CN105079816A - 替加环素药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及替加环素组合物及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种稳定的替加环素组合物及提高组合物稳定性的制备方法。这些组合物包含替加环素1份、乳糖0.5～5份和盐酸0.15～0.35份。其制备过程为：先将乳糖用注射用水溶解，活性炭吸附后过滤脱炭，溶液冷却后加入替加环素，混匀，加入盐酸后定容。药液滤芯过滤后灌装于西林瓶中，灌装、半加塞、装盘冻干，冻干阶段包括预冻阶段、一次升华采用阶段、后干燥阶段。采用上述组合物及制备方法所得的成品质量稳定，操作方法简便，成本低，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种替加环素的药物组合物及其制备方法。
背景技术
替加环素属于新一类抗生素，是甘氨酰四环素类抗生素获得批准的第一个产品，英文名称为Tigecycline，化学名称为(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-双(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺，结构式如下：
替加环素的作用机制与四环素类抗生素相似，都是通过与细菌30S核糖体结合，阻止转移RNA的进入，使得氨基酸无法结合成肽链，最终起到阻断细菌蛋白质合成，限制细菌生长。但替加环素与核糖体的结合能力是其它四环素类药物的5倍。说明本品抗细菌耐药性的能力优于其它四环素类药物。临床研究数据表明，替加环素具有广谱抗菌的作用，包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌；且能有效地对抗耐药性细菌尤其是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Methicillin-ResistantStaphylococcusaureus简称MRSA)感染。另据ECCMID所提供的一项对重症监护病房感染的研究数据显示，替加环素对大多数常见的包括耐药菌株在内的分离病原菌(除铜绿假单胞菌外)的感染具有很好的疗效。基于此，替加环素毫无疑问地将成为超级抗生素。
目前市场上替加环素终端上市品种为冻干粉针剂。但是研究中发现替加环素在溶液状态中易发生差向异构化和氧化降解，由于替加环素的不稳定性，在冻干粉针的制备过程中多采用加入抗氧剂或在低氧、低温等条件下生产。
专利CN101401812B为替加环素冻干制剂专利，其中以无水亚硫酸钠(0.1～0.3份)做为抗氧剂，2～8℃下制备替加环素冻干形式的药用组合物。然而注射剂中加入抗氧化剂一般存在临床用药的安全性，FDA非活性成分数据库(http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/ge tiigWEB.cfm)公布的亚硫酸钠在静脉给药中最大使用量为0.2％(可理解为0.2份)，且有接触性皮肤炎和过敏症报道(http://www.cde.org.cn/drugInfo.do？method＝fuliaoView&flId＝80)。而在放大生产中需使用特殊的制冷设备将高温灭菌的注射用水(一般＞70℃)冷却至2～8℃，需要付出非常大的能源消耗和时间(冷凝)成本。
专利CN101198315A为替加环素冻干制剂专利，其中通过氮气喷射将WFI水中(注射用水)的氧含量降低且保持在小于或等于0.5ppm，同时将温度保持在约2℃～8℃进行替加环素药液的配制。该方法采用特殊设备，操作复杂，不利于生产放大，且同样存在较高的能源消耗和时间成本，给操作人员带来额外的工作负担。
因此，获得一种成品质量稳定，操作方法简便，成本低，易于工业化生产的替加环素组合物及合适制备工艺是制剂领域技术人员所面临的急迫问题。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，通过处方筛选和制备工艺优化提供一种新的替加环素药物组合物。
为此，本发明提供一种稳定的替加环素药物组合物及其制备方法，所述药物组合物由替加环素、乳糖和盐酸按下述重量配比组成，其中，替加环素1份、乳糖0.5～5份，盐酸0.15～0.35份。其中，盐酸为浓盐酸，即为市售浓度为37％的盐酸。
