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CN105079856B - 一种氰基丙烯酸酯类医用胶及其制备方法和用途 - Google Patents

一种氰基丙烯酸酯类医用胶及其制备方法和用途 Download PDF

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CN105079856B CN201510489872.3A CN201510489872A CN105079856B CN 105079856 B CN105079856 B CN 105079856B CN 201510489872 A CN201510489872 A CN 201510489872A CN 105079856 B CN105079856 B CN 105079856B
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Abstract

本发明涉及一种氰基丙烯酸酯类医用胶及其制备方法和用途，所述医用胶的主体成分由氰基丙烯酸烷基酯和/或氰基丙烯酸烷氧基酯以及氰基丙烯酸乳酰基酯组成，通过添加新型的稳定剂体系，本发明的新型氰基丙烯酸酯类医用胶产品稳定性大幅提高，可在室温进行储存和运输，产品的降解性能得到大幅度的提高，产品的主要技术指标如成膜时间、力学性能等都能满足临床的需要，而且产品的用户体验如胶膜的柔软性等大幅提高，是一种应用广泛的外科医用止血材料。

Description

一种氰基丙烯酸酯类医用胶及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于生物材料技术领域，具体涉及一种新型氰基丙烯酸酯类医用胶及其制备方法和用途。本发明的氰基丙烯酸酯类医用胶在室温条件下可长期保存，并且可实现快速降解以及优异的用户体验。
背景技术
据统计，世界上每年要做400万例以上的外科手术。在外科手术中，创口的止血、抗菌是基础。对生物体组织的修复，缝、扎是两项最基本的操作。但是，这种方法不仅烦琐、费力、费时，而且容易造成新的损伤和出血，给病人带来更多的痛苦。对于那些找不到出血点的大面积渗血，医生也感到束手无策，而具有快速止血、封闭和粘合功效的医用胶的出现则为解决上面的问题提供了一种解决方案。
医用胶一般指氰基丙烯酸类组织胶，其作用机理是利用氰基丙烯酸酯类组织胶在创面血液、组织液中阴离子作用下，快速聚合、固化成膜，生成具有高抗拉强度的弹性薄胶膜，电镜下该胶膜呈网状结构，可有效地阻止血红蛋白、血小板通过，从而达到止血、粘合和封闭的功效。关于氰基丙烯酸酯类胶粘剂最早的报道是可追溯到1959年，美国EastmanKodak公司开发出了氰基丙烯酸甲酯(Eastman910)，该产品具有的瞬间粘合性立刻引起了医学界关注。后来氰基丙烯酸酯类胶粘剂的家族里陆续又增加了许多新成员，这包括氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯、氰基丙烯酸乙氧基乙酯、氰基丙烯酸乙氧基丁酯、氰基丙烯酸乙氧基辛酯、氰基丙烯酸丁基乳酰基酯、氰基丙烯酸异辛基乳酰基酯等。氰基丙烯酸酯类胶粘剂具有组份单一、简单易用、室温快速固化、粘结强度高等优点，因此在包括医疗领域的许多领域都有应用。目前氰基丙烯酸酯类医用胶已广泛用于临床，主要应用领域包括：用于体表切口和创口的粘合，用于体内脏器断面的封闭止血以及用于食道胃底静脉曲张血管栓塞等。
目前市售的氰基丙烯酸酯类化合物可用式Ⅰ的化学结构式来表示：
1)R可以为具有1-20个碳原子数的线形、支化或环状烷基等；
或者，2)R也可以是具有式-R2-O-R3的基团，其中R2和R3分别独立为具有1-20个碳原子数的线形、支化或环状烷基；
或者，3)R可以为具有式-R4-COO-R5的基团，其中R4和R5分别独立为具有1-20个碳原子数的线形、支化或环状烷基。
式Ⅰ所示的氰基丙烯酸酯化合物按照酯基部分的不同，可分为：1)氰基丙烯酸烷基酯类；2)氰基丙烯酸烷氧基酯类；3)氰基丙烯酸乳酰基酯类。氰基丙烯酸烷基酯和氰基丙烯酸烷氧基酯类产品具有粘合速度快并且粘结强度高等优点，但在临床上应用尤其是在体内应用时，这两种产品都有各自的缺点，即生成的聚合物化学性质非常稳定，而体内也缺乏有效分解聚合物的酶，这导致这两类聚合物会在体内长时间作为异物(或植入物)存在，给患者带来一些风险。而氰基丙烯酸烷基酯类产品还具有胶膜较硬的缺点。与氰基丙烯酸烷基酯和氰基丙烯酸烷氧基酯相比，氰基丙烯酸乳酰基酯类产品的降解性和生物相容性等方面明显好于氰基丙烯酸烷基酯和氰基丙烯酸烷氧基酯类产品，尤其是具有较快的降解速度，因此在体内医用应用时也更加安全，但是粘结速度和粘结强度又存在不足。
为了提高氰基丙烯酸烷基酯的降解速度，国内外科学家都做了大量的尝试。如将氰基丙烯酸烷基酯和氰基丙烯酸乳酰基酯按照一定比例混合，在实际应用时两种单体原位发生共聚反应形成共聚物。由于氰基丙烯酸乳酰基酯的聚合片段为共聚物提供了可降解部位，大大提高了共聚物的降解速度，同时由于氰基丙烯酸乳酰基酯的生物相容性更加优秀，因此该产品不仅能够提供较高的粘结强度和较好降解速度，也能带来更优的用户体验。但是，氰基丙烯酸乳酰基酯类化合物十分不稳定，由于乳酰基的存在，造成该化合物对酸、碱十分敏感，极易发生水解反应，而水解产物又能加快氰基丙烯酸乳酰基酯类的聚合反应，因此该产品在室温下很难长时间保存。虽然可以通过低温设施来延长氰基丙烯酸乳酰基酯类医用胶的储存期，但是这样会大大增加生产、储存和运输的成本，也会带来额外的风险。
综上所述，现有技术关于氰基丙烯酸酯类医用胶都存在着缺陷，临床上急需一种可长期储存且兼有降解快速、粘结迅速、粘结强度优异以及胶膜柔软等特点的医用胶。本发明的目的是提供一种可长期储存且兼有降解快速、粘结迅速、粘结强度优异以及胶膜柔软等特点的氰基丙烯酸酯类医用胶。
发明内容
要解决的技术问题
本发明的目的是提供一种可在室温下长期储存，且可在体内快速降解的氰基丙烯酸酯类医用胶。
本发明的另一个目的是提供所述氰基丙烯酸酯类医用胶的制备方法。
本发明的另一个目的是提供所述氰基丙烯酸酯类医用胶在作为止血材料中的用途。
技术方案
本发明是通过下述技术方案实现：
一种氰基丙烯酸酯类医用胶，所述医用胶是由包括以下组分的原料制备而成：氰基丙烯酸酯类组合物(A)；以及一种复合稳定剂(C)；
