CN105037168A - 利用d-酒石酸拆分制备s-5-溴-1-氨基茚满 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以5-溴-1-茚酮为起始原料制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法。具体操作是：（1）在高压釜内，以醇为溶剂，5-溴-1-茚酮为原料，镍/硅藻土负载催化剂KT-02为加氢催化剂，液氨为氨化试剂，通入氢气进行氢化还原得5-溴-1-氨基茚满；所得5-溴-1-氨基茚满粗品无需纯化即可进行下步反应；（2）醇溶剂中，拆分剂D-酒石酸与5-溴-1-氨基茚满反应得S-5-溴-1-氨基茚满的D-酒石酸盐；盐用醇溶液重结晶纯化；（3）纯化后的盐用碱进行碱化处理，可得产品S-5-溴-1-氨基茚满。本发明提供的技术方法操作简单，拆分效率高，生产成本低等特点，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种光学纯手性胺的制备方法，尤其涉及一种以5-溴-1-茚酮为原料制备光学纯S-5-溴-1-氨基茚满的方法。
背景技术
S-5-溴-1-氨基茚满是一类非常重要的手性医药中间体。在现有的S-5-溴-1-氨基茚满相关报道中，关于如何制备得到光学纯S-5-溴-1-氨基茚满则鲜有报道。如何获得一种高效、方便制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法是本发明所要解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低且简单易行的拆分获得光学纯S-5-溴-1-氨基茚满的方法。本发明是一种以5-溴-1-茚酮为原料制备S-5-溴-1-氨基茚满，具体操作如下：（1）高压釜内，以甲醇或乙醇为溶剂，依次按一定比例加入原料5-溴-1-茚酮，加氢催化剂镍/硅藻土负载催化剂KT-02，密封高压釜，氮气置换出釜内空气后，再用氢气置换氮气；置换完成后，通入一定量的液氨作为氨化试剂；最后通入氢气压力，并升温进行反应；一定时间后，至氢气压力不再下降，停止反应；反应结束后，用氮气排除体系中的氢气、残余氨气；过滤除去催化剂，浓缩得5-溴-1-氨基茚满；（2）在醇溶剂中加入上步所得5-溴-1-氨基茚满，以及一定量的D-酒石酸，搅拌、升温，于回流条件下反应一定时间，结束后降温、结晶、抽滤得S-5-溴-1-氨基茚满的D-酒石酸盐；所得盐用醇溶剂重结晶进行纯化；（3）纯化后的盐溶于一定量的水中，加碱液调节PH值；再经有机溶剂萃取、干燥、浓缩等操作得S-5-溴-1-氨基茚满。
根据所述本发明中氢化还原制备5-溴-1-氨基茚满时所用加氢催化剂为镍/硅藻土负载催化剂KT-02，加入质量为5-溴-1-茚酮的5%~20%；氢化还原制备5-溴-1-氨基茚满时所用氨化试剂为液氨，液氨与5-溴-1-茚酮的当量比为5:1~10:1；氢化还原制备5-溴-1-氨基茚满时反应氢气压力为1.0~3.0MPa；氢化还原制备5-溴-1-氨基茚满时反应温度为60~90℃；拆分5-溴-1-氨基茚满时所用拆分剂为D-酒石酸；D-酒石酸与5-溴-1-氨基茚满的当量比为1:1~3:1；拆分及重结晶反应时所用溶剂醇为甲醇或乙醇。
本发明所述的工艺具备如下优点：（1）5-溴-1-氨基茚满制备过程简单、方便。（2）拆分过程中手性拆分剂拆分效率高，化学性质稳定。（3）工艺条件温和，适宜于工业化生产。（4）所得产品S-5-溴-1-氨基茚满纯度大于99%，ee值大于99%。本发明为光学纯S-5-溴-1-氨基茚满的拆分制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。
具体实施方法：
（1）5-溴-1-氨基茚满的制备
在1000ml高压釜内，依次加入600ml甲醇，105g（0.5mol）5-溴-1-茚酮，10g催化剂KT-02；密封高压釜，用氢气将反应釜内空气置换二次后，往釜中通入液氨51g（3.0mol），液氨加入完毕，通入氢气至压力为2.0MPa，开启搅拌，并升温至70℃进行反应，氢气压力不再减少时，停止反应，将反应液过滤、浓缩得5-溴-1-氨基茚满。
（2）5-溴-1-氨基茚满拆分
在1000ml圆底烧瓶内，加入18.0G（0.12mol）D-酒石酸、400ml甲醇，磁力搅拌，55℃下加入21.1G（0.1mol）5-溴-1-氨基茚满，回流反应1.5h。自然冷却，冷至室温，析出沉淀，抽滤得S-5-溴-1-氨基茚满的D-酒石酸盐粗品15.1g。用140ml甲醇重结晶，得13.9g精制S-5-溴-1-氨基茚满的D-酒石酸盐，收率为40.5%。
（3）制备S-5-溴-1-氨基茚满
将上步所得S-5-溴-1-氨基茚满的D-酒石酸盐13.9g溶解于200ml水中，滴加氨水溶液调节PH值至13，用二氯甲烷（100ml,50ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷层合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得S-5-溴-1-氨基茚满7.8g，收率为37.0%，ee值为99.5%。
Claims (7)
1.本发明公开的是一种以5-溴-1-茚酮为起始原料制备光学纯S-5-溴-1-氨基茚满的方法，具体步骤操作如下：(1)高压釜内，以甲醇或乙醇为溶剂，依次按一定比例加入原料5-溴-1-茚酮，加氢催化剂镍/硅藻土负载催化剂KT-02，密封高压釜，氮气置换出釜内空气后，再用氢气置换氮气；置换完成后，通入一定量的液氨作为氨化试剂；最后通入氢气压力，并升温进行反应；一定时间后，至氢气压力不再下降，停止反应；反应结束后，用氮气排除体系中的氢气、残余氨气；过滤除去催化剂，浓缩得5-溴-1-氨基茚满；(2)在醇溶剂中加入上步所得5-溴-1-氨基茚满，以及一定量的D-酒石酸，搅拌、升温，于回流条件下反应一定时间，结束后降温、结晶、抽滤得S-5-溴-1-氨基茚满的D-酒石酸盐；所得盐用醇溶剂重结晶进行纯化；(3)纯化后的盐溶于一定量的水中，加碱液调节PH值；再经有机溶剂萃取、干燥、浓缩等操作得S-5-溴-1-氨基茚满；其反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述一种S-5-溴-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：氢化还原制备5-溴-1-氨基茚满时所用加氢催化剂为镍/硅藻土负载催化剂KT-02，加入质量为5-溴-1-茚酮的5％～20％。
3.根据权利要求1所述一种制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法，其特征在于：氢化还原制备5-溴-1-氨基茚满时所用氨化试剂为液氨，液氨与5-溴-1-茚酮的当量比为5:1～10:1。
4.根据权利要求1所述一种制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法，其特征在于：氢化还原制备5-溴-1-氨基茚满时反应氢气压力为1.0～3.0MPa。
5.根据权利要求1所述一种制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法，其特征在于：氢化还原制备5-溴-1-氨基茚满时反应温度为60～90℃。
6.根据权利要求1所述一种制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法，其特征在于：拆分5-溴-1-氨基茚满时所用拆分剂为D-酒石酸；D-酒石酸与5-溴-1-氨基茚满的当量比为1:1～3:1。
7.根据权利要求1所述一种制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法，其特征在于：拆分及重结晶反应时所用溶剂醇为甲醇或乙醇。
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