优选地，所述乳糖为0.5～3份。
优选地，所述乳糖为0.5～2份。
优选地，所述盐酸为0.15～0.3份。
优选地，所述盐酸为0.2～0.3份。
优选地，所述替加环素组合物是冻干粉针剂。
替加环素药物组合物的制备方法包括以下步骤：
(1)将乳糖用注射用水溶解，活性炭吸附后过滤脱炭，溶液冷却后加入替加环素，混匀至替加环素溶解，加入盐酸后定容，得替加环素溶液；
(2)药液经两级除菌滤芯过滤后灌装于西林瓶中，灌装，半加塞，装盘冻干。
优选地，冻干包括预冻阶段、一次升华阶段和后干燥阶段，优选的，所述预冻阶段先设定导热油为-14℃保温2h后，再设定导热油为-45℃保温2h。
优选地，所述药物组合物中替加环素溶液具有20mg/ml的浓度。
优选地，冻干后的西林瓶中有50mg的替加环素。
优选地，替加环素溶解温度在20～25℃。
优选地，预冻阶段采用分段降温，先将替加环素溶液降至-14℃至-16℃，并保温1h～3h，优选2h，,最终温度控制在-45℃，并保温1h～3h，优选2h。
优选地，冻干一次升华阶段采用分段升温，第一阶段导热油由-45℃升至-10℃，保温8h～14h，优选12h，第二阶段导热油由-10℃升至0℃，6h～10h，优选8h。
优选地，后干燥阶段将导热油由0℃升至25℃，保温11～15h，优选13h。
在经过大量的研究后，我们惊奇的发现通过筛选乳糖和替加环素的比例、盐酸和替加环素的比例、药液的配制温度以及优化冻干工艺可以改善替加环素制剂外观、提高其稳定性和复溶速度。进一步的，本发明所提供的替加环素的组合物及其制备方法，其稳定性优于现有制剂，安全性高，并且制备工艺简单、方便可行，重复性好，生产成本较低，很容易实现工业化大生产，从而可以产生可观的经济和社会效益。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1
替加环素25g
乳糖12.5g
盐酸6.25g
称取12.5g乳糖加入200ml注射用水搅拌溶解；取针用活性炭0.3g,(用量约为溶液体积的0.15％，w/v)，用少量注射用水润湿后加入到乳糖溶液中，50～60℃保温搅拌15min后过滤脱炭。脱炭后的溶液用冷却的注射用水(水温20℃)加至500ml；称取处方量的替加环素25g，量取500g注射用水不断润湿替加环素后加入上述溶液中，边加边搅拌；称取6.25g盐酸加入200ml已冷却的注射用水稀释后加入上述含乳糖和替加环素的溶液中，边加边搅拌；用已冷却的注射用水(水温20℃)补加至1.25L。药液经两级除菌滤芯过滤后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约2.5ml，半加塞，装盘冻干，其中预冻阶段设定导热油为-14℃保温2h后设定导热油为-45℃保温2h；一次升华采用阶段升温，第一阶段导热油由-45℃升至-10℃，保温12h，第二阶段导热油由-10℃升至0℃，保温8h；后干燥阶段将导热油由0℃升至25℃，保温13h，压塞后破空出料，获得替加环素的冻干组合物。
实施例2
替加环素25g
乳糖25g
盐酸6.25g
称取25g乳糖加入200ml注射用水搅拌溶解；取针用活性炭0.3g,(用量约为溶液体积的0.15％，w/v)，用少量注射用水润湿后加入到乳糖溶液中，50～60℃保温搅拌15min后过滤脱炭。脱炭后的溶液用冷却的注射用水(水温20℃)加至500ml；称取处方量的替加环素25g，量取500g注射用水不断润湿替加环素后加入上述溶液中，边加边搅拌；称取6.25g盐酸加入200ml已冷却的注射用水稀释后加入上述含乳糖和替加环素的溶液中，边加边搅拌；用已冷却的注射用水(水温20℃)补加至1.25L。药液经两级除菌滤芯过滤后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约2.5ml，半加塞，装盘冻干，其中预冻阶段设定导热油为-14℃保温2h后设定导热油为-45℃保温2h；一次升华采用阶段升温，第一阶段导热油由-45℃升至-10℃，保温12h，第二阶段导热油由-10℃升至0℃，保温8h；后干燥阶段将导热油由0℃升至25℃，保温13h，压塞后破空出料，获得替加环素的冻干组合物。
实施例3
替加环素25g
乳糖50g
盐酸6.25g