其中所述氰基丙烯酸酯类组合物(A)包含如下组分：
A1：氰基丙烯酸烷基酯类化合物和/或氰基丙烯酸烷氧基酯类化合物，其中所述氰基丙烯酸烷基酯类化合物包括选自氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸异丁酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸正辛酯、氰基丙烯酸异辛酯等。所述氰基丙烯酸烷氧基酯类包括氰基丙烯酸甲氧基甲酯、氰基丙烯酸甲氧基乙酯、氰基丙烯酸甲氧基丁酯、氰基丙烯酸甲氧基辛酯、氰基丙烯酸乙氧基甲酯、氰基丙烯酸乙氧基乙酯、氰基丙烯酸乙氧基丁酯、氰基丙烯酸乙氧基辛酯中的一种或多种化合物；和
A2:氰基丙烯酸乳酰基酯类化合物，其中，所述氰基丙烯酸乳酰基酯类化合物包括选自氰基丙烯酸甲基乳酰基酯、氰基丙烯酸乙基乳酰基酯、氰基丙烯酸丙基乳酰基酯、氰基丙烯酸丁基乳酰基酯、氰基丙烯酸戊基乳酰基酯、氰基丙烯酸已基乳酰基酯、氰基丙烯酸异辛基乳酰基酯中的一种或多种化合物。
复合稳定剂(C)，其至少包含以下成分：
C1：一种阴离子阻聚剂，其包括选自高氯酸、高锰酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、氢氟酸、磺酸或其组合物的强酸性物质；
C2：一种气相阻聚剂，其选自氯化氢、三氟化硼、二氧化硫以及二氧化氮或其组合物的强酸性气体；
C3：一种自由基阻聚剂，包括一种位阻较小的醌类阻聚剂和一种位阻较大的醌类阻聚剂。所述位阻较小的醌类阻聚剂包括对苯二酚、对羟基苯甲醚以及对苯二甲醚中的一种或其组合物；所述位阻较大的醌类阻聚剂包括丁基羟基茴香醚(BHA)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、2,5-二叔丁基对苯二酚(DBHQ)、对叔丁基邻苯二酚(TBC)、1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)中的一种或其组合物；
C4：一种天然抗氧化剂，所述天然抗氧化剂选自植酸、柠檬酸、抗坏血酸；
根据本发明的一个优选实施方案，所述可降解的氰基丙烯酸酯类医用胶包含(B)可降解聚合物，其中，B为至少一种选自聚丙交酯(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚已内酯(PCL)、 聚乳酸和聚丙交酯的共聚物(PLGA)、聚乳酸和聚已内酯的共聚物(PLCL)的可降解高分子材料。
根据本发明的另一优选实施方案，所述氰基丙烯酸烷基酯类化合物优选为氰基丙烯酸正丁酯或氰基丙烯酸异辛酯；所述氰基丙烯酸烷氧基酯类化合物优选为氰基丙烯酸乙氧基乙酯。
根据本发明的另一优选实施方案，所述氰基丙烯酸乳酰基酯类化合物优选为氰基丙烯酸丁基乳酰基酯(BLCA)或氰基丙烯酸异辛基乳酰基酯。
根据本发明的另一优选实施方案，所述可降解高分子材料(B)优选为聚乳酸(PLA)或聚乳酸和聚丙交酯的共聚物(PLGA)。
根据本发明的另一优选实施方案，所述阴离子阻聚剂优选为甲磺酸或对甲苯磺酸。
根据本发明的另一优选实施方案，所述气相阻聚剂优选为二氧化硫或三氟化硼。
根据本发明的另一优选实施方案，所述位阻较小的醌类阻聚剂优选为对羟基苯甲醚；位阻较大的醌类阻聚剂优选为丁基羟基茴香醚(BHA)或2,5-二叔丁基对苯二酚(DBHQ)。
根据本发明的另一优选实施方案，所述天然抗氧化剂优选为植酸。
根据本发明的另一优选实施方案，所述氰基丙烯酸烷基酯类化合物和/或所述氰基丙烯酸烷氧基酯类化合物(A1)与所述氰基丙烯酸乳酰基酯类化合物(A2)的摩尔比为A1：A2＝10：1～1:1；所述氰基丙烯酸酯类组合物(A)与所述可降解高分子材料(B)的质量比为A：B＝100：1～20：1。
根据本发明的另一优选实施方案，所述阴离子阻聚剂的用量优选为30-1000ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，更优选为50-500ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，最优选为50-200ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量。
根据本发明的另一优选实施方案，所述气体阻聚剂的用量优选为20-500ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，更优选为30-300ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，最优选为50-200ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量。
根据本发明的另一优选实施方案，所述位阻较小的自由基阻聚剂的用量优选为50-2000ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，更优选为100-1000ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，最优选为300-800ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量。位阻较大的自由基阻聚剂的用量优选为50-1000ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，更优选为100-800ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，最优选为200-500ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量。
根据本发明的另一优选实施方案，所述天然抗氧化剂的用量优选为30-1000ppm/氰基 丙烯酸酯类医用胶总重量，更优选为50-500ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，最优选为100-300ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量。
