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CN106267324A - 一种温度响应型高分子生物医用胶黏剂及其合成方法 - Google Patents

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CN106267324A
CN106267324A CN201610653025.0A CN201610653025A CN106267324A CN 106267324 A CN106267324 A CN 106267324A CN 201610653025 A CN201610653025 A CN 201610653025A CN 106267324 A CN106267324 A CN 106267324A
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罗晨
马丽
朱文博
窦发娟
王洪森
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Northwest Normal University
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Abstract

本发明提供一中温度响应型高分子生物医用胶黏剂及其制备，属于用胶材料技术领域。本发明以多羟基或多氨基超支化聚合物为引发剂，以四氢呋喃为溶剂，以末端有N‑羰基内酸酐的氨基酸为功能单体，氮气保护，于室温聚合反应48~72h，反应结束后，粗产物用三乙胺‑乙醇的混合溶液沉淀，得到的高分子生物医用胶黏剂在37±0.5℃时，黏结强度在90~130 Kpa之间。另外，本发明高分子生物医用胶黏剂是以人体所需氨基酸为原料，因此具有良好的生物相容性、无毒副作用、在组织内可被降解代谢。

Description

一种温度响应型高分子生物医用胶黏剂及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种医用胶黏剂，尤其涉及一种温度响应型高分子生物医用胶黏剂及其合成方法，属于高分子材料领域和生物医学材料领域。
背景技术
医用胶黏剂是一类新型的生物医学材料，临床上已用多种切口胶粘剂代替缝线，其优点是方便、快捷，不用拆线，伤口愈合后瘢痕很小。医用胶粘剂种类已经很多，按照用途可分为软组织用胶粘剂、牙科用胶粘剂、骨水泥和皮肤胶粘剂等。软组织用胶粘剂已临床应用的有α-氰基丙烯酸酯、血纤维蛋白和聚氨酯胶粘剂。但这些胶粘剂也具有一些难以克服的缺点，如α-氰基丙烯酸酯虽然粘合时间短、固化快，但是胶层脆性强、强度低、且分解过程会产生甲醛；血纤维蛋白尽管生物相容性、止血效果好，但强度低、易渗漏。相比之下，高分子水凝胶既具有止血镇痛作用，也具有良好的生物相容性、弹性和强度。因此，高分子水凝胶作为软组织胶黏剂的研究逐渐受到研究者的重视。受软体动物贻贝的启发，将邻苯二酚官能团引入到高分子链中，通过化学交联原位形成水凝胶体系，具有很好的组织粘合作用，可用于肠、皮肤等软组织的粘合。已报道的这类水凝胶体系有改性壳聚糖/聚乙二醇、改性壳聚糖/聚醚、壳聚糖/3,4-二羟基苯丙酸、聚乙二醇/聚己内酯/二羟基苯丙酸、柠檬酸/聚乙二醇/多巴胺等。相比于商业化的医用胶黏剂，断裂强度和抗拉强度分别提高都有较大提高。如Mathiowitz等报道了一种带有二羟基苯丙氨酸侧基的聚丙烯酸衍生物水凝胶型胶黏剂，经活体大鼠肠粘结试验测试，这种新的胶黏剂的断裂强度和抗拉强度分别提高了2.5和2.8倍。除了类多巴胺结构外，胍基和磷酸胆碱都是带有电荷的生物有机官能团，可与组织蛋白链发生电荷作用，因而也可用来进行医学粘合。