称取50g乳糖加入200ml注射用水搅拌溶解；取针用活性炭0.3g,(用量约为溶液体积的0.15％，w/v)，用少量注射用水润湿后加入到乳糖溶液中，50～60℃保温搅拌15min后过滤脱炭。脱炭后的溶液用冷却的注射用水(水温20℃)加至500ml；称取处方量的替加环素25g，量取500g注射用水不断润湿替加环素后加入上述溶液中，边加边搅拌；称取6.25g盐酸加入200ml已冷却的注射用水稀释后加入上述含乳糖和替加环素的溶液中，边加边搅拌；用已冷却的注射用水(水温20℃)补加至1.25L。药液经两级除菌滤芯过滤后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约2.5ml，半加塞，装盘冻干，其中预冻阶段设定导热油为-14℃保温2h后设定导热油为-45℃保温2h；一次升华采用阶段升温，第一阶段导热油由-45℃升至-10℃，保温12h，第二阶段导热油由-10℃升至0℃，保温8h；后干燥阶段将导热油由0℃升至25℃，保温13h，压塞后破空出料，获得替加环素的冻干组合物。
实施例4
替加环素25g
乳糖75g
盐酸6.25g
称取75g乳糖加入200ml注射用水搅拌溶解；取针用活性炭0.3g,(用量约为溶液体积的0.15％，w/v)，用少量注射用水润湿后加入到乳糖溶液中，50～60℃保温搅拌15min后过滤脱炭。脱炭后的溶液用冷却的注射用水(水温20℃)加至500ml；称取处方量的替加环素25g，量取500g注射用水不断润湿替加环素后加入上述溶液中，边加边搅拌；称取6.25g盐酸加入200ml已冷却的注射用水稀释后加入上述含乳糖和替加环素的溶液中，边加边搅拌；用已冷却的注射用水(水温20℃)补加至1.25L。药液经两级除菌滤芯过滤后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约2.5ml，半加塞，装盘冻干，其中预冻阶段设定导热油为-14℃保温2h后设定导热油为-45℃保温2h；一次升华采用阶段升温，第一阶段导热油由-45℃升至-10℃，保温10h，第二阶段导热油由-10℃升至0℃，保温7h；后干燥阶段将导热油由0℃升至25℃，保温13h，压塞后破空出料，获得替加环素的冻干组合物。
实施例5
替加环素25g
乳糖50g
盐酸3.75g
称取50g乳糖加入200ml注射用水搅拌溶解；取针用活性炭0.3g,(用量约为溶液体积的0.15％，w/v)，用少量注射用水润湿后加入到乳糖溶液中，50～60℃保温搅拌15min后过滤脱炭。脱炭后的溶液用冷却的注射用水(水温20℃)加至500ml；称取处方量的替加环素25g，量取500g注射用水不断润湿替加环素后加入上述溶液中，边加边搅拌；称取3.75g盐酸加入200ml已冷却的注射用水稀释后加入上述含乳糖和替加环素的溶液中，边加边搅拌；用已冷却的注射用水(水温20℃)补加至1.25L。药液经两级除菌滤芯过滤后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约2.5ml，半加塞，装盘冻干，其中预冻阶段设定导热油为-14℃保温2h后设定导热油为-45℃保温2h；一次升华采用阶段升温，第一阶段导热油由-45℃升至-10℃，保温12h，第二阶段导热油由-10℃升至0℃，保温8h；后干燥阶段将导热油由0℃升至25℃，保温13h，压塞后破空出料，获得替加环素的冻干组合物。
实施例6
替加环素25g
乳糖50g
盐酸5.0g
称取50g乳糖加入200ml注射用水搅拌溶解；取针用活性炭0.3g,(用量约为溶液体积的0.15％，w/v)，用少量注射用水润湿后加入到乳糖溶液中，50～60℃保温搅拌15min后过滤脱炭。脱炭后的溶液用冷却的注射用水(水温20℃)加至500ml；称取处方量的替加环素25g，量取500g注射用水不断润湿替加环素后加入上述溶液中，边加边搅拌；称取5.0g盐酸加入200ml已冷却的注射用水稀释后加入上述含乳糖和替加环素的溶液中，边加边搅拌；用已冷却的注射用水(水温20℃)补加至1.25L。药液经两级除菌滤芯过滤后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约2.5ml，半加塞，装盘冻干，其中预冻阶段设定导热油为-14℃保温2h后设定导热油为-45℃保温2h；一次升华采用阶段升温，第一阶段导热油由-45℃升至-10℃，保温10h，第二阶段导热油由-10℃升至0℃，保温7h；后干燥阶段将导热油由0℃升至25℃，保温13h，压塞后破空出料，获得替加环素的冻干组合物。