本发明中物质的用量用“数字ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量”表示，其表示在1g氰基丙烯酸酯类医用胶中具有数字×10-6g的该物质，如天然抗氧化剂的用量更优选为50-500ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量表示每1g氰基丙烯酸酯类医用胶中具有(50-500)×10-6g的天然抗氧化剂。
本发明提供了一种可降解的、能够长期稳定保存的氰基丙烯酸酯类医用胶的制备方法，其制备方法主要包括以下步骤：
1)按配方依次称取规定量的氰基丙烯酸烷基酯和/或氰基丙烯酸烷氧基酯、氰基丙烯酸乳酰基酯，自由基阻聚剂，阴离子阻聚剂以及天然抗氧化剂，充分混合均匀得到无色的液体；
2)向步骤1)得到的无色液体中添加气体阻聚剂，然后密封好，并在室温下搅拌12-24个小时；
3)在局部百级条件下，步骤2)得到的混合物经除菌过滤后，得到无菌的可降解氰基丙烯酸酯类医用胶。
优选地，在步骤1)中加入可降解聚合物。
各组分的用量关系如上文所述。
本发明还提供所述的可降解的氰基丙烯酸酯类医用胶在作为止血材料中的用途。
有益效果
本发明的氰基丙烯酸酯类医用胶及其制备方法能够获得以下有益的技术效果：
(1)产品稳定性大幅提高，可在室温进行储存和运输，克服了现有技术中长期未曾解决的技术难题；
(2)产品的降解速度得到大幅度地提高，体外降解实验表明，降解时间(37℃)可以控制在90天以内。
(3)在保证该氰基丙烯酸酯类医用胶能够在室温下长期储存以及可快速降解的情况下，同时兼有突出的技术指标如快速粘合、粘结强度优异、胶膜的柔软等优点，能很好地满足临床的需要。
具体实施方式
实施例给出了详细的实施方式和具体的操作过程，以用于理解本发明。
实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。本发明中对医用胶的检测采用以下检测方法：
1、有效期(TIMERT)检测
样品的制备：按照氰基丙烯酸酯类医用胶的制备方法制备出无菌医用胶，并将医用胶封装在1mL的安瓿瓶内，灌装量为0.5mL。
将装有医用胶的安瓿瓶转移到55±1℃的生物培养箱内，在规定的时间间隔内对医用胶的技术指标进行检测直到产品失效，该时间即为产品的试验时间(TIMET1)。
试验时间和有效期的关系如下：
TIMET1＝TIMERT/Q10^[(TT1–TRT)/10] (公式1)
式中：TT1为加速老化温度，单位为摄氏度(℃)，本次试验选取的加速老化温度为55℃；
TRT为环境温度，单位为摄氏度(℃)，本次试验选取的室温，即22℃；
Q10为老化因子，按照老化因子保守的计算方法，Q10取2。
将以上数据代入公式1：
Q10^[(TT1–TRT)/10]＝2^[(55-22)/10]＝23.3＝9.9，为计算方便，取10。
医用胶的室温储存有效期按照TIME55℃＝TIME22℃/10(公式2)计算
式中：TIMERT为医用胶的室温储存有效期，简称有效期，单位为天(d)；
TIMET1为医用胶的加速老化有效期，单位为天(d)；
将测量的加速老化有效期(TIME55℃)代入公式2中可算出有效期(TIME22℃)。当医用胶的加速有效期(TIME55℃)超过73天时即医用胶的有效期(TIME22℃)超过730天时，则停止加速老化试验，医用胶的有效期按照730天计算。
2、成膜时间(s)检测：
在表面皿中加入0.3g/L NaHCO3溶液。用滴管吸取医用胶，在高于液面5cm处滴下，并开始计时，直到医用胶完全成膜，该时间即为成膜时间。
3、粘结性能检测：
粘结性能包括四个部分：搭接-剪切拉伸强度、T-剥离拉伸承载强度、拉伸强度、伤口闭合强度，本发明按照YY/T 0729-2009中的检测方法对凝胶的粘结性能进行测试。
1)待测样品的制备：
选取猪腹两侧的猪皮，去掉表面的脂肪层，直到露出真皮，经过清洗干燥，并切成长方形，要求长度大于5cm，宽度为2.5±0.1cm，厚度要求小于5mm，备用。
2)粘结性能检测：使用医用胶将两块猪皮粘合在一起，并按照YY/T 0729-2009中的检测方法对凝胶止血材料的粘接性能各项指标进行测试。
4、体外降解时间(TD T0)的检测：
1)待测样品的制备：将医用胶均匀地涂抹在琼脂上，待完全成膜后，小心地将胶膜取下，并切成1cm*1cm的正方形胶膜。
2)配置pH为7.4PBS缓冲溶液。
3)将1)制备好的样品放入装有PBS缓冲溶液的密闭容器中，并转移到移到55±1℃培养箱内，观察样品在缓冲液中的变化情况，直至肉眼看不见为止，记录该时间为医用胶的加速老化体外降解时间(TDT1)。
加速老化体外降解时间和体外降解时间的关系如下：
TDT1＝TD T0/Q10^[(TT1–TT0)/10] (公式3)
式中：TT1为加速老化温度，单位为摄氏度(℃)，本次试验选取的加速老化温度为55℃；
TT0为人体温度，单位为摄氏度(℃)，本次试验选取37℃；
Q10为老化因子，按照老化因子保守的计算方法，Q10取2。
将以上数据代入公式3：
Q10^[(TT1–TT0)/10]＝2(55-37)/10＝21.8＝3.5
产品的体外降解时间按照TD37℃＝TD55℃×3.5(公式4)计算
将测量的加速老化降解时间(TIVD55℃)代入公式4中可算出医用胶体外降解时间(TIVD37℃)。
制备例1：氰基丙烯酸丁基乳酰基酯的制备
1)氰基乙酸丁基乳酰基酯的制备
水浴下，称量氰基乙酸(86g，1.01mol，国药集团化学试剂有限公司)、乳酸丁酯(134g，0.92mol，上海迈瑞尔化学技术有限公司)以及4-二甲氨基吡啶(DMAP，1g，国药集团化学试剂有限公司)于三口瓶中，并加入二氯甲烷(500mL，国药集团化学试剂有限公司)，分批加入二环己基碳二亚胺(DCC，208g，1.01mol，国药集团化学试剂有限公司)，并控制体系温度不高于30℃，加完后搅拌过夜。反应混合物经过滤后除去白色沉淀物，得到的 浅黄色溶液除去溶剂后得到浅黄色液体，经减压精馏得到氰基乙酸丁基乳酰基酯(170.6g，0.75mol,收率81.6％)。
2)氰基丙烯酸丁基乳酰基酯的制备