Okuro等合成了一种带有九个胍基的水溶性树状分子，可原位与组织蛋白作用而凝胶化，是一种典型的“分子胶水”。Yu等在树状聚乙二醇的端基修饰上磷酸胆碱片段，其在粘合时可形成类生物膜，生物相容性好，伤口愈合快。此外，Strehin等用N-羟基琥珀酰亚胺将硫酸软骨素的羧基酯化，再与伯胺反应，进而以六臂的端氨基聚乙二醇作为交联剂形成水凝胶，其可与组织蛋白的氨基共价结合，达到粘合的目的。Serrero等用壳聚糖和改性淀粉(氧化麦芽糖糊精)作为胶黏剂用于组织粘附。然而，这些水凝胶型胶黏剂仍然存在或固化较慢、或强度不足、或易发生体液渗漏等诸多不足，仍需进一步改善。
发明内容
本发明的目的是针对现有医用胶黏剂存在的不足，提供一种固化速度快、降解性能好，黏结强度高的温度响应型高分子生物医用胶黏剂；
本发明的另一目的是提供上述温度响应型高分子生物医用胶黏剂的合成方法。
一、温度响应型高分子生物医用胶黏剂的合成
本发明是以多羟基或多氨基超支化聚合物为引发剂，以四氢呋喃为溶剂，以末端有N-羰基内酸酐（NCA）的氨基酸为功能单体，氮气保护，于室温聚合反应48~72h，反应结束后，粗产物用三乙胺-乙醇的混合溶液沉淀而得。
所述末端有N-羰基内酸酐（NCA）的氨基酸为L-谷氨酸-β-二乙二醇单甲醚酯-N-羰基内酸酐（Glu-EG2-NCA）、L-3,4-二羟基苯甲基氨基乙酸-N-羰基内酸酐（DOPA-NCA）、精氨酸-N-羰基内酸酐（Arg-NCA）、半胱氨酸-N-羰基内酸酐（Cys-NCA）或ε-N-丙烯酰胺赖氨酸-N-羰基内酸酐（AM-Lys-NCA）中至少两种。
所述多羟基超支化聚合物是以1,4-丁二醇和金属钾反应引发环氧丙醇开环，得到超支化聚缩水甘油醚，再加入金属钾，反应得到的超支化多羟基聚合物醇钾。
超支化聚缩水甘油醚的合成见文献S. Roller, H. Zhou, R. Haag, Mol Divers2005, 9, 305.），其结构为：
超支化多羟基聚合物醇钾的结构为：
。
所述多氨基超支化聚合物为超支化聚酰胺-胺，其产品牌号:CYD-130A。
所述引发剂与功能单体（总量）的摩尔量为1：620~1：1030。
所述功能单体为L-谷氨酸-β-二乙二醇单甲醚酯-N-羰基内酸酐（Glu-EG2-NCA）、L-3,4-二羟基苯甲基氨基乙酸-N-羰基内酸酐（DOPA-NCA）时，二者的摩尔比为1:0.9~1:1.1。
所述功能单体为L-谷氨酸-β-二乙二醇单甲醚酯-N-羰基内酸酐（Glu-EG2-NCA）、L-3,4-二羟基苯甲基氨基乙酸-N-羰基内酸酐（DOPA-NCA）、精氨酸-N-羰基内酸酐（Arg-NCA）时，三者的摩尔比为1:0.9:0.58~1:1.1:0.63。
所述功能单体为L-谷氨酸-β-二乙二醇单甲醚酯-N-羰基内酸酐（Glu-EG2-NCA）、L-3,4-二羟基苯甲基氨基乙酸-N-羰基内酸酐（DOPA-NCA）、精氨酸-N-羰基内酸酐（Arg-NCA）、半胱氨酸-N-羰基内酸酐（Cys-NCA）时，四者的摩尔比为1:0.9:0.58:0.58~1:1.1:0.63:0.63。
所述功能单体为L-谷氨酸-β-二乙二醇单甲醚酯-N-羰基内酸酐（Glu-EG2-NCA）、L-3,4-二羟基苯甲基氨基乙酸-N-羰基内酸酐（DOPA-NCA）、精氨酸-N-羰基内酸酐（Arg-NCA）、ε-N-丙烯酰胺赖氨酸-N-羰基内酸酐（AM-Lys-NCA）时，四者的摩尔比为1:0.9:0.58:0.58~1:1.1:0.63:0.64。
二、温度响应型生物医用胶黏剂的性能
1、温敏性测试
