CN105001232A - 一种莫昔克丁的提纯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种莫昔克丁的提纯方法，将莫昔克丁粗品与溶剂混合并加入抗氧剂，在60-80℃条件下搅拌制得溶液，然后加入溶析剂通过降温结晶，最后在真空条件下干燥获得纯度96%以上的高纯莫昔克丁；本发明具有结晶时间短、成本低、收率高的优点，为莫昔克丁纯度的提高提供了新方法。
Description
技术领域
本发明提供了一种莫昔克丁的提纯方法，属于药物化学领域。
背景技术
莫昔克丁是一种链霉菌发酵产生的半合成单一成分的大环内酯类抗生素，是尼莫克汀的衍生物。大环内酯类抗寄生虫药由两大类组成，即阿维菌素类和米尔贝霉素类。莫昔克丁相对于伊维菌素和阿维菌素有着更广的驱虫活性、长效性和安全等特性。20世纪80年代中期，莫昔克丁开始作为兽用驱虫药使用。作为新一代驱虫药物，莫昔克丁能够高效的杀灭线虫和体表寄生虫，同时对动物有很好的安全性。它在用药剂量、剂型开发、耐药性和体内药物分布等方面优于伊维菌素。目前，莫昔克丁是被广泛用于兽医临床的广谱、高效、新型大环内酯类驱虫抗生素。关于莫昔克丁的合成和分离纯化在美国专利 US4916154A 和US5106994、中国专利 CN101372492A和CN 103601735A中有相关说明。
目前已知的莫昔克丁提纯方法有：①向莫昔克丁与甲基环己烷溶液中加入水，剧烈搅拌数天，可以得到白色莫昔克丁沉淀。这种方法耗时长，产率低，并且产物纯度提高不明显；②中国专利 CN101372492A 中提到的柱层析提纯方法，这种方法可以得到 90% 以上纯度的莫昔克丁，但是耗费大量有机溶剂，生产周期长，导致成本偏高、产能低；③美国专利 US7348417、US7645863 和它们的中国同族专利 CN1626536A 中公开的方法：使用甲基环己烷和正庚烷重结晶提纯莫昔克丁，这种方法可以制得 94%以上纯度的莫昔克丁，但是甲基环己烷和正庚烷的沸点非常接近，导致溶剂无法回收使用，成本偏高；④中国专利CN 103601735 A中提到使用正庚烷在加入晶种的条件下对莫昔克丁进行结晶提纯，但产品纯度无明显提高。
发明内容
本发明提供一种莫昔克丁的提纯方法，旨在降低提纯成本，同时产品纯度明显提高。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种莫昔克丁的提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将莫昔克丁粗品加入溶剂中，并同时加入抗氧剂，在60-80℃条件下，搅拌得到透明的莫昔克丁溶液；所述溶剂与莫昔克丁粗品的重量比为（0.6-1）:1，抗氧剂加入量为莫昔克丁粗品重量的0.1%-2%；
（2）在搅拌的条件下，向莫昔克丁溶液中加入溶析剂，溶析剂与莫昔克丁粗品的重量比为（3-6）:1；
（3）在搅拌的条件下，降温至0-20℃，过滤得到莫昔克丁晶体；
（4）真空条件下干燥获得纯度96%以上的莫昔克丁。
本发明进一步技术方案还具有以下特征：
所述溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
所述抗氧剂是2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚。
所述溶析剂是正庚烷或正己烷。
所述加入溶析剂时搅拌速率为20-40 r/min。
所述降温时搅拌速率为60-80 r/min。
所述降温速率为4-10 ℃/h。
优选地，一种莫昔克丁的提纯方法，包括以下步骤：
（1）将莫昔克丁粗品加入乙醇溶剂中，并同时加入抗氧剂2,6-
二叔丁基-4-甲基苯酚，在60-80℃条件下，搅拌得到透明的莫昔克丁溶液；所述乙醇溶剂与莫昔克丁粗品的重量比为0.6:1，抗氧剂2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚加入量为莫昔克丁粗品重量的1%；
（2）在搅拌的条件下，向莫昔克丁溶液中加入莫昔克丁粗品4.5倍重量的溶析剂正庚烷；
（3）在搅拌的条件下，降温至10℃，过滤得到莫昔克丁晶体；
（4）真空条件下干燥获得纯度97.8%以上莫昔克丁，收率为86.3%。
有益效果：本发明采用莫昔克丁粗品与适当的有机溶剂混合，制成溶剂，加入适当的溶析剂，降温冷却后获得纯度96%以上的高纯莫昔克丁，具有成本低，结晶时间短，溶剂可以回收使用，收率高的优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1：
100mL 圆底烧瓶内投入莫昔克丁粗品（10g，纯度 92%）、甲醇10mL、2,6-
二叔丁基-4-甲基苯酚0.1g，升温至60℃，搅拌至溶清；随即加入30g正庚烷，
然后每小时降温6-8℃，降温至10℃，过滤，滤饼用 10℃正庚烷淋洗。滤饼 80℃真空干燥20 小时，获得高纯度莫昔克丁，莫昔克丁产率为81.0%，纯度为 97.5%。
实施例2-4：其他工艺条件及实验步骤同实施例1，但使用不同重量的溶析剂正庚烷，实验结果见表1。证明正庚烷是莫昔克丁粗品重量的3倍，纯度最高。溶析剂同样可以选择正己烷，作用结果相近，不再举例赘述。
表1 使用不同重量的正庚烷的结晶结果
| 项 目 | 正庚烷重量/g | 莫昔克丁产率/% | 纯度/% |
| 实施例2 | 30 | 81.0 | 97.5 |