上述步骤制备的氰基乙酸丁基乳酰基酯(150g，0.70mol)，1,2-二氯乙烷(200ml，国药集团化学试剂有限公司)加入1L的四口瓶中，加热至65-70℃之间，滴加甲醛水溶液(36％,45g，0.65mol，国药集团化学试剂有限公司)、哌啶(0.5mL，国药集团化学试剂有限公司)的混合物，滴加过程中控制反应温度不超过80℃。滴加完毕后加热至回流并继续搅拌3小时，停止加热。
加入邻苯二甲酸二丁酯(100mL，国药集团化学试剂有限公司)作为导热剂，安装好分水器，开始分水，直到体系中看不到明显的水，改分水装置为蒸馏装置，除去体系中残留的溶剂，并加入对苯二酚(4g，国药集团化学试剂有限公司)，对甲苯磺酸(2g，国药集团化学试剂有限公司)、五氧化二磷(4g，国药集团化学试剂有限公司)作为阻聚剂，对得到的混合物在减压下进行高温裂解(裂解温度180-210℃)，直到裂解完全，得氰基丙烯酸丁基乳酰基酯粗品180g。
氰基丙烯酸丁基乳酰基酯粗品进一步经减压精馏得到的无色或微黄色液体即为氰基丙烯酸丁基乳酰基酯的纯品(105g，收率71.8％)。
制备例2：氰基丙烯酸异辛基乳酰基酯的制备
1)氰基乙酸异辛基乳酰基酯的制备
按照氰基乙酸丁基乳酰基酯的制备方法制备氰基乙酸异辛基乳酰基酯，投料如下：氰基乙酸(86g，1.01mol，国药集团化学试剂有限公司)、乳酸异辛酯(186g，0.92mol，上海迈瑞尔化学技术有限公司)以及4-二甲氨基吡啶(DMAP，2g，国药集团化学试剂有限公司)二氯甲烷(500mL，国药集团化学试剂有限公司)，二环己基碳二亚胺(DCC，208g，1.01mol，国药集团化学试剂有限公司)，减压精馏得到氰基乙酸异辛基乳酰基酯(154g，0.57mol,收率62.2％)。
2)氰基丙烯酸异辛基乳酰基酯的制备
按照氰基丙烯酸丁基乳酰基酯的制备方法制备氰基丙烯酸异辛基乳酰基酯，投料如下：氰基乙酸异辛基乳酰基酯(100g，0.37mol)，1,2-二氯乙烷(200ml，国药集团化学试剂有限公司)，甲醛水溶液(36％，28.5g，0.34mol，国药集团化学试剂有限公司)、哌啶(0.5mL，国药集团化学试剂有限公司)。邻苯二甲酸二丁酯(100mL，国药集团化学试剂有限公司)对苯二酚(4g，国药集团化学试剂有限公司)，对甲苯磺酸(3g，国药集团 化学试剂有限公司)、五氧化二磷(4g，国药集团化学试剂有限公司)，得到氰基丙烯酸异辛基乳酰基酯的纯品(62g，0.22mol，收率64.8％)。
制备例3：氰基丙烯酸正丁酯的制备
按照氰基丙烯酸丁基乳酰基酯的制备方法制备氰基丙烯酸正丁酯，投料如下：氰基乙酸正丁酯(200g，1.42mol，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)，1,2-二氯乙烷(200ml，国药集团化学试剂有限公司)，甲醛水溶液(36％，109g，1.31mol，国药集团化学试剂有限公司)、哌啶(1mL，国药集团化学试剂有限公司)。邻苯二甲酸二丁酯(150mL，国药集团化学试剂有限公司)对苯二酚(5g，国药集团化学试剂有限公司)，对甲苯磺酸(2.5g，国药集团化学试剂有限公司)、五氧化二磷(5g，国药集团化学试剂有限公司)，得到氰基丙烯酸异辛基乳酰基酯的纯品(145g，0.95mol，收率72.5％)。
制备例4：氰基丙烯酸异辛酯的制备
按照氰基丙烯酸丁基乳酰基酯的制备方法制备氰基丙烯酸异辛酯，投料如下：氰基乙酸异辛酯(200g，1.01mol，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)，1,2-二氯乙烷(200ml，国药集团化学试剂有限公司)，甲醛水溶液(36％，78g，0.94mol，国药集团化学试剂有限公司)、哌啶(1mL，国药集团化学试剂有限公司)。邻苯二甲酸二丁酯(150mL，国药集团化学试剂有限公司)对苯二酚(4g，国药集团化学试剂有限公司)，对甲苯磺酸(2g，国药集团化学试剂有限公司)、五氧化二磷(4g，国药集团化学试剂有限公司)，得到氰基丙烯酸异辛基乳酰基酯的纯品(123g，0.59mol，收率62.4％)。
制备例5：氰基丙烯酸乙氧基乙酯的制备
按照氰基丙烯酸丁基乳酰基酯的制备方法制备氰基丙烯酸乙氧基乙酯，投料如下：氰基乙酸乙氧基乙酯(200g，1.27mol，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)，1,2-二氯乙烷(200ml，国药集团化学试剂有限公司)，甲醛水溶液(36％，98g，1.18mol，国药集团化学试剂有限公司)、哌啶(1mL，国药集团化学试剂有限公司)。邻苯二甲酸二丁酯(150mL，国药集团化学试剂有限公司)对苯二酚(4g，国药集团化学试剂有限公司)，对甲苯磺酸(2g，国药集团化学试剂有限公司)、五氧化二磷(4g，国药集团化学试剂有限公司)，得到氰基丙烯酸异辛基乳酰基酯的纯品(112g，0.66mol，收率56.1％)。
实施例1
可降解氰基丙烯酸酯类医用胶(医用胶1)的制备
1)依次称取氰基丙烯酸正丁酯(60g，0.39mol，制备例3)、氰基丙烯酸丁基乳酰基酯(30g，0.13mol，制备例1)，对羟基苯甲醚(45mg，500ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，阿拉丁试剂(上海)有限公司)，丁基羟基茴香醚(BHA)(18mg，200ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，阿拉丁试剂(上海)有限公司)作为自由基阻聚剂、对甲苯磺酸(9mg，100ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，阿拉丁试剂(上海)有限公司)作为阴离子阻聚剂，以及植酸(9mg，100ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，郑州亿之中化工产品有限公司)作为天然抗氧化剂，充分混合均匀得到无色液体；
2)向1)步得到的无色液体中加入二氧化硫(9mg，100ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量)作为气体阻聚剂，然后密封好，并在室温下搅拌18小时。
3)在局部百级条件下，2)步得到的混合物经0.22umPTFE滤膜除菌过滤后，得到无菌的医用胶1，将无菌的医用胶灌装在无菌的安瓿瓶中，灌装量设定为0.5mL，灌装总量为100支。