测试方法：最低临界溶解温度(LCST)是聚合物温敏性能的重要表征参数。通过测定聚合物溶液的透光率随温度变化的曲线，取当透光率降到起始透光率50%时所对应的温度定义为其LCST值。聚合物温敏性能是基于聚合物亲水性与疏水性作用的相对平衡。配制浓度为0.3mg/mL的聚合物水溶液，通过紫外可见分光光度计(UV-VIS)在500 nm 处，测定不同温度下溶液的透光率变化曲线，从而得到其LCST值。
测定结果：通过测定聚合物溶液的透光率随温度变化的曲线，可以获得其最低临界溶解温度(LCST)，图1为以超支化多羟基聚合物醇钾作引发剂制备的胶黏剂溶液的透光率随温度变化曲线。从图1中我们可以看出此类聚合物的LCST值大约为33 ℃。图2为以超支化聚酰胺-胺作引发剂制备的胶黏剂溶液的透光率随温度变化曲线。从图2中我们可以看出此类聚合物的LCST值大约为31 ℃。
2、黏结性能测试
粘结强度测试方法：猪皮先用0.9%的氯化钠溶液清洗，再用pH=7.4的PBS缓冲液浸泡过夜，用来测试。将所得的聚合物溶于pH=7.4的PBS缓冲液中，配制为质量分数为10%，然后将其分别溶于0.06 mg/mL的辣根过氧化物酶和质量分数为0.06%的过氧化氢溶液中，分别用于两块猪皮表面，然后将两块猪皮压在一起，同时给一定的压力，采用ASTM测试标准，按10mm/min的速率进行粘在一起的猪皮，直到拉开为止，记录数据，平行测三组。
测试结果：图3为实施例1-4制备的胶黏剂溶液的黏结强度测试结果。由图3、图4的测试结果发现，随着测试时间的增加，所制备的胶黏剂黏结强度逐渐上升。同时随着引入功能单体种类的增加，得到的胶黏剂黏结强度也逐渐上升。这是由于精氨酸中的胍基阳离子可以和蛋白质中的羧基等发生电荷重合而产生交联，半胱氨酸中的巯基可以和蛋白质中的巯基发生氧化反应生成二硫键，同时半胱氨酸中的巯基和丙烯酰胺赖氨酸中的双键可发生点击反应，使其黏结强度提高。
图5为实施例1-4制备的胶黏剂溶液分别在25℃和37℃的条件下的黏结强度测试结果。图6为实施例5-8制备的胶黏剂溶液分别在25℃和37℃的条件下的黏结强度测试结果。由图5、图6的测试结果发现，37℃时胶黏剂的固化速率明显比25℃的快。是由于在该物质中引入了二乙二醇单甲醚，使我们得到的胶黏剂具有温度响应性，从而当温度达到37℃时，该胶黏剂迅速固化，可以防止体液渗漏。而37℃是正常人体温度，所以该发明适合作为医用胶黏剂。
综上所述，本发明以多羟基超支化醇钾或超支化聚酰胺-胺为引发剂，以L-谷氨酸-β-二乙二醇单甲醚酯（Glu-EG2）和3,4-二羟基苯丙氨酸（DOPA）的残基作为胶粘基团的超支化聚合物胶粘剂HPGMD，在胶黏剂HPGMD的基础上，为提高固化速率和粘结强度，引入精氨酸片段，得到胶黏剂HPGMDA/PAMAMGMD；为进一步提高粘结强度，在胶黏剂HPGMDA/PAMAMGMDA的基础上，分别引入半胱氨酸片段和丙烯酰化的赖氨酸片段，得到胶黏剂HPGMDAC/PAMAMGMDAC及HPGMDAL/PAMAMGMDAL，此胶黏剂可在使用时即时混合。上述胶黏剂的性能优于文献报道的绝大多数类似仿生高分子胶黏剂。这是由于精氨酸中的胍基可以和蛋白质中的羧基等进行交联，半胱氨酸中的巯基可以和蛋白质中的巯基发生氧化反应生成二硫键，同时半胱氨酸中的巯基和丙烯酰胺赖氨酸中的双键可发生点击反应，使其抗拉强度增强。另外，此胶黏剂是以人体所需氨基酸为原料，因此具有良好的生物相容性、无毒副作用、在组织内可被降解代谢。
附图说明
图1为以超支化多羟基聚合物醇钾作引发剂制备的胶黏剂溶液的透光率随温度变化曲线。图2为以超支化聚酰胺-胺作引发剂制备的胶黏剂溶液的透光率随温度变化曲线。
图3为实施例1-4制备的胶黏剂溶液的黏结强度测试结果。
图4为实施例5-8制备的胶黏剂溶液的黏结强度测试结果。
图5为实施例1-4制备的胶黏剂溶液分别在25℃和37℃的条件下的黏结强度测试结果。
