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CN105008340A - 取代的(r)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸(变体)和其酯，其制备方法和用途 - Google Patents

取代的(r)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸(变体)和其酯，其制备方法和用途 Download PDF

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CN105008340A CN201480010767.0A CN201480010767A CN105008340A CN 105008340 A CN105008340 A CN 105008340A CN 201480010767 A CN201480010767 A CN 201480010767A CN 105008340 A CN105008340 A CN 105008340A
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tetrahydrofuran
fluorophenylamino
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alkyl
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CN201480010767.0A
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亚历山大·瓦西里耶维奇·伊瓦切恩科
O·D·米季金
D·V·克拉夫琴科
A·A·沃罗比约夫
A·S·特里菲伦科夫
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R Drug International LLC
Original Assignee
AVIONCO AVIONCO LLC LLC
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Abstract

本发明涉及通式1的新型化合物，其为雄激素受体抑制剂的合成的中间产物，所述雄激素受体抑制剂作为抗癌制剂受到关注。本发明的主题也包括通式1.1的新型化合物的制备方法，该化合物为雄激素受体抑制剂。要求保护的为通式1或1.1的取代的3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸或其酯，或其立体异构体，其中在式1中，R1＝C1-C4烷基；R2＝H,CH2OCH2CH2Si(CH3)3；和其中在式1.1中，R1＝H,C1-C4烷基；R2＝H,CH2OCH2CH2Si(CH3)3。