对比例1
除不加入植酸以外，以与实施例1相同方法制备可降解氰基丙烯酸酯类医用胶。
实施例2
可降解氰基丙烯酸酯类医用胶(医用胶2)的制备
1)依次称取氰基丙烯酸异辛酯(200g，0.96mol，制备例4)、氰基丙烯酸丁基乳酰基酯(72g，0.32mol，制备例1)，对羟基苯甲醚(136mg，500ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，阿拉丁试剂(上海)有限公司)，丁基羟基茴香醚(BHA)(54mg，200ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，阿拉丁试剂(上海)有限公司)作为自由基阻聚剂、甲磺酸(27mg，100ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，阿拉丁试剂(上海)有限公司)作为阴离子阻聚剂，充分混合后，加入二氧化硫(27mg，100ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量)作为气体阻聚剂，然后密封好，并在室温下搅拌18小时，得到无色的混合液。
2)将1)步得到的无色混合液分为5分，分别在5个样品中依次加入2mg(37ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，郑州亿之中化工产品有限公司)，3mg(55ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，郑州亿之中化工产品有限公司)，6mg(110ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，郑州亿之中化工产品有限公司)，16mg(294ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，郑州亿之中化工产品有限公司)和54mg植酸(993ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，郑州亿之中化工产品有限公司)，充分混合均匀得到无色液体。
3)在局部百级条件下，2)步得到的无色液体分别经0.22umPTFE滤膜除菌过滤后，得到各自无菌的医用胶，分别编号为医用胶2-1,医用胶2-2,医用胶2-3,医用胶2-4和医用胶2-5，并灌装在无菌的安瓿瓶中，灌装量设定为0.5mL，分装的总数量为80支。
按照医用胶的检测项目及检测方法分别医用胶2-1,医用胶2-2,医用胶2-3,医用胶2-4和医用胶2-5进行主要性能指标的检测，结果如表2所示。
表1植酸用量对医用胶性能指标的影响
实施例3
可降解氰基丙烯酸酯类医用胶(医用胶3)的制备
1)依次称取氰基丙烯酸异辛酯(50g，0.24mol，制备例4)、氰基丙烯酸异辛基乳酰基酯(22g，0.08mol，制备例2)，对苯二酚(36mg，500ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，阿拉丁试剂(上海)有限公司)，2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)(14.5mg，200ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，阿拉丁试剂(上海)有限公司)作为自由基阻聚剂、对甲苯磺酸(8mg，110ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，阿拉丁试剂(上海)有限公司)作为阴离子阻聚剂，混合均匀后，以及添加柠檬酸(8mg，110ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，郑州亿之中化工产品有限公司)作为天然抗氧化剂，充分混合均匀得到无色的液体；
2)向1)步得到的无色液体中加入三氟化硼(8mg，110ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量)作为气体阻聚剂，然后密封好，并在室温下搅拌18小时。
3)在局部百级条件下，2)步得到的无色液体经0.22umPTFE滤膜除菌过滤后，得到无菌的医用胶3，并灌装在无菌的安瓿瓶中，灌装量设定为0.5mL，分装的总数量为100支。
实施例4
可降解氰基丙烯酸酯类医用胶(医用胶4)的制备
1)依次称取氰基丙烯酸乙氧基乙酯(68g，0.4mol，制备例5)、上述制备例1的氰基丙烯酸丁基乳酰基酯(32g，0.14mol，制备例1)，对苯二甲醚(50mg，500ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，阿拉丁试剂(上海)有限公司)，叔丁基对苯二酚(TBHQ)(20mg，200ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，阿拉丁试剂(上海)有限公司)作为自由基阻聚剂、甲磺酸(10mg，100ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，阿拉丁试剂(上海)有限公司)作为阴离子阻聚剂，以及抗坏血酸(10mg，100ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，郑州亿之中化工产品有限公司)作为天然抗氧化剂，充分混合均匀得到无色液体；
2)向1)得到的无色液体加入二氧化硫(10mg，100ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量)作为气体阻聚剂，然后密封好，并在室温下搅拌18小时。
3)在局部百级条件下，2)步得到的无色液体经0.22umPTFE滤膜除菌过滤后，得到无菌的医用胶4，并灌装在灭菌的安瓿瓶中，灌装量设定为0.5mL，分装的总数量为100支。
实施例5
可降解氰基丙烯酸酯类医用胶(医用胶5)的制备