图6为实施例5-8制备的胶黏剂溶液分别在25℃和37℃的条件下的黏结强度测试结果。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明温度响应型生物医用胶黏剂的合成方法及性能做进一步说明。
实施例1：HP(DOPA-Glu-EG2)的制备
Glu-EG2的制备：在装有磁力搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和氮气保护装置的50 mL三颈烧瓶中加入2.5 g（16.99mmol）谷氨酸和15mL（129.21mmol）的二乙二醇单甲醚，将2 mL浓硫酸加入到恒压滴液漏斗中，在氮气保护，0℃的条件下缓慢加入到三颈烧瓶中在冰浴下反应12 h，得到粗产物。将粗产物倒入50 mL三乙胺和50 mL乙醇的混合物中，得到白色沉淀，离心，将所的白色沉淀用10mL甲醇溶解，再将溶液倒入100mL的乙醚中的白色沉淀，离心，所得白色沉淀产物，真空干燥，得白色固体即为L-谷氨酸-β-二乙二醇单甲醚酯（Glu-EG2），产率为55%。
Glu-EG2-NCA的制备：在装有磁力搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和氮气保护装置的100 mL三颈烧瓶中加入1 g（4.02mmol）Glu-EG2以及经过无水处理的四氢呋喃30 mL，恒压滴液漏斗中加入10 mL溶有1.94 g（6.54mmol）三光气的四氢呋喃溶液。升温至50 ℃左右，在磁力搅拌下将恒压滴液漏斗中的三光气溶液缓慢加入到三颈烧瓶中。反应至溶液成为淡黄色透明溶液后再反应30 min。这时通氮气将残余的三光气及HCl气体带入到含有饱和NaOH溶液的吸收装置中。经过尾气吸收处理后，浓缩反应液，加入适量的正己烷，静置，有淡黄色固体析出，过滤得到粗产物。粗产物用正己烷和乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体即为L-谷氨酸-β-二乙二醇单甲醚酯-N-羰基内酸酐（Glu-EG2-NCA）。
DOPA-NCA的制备：在装有磁力搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和氮气保护装置的50mL三颈烧瓶中加入0.5g（2.54mmol）3,4-二羟基苯丙氨酸（DOPA）以及经过无水处理的四氢呋喃 20mL，恒压滴液漏斗中加入10mL 溶有0.5g(1.69mmol)三光气的四氢呋喃溶液。升温至50℃左右，在磁力搅拌下将恒压滴液漏斗中的三光气溶液缓慢加入到三颈烧瓶中。反应至溶液成为淡黄色透明溶液后再反应30min。这时通氮气将残余的光气及HCl气体带入到含有饱和NaOH溶液的吸收装置中。经过尾气吸收处理后，浓缩反应液，加入适量的正己烷。静置，有淡黄色油状物析出，反复沉淀几次，所得淡黄色油状物即为L-3,4-二羟基苯甲基氨基乙酸-N-羰基内酸酐（DOPA-NCA）。
HP(DOPA-Glu-EG2)的制备：在装有磁力搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和氮气保护装置的50 mL三颈烧瓶中加入1.65 g（6.00mmol）L-谷氨酸-β-二乙二醇单甲醚酯-N-羰基内酸酐(Glu-EG2-NCA)以及经过无水处理的四氢呋喃10 mL，恒压滴液漏斗中加入用3mL无水四氢呋喃溶解的引发剂超支化聚缩水甘油醚0.05 g（0.0192mmol），缓慢加入到三颈烧瓶中，反应72h，得淡黄色粘稠状物质。再在恒压滴液漏斗中加入用10mL无水四氢呋喃溶解的L-3,4-二羟基苯甲基氨基乙酸-N-羰基内酸酐(DOPA-NCA)1.34 g（6.00mmol），缓慢加入到三颈烧瓶中，反应72h，得淡黄色粘稠状物质即为粗产物。在粗产物中加入无水乙醇，产生淡黄色沉淀，所得的淡黄色油状物即为HP(DOPA-Glu-EG2)。