实施例7
替加环素25g
乳糖50g
盐酸7.5g
称取50g乳糖加入200ml注射用水搅拌溶解；取针用活性炭0.3g,(用量约为溶液体积的0.15％，w/v)，用少量注射用水润湿后加入到乳糖溶液中，50～60℃保温搅拌15min后过滤脱炭。脱炭后的溶液用冷却的注射用水(水温20℃)加至500ml；称取处方量的替加环素25g，量取500g注射用水不断润湿替加环素后加入上述溶液中，边加边搅拌；称取7.5g盐酸加入200ml已冷却的注射用水稀释后加入上述含乳糖和替加环素的溶液中，边加边搅拌；用已冷却的注射用水(水温20℃)补加至1.25L。药液经两级除菌滤芯过滤后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约2.5ml，半加塞，装盘冻干，其中预冻阶段设定导热油为-14℃保温2h后设定导热油为-45℃保温2h；一次升华采用阶段升温，第一阶段导热油由-45℃升至-10℃，保温12h，第二阶段导热油由-10℃升至0℃，保温8h；后干燥阶段将导热油由0℃升至25℃，保温13h，压塞后破空出料，获得替加环素的冻干组合物。
实施例8
替加环素25g
乳糖50g
盐酸6.25g
称取50g乳糖加入200ml注射用水搅拌溶解；取针用活性炭0.3g,(用量约为溶液体积的0.15％，w/v)，用少量注射用水润湿后加入到乳糖溶液中，50～60℃保温搅拌15min后过滤脱炭。脱炭后的溶液用冷却的注射用水(水温15℃)加至500ml；称取处方量的替加环素25g，量取500g注射用水不断润湿替加环素后加入上述溶液中，边加边搅拌；称取6.25g盐酸加入200ml已冷却的注射用水稀释后加入上述含乳糖和替加环素的溶液中，边加边搅拌；用已冷却的注射用水(水温15℃)补加至1.25L。药液经两级除菌滤芯过滤后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约2.5ml，半加塞，装盘冻干，其中预冻阶段设定导热油为-14℃保温2h后设定导热油为-45℃保温2h；一次升华采用阶段升温，第一阶段导热油由-45℃升至-10℃，保温8h，第二阶段导热油由-10℃升至0℃，保温6h；后干燥阶段将导热油由0℃升至25℃，保温13h，压塞后破空出料，获得替加环素的冻干组合物。
对比实施例1：
称取25g替加环素、25g右旋糖酐、2.5g枸橼酸钠及2g无水亚硫酸钠，先将右旋糖酐置无菌容器中，加入80％量注射用水使之溶解，待注射用冷却至4℃后加入枸橼酸钠及无水亚硫酸钠，溶解并搅拌均匀，再加入替加环素，搅拌使之全部溶解并混合均匀，用1mol/L盐酸或1mol/L氢氧化钠溶液调pH至7.8，再加入0.1％的针用活性炭，搅拌吸附30分钟，抽滤脱炭，加注射用水定容至1.25L。药液经两级除菌滤芯过滤后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约2.5ml，半加塞，装盘冻干，其中预冻阶段设定导热油-45℃保温4h；一次升华采用阶段升温，第一阶段导热油由-45℃升至-10℃，保温8h，第二阶段导热油由-10℃升至0℃，保温5h；后干燥阶段将导热油由0℃升至25℃，保温13h，压塞后破空出料，获得替加环素的冻干组合物。
对比实施例2
替加环素25g
乳糖150g
盐酸3.25g
称取150g乳糖加入200ml注射用水搅拌溶解；取针用活性炭0.3g,(用量约为溶液体积的0.15％，w/v)，用少量注射用水润湿后加入到乳糖溶液中，50～60℃保温搅拌15min后过滤脱炭。脱炭后的溶液用冷却的注射用水(水温4℃)加至500ml；称取处方量的替加环素25g，量取500g注射用水不断润湿替加环素后加入上述溶液中，边加边搅拌；称取6.25g盐酸加入200ml已冷却的注射用水稀释后加入上述含乳糖和替加环素的溶液中，边加边搅拌；用已冷却的注射用水(水温4℃)补加至1.25L。药液经两级除菌滤芯过滤后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约2.5ml，半加塞，装盘冻干，其中预冻阶段设定导热油-45℃保温4h；一次升华将导热油升至0℃，保温14h；后干燥阶段将导热油由0℃升至25℃，保温25h，压塞后破空出料，获得替加环素的冻干组合物。
替加环素制剂稳定性比较