1)依次称取氰基丙烯酸正丁酯(31g，0.20mol，制备例3)、氰基丙烯酸乙氧基乙酯(34g，0.20mol，制备例5)、氰基丙烯酸丁基乳酰基酯(25g，0.111mol，制备例1)，对苯二甲酚(45mg，500ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，阿拉丁试剂(上海)有限公司)，2,5-二叔丁基对苯二酚(DBHQ)(18mg，200ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，阿拉丁试剂(上海)有限公司)作为自由基阻聚剂、高氯酸(9mg，100ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，阿拉丁试剂(上海)有限公司)作为阴离子阻聚剂，以及植酸(10mg，110ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，郑州亿之中化工产品有限公司)作为天然抗氧化剂，充分混合均匀得到无色的液体；
2)向1)得到的无色液体加入二氧化硫(10mg,110ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量)作为气体阻聚剂，然后密封好，并在室温下搅拌18小时。
3)在局部百级条件下，2)步得到的无色液体经0.22umPTFE滤膜除菌过滤后，得到无菌的医用胶5，并灌装在灭菌的安瓿瓶中，灌装量设定为0.5mL，分装的总数量为100支。
实施例6
可降解氰基丙烯酸酯类医用胶(医用胶6)的制备
1)依次称取氰基丙烯酸正丁酯(160g，1.04mol，制备例3)、上述制备例1的氰基丙烯酸丁基乳酰基酯(80g，0.35mol，制备例1)，对羟基苯甲醚(120mg，500ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，阿拉丁试剂(上海)有限公司)，丁基羟基茴香醚(BHA)(48mg，200ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，阿拉丁试剂(上海)有限公司)作为自由基阻聚剂、甲磺酸(24mg，100ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，阿拉丁试剂(上海)有限公司)作为阴离子阻聚剂，以及植酸(24mg，100ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，郑州亿之中化工产品有限公司)作为天然抗氧化剂，充分混合均匀得到以无色的液体，向无色液体中加入二氧化硫(24mg，100ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量)作为气体阻聚剂，然后密封好，并在室温下搅拌18小时，得到无色液体；
2)将1)得到的医用胶均匀分为4份，分别在4个样品中分别加入聚乳酸(PLA，分子量为20000，深圳市博立生物材料有限公司)2.4g(氰基丙烯酸组合物(A)：可降解该分子材料(B)＝100:1)，4.8g(氰基丙烯酸组合物(A)：可降解该分子材料(B)＝50:1)，12g(氰基丙烯酸组合物(A)：可降解该分子材料(B)＝20:1)和24g(氰基丙烯酸组合物(A)：可降解该分子材料(B)＝10:1)，充分混合均匀得到无色的粘稠液体；
3)在局部百级条件下，2)步得到的无色粘稠液体分别经0.22umPTFE滤膜除菌过滤后，得到无菌的医用胶，分别编号为医用胶6-1,医用胶6-2,医用胶6-3和医用胶6-4，并灌装在灭菌的安瓿瓶中，灌装量设定为0.5mL，分装的总数量为100支。
将上述制备的样品与实施例1中的得到的医用胶1的性能进行对比，列于下表。
表2可降解氰基丙烯酸酯类医用胶的研究及主要性能的检测
实施例7
可降解氰基丙烯酸酯类医用胶(医用胶7)的制备
1)依次称取氰基丙烯酸正丁酯(31g，0.20mol，制备例3)、氰基丙烯酸乙氧基乙酯(34g，0.20mol，制备例5)、氰基丙烯酸丁基乳酰基酯(25g，0.111mol，制备例1)，对苯二甲酚(45mg，500ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，阿拉丁试剂(上海)有限公司)，2,5-二叔丁基对苯二酚(DBHQ)(18mg，200ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，阿拉丁试剂(上海)有限公司)作为自由基阻聚剂、甲磺酸(9mg，100ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，阿拉丁试剂(上海)有限公司)作为阴离子阻聚剂，聚乳酸和聚丙交酯的共聚物(PLGA，4.5g，氰基丙烯酸组合物(A)：可降解聚合物(B)＝20:1，分子量为20000，深圳市博立 生物材料有限公司)以及植酸(10mg，110ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，郑州亿之中化工产品有限公司)作为天然抗氧化剂，充分混合均匀得到无色的粘稠液体；
2)向1)得到无色粘稠液体加入二氧化硫(10mg，105ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，)作为气体阻聚剂，然后密封好，并在室温下搅拌18小时。
3)在局部百级条件下，2)步得到的无色粘稠液体经0.22umPTFE滤膜除菌过滤后，得到无菌的医用胶7，并灌装在灭菌的安瓿瓶中，灌装量设定为0.5mL，分装的总数量为100支。
对比例2
除不加入植酸外，以与实施例7相同方式制备可降解氰基丙烯酸酯类医用胶。
表3本发明制备的氰基丙烯酸酯类医用胶与对比例主要性能指标的比较
由表3可知，传统的氰基丙烯酸酯类稳定剂体系(稳定剂由自由基阻聚剂、阴离子阻聚剂和气体阻聚剂组成)对可降解氰基丙烯酸酯类医用胶起不到稳定的作用，如，对比例1和2，而经过大量的实验，令人惊奇地发现，在传统的稳定剂体系中添加微量的天然抗氧化剂却能大幅延长可降解氰基丙烯酸酯类医用胶的有效期，有效期已经达到730天(两年)以上，而未添加天然抗氧化剂的对比例的有效期则要小于70天，即，本发明通过添加天然抗氧化剂，使其与现有的氰基丙烯酸酯的稳定剂发生协同效应，大幅地提高了本发明氰基丙烯酸酯类医用胶的稳定性。
由表3还可知，植酸、柠檬酸和抗坏血酸都能对现有的氰基丙烯酸酯类稳定剂体系起到协同的作用，含有天然抗氧化剂的可降解氰基丙烯酸酯类医用胶的有效期分别为730天、420天和420天，以植酸的协同效果最佳。