通过对聚合物的温敏性和黏结性能的检测发现其响应温度在37±0.5℃，黏结强度约在90 Kpa左右。
实施例2：HP(Arg-DOPA-Glu-EG2)制备
Glu-EG2的制备：同实施例1；
Glu-EG2-NCA的制备：同实施例1；
DOPA-NCA的制备：同实施例1；
HP(DOPA-Glu-EG2)的制备：同实施例1；
Arg-NCA的制备：在装有磁力搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和氮气保护装置的100mL 三颈烧瓶中加入苄氧羰基精氨酸6.6g（21.43mmol）及溶剂四氢呋喃30mL。在恒压滴液漏斗中加入5mL含有1mL三溴化磷（10.64mmol））的四氢呋喃溶液。氮气保护，冰浴下滴加到三颈烧瓶中，然后室温反应16h。反应结束后反应液分层，将反应上层的四氢呋喃液倾倒出来，下层油状物用大量的四氢呋喃反复洗涤，得到无色透明油状物为精氨酸-N-羰基内酸酐（Arg-NCA）。
HP(Arg-DOPA-Glu-EG2)的制备：在恒压滴液漏斗中加入用10mL无水四氢呋喃溶解的精氨酸-N-羰基内酸酐(Arg-NCA) 0.76 g（3.80mmol），缓慢加入到步骤的三颈烧瓶中，反应三天，得淡黄色粘稠状物质即为粗产物。粗产物用无水乙醇洗涤，所得淡黄色油状物即为HP(Arg-DOPA-Glu-EG2)。
通过对聚合物的温敏性和黏结性能的检测发现其响应温度在37±0.5℃，黏结强度约在100 Kpa左右。
实施例3：HP(Cys-Arg-DOPA-Glu-EG2)的制备
Glu-EG2的制备：同实施例1；
Glu-EG2-NCA的制备：同实施例1；
DOPA-NCA的制备：同实施例1；
HP(DOPA-Glu-EG2)的制备：同实施例1；
Arg-NCA的制备：同实施例2；
HP(Arg-DOPA-Glu-EG2)的制备：同实施例2；
Cys-NCA的制备：在装有磁力搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和氮气保护装置的100mL三颈烧瓶中加入1 g(8.25mmol)半胱氨酸以及经过无水处理的四氢呋喃30mL，恒压滴液漏斗中加入10mL溶有1.47 g(4.96mmol)三光气的四氢呋喃溶液。升温至50 ℃左右，在磁力搅拌下将恒压滴液漏斗中的三光气溶液缓慢加入到三颈烧瓶中。反应至溶液成为淡黄色透明溶液后再反应30min。这时通氮气将残余的光气及HCl气体带入到含有饱和NaOH溶液的吸收装置中。经过尾气吸收处理后，浓缩反应液，加入适量的正己烷。静置，有淡黄色固体析出，过滤得到粗产物。粗产物用正己烷和乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体即半胱氨酸-N-羰基内酸酐（Cys-NCA）。
HP(Cys-Arg-DOPA-Glu-EG2)的制备：在恒压滴液漏斗中加入用10mL无水四氢呋喃溶解的半胱氨酸-N-羰基内酸酐( Cys-NCA) 0.56 g(3.80mol)，缓慢加入到步骤的三颈烧瓶中，反应三天，得淡黄色粘稠状物质即为粗产物。粗产物用无水乙醇洗涤，得淡黄色油状物即为HP(Cys-Arg-DOPA-Glu-EG2)。
通过对聚合物的温敏性和黏结性能的检测发现其响应温度在37±0.5℃，黏结强度约在108Kpa左右。
实施例4：HP(AM-Lys-Arg-DOPA-Glu-EG2)的制备：
Glu-EG2的制备：同实施例1；
Glu-EG2-NCA的制备：同实施例1；
DOPA-NCA的制备：同实施例1；
HP(DOPA-Glu-EG2)的制备：同实施例1；
Arg-NCA的制备：同实施例2；
