CN104447919A - 一种20,23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯原料药的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及大环内酯类药物原料药的精制方法技术领域，具体公开了一种20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯原料药的精制方法。本发明方法以20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品（含油状/油状）为起始原料，用溶剂溶解，加入有机酸，搅拌成盐，抽滤，该盐用纯水溶解，加入乙酸乙酯，调节pH呈碱性，分除水层，有机层馏干，所得固体以乙腈重结晶得到20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯成品。本发明制备方法简便，精制所得的20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯总杂质低，精制收率高，制备成注射剂后澄清度好。
Description
技术领域
本发明涉及大环内酯类药物原料药的精制方法技术领域，尤其涉及一种20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯原料药的精制方法。
背景技术
20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(Tildipirosin)，别名：泰地罗新，是大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物。结构式如下：
泰地罗新(Tildipirosin)是默克公司开发的最新动物专用的大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物，对牛、猪的呼吸道疾病具有十分明显的治疗效果，药效强于泰乐菌素、替米考星，而且具备动物专用、用量少、一次给药全程治疗、超长的消除半衰期、生物利用度高、低残留等优点。
关于20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的化学合成方法，国内外相关资料已报到了多种合成路线：
WO0116148：日本公司首先报道以20，23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基泰乐内酯为原料，合成终产物泰地罗新。此方法通过过柱得到20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯产品，不适合工业化生产。
WO 2008012343，WO 2009013351：英特威国际有限公司发表了两份国际专利申请，其中WO 2008012343为化合物合成专利，WO 2009013351为化合物晶型专利，两份专利中皆提到了泰地罗新的合成方法。
CN102863487：公开了一种新的制备方法，但精制方法与上述专利文献一致。
上述两种方法皆是以盐酸，氢氧化钠调节pH值，根据酸碱性使产品在水相与有机相之间溶解进行精制，没有拿出20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯盐酸盐的过程，所得到的20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯产品粗品很难正常得到合格固体产品，成油现象严重，严重阻碍了20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备与生产的可行性。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一种20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯原料药的精制方法。发明人通过对20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成工艺进行深入的研究，提供一种简便有效的20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯原料药的精制方法，本发明克服了现有技术中精制过程简陋、得到的20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品很难正常得到合格固体产品的缺陷，精制过程中增加拿出20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯盐的过程，所得到的20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯产品粗品为固体粉末状，没有油性成分，后续重结晶精制效率与质量得到极大的提高，更加有利于合格产品的生产。
本发明通过以下技术方案来实现：
一种20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯原料药的精制方法，步骤如下：
(1)以20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品为起始原料，用溶剂溶解，加入有机酸，搅拌成盐，反应完毕后，倾入乙酸乙酯中，产生大量固体，抽滤，得到20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯盐；
本步骤中，各原料的用量比例为20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品：溶剂：有机酸：乙酸乙酯＝1g：4ml：0.5g：10ml。
(2)将20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯盐干燥(优选真空干燥)后用纯水溶解，加入乙酸乙酯，加入碱(优选氢氧化钠)调节pH＝8.0-8.5，然后静置分层，分除水层，有机层馏干，所得固体以乙腈重结晶得到20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯成品。
所述溶剂为低级酮、低级醇或低级酸；
其中，低级酮选自丙酮、丁酮和戊酮中的一种或任意组合；
其中，低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇和丁醇中的一种或任意组合；
其中，低级酸选自甲酸、乙酸和丙酸中的一种或任意组合。
优选的，所述溶剂为丙酮、丁酮或无水乙醇。
所述有机酸选自酒石酸、月桂酸、马来酸、富马酸、苹果酸、水杨酸、苯乙酸和甲磺酸中的一种或任意组合，优选酒石酸或富马酸。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：
本发明制备方法简便，精制收率高，精制所得的20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯纯度高，总杂质低，制备成注射剂后澄清度好，注射剂工艺中无需增加后续的多次脱色、精制步骤，缩短工艺步骤，提高了产品收率，降低了生产成本，适宜作为注射用药的原料药使用。
具体实施方式
下面申请人将结合若干具体实施例对本发明的精制方法加以详细说明，目的在于使本领域技术人员更好地实践本发明的技术方案，以下实施例不应在任何程度上被理解为对本发明权利要求书请求保护范围的限制。