| 实施例3 | 45 | 87.2 | 97.0 |
| 实施例4 | 60 | 90.3 | 95.2 |
实施例5-7：其他工艺条件及实验步骤同实施例1，但使用不同溶剂，实验结果见表2。证明乙醇作为溶剂，产品纯度最高。
表2使用不同溶剂的结晶结果
| 项 目 | 溶剂 | 莫昔克丁产率/% | 纯度/% |
| 实施例5 | 乙醇 | 76.2 | 98.4 |
| 实施例6 | 正丙醇 | 72.4 | 97.3 |
| 实施例7 | 异丙醇 | 70.5 | 96.2 |
实施例8-10：其他工艺条件及实验步骤同实施例1，但乙醇用量不同，实验结果见表3。证明乙醇用量为10 mL，产品纯度最高。
表3使用乙醇用量的结晶结果
| 项 目 | 体积/ mL | 莫昔克丁产率/% | 纯度/% |
| 实施例8 | 10 | 76.2 | 98.4 |
| 实施例9 | 8 | 81.3 | 97.2 |
| 实施例10 | 6 | 85.8 | 96.4 |
实施例11-13：其他工艺条件及实验步骤同实施例1，但结晶温度不同，实验结果见表4。证明结晶温度为20℃，产品纯度最高。但10℃时，纯度与20℃非常接近且收率高5.3%。
表4 不同结晶温度的结晶结果
| 项 目 | 结晶温度/℃ | 莫昔克丁产率/% | 纯度/% |
| 实施例11 | 20 | 75.7 | 97.8 |
| 实施例12 | 10 | 81.0 | 97.5 |
| 实施例13 | 0 | 87.3 | 94.2 |
实施例14-16：其他工艺条件及实验步骤同实施例1，但抗氧剂2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚用量不同，实验结果见表5。证明抗氧剂用量为0.1g时（莫昔克丁粗品重量1%），产品纯度最好。
表5 不同抗氧剂用量的结晶结果
| 项 目 | 重量/g | 莫昔克丁产率/% | 纯度/% |
| 实施例14 | 0.2 | 81.0 | 97.5 |
| 实施例15 | 0.1 | 81.0 | 97.5 |
| 实施例16 | 0.01 | 81.0 | 92.2 |
实施例17：综合考虑产品质量和收率，实验步骤同实施例1，莫昔克丁粗品10g，纯度 92%，乙醇用量6 mL，正庚烷用量45 mL，抗氧剂2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.1g，结晶温度10℃时，产品纯度97.8%，收率86.3%。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制；任何熟悉本领域的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围情况下，都可利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同替换、等效变化及修饰，均仍属于本发明技术方案保护的范围内。
Claims (8)
1.一种莫昔克丁的提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将莫昔克丁粗品加入溶剂中，并同时加入抗氧剂，在60-80℃条件下，搅拌得到透明的莫昔克丁溶液；所述溶剂与莫昔克丁粗品的重量比为（0.6-1）:1，抗氧剂加入量为莫昔克丁粗品重量的0.1%-2%；
（2）在搅拌的条件下，向莫昔克丁溶液中加入溶析剂，溶析剂与莫昔克丁粗品的重量比为（3-6）:1；
（3）在搅拌的条件下，降温至0-20℃，过滤得到莫昔克丁晶体；
（4）真空条件下干燥获得纯度96%以上的莫昔克丁。
2. 根据权利要求1所述一种莫昔克丁的提纯方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
3. 根据权利要求1所述一种莫昔克丁的提纯方法，其特征在于，所述抗氧剂为2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚。
4. 根据权利要求1所述一种莫昔克丁的提纯方法，其特征在于，所述溶析剂为正庚烷或正己烷。
5.根据权利要求1所述一种莫昔克丁的提纯方法，其特征在于，加入溶析剂时搅拌速率为20-40 r/min。
6.根据权利要求1所述一种莫昔克丁的提纯方法，其特征在于，降温时搅拌速率为60-80 r/min。
7.根据权利要求1所述一种莫昔克丁的提纯方法，其特征在于，降温速率为4-10 ℃/h。
8.根据权利要求1所述一种莫昔克丁的提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将莫昔克丁粗品加入乙醇溶剂中，并同时加入抗氧剂2,6-
二叔丁基-4-甲基苯酚，在60-80℃条件下，搅拌得到透明的莫昔克丁溶液；所述乙醇溶剂与莫昔克丁粗品的重量比为0.6:1，抗氧剂2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚加入量为莫昔克丁粗品重量的1%；
（2）在搅拌的条件下，向莫昔克丁溶液中加入莫昔克丁粗品4.5倍重量的溶析剂正庚烷；
（3）在搅拌的条件下，降温至10℃，过滤得到莫昔克丁晶体；
（4）真空条件下干燥获得纯度97.8%以上莫昔克丁，收率为86.3%。
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