HP(Arg-DOPA-Glu-EG2)的制备：同实施例2；
AM-Lys-NCA的制备：
丙烯酰胺赖氨酸铜盐：在装有磁力搅拌器、温度计装置的50mL圆底烧瓶中加入1 g(5.47mmol)赖氨酸盐酸盐同时加入12 mL水，在90 ℃下回流，将0.66 g(2.99 mmol)碱式碳酸铜缓慢地加入到赖氨酸盐酸盐的溶液中，搅拌10 min，然后冷却，并过滤不溶性残留物，在滤液中加入5.8 mL丙酮，然后加入2.74 mL 2 mol/L的氢氧化钾溶液，将该混合溶液加到装有磁力搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和氮气保护装置的100mL三颈烧瓶中，在两个恒压滴液漏斗中分别加入0.552 mL(6.79mmol)丙烯酰氯和3.08 mL 2 mol/L的氢氧化钾溶液，在冰浴下缓慢滴入到反应体系中，反应12 h，过滤丙烯酰胺赖氨酸铜络合物的沉淀物，依次用水，甲醇，乙醚洗涤。所得到的蓝色固体为丙烯酰胺赖氨酸铜络合物。
丙烯酰胺赖氨酸的制备：将上步所得到的丙烯酰胺赖氨酸铜络合物0.21 g(0.43mmol)加入到装有磁力搅拌器、温度计、氮气保护装置的100mL圆底烧瓶中，同时加入3mL水和3 mL溶有0.079 g (0.54mmol)8-羟基喹啉的氯仿溶液，室温搅拌12 h左右，就会有绿色沉淀在三氯甲烷层出现，过滤除去沉淀，将滤液转移到分液漏斗中，除去三氯甲烷层，再用三氯甲烷洗3-4次，将剩下的水层浓缩至白色固体，然后用四氢呋喃和水重结晶，得到白色晶体为丙烯酰胺赖氨酸，产率为45%。
AM-Lys-NCA的制备：在装有磁力搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和氮气保护装置的100mL三颈烧瓶中加入2 g(10.00mmol)上步所得到的丙烯酰胺赖氨酸以及经过无水处理的四氢呋喃40mL，同时加入阻聚剂对苯二酚0.011g(0.1mmol)，在恒压滴液漏斗中加入20mL溶有1.78 g（5.99mmol）三光气的四氢呋喃溶液。升温至50 ℃左右，在磁力搅拌下将恒压滴液漏斗中的三光气溶液缓慢加入到三颈烧瓶中。反应至溶液成为淡黄色透明溶液后再反应30min。这时通氮气将残余的光气及HCl气体带入到含有饱和NaOH溶液的吸收装置中。经过尾气吸收处理后，浓缩反应液，加入适量的正己烷。静置，有淡黄色固体析出，过滤得到粗产物。粗产物用正己烷和乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体即ε-N-丙烯酰胺赖氨酸-N-羰基内酸酐（AM-Lys-NCA），收率60%。
HP(AM-Lys-Arg-DOPA-Glu-EG2)的制备：在恒压滴液漏斗中加入用10mL无水四氢呋喃溶解的ε-N-丙烯酰胺赖氨酸-N-羰基内酸酐(AM-Lys- NCA) 0.86 g(3.84mmol)，缓慢加入到步骤的三颈烧瓶中，反应三天，得淡黄色粘稠状物质即为粗产物，粗产物用无水乙醇洗涤，得淡黄色油状物即为HP(AM-Lys-Arg-DOPA-Glu-EG2)。其结构式如下：
通过对聚合物的温敏性和黏结性能的检测发现其响应温度在37±0.5℃，黏结强度约在117Kpa左右。
实施例5：PAMAM(DOPA-Glu-EG2)的制备
Glu-EG2的制备：同实施例1；
Glu-EG2-NCA的制备：同实施例1；
DOPA-NCA的制备：同实施例1；