由表3还可知，PLA和PLGA等可降解聚合物的加入不会对可降解氰基丙烯酸酯类医用胶的稳定性造成影响，但却可以大幅提高产品的降解速度，PLA和PLGA的加入也会影响产品的粘结速度和粘结强度，可通过控制PLA和PLGA的用量如氰基丙烯酸组合物(A)：可降解聚合物(B)的比例为20:1时，既可以保证医用胶具有较快的降解速度，也能保证医用胶的粘结强度和粘结速度满足医用。
由表1可知，植酸的用量也是影响协同效应的因素，当植酸的用量为2mg(约37ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量)，医用胶2-1的有效期可达到210天左右，与未加入植酸的对比医用胶1相比，有效期已经出现了明显的提高，可见微量的植酸就能起到较好的协同效应；继续增加植酸的用量，当达到3mg(55ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量)时，医用胶2-2的有效期增加到420天左右；当植酸的用量达到6mg(110ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量)时，可降解氰基丙烯酸酯类医用胶的有效期已经达到730天左右，已经可以满足产品的要求。发明人也尝试了继续增加植酸的用量，如植酸用量达到18mg(300ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量)和54mg植酸(993ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量)，产品的有效期依然能够很好地满足医用胶的要求，但发现植酸的用量在达到1000ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量以后，继续增加植酸的用量产品的主要技术指标如成膜时间和粘结强度等都出现了明显的下降，因此植酸的加入量在30-1000ppm都能够做到有效地延长产品的有效期，其中又以100-300ppm时为最佳。
由表2可知，聚乳酸的添加都能够有效地缩短产品体外降解的时间，降解时间随着加入量的增加而缩短，但是产品的成膜时间以及粘结强度都出现了缓慢下降，当聚乳酸的用量为氰基丙烯酸组合物(A)：可降解聚合物(B)＝100:1时，可降解氰基丙烯酸酯类医用胶的各主要技术指标并未出现明显的下降；用量达到氰基丙烯酸组合物(A)：可降解聚合物(B)＝50:1，可降解氰基丙烯酸酯类医用胶的各主要技术指标出现缓慢的下降，但依然 能够很好地满足临床使用。用量达到氰基丙烯酸组合物(A)：可降解聚合物(B)＝20:1，可降解氰基丙烯酸酯类医用胶的各主要技术指标虽然依然能够很好地满足临床使用，但是产品的粘度明显变大，给除菌带来不便。当用量达到氰基丙烯酸组合物(A)：可降解聚合物(B)＝10:1时，产品的主要性能指标都出现了大幅度的下降，同时产品的粘度大幅的上升，后期的加工变得极其困难，同时聚乳酸价格昂贵，会大幅增加产品成本。综上可知氰基丙烯酸酯类组合物与可降解高分子的质量比为100:1-20:1为宜。

Claims (20)

1.一种氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，所述医用胶是由包括以下组分的原料制备而成：氰基丙烯酸酯类组合物(A)以及复合稳定剂(C)；
其中，所述氰基丙烯酸酯类组合物(A)包含以下组分：
A1：氰基丙烯酸烷基酯类化合物和/或氰基丙烯酸烷氧基酯类化合物，其中，所述氰基丙烯酸烷基酯类化合物包括选自氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸异丁酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸正辛酯、氰基丙烯酸异辛酯；所述氰基丙烯酸烷氧基酯类包括氰基丙烯酸甲氧基甲酯、氰基丙烯酸甲氧基乙酯、氰基丙烯酸甲氧基丁酯、氰基丙烯酸甲氧基辛酯、氰基丙烯酸乙氧基甲酯、氰基丙烯酸乙氧基乙酯、氰基丙烯酸乙氧基丁酯、氰基丙烯酸乙氧基辛酯中的一种或多种化合物；和
A2:氰基丙烯酸乳酰基酯类化合物，其中，所述氰基丙烯酸乳酰基酯类化合物包括选自氰基丙烯酸甲基乳酰基酯、氰基丙烯酸乙基乳酰基酯、氰基丙烯酸丙基乳酰基酯、氰基丙烯酸丁基乳酰基酯、氰基丙烯酸戊基乳酰基酯、氰基丙烯酸已基乳酰基酯、氰基丙烯酸异辛基乳酰基酯中的一种或多种化合物；
所述复合稳定剂(C)，其至少包含以下成分：
C1：一种阴离子阻聚剂，所述阴离子阻聚剂包括选自高氯酸、高锰酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、氢氟酸、磺酸或其组合物的强酸性物质；
C2：一种气相阻聚剂，所述气相阻聚剂选自氯化氢、三氟化硼、二氧化硫以及二氧化氮或其组合物的酸性气体；
C3：一种自由基阻聚剂，包括一种位阻较小的醌类阻聚剂和一种位阻较大的醌类阻聚剂，所述位阻较小的醌类阻聚剂包括对苯二酚、对羟基苯甲醚以及对苯二甲醚中的一种或其组合物；所述位阻较大的醌类阻聚剂包括丁基羟基茴香醚(BHA)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、2,5-二叔丁基对苯二酚(DBHQ)、对叔丁基邻苯二酚(TBC)、1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)中的一种或其组合物；
C4：一种天然抗氧化剂，所述天然抗氧化剂选自植酸、柠檬酸、抗坏血酸；
所述氰基丙烯酸烷基酯类化合物和/或所述氰基丙烯酸烷氧基酯类化合物(A1)与所述氰基丙烯酸乳酰基酯类化合物(A2)的摩尔比为A1：A2＝10：1～1:1，所述阴离子阻聚剂的用量为30-1000ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，所述气体阻聚剂的用量为20-500ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，所述位阻较小的醌类阻聚剂的用量为50-2000ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，所述位阻较大的醌类阻聚剂的用量为50-1000ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量，所述天然抗氧化剂的用量为30-1000ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量。