以下实施例中所用原料20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品的获得方法：按照International Publication Number为WO 2008/012343 A2的PCT申请中第133段开始记载的Example 1所描述的方法，由发明人自制得到，制得的粗品为固体混合物，明显带着粘稠的油状物质在其中，或者是纯油状物。
实施例1：
一种20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯原料药的精制方法，步骤如下：
将20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品10g加入三口瓶中，加入40ml丙酮，搅拌溶解后，加入5g富马酸，室温搅拌1小时，反应完毕后，倾入100ml乙酸乙酯中，出现大量固体，滤过，得到20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯富马酸盐，40℃，-0.098Mpa真空干燥5小时。
将干燥后的20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯富马酸盐溶于50ml水，搅拌溶解后，加入100ml乙酸乙酯，以6mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝8.0-8.5，静置分层，分除水层，有机层馏干得到粉末状粗品固体9.5g，加入乙腈9.5ml重结晶一次即得到纯度高于99％的固体。
将得到的固体在烘箱中40℃下干燥5小时，干燥中间断地翻动固体，至恒重，得到8.4g 20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯原料药成品(没有油性成分)，精制收率，84％；颜色，白色；纯度99.6％。样品通过华中科技大学分析测试中心确证了结构，其中元素分析(C41H71N3O8)理论值(实测值，％)：C 67.088(66.96)；H 9.75(9.48)；N 5.72(5.72)。FT-IR(KBr)ν/cm-1：3456，(环烷醇羟基伸缩振动特征吸收峰νO-H)；2969～2690，(甲基、亚甲基饱和碳氢特征吸收峰νC-H)；1592，(杂环多取代共轭骨架振动峰)；1452，(亚甲基的变形振动δC-H)；1058，1085，(碳氧单键特征吸收峰νC-O)；905，932，(乙烯基酮碳碳双键特征吸收峰δC＝C)；NMR包括：1H谱，重氢交换后的1H谱，13C谱，DEPT135谱，DEPT90谱，H-H COSY谱，C-H HSQC谱，C-H HMBC谱。
本实施例得到的高纯度的泰地罗新产品，其含量大于99.5％，单杂小于0.1％，将其制成泰地罗新注射剂，溶液澄清度浅于黄色4号标准比色液，产品质量达到药用标准。
实施例2：
一种20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯原料药的精制方法，步骤如下：
将20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品10g加入三口瓶中，加入40ml丁酮，搅拌溶解后，加入5g酒石酸，室温搅拌1小时，反应完毕后，倾入100ml乙酸乙酯中，出现大量固体，滤过，得到20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯酒石酸盐，40℃，-0.098Mpa真空干燥5小时。
将干燥后的20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯酒石酸盐溶于50ml水，搅拌溶解后，加入100ml乙酸乙酯，以6mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝8.0-8.5，静置分层，分除水层，有机层馏干得到粉末状粗品固体9.0g，加入乙腈9.0ml重结晶一次即得到纯度高于99％的固体。
将得到的固体在烘箱中40℃下干燥5小时，干燥中间断地翻动固体，至恒重，得到7.8g 20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯原料药成品(没有油性成分)，精制收率，78％；颜色，白色；纯度99.7％，单杂小于0.1％，将其制成泰地罗新注射剂，溶液澄清度浅于黄色4号标准比色液，产品质量达到药用标准。
实施例3：
一种20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯原料药的精制方法，步骤如下：
将20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品10g加入三口瓶中，加入40ml无水乙醇，搅拌溶解后，加入5g富马酸，室温搅拌1小时，反应完毕后，倾入100ml乙酸乙酯中，出现大量固体，滤过，得到20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯富马酸盐，40℃，-0.098Mpa真空干燥5小时。
将干燥后的20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯富马酸盐溶于50ml水，搅拌溶解后，加入100ml乙酸乙酯，以6mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝8.0-8.5，静置分层，分除水层，有机层馏干得到粉末状粗品固体9.3g，加入乙腈9.3ml重结晶一次即得到纯度高于99％的固体。
将得到的固体在烘箱中40℃下干燥5小时，干燥中间断地翻动固体，至恒重，得到8.2g 20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯原料药成品(没有油性成分)，精制收率，82％；颜色，白色；纯度99.5％，单杂小于0.1％，将其制成泰地罗新注射剂，溶液澄清度浅于黄色4号标准比色液，产品质量达到药用标准。
Claims (4)
1.一种20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯原料药的精制方法，步骤如下：
(1)以20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品为起始原料，用溶剂溶解，加入有机酸，搅拌成盐，反应完毕后，倾入乙酸乙酯中，产生大量固体，抽滤，得到20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯盐；
(2)将20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯盐干燥后用纯水溶解，加入乙酸乙酯，加入碱调节pH＝8.0-8.5，然后静置分层，分除水层，有机层馏干，所得固体以乙腈重结晶得到20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯成品；
所述溶剂为低级酮、低级醇或低级酸；
所述有机酸选自酒石酸、月桂酸、马来酸、富马酸、苹果酸、水杨酸、苯乙酸和甲磺酸中的一种或任意组合。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：步骤(1)中，各原料的用量比例为20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品：溶剂：有机酸：乙酸乙酯＝1g：4ml：0.5g：10ml。
3.根据权利要求1或2所述的精制方法，其特征在于：所述溶剂为丙酮、丁酮或无水乙醇。
4.根据权利要求1或2所述的精制方法，其特征在于：所述有机酸为酒石酸或富马酸。
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