PAMAM(DOPA-Glu-EG2)的制备：在装有磁力搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和氮气保护装置的50 mL三颈烧瓶中加入0.62 g（2.25mmol）L-谷氨酸-β-二乙二醇单甲醚酯-N-羰基内酸酐(Glu-EG2-NCA)以及经过无水处理的四氢呋喃10 mL，恒压滴液漏斗中加入用3mL无水四氢呋喃溶解的引发剂超支化聚酰胺-胺0.05 g（0.0072mmol），缓慢加入到三颈烧瓶中，反应三天，得淡黄色粘稠状物质。再在恒压滴液漏斗中加入用10mL无水四氢呋喃溶解的L-3,4-二羟基苯甲基氨基乙酸-N-羰基内酸酐(DOPA-NCA) 0.51 g（2.25mmol），缓慢加入到三颈烧瓶中，反应三天，得淡黄色粘稠状物质即为粗产物。在粗产物中加入无水乙醇，产生淡黄色沉淀，所得的淡黄色油状物即为PAMAM(DOPA-Glu-EG2)。通过对聚合物的温敏性和黏结性能的检测发现其响应温度在37±0.5℃，黏结强度约在93 Kpa左右。
实施例6：PAMAM(Arg-DOPA-Glu-EG2)制备
Glu-EG2的制备：同实施例1；
Glu-EG2-NCA的制备：同实施例1；
DOPA-NCA的制备：同实施例1；
PAMAM(DOPA-Glu-EG2)的制备：同实施例5；
Arg-NCA的制备：同实施例2；
PAMAM(Arg-DOPA-Glu-EG2)的制备：在恒压滴液漏斗中加入用10mL无水四氢呋喃溶解的精氨酸-N-羰基内酸酐(Arg-NCA) 0.29 g（1.44mmol），缓慢加入到步骤的三颈烧瓶中，反应三天，得淡黄色粘稠状物质即为粗产物。粗产物用无水乙醇洗涤，所得淡黄色油状物即为PAMAM(Arg-DOPA-Glu-EG2)。
通过对聚合物的温敏性和黏结性能的检测发现其响应温度在37±0.5℃左右，黏结强度约在102 Kpa左右。
实施例7：PAMAM(Cys-Arg-DOPA-Glu-EG2)的制备
Glu-EG2的制备：同实施例1；
Glu-EG2-NCA的制备：同实施例1；
DOPA-NCA的制备：同实施例1；
PAMAM(DOPA-Glu-EG2)的制备：同实施例5；
Arg-NCA的制备：同实施例2；
PAMAM(Arg-DOPA-Glu-EG2)的制备：同实施例6；
Cys-NCA的制备：在装有磁力搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和氮气保护装置的100mL三颈烧瓶中加入1 g(8.25mmol)半胱氨酸以及经过无水处理的四氢呋喃30mL，恒压滴液漏斗中加入10mL溶有1.47 g(4.96mmol)三光气的四氢呋喃溶液。升温至50 ℃左右，在磁力搅拌下将恒压滴液漏斗中的三光气溶液缓慢加入到三颈烧瓶中。反应至溶液成为淡黄色透明溶液后再反应30min。这时通氮气将残余的光气及HCl气体带入到含有饱和NaOH溶液的吸收装置中。经过尾气吸收处理后，浓缩反应液，加入适量的正己烷。静置，有淡黄色固体析出，过滤得到粗产物。粗产物用正己烷和乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体即半胱氨酸-N-羰基内酸酐（Cys-NCA）。
PAMAM (Cys-Arg-DOPA-Glu-EG2)的制备：在恒压滴液漏斗中加入用10mL无水四氢呋喃溶解的半胱氨酸-N-羰基内酸酐( Cys-NCA) 0.22g(1.44mmol)，缓慢加入到步骤的三颈烧瓶中，反应三天，得淡黄色粘稠状物质即为粗产物。粗产物用无水乙醇洗涤，得淡黄色油状物即为PAMAM(Cys-Arg-DOPA- Glu -EG2)。
通过对聚合物的温敏性和黏结性能的检测发现其响应温度在37±0.5℃，黏结强度约在110Kpa左右。
实施例8：PAMAM(AM-Lys-Arg-DOPA-Glu-EG2)的制备：
Glu-EG2的制备：同实施例1；
Glu-EG2-NCA的制备：同实施例1；
DOPA-NCA的制备：同实施例1；