Description

取代的(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸(变体)和其酯，其制备方法和用途
发明领域
本发明涉及新型化合物–在雄激素受体抑制剂的合成中的中间产物，所述雄激素受体抑制剂作为抗癌药物受到关注。本发明的主题也为新型化合物-雄激素抗体抑制剂的制备方法。
发明背景
存在已知的雄激素受体的抑制剂，在其中，以前称为MDV3100的Enzalutamide在2012年底以Xtandi进入市场，其旨在用于治疗前列腺癌[WO 2011/106570 A1],以及ARN-509，其作为前列腺癌治疗的药物成功地通过二期临床试验[WO 2008/119015 A2]。
本发明的公开
在本发明的说明书中，术语一般如下定义:
“烷基”意为链中具有1-5个碳原子的脂肪烃直链或支链的基团，优选1-4个碳原子(C1-C4烷基)。支链的烷基意为这样的烷基链，其具有一个或多个取代基，优选C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基。
“氨基基团”意为有或没有被“氨基基团取代基”Rk a和Rk+1 a取代的Rk aRk+1 aN-基团,其含义在本部分中被定义，例如，氨基(H2N-)、甲氨基、二甲氨基、N-(三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)甲氨基、二乙氨基、吡咯烷、吗啉、苄氨基或苯乙氨基。
“氨基羰基”意为C(＝O)NRk aRk+1 a–基团，其任选地被或不被相同的“氨基甲酰基取代基”Rk a和Rk+1 a取代，所述取代基包括氢、烯基、烷基、芳基、杂芳基、杂环基,其含义在本部分中被定义。
“芳基”意为芳族单环或多环系统，其包含6-14个碳原子，优选6-10个碳原子。芳基可以包括一个或多个相同或不同结构的“环系统取代基”。芳基的代表为苯基或萘基、取代的苯基或取代的萘基。芳基可以经非芳族环系统或杂环来增环。
“酰氨基”意为酰基-NH-基团，所述基团的酰基的含义在本部分中被定义。
“卤素”意为氟、氯、溴和碘。优选氟、氯和溴。
“杂环基”意为芳族或非芳族饱和的单环或多环系统，其包含3-10个碳原子，优选5-6个碳原子，其中一个或多个碳原子被例如氮、氧或硫的杂原子取代。杂环基之前的前缀“氮杂”、“氧杂”或“噻”分别意为N、O或S原子存在于环系统中。杂环基可以具有一个或多个相同或不同结构的“环系统取代基”。在杂环基中的N-和S-原子可以被氧化为N-氧化物、S-氧化物和S-二氧化物。杂环类的代表为四氢呋喃、哌啶、吡咯烷、哌嗪、吗啉、硫吗啉、噻唑烷、1,4-二噁烷、四氢噻吩等。
“取代基”意为化学基，其连接至骨架(片段)，例如，“烷基取代基”、“氨基取代基”、“羟基取代基”、“氨基甲酰基取代基”、“环系统取代基”,其含义在本部分中被定义。
“氨基取代基”意为连接至氨基基团的取代基。氨基取代基表示氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基、芳酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、杂环基氨基硫代羰基、增环的杂芳基环烯基、增环的杂芳基环烷基、增环的杂芳基杂环烯基、增环的杂芳基杂环基、增环的芳基环烯基、增环的芳基环烷基、增环的芳基杂环烯基、增环的芳基杂环基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、杂芳烷氧基羰基烷基。取代基优选选自氢、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、甲基、取代的氟苯基、取代的烷基。
“羧基取代基”意为连接至羧基基团的O-原子的取代基,其含义在本部分中被定义。羧基取代基为烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、杂芳烷氧基羰基烷基,或Rk aRk+1 aN-烷基、Rk aRk+1 aNC(＝O)-烷基、增环的杂芳基环烯基、增环的杂芳基环烷基、增环的杂芳基杂环烯基、增环的杂芳基杂环基、增环的芳基环烯基、增环的芳基环烷基、增环的芳基杂环烯基、增环的芳基杂环基。“羧基取代基”优选为烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、杂芳烷氧基羰基烷基或Rk aRk+1 aN-烷基、Rk aRk+1 aNC(＝O)-烷基、芳基杂环烯基、增环的芳基杂环基。优选的取代基为C1-C4烷基(甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、叔-丁基等)。
“羧基”意为HOC(＝O)–(羧基)基团。
近期已经制备了有效的雄激素受体抑制剂，其代表4-[3-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺A1和其(R)-A2和(S)-A3立体异构体[俄罗斯专利2434851,公开日2011.11.27；WO 2012/011840,公开日2012.01.26]。
4-[3-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺A1的合成通过以下进行：根据方案1，将4-硫代异氰酸酯-2-(三氟甲基)苄腈B1与4-(3-氰基-四氢呋喃-3-基氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺B2在二甲基甲酰胺中在微波炉中在100℃相互作用12小时。反应的产物A1通过高压液相色谱从反应混合物中分离，并使用高压液相色谱法(Chiralpak HD-H 25x1cm(Chiral Technologies Inc.,USA))将其分成立体异构体A2和A3。
方案1
通过高压液相色谱法(包括使用手性色谱柱)将最终产物A1和其光学异构体A2和A3分离，使得它们制备的方法更加困难和昂贵。因此，寻找用于雄激素受体抑制剂A1、A2和A3合成的新型中间体为一项实际的任务。
本发明的主题在现有技术中是未知的。本发明涉及通式1的化合物3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸、它们的酯和其立体异构体,
其中:
R1＝H、C1-C4烷基；
R2＝H、CH2OCH2CH2Si(CH3)3。
通式1的更优选的化合物为(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸1(1)、(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯1(2)或(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸丁酯1(3)
本发明的主题为用于制备通式1的化合物和其立体异构体1(1)-1(3)的方法，所述方法将通式2的4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺与通式3.1的3-氨基四氢呋喃-3-甲酸、通式3.2的其酯或它们的立体异构体相互作用来制备
当化合物2与化合物3.1或3.2在水、二甲基甲酰胺的媒介中，在碘化亚铜(I)、碳酸钾、三乙胺和2-乙酰基环己酮的存在下反应时实现最好的结果。
本发明的主题也为4-[3-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺A1、A2和A3合成中的中间体,其代表通式1的化合物或其立体异构体
更优选的中间体为(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸1(1),(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯1(2)和(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸丁酯1(3)