考察上述10个实施例和2个对比实施例的样品，进行40℃稳定性考察。用HPLC对替加环素进行分析，所用分析柱ODSC18柱，柱温：30℃，流速：1.0ml/min，检测波长：248nm，流动相A：(磷酸氢二胺2.6g，加940ml水使溶解，加入0.1mol/L乙二胺四乙酸二钠溶液10ml，调节pH值至7.8)-乙腈(950:50)；流动相B：(磷酸氢二胺2.6g，加490ml水使溶解，加入0.1mol/L乙二胺四乙酸二钠溶液10ml，调节pH值至7.8)-乙腈(500:500)；梯度洗脱程序如下:
| 时间(min) | 0 | 40 | 48 | 50 | 55 |
| 流动相A(％) | 76 | 28 | 28 | 76 | 76 |
| 流动相B(％) | 24 | 72 | 72 | 24 | 24 |
考察替加环素药物组合物在40℃的稳定性情况，结果见表1。
表140℃放置30天稳定性的考察结果
考察替加环素药物组合物复溶效果，结果见表2。
表240℃放置30天复溶效果的考察结果
通过表1和表2的比较可以发现，本发明实施例制备的替加环素冻干制剂，稳定性、外观以及复溶效果等均得到了显著地提高，并且制备工艺简单，无需添加抗氧化剂，安全性较高，适合工业化生产。
Claims (12)
1.替加环素药物组合物，其特征在于，由替加环素、乳糖和盐酸按下述重量配比组成，其中，替加环素1份、乳糖0.5～5份，盐酸0.15～0.35份。
2.根据权利要求1所述的替加环素药物组合物，其特征在于，所述乳糖为0.5～3份，优选0.5～2份，更优选1～2份。
3.根据权利要求1所述的替加环素药物组合物，其特征在于，所述盐酸为0.15～0.3份，优选0.2～0.3份。
4.根据权利要求1所述的替加环素药物组合物，其特征在于，所述组合物是冻干粉针剂。
5.替加环素药物组合物的制备方法包括以下步骤：
1)将乳糖用注射用水溶解，活性炭吸附后过滤脱炭，溶液冷却后加入替加环素，混匀至替加环素溶解，加入盐酸后定容，得替加环素溶液；
2)药液经滤芯过滤后灌装于西林瓶中，灌装，半加塞，装盘冻干。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，替加环素溶解温度在20～25℃。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述替加环素溶液浓度为20mg/ml。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，冻干工艺包括预冻阶段、一次升华阶段和后干燥阶段，优选的，所述预冻阶段先设定导热油为-14℃保温2h后，再设定导热油为-45℃保温2h。
9.根据权利要求5所述的制备方法，包括以下步骤：
1)将乳糖用16～20％的注射用水溶解，0.15％(W/V)活性炭吸附15min后过滤脱炭，溶液冷却至20～25℃后加入替加环素，混匀，加入盐酸后定容至加环素溶液浓度为20mg/ml；
2)药液经两级除菌滤芯过滤后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约2.5ml，半加塞，装盘冻干，其中预冻阶段设定导热油-45℃保温2h～6h；一次升华采用阶段升温，第一阶段导热油由-45℃升至-10℃～-20℃，保温6h～16h，第二阶段导热油由-10℃升至0℃～20℃，保温4h～12h；后干燥阶段将导热油由0℃升至25℃，保温11～18h，压塞后破空出料。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述预冻阶段采用分段降温，先将替加环素溶液降至-14℃至-16℃，并保温1h～3h，优选2h，,最终温度控制在-45℃，并保温1h～3h，优选2h。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述一次升华阶段采用分段升温，第一阶段导热油由-45℃升至-10℃，保温8h～14h，优选12h，第二阶段导热油由-10℃升至0℃，保温6h～10h，优选8h。
12.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述后干燥阶段将导热油由0℃升至25℃，保温11～15h，优选13h。
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