PAMAM(DOPA-Glu-EG2)的制备：同实施例5；
Arg-NCA的制备：同实施例2；
PAMAM(Arg-DOPA-Glu-EG2)的制备：同实施例6；
AM-Lys-NCA的制备：同实施例4；
PAMAM(AM-Lys-Arg-DOPA-Glu-EG2)的制备：在恒压滴液漏斗中加入用10mL无水四氢呋喃溶解的ε-N-丙烯酰胺赖氨酸-N-羰基内酸酐(AM-Lys- NCA) 0.33 g(1.44mmol)，缓慢加入到步骤的三颈烧瓶中，反应三天，得淡黄色粘稠状物质即为粗产物，粗产物用无水乙醇洗涤，得淡黄色油状物即为PAMAM(AM-Lys-Arg-DOPA-Glu-EG2)。
通过对聚合物的温敏性和黏结性能的检测发现其响应温度在37±0.5℃，黏结强度约在120Kpa左右。

Claims (10)

1.一种温度响应型高分子生物医用胶黏剂的制备方法，是以多羟基或多氨基超支化聚合物为引发剂，以四氢呋喃为溶剂，以末端有N-羰基内酸酐的氨基酸为功能单体，氮气保护，于室温聚合反应48~72h，反应结束后，粗产物用三乙胺-乙醇的混合溶液沉淀而得。
2.如权利要求1所述温度响应型高分子生物医用胶黏剂的制备方法，其特征在于：所述末端有N-羰基内酸酐的氨基酸为L-谷氨酸-β-二乙二醇单甲醚酯-N-羰基内酸酐、L-3,4-二羟基苯甲基氨基乙酸-N-羰基内酸酐、精氨酸-N-羰基内酸酐、半胱氨酸-N-羰基内酸酐或ε-N-丙烯酰胺赖氨酸-N-羰基内酸酐中的至少两种。
3.如权利要求1所述温度响应型高分子生物医用胶黏剂的制备方法，其特征在于：所述多羟基超支化聚合物是以1,4-丁二醇和金属钾反应引发环氧丙醇开环，得到超支化聚缩水甘油醚，再加入金属钾，反应得到的超支化多羟基聚合物醇钾。
4.如权利要求1所述一种温度响应型高分子生物医用胶黏剂的制备方法，其特征在于：所述多氨基超支化聚合物为超支化聚酰胺-胺。
5.如权利要求1-4所述任何一种温度响应型高分子生物医用胶黏剂的制备方法，其特征在于：所述引发剂与功能单体的摩尔量为1:620~1:1030。
6.如权利要求1-4所述任何一种温度响应型高分子生物医用胶黏剂的制备方法，其特征在于：所述功能单体为L-谷氨酸-β-二乙二醇单甲醚酯-N-羰基内酸酐、L-3,4-二羟基苯甲基氨基乙酸-N-羰基内酸酐时，二者的摩尔比为1:0.9~1:1.1。
7.如权利要求1-4所述任何一种温度响应型高分子生物医用胶黏剂的制备方法，其特征在于：所述功能单体为L-谷氨酸-β-二乙二醇单甲醚酯-N-羰基内酸酐、L-3,4-二羟基苯甲基氨基乙酸-N-羰基内酸酐、精氨酸-N-羰基内酸酐时，三者的摩尔比为1:0.9:0.58~1:1.1:0.63。
8.如权利要求1-4所述任何一种温度响应型高分子生物医用胶黏剂的制备方法，其特征在于：功能单体为L-谷氨酸-β-二乙二醇单甲醚酯-N-羰基内酸酐、L-3,4-二羟基苯甲基氨基乙酸-N-羰基内酸酐、精氨酸-N-羰基内酸酐、半胱氨酸-N-羰基内酸酐时，四者的摩尔比为1:0.9:0.58:0.58~1:1.1:0.63:0.63。
9.如权利要求1-4所述任意一种温度响应型高分子生物医用胶黏剂的制备方法，其特征在于：功能单体为L-谷氨酸-β-二乙二醇单甲醚酯-N-羰基内酸酐、L-3,4-二羟基苯甲基氨基乙酸-N-羰基内酸酐、精氨酸-N-羰基内酸酐、ε-N-丙烯酰胺赖氨酸-N-羰基内酸酐时，四者的摩尔比为1:0.9:0.58:0.58~1:1.1:0.63:0.64。
10.如权利要求1所述方法制备的温度响应型高分子生物医用胶黏剂，其特征在于：温度响应性在37±0.5℃时，黏结强度在90~130 Kpa之间。
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