本发明的主题也为制备4-[3-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺A1、A2和A3的方法,所述方法包括根据方案2将通式1的化合物或其立体异构体与4-异氰酸根合-2-三氟甲基苄腈B1在二甲基亚砜和乙酸乙酯的混合物中在升高的温度下相互作用。
方案2
当反应在氩气气氛中在二甲基亚砜和乙酸乙酯以1:2的比例的混合物中进行时实现最好的结果。
使用本发明使得雄激素受体抑制剂A1、A2和A3的制备方法简化，提高产物的产率至70％并免于使用手性色谱法。
本发明的最佳实施方式
以下通过明确的实施例来描述本发明，所述实施例说明而非限定本发明的范围。
实施例1. 通式1的3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸、其酯和它们的立体异构体的总的制备方法。将1.2当量的酸3.1或通式3.2的其酯，1当量的通式2的4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺、0.35g(0.15当量)的碘化亚铜(I)、6.76g(4当量)的碳酸钾、6ml的水、27.5ml的二甲基甲酰胺和0.2ml的三乙胺置于配有磁力搅拌器、回流冷凝器和带有温度控制器的油浴的圆底烧瓶中。搅拌10分钟后将0.35g(0.2当量)的2-乙酰基环己酮加入。将反应混合物在100℃搅拌2天。在反应完成后，将溶剂真空蒸馏。产生通式1的酯，其中R1＝C1-C4烷基,将其与水混合并用盐酸(浓)酸化直至pH为约2-3。在20-30分钟内，在搅拌下形成固体，将其滤出，用水洗涤并干燥。然后，将所得物质用醚洗涤。产生通式1的酸，其中R1＝H。产率高于80％。
(R)-3-{4-[甲基-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)氨基甲酰基]-3-氟苯基氨基}四氢呋喃-3-甲酸1[R1＝H,R2＝CH2OCH2CH2Si(CH3)3]。
LC MS m/e 413(M+1)；1Н NMR(DMSO,400MHz)δ12.85(br.s,1H),7.05(t,1H),6.97(br.s,1H),6.30(m,1H),6.15(d,1H),4.84(s,1H),4.60(s,1H),4.09(d,1H),3.88(t,3H),3.50(br.s,1H),3.32(br.s,1H),2.90(m,3H),2.56(m,1H),2.16(m,1H),0.87(br.s,1H),0.76(br.s,1H),0.00(m,9H)。
(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸1(1),LC MS m/e 283(M+1)；1Н NMR(DMSO,400MHz)δ13.01(br.s,1H),7.68(s,1H),7.46(t,1H),7.13(s,1H),6.31(d,1H),6.11(d,1H),4.09(d,1H),3.86(m,3H),2.71(m,4H),2.14(m,1H)。
实施例2. (R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯1(2)的制备方法。
方法A将500mg的(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸1(1)和294mg的碳酸钾(1.2当量)在4ml的DMF中混合。将混合物加热至30℃，并将1.2当量的碘代甲烷引入。将温度升高至40℃，并将混合物保持1小时。然后加入40ml的水，将混合物加热至60℃。将混合物过滤，将水层用氯仿(2 x 50ml)萃取。将合并的有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤，将溶剂真空蒸发。将产物用醚洗涤。产生372mg(70％)的产物1(2)。
方法B将6.89g(1.2当量)的碳二亚胺加入至10g的(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸1(1)于乙腈中的溶液中。将混合物在60℃搅拌1小时，并引入20ml的甲醇。将混合物搅拌2-3小时。然后将溶剂真空蒸发,将水加入至残余物中。将沉淀的固体滤出并干燥。酯1(2)的产量为7.5g(71％)。
方法C将15.5g的(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸1(1)溶解于150ml的甲醇中。将烧瓶用冰和水冷却，并将过量的亚硫酰氯(1.2当量)经过10分钟逐滴加入至溶液中。然后使反应混合物达到沸腾并回流4小时。然后将溶剂和过量的亚硫酰氯真空蒸发。将残余物溶解于200ml的氯仿中，用碳酸氢钠的饱和溶液(50ml)和氯化钠的饱和溶液(50ml)洗涤。将氯仿真空蒸发，将醚加入至残余物中，并将产物滤出。酯1(2)的产量为12.5g(77％)。
(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯1(2),LC MS m/e 297(M+1)；1Н NMR(CDCl3,400MHz)δ7.94(t,1H),6.59(br.s,1H),6.38(d,1H0,6.20(d,1H),4.80(br.s,1H),4.19(d,1H),4.05(m,3H),3.76(s,3H),3.01(d,3H),2.51(m,1H),2.19(m,1H)。
实施例3. (R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸丁酯1(3)的制备方法。将0.55g的(R)-3-氨基四氢呋喃-3-甲酸丁酯3.2(1)、0.68g(1当量)的4-溴-2-氟-N-甲基-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯甲酰胺2.1、0.27g(0.1当量)的Pd*DBA、0.37g(0.2当量)的BINAP一起混合在10ml的二噁烷中。将混合物在氩气气氛中回流2天。然后将其倒入水中，用氯仿萃取，将萃取物用氯化钠的饱和溶液洗涤。将氯仿真空蒸发，将残余物经受二氧化硅的色谱法。产生(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸丁酯1(3),产率～10％,LC MS m/e 339(M+1)。
实施例4. 4-[3-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺A1、4-[(R)-3-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺A2,4-[(S)-3-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺A3、4-[(R)-3-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-基]-2-氟-N-甲基-N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯甲酰胺A4的制备方法。
方法A将在100ml吡啶中的10.7g的(R)-3-{4-甲基-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)氨基甲酰基]-3-氟苯基氨基}四氢呋喃-3-甲酸1[R1＝H,R2＝CH2OCH2CH2Si(CH3)3]和1.5当量的4-硫代异氰酸酯-2-(三氟甲基)苄腈B1置于配有磁力搅拌器、回流冷凝器、氯化钙管、带有温度控制器IKAR-ETS-D4的油浴的250ml的圆底烧瓶中。将反应混合物在80℃搅拌48小时。当反应完成时(LCMS检验)，将大部分的吡啶真空蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯中，并通过二氧化硅层过滤，将溶剂真空蒸馏，将乙