拌1小时，得到黄色溶液。然后加入碘甲烷(0.27ml，1.1eq)反应五小时，TLC板检测反应完全。分别用50ml水、50ml半饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物3a(1.65g，收率71％)。
实施例12.化合物3a的合成
在室温下，将氢氧化钾(0.46g，2.1eq)加入到化合物4a(2.10g，1.0eq)在DMSO(40ml)中的溶液中并在40-50℃下反应30分钟，然后一次性加入二硫化碳(0.72ml，3.0eq)。室温搅拌1小时，得到黄色溶液。然后加入碘甲烷(0.27ml，1.1eq)反应三小时，TLC板检测反应完全。分别用50ml水、50ml半饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物3a(2.02g，收率87％)。
实施例13.化合物3a的合成
在室温下，将氢氧化钾(0.77g，3.5eq)加入到化合物4a(2.10g，1.0eq)在DMSO(40ml)中的溶液中并在40-50℃下反应30分钟，然后一次性加入二硫化碳(0.72ml，3.0eq)。室温搅拌1小时，得到黄色溶液。然后加入碘甲烷(0.27ml，1.1eq)反应三小时，TLC板检测反应完全。分别用50ml水、50ml半饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物3a(1.77g，收率76％)。
实施例14.化合物2a的合成
在105℃下，经2小时，经由注射泵，将化合物3a(246mg,1.0eq)和过氧化苯甲酰(97mg，1.0eq)在乙二醇二乙醚中的溶液加入到乙二醇二乙醚和次磷酸二乙酯(1.38g，10.0eq)的磁力搅拌的脱氧混合物中。在加入完成之后，将反应混合物在105℃下再加热至反应完成。将反应混合物倾倒在饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)中，并用100ml乙酸乙酯萃取两次。用50ml盐水洗涤合并的有机萃取物，并经无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得化合物2a(200mg，收率98％)。
实施例15.化合物1的合成
向25ml圆底烧瓶中加入化合物2a(260mg，1.0eq.)和二氯甲烷(5ml)，冰浴冷却下，向反应液中滴加2M/L盐酸甲醇溶液(0.76ml，3.0eq.)。滴毕，将反应液升温至室温搅拌。TLC监控反应至无原料。加入二氯甲烷10ml稀释反应液，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至7-8，静置分出有机层，水层用二氯甲烷5ml萃取，合并有机层，用饱和盐水10ml洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干得白色固体化合物1(193mg，收率92％)。

Claims (8)

1.一种式4所示可比司他中间体的制备方法，其特征在于：化合物5制成有机金属化合物5’，化合物5’与化合物6反应制得式4所示化合物：
其中，R1或R2任意选自(5-噻唑基)甲氧羰基或氨基保护基，R1和R2互不相同，且R1和R2不同时为氨基保护基；X是卤素；A是金属原子。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的A是镁或铜。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应温度是-10℃～30℃。
4.一种式5所示化合物：
其中，R2是(5-噻唑基)甲氧羰基，X是卤素。
5.一种式6所示化合物：
其中，R1是(5-噻唑基)甲氧羰基。
6.一种化合物4在制备化合物1的用途，包括：
a.化合物4与二硫化碳在碱性条件下反应制备化合物3
b.化合物3经还原制备化合物2
c.化合物2脱去氨基保护基制备化合物1
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述化合物4与碱的投料摩尔比为1:1.0-1:4.0。
8.一种化合物1的制备方法，包括：
a.化合物4与二硫化碳在碱性条件下反应制备化合物3
b.化合物3经还原制备化合物2
c.化合物2脱去氨基保护基制备化合物1
CN201510502236.XA 2015-08-15 2015-08-15 一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途 Active CN105198829B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510502236.XA CN105198829B (zh) 2015-08-15 2015-08-15 一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510502236.XA CN105198829B (zh) 2015-08-15 2015-08-15 一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105198829A true CN105198829A (zh) 2015-12-30
CN105198829B CN105198829B (zh) 2017-10-31

Family

ID=54946827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510502236.XA Active CN105198829B (zh) 2015-08-15 2015-08-15 一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105198829B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107513046A (zh) * 2016-06-15 2017-12-26 江苏福瑞生物医药有限公司 一种可比司他的合成方法
CN110724112A (zh) * 2019-06-28 2020-01-24 五邑大学 一种双噁唑啉配体化合物及其合成方法
CN115784936A (zh) * 2022-12-19 2023-03-14 启东东岳药业有限公司 一种利托那韦关键中间体bdh的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0402646A1 (en) * 1989-05-23 1990-12-19 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
WO2008010921A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
WO2008103949A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0402646A1 (en) * 1989-05-23 1990-12-19 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
WO2008010921A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
WO2008103949A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIANHONG XU 等: "Cobicistat (GS-9350): A Potent and Selective Inhibitor of Human CYP3A as a Novel Pharmacoenhancer", 《ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
刘福萍 等: "(2S,3S,5S)-2,5-二氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107513046A (zh) * 2016-06-15 2017-12-26 江苏福瑞生物医药有限公司 一种可比司他的合成方法
CN107513046B (zh) * 2016-06-15 2019-12-13 江苏欧信制药有限公司 一种可比司他的合成方法
CN110724112A (zh) * 2019-06-28 2020-01-24 五邑大学 一种双噁唑啉配体化合物及其合成方法
CN115784936A (zh) * 2022-12-19 2023-03-14 启东东岳药业有限公司 一种利托那韦关键中间体bdh的制备方法
CN115784936B (zh) * 2022-12-19 2023-12-26 启东东岳药业有限公司 一种利托那韦关键中间体bdh的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105198829B (zh) 2017-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI812646B (zh) 新穎方法
CN104370905B (zh) Bcl-2抑制剂ABT-199的合成
CN103880903B (zh) 一种泰乐菌素类大环内酯及其衍生物的制备方法
CN106279047B (zh) 一种前列环素受体激动剂的制备方法
EP3712130A1 (en) Method for synthesis of roxadustat and intermediate compounds thereof
CN102584795A (zh) 一种克里唑替尼的制备方法
CN104876956B (zh) 一锅法合成硼胺类化合物的工艺
CN105294653A (zh) 富马酸沃诺拉赞的制备工艺
CN105198829A (zh) 一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途
CN100522953C (zh) 一种缬沙坦的新合成方法
CN102731269B (zh) 一种4-甲氧基甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法
CN115521337A (zh) 一种瑞德西韦中间体的合成方法
JP5646706B2 (ja) Ｃ−グリコシド誘導体の製造方法
KR20160135234A (ko) 3-(3-(4-(1-아미노시클로부틸)페닐)-5-페닐-3h-이미다조[4,5-ｂ]피리딘-2-일)피리딘-2-아민의 제조 방법
CN102952169A (zh) 6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮合成方法
CN101735300B (zh) 一种6β，7β-亚甲基-甾体-3β，5β-二醇的制备方法
CN107540685B (zh) 一种Sotagliflozin的制备方法及其中间体
CA3223714A1 (en) Process for the preparation of a cyp11a1 inhibitor and intermediates thereof
CN111233931B (zh) 一种瑞德西韦的合成方法
CN114685415B (zh) 一种曲酸二聚体的合成方法
CN107417643B (zh) 一种盐酸达克罗宁的合成工艺
CN105968040A (zh) 一种雷迪帕韦中间体的制备方法
CN104987325B (zh) 一种伏立康唑的制备方法
CN105622464A (zh) 一种手性肼的制备方法
CN105294828A (zh) 奥贝他韦的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant