CN104876956B - 一锅法合成硼胺类化合物的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一锅法合成硼胺类化合物的工艺：将无水溶剂、溴代物RBr和XBY2三者混合后，缓慢滴入到含有金属锂的无水溶剂中，滴加过程中维持温度在‑20～20℃，待反应引发后，将其余的全部加入完毕，随后维持‑20～40℃反应3‑8h,分离后得到RBY2。该中间体可以加酸水解成有机硼酸，与二醇反应生成硼酸酯，或是与芳基卤代物直接进行偶联反应。该工艺操作简单，避免了超低温反应以及锂化物稳定性对溶剂的依赖，副产物少，反应收率高，适合工业化放大，有利于提高产品的核心竞争力。
Description
技术领域
本发明涉及一锅法合成硼胺类化合物的工艺，属于精细化工中间体合成领域。
背景技术
近些年来，随着人们对健康程度的日益重视，伴随着相应的新药研发步伐越来越快，各种有机化学反应也层出不穷。作为最直接有效、条件温和的构建碳碳键方式，Suzuki偶联反应自然受到工业界的广泛青睐，并已成功运用到很多已经上市的新药合成中。
做为Suzuki偶联的重要原料，硼酸/酯的合成目前主要有以下两种方式：金属镁参与的格氏试剂或金属锂/烷基锂参与的锂试剂与硼酸三甲酯反应，酸水解后获得相应的硼酸；以金属钯/镍/铜为催化剂卤代物与联硼酸酯进行偶联反应后得到相应的硼酸酯。
格氏试剂由于自身的特点反应溶剂往往局限于乙醚或四氢呋喃，并且浓度较低，超过一定浓度时容易结晶析出。锂试剂对溶剂依赖性强，与金属锂直接反应制备多数往往只能在乙醚中制备，其它溶剂中都存在半衰期变坏的风险。卤代物与丁基锂交换的反应方式往往需要超低温进行。格氏和锂试剂方法通常都存在一般低温下与硼酸三甲酯反应会产生二次取代的副产物。偶联反应制备硼酸酯存在成本高，容易重金属残余等缺点。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明重点对锂试剂方法进行研究，选择了金属锂、溴代物与卤硼试剂在常见工业化放大溶剂中一锅法进行的方式，合成出了稳定的中间体，该中间体可以加酸水解成硼酸，与二醇反应生成相应的硼酸酯或是直接进行Suzuki偶联反应。
本发明涉及一锅法合成硼胺类化合物的工艺，其特征在于：将无水溶剂、溴代物RBr和XBY2三者混合后，缓慢滴入到含有金属锂的无水溶剂中，滴加过程中维持温度在-20～20℃，反应液内温升高超过3℃以上时，将其余的全部加入完毕，随后维持-20～40℃反应3-8h，检测反应完全，加入饱和氯化铵调PH=4-6，分出有机层，水层再萃取一次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，减压蒸馏溶剂后得到纯度98%以上的硼胺类化合物RBY2。
进一步地，在上述技术方案中，所述XBY2中X为氯或溴，Y为二异丙胺、二异丁胺、二环丙胺、四氢吡咯、六氢哌啶、吗啉。
进一步地，在上述技术方案中，所述R为烷基或芳基。烷基包括：甲基、乙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、环戊基或环己基。芳基包括：苯基、邻/间/对甲苯基、邻/间/对甲氧苯基、邻/间/对氟苯基、邻/间/对氯苯基、邻/间/对溴苯基、2/3-位呋喃、2/3-位噻吩、N-甲基-4-吡唑或N-苄基-4-吡唑。
进一步地，在上述技术方案中，所述无水溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲醚和二乙氧基甲烷。
进一步地，在上述技术方案中，所述RBr、XBY2和金属锂的摩尔比为1:1-1.2:2-2.4。
进一步地，在上述技术方案中，所述反应引发判断依据为:反应液内温升高超过3℃以上。
上述方法得到的硼胺类化合物RBY2的应用之一：将RBY2溶解在有机溶剂中，加入酸水解后得到硼酸类化合物RB(OH)2；酸为盐酸、硫酸或醋酸；水解温度为40～100℃。
上述方法得到的硼胺类化合物RBY2的应用之二：硼胺类化合物RBY2与二醇反应生成硼酸酯，二醇为：频那醇、新戊二醇或邻苯二酚；操作条件为：将RBY2加入1-1.1当量二醇，缓慢升温至回流反应1-3小时，蒸馏后得到对应的硼酸酯。
上述方法得到的硼胺类化合物RBY2的应用之三：硼胺类化合物RBY2与1-1.05当量溴苯或碘苯在1-3%摩尔钯催化剂和1.5-3.0当量碱存在下，80～120℃偶联反应得到PhR；所述碱为：KOAc、K3PO4或K2CO3；所述溶剂为：二氧六环、二甲基亚砜、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；催化剂为Pd(OAc)2/Pt-Bu3、Pd(OAc)2/PCy3、PdCl2dppf或Pd(PPh4)3。
发明有益效果：
本发明选择一锅法加料的方式，在溴代物与金属锂生成锂试剂的瞬间，就被相应的硼试剂捕获，解决了锂试剂在不同溶剂中合成半衰期的问题，同时拓展了采用金属锂参与反应溶剂的使用范围。选择大位阻的卤硼试剂，该试剂可以很方便一步制备得到，同时硼氮键稳定性较强，即使升温反应，在进行了锂试剂与卤硼取代后，也不会形成二次取代的副产物。
结合以上两者的优点，该发明方法底物普适性强，一般低温条件和常见的适合放大的溶剂中都可进行，反应收率高，产物稳定性强，也可以多样性衍生，提供了一类新型可以用于偶联反应的硼试剂。
具体实施方式
实施例1
化合物MeB(Ni-Pr2)2的合成：
氩气保护下，在配有滴加装置的三口瓶内，加入金属锂(0.21摩尔量)和2-甲基四氢呋喃20毫升后，降温至-20℃，开始滴加溴甲烷(0.1摩尔)和双(N,N-二异丙基)溴化硼(0.11摩尔)溶解在150毫升2-甲基四氢呋喃溶液。最初滴加入15-20毫升后，继续搅拌约10-20分钟，反应液温度从-20℃上升至-15℃，此时表明反应已经引发，接着维持温度不超过-10℃继续将剩余原料滴加完毕，体系逐渐有溴化锂盐生成。取反应液检测不再有溴甲烷剩余时，停止反应。加入饱和氯化铵淬灭，调节溶液PH值为4-5。分液，水层用2-甲基四氢呋喃再萃取一次，合并有机层，饱和食盐水洗。减压蒸干溶剂，得到粗品，精馏后得到20.1克MeB(Ni-Pr2)2。该产物为无色液体，GC纯度98%以上，收率89%。
实施例2
化合物EtB(Ni-Pr2)2的合成：
氩气保护下，在配有滴加装置的三口瓶内，加入金属锂(0.22摩尔)和二乙氧基甲烷20毫升后，降温至-20℃，开始滴加溴乙烷（0.1摩尔）和双(N,N-二异丙基)溴化硼(0.1摩尔)溶解在150毫升二乙氧基甲烷溶液。最初滴加入15-20毫升后，继续搅拌约10-20分钟，反应液温度从-20℃上升至-16℃，此时表明反应已经引发，接着维持温度不超过-10℃继续将剩余原料滴加完毕，体系逐渐有溴化锂盐生成。取反应液检测不再有溴乙烷剩余时，停止反应。小心加入饱和氯化铵淬灭，调节溶液PH值为4-5。分液，水层用二乙氧基甲烷再萃取一次，合并有机层，饱和食盐水洗。减压蒸干溶剂，得到粗品，精馏后得到20.4克EtB(Ni-Pr2)2。该产物为无色至淡黄色液体，GC纯度98%以上，收率85%。
实施例3
化合物 的合成：
氩气保护下，在配有滴加装置的三口瓶内，加入金属锂(0.24摩尔)和四氢呋喃25毫升后，降温至-20℃，开始滴加环丙基溴(0.1摩尔)和双(四氢吡咯)氯化硼(0.12摩尔)溶解在150毫升四氢呋喃溶液。最初滴加入15-20毫升后，继续搅拌约10-20分钟，反应液温度从-20℃上升至-16℃，此时表明反应已经引发，接着维持温度不超过-10℃继续将剩余原料滴加完毕，体系逐渐有溴化锂盐生成。取反应液检测反应完全，无环丙基溴剩余，停止反应。小心加入饱和氯化铵淬灭，调节溶液PH值为5-6。加入乙酸乙酯后分液，水层再用乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，饱和食盐水洗。减压蒸干溶剂，继续减压精馏后，得到纯度98%以上目标产品23.7克,收率81%，HNMR结构符合。
实施例4
化合物的合成：
氩气保护下，在配有滴加装置的三口瓶内，加入金属锂(0.2摩尔)和乙二醇二甲醚20毫升后，降温至-15℃，开始滴加溴苯(0.1摩尔)和双(六氢哌啶)溴化硼(0.11摩尔)溶解在150毫升乙二醇二甲醚溶液。最初滴加入15-20毫升后，继续搅拌约10-20分钟，反应液温度从-15℃上升至-11℃，此时表明反应已经引发，接着维持温度不超过-5℃继续将剩余原料滴加完毕，体系逐渐有溴化锂盐生成。取反应液检测不再有溴苯剩余时，停止反应。加入饱和氯化铵淬灭，调节溶液PH值为4-5。加入乙酸乙酯后分液，水层再用乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，饱和食盐水洗。减压蒸干溶剂，接着减压蒸馏后，油泵再继续抽真空1-2小时，得到纯度98%以上目标产品19.7克，收率77%，HNMR结构符合。
实施例5
化合物的合成：