2.如权利要求1所述的氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，所述氰基丙烯酸酯类医用胶还包含可降解聚合物(B)，所述可降解聚合物为选自聚乳酸(PLA)、聚已内酯(PCL)、聚丙交酯(PGA)、聚乳酸和聚已内酯的共聚物(PLCL)以及聚乳酸和聚丙交酯的共聚物(PLGA)中的至少一种。
3.如权利要求1所述的氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，所述氰基丙烯酸烷基酯类化合物为氰基丙烯酸正丁酯或氰基丙烯酸异辛酯；所述氰基丙烯酸烷氧基酯类化合物为氰基丙烯酸乙氧基乙酯；所述氰基丙烯酸乳酰基酯类化合物为氰基丙烯酸丁基乳酰基酯(BLCA)或氰基丙烯酸异辛基乳酰基酯。
4.如权利要求2所述的氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，所述可降解聚合物(B)为聚乳酸(PLA)或聚乳酸和聚丙交酯的共聚物(PLGA)。
5.如权利要求1所述的氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，所述阴离子阻聚剂为甲磺酸或对甲苯磺酸；所述气相阻聚剂为二氧化硫或三氟化硼；所述位阻较小的醌类阻聚剂为对羟基苯甲醚；所述位阻较大的醌类阻聚剂为丁基羟基茴香醚(BHA)或2,5-二叔丁基对苯二酚(DBHQ)。
6.如权利要求1所述的氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，所述天然抗氧化剂为植酸。
7.如权利要求2所述的氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，所述氰基丙烯酸酯类组合物(A)与所述可降解聚合物(B)的质量比为A：B＝100：1～20：1。
8.如权利要求1所述的氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，所述阴离子阻聚剂的用量为50-500ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量。
9.如权利要求8所述的氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，所述阴离子阻聚剂的用量为50-200ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量。
10.如权利要求1所述的氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，所述气体阻聚剂的用量为30-300ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量。
11.如权利要求10所述的氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，所述气体阻聚剂的用量为50-200ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量。
12.如权利要求1所述的氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，所述位阻较小的醌类阻聚剂的用量为100-1000ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量。
13.如权利要求12所述的氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，所述位阻较小的醌类阻聚剂的用量为300-800ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量。
14.如权利要求1所述的氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，所述位阻较大的醌类阻聚剂的用量为100-800ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量。
15.如权利要求14所述的氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，所述位阻较大的醌类阻聚剂的用量为200-500ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量。
16.如权利要求1所述的氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，所述天然抗氧化剂的用量为50-500ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量。
17.如权利要求16所述的氰基丙烯酸酯类医用胶，其特征在于，所述天然抗氧化剂的用量为100-300ppm/氰基丙烯酸酯类医用胶总重量。
18.权利要求1所述的氰基丙烯酸酯类医用胶的制备方法，包括以下步骤：
1)依次称取氰基丙烯酸烷基酯和/或氰基丙烯酸烷氧基酯、氰基丙烯酸乳酰基酯，自由基阻聚剂，阴离子阻聚剂以及天然抗氧化剂，充分混合均匀得到无色的液体；
2)向步骤1)得到的无色液体中添加气体阻聚剂，然后密封好，并在室温下搅拌12-24个小时；
3)在局部百级条件下，步骤2)得到的混合物经除菌过滤后，得到无菌的可降解氰基丙烯酸酯类医用胶。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中还可加入可降解聚合物(B)。
20.权利要求1所述的氰基丙烯酸酯类医用胶在作为止血材料中的用途。
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