氩气保护下，在配有滴加装置的三口瓶内，加入金属锂(0.21摩尔)和甲基叔丁基醚20毫升后，降温至-20℃，开始滴加3-溴噻吩(0.1摩尔)和双(吗啉)氯化硼(0.12摩尔)溶解在150毫升甲基叔丁基醚溶液。最初滴加入15-20毫升后，继续搅拌约10-20分钟，反应液温度从-20℃上升至-14℃，此时表明反应已经引发，接着维持温度不超过-10℃继续将剩余原料滴加完毕，体系逐渐有溴化锂盐生成。取反应液检测不再有3-溴噻吩剩余时，停止反应。加入饱和氯化铵淬灭，调节溶液PH值为4-5。加入乙酸乙酯后分液，水层再用乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，饱和食盐水洗。减压蒸干溶剂，接着减压蒸馏后，油泵再继续抽真空1-2小时，得到纯度98%以上目标产品20.7克，收率78%，HNMR结构符合。
实施例6
乙基硼酸的合成(应用实例)：
氮气保护下，将上述实施例2中得到的EtB(Ni-Pr2)2溶解在65毫升2-甲基四氢呋喃中，控制温度40℃至50℃，逐渐滴加入10%盐酸的水溶液中，滴加完毕后，保温搅拌反应1小时，此时检测pH为2-3。降温分层，水层用2-甲基四氢呋喃再萃取一次，合并有机层，蒸干溶剂后，加入正庚烷打浆，过滤后，自然晾干得到白色片状晶体乙基硼酸5.9克，收率94%，HNMR纯度97%。
实施例7
环丙基硼酸频那醇酯的合成(应用实例)：
氮气保护下，将上述实施例3中得到的产物溶解在70毫升四氢呋喃中，升温至回流，开始逐渐滴加入频那醇(0.85摩尔)的四氢呋喃溶液。整个过程中，保持溶液弱回流。滴加过程中，逐渐有四氢吡咯生成，滴加完毕后，继续回流条件下搅拌反应1小时，GC检测原料反应完毕。降温后，减压蒸馏完溶剂和四氢吡咯后，继续升温蒸馏后得到无色透明液体环丙基硼酸频那醇酯12.4克，收率91%，GC:99.2%，HNMR结构符合。
实施例8
3-苯基噻吩的合成(应用实例)：
氮气保护下，在反应瓶内加入二氧六环220毫升，随后将上述实施例5中得到的产物、无水醋酸钾(1.95摩尔)和溴苯(0.80摩尔)加入，搅拌均匀后，最后将3%摩尔催化剂PdCl2dppf加入。接着，将反应混合物逐渐升温至100℃，并维持该温度搅拌反应3-5小时。上述反应液在反应过程中，颜色逐渐变深黑色，GC检测原料反应完毕。降温后，硅藻土过滤，滤液减压蒸馏至干，快速柱层析后得到3-苯基噻吩7.7克，收率62%，HNMR结构符合。
Claims (5)
1.一锅法合成硼胺类化合物的方法，其特征在于：将无水溶剂、溴代物RBr和XBY2三者混合后，缓慢滴入到含有金属锂的无水溶剂中，滴加过程中维持温度在-20～20℃，反应液内温升高超过3℃以上时，将其余的全部加入完毕，随后维持-20～40℃反应3-8h，检测反应完全，加入饱和氯化铵调pH=4-6，分出有机层，水层再萃取一次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，减压蒸馏溶剂后得到纯度98%以上的硼胺类化合物RBY2；所述R为烷基或芳基；烷基选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、环戊基或环己基；芳基选自苯基、邻/间/对甲基苯基、邻/间/对甲氧基苯基、邻/间/对氟苯基、邻/间/对氯苯基、邻/间/对溴苯基、2/3-位呋喃、2/3-位噻吩、N-甲基-4-吡唑或N-苄基-4-吡唑；所述XBY2中X为氯或溴，Y为二异丙胺、二异丁胺、二环丙胺、四氢吡咯、六氢哌啶或吗啉。
2.根据权利要求1所述一锅法合成硼胺类化合物的方法，其特征在于：无水溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲醚或二乙氧基甲烷。
3.根据权利要求1所述一锅法合成硼胺类化合物的方法，其特征在于：所述RBr、XBY2和金属锂的摩尔比为1:1-1.2:2-2.4。
4.根据权利要求1-3任意一项所述方法合成的硼胺类化合物的应用，其特征在于：硼胺类化合物RBY2与二醇反应生成硼酸酯，二醇选自：频那醇或新戊二醇；操作条件为：将RBY2加入1-1.1当量二醇，缓慢升温至回流反应1-3小时，蒸馏后得到对应的硼酸酯。
5.根据权利要求1-3任意一项所述方法合成的硼胺类化合物的应用，其特征在于：硼胺类化合物RBY2与1-1.05当量溴苯或碘苯在1-3%摩尔钯催化剂和1.5-3.0当量碱存在下，80～120℃偶联反应得到PhR；碱选自：KOAc；溶剂选自：二氧六环、二甲基亚砜、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；钯催化剂选自Pd(OAc)2/Pt-Bu3、Pd(OAc)2/PCy3、PdCl2dppf或Pd(PPh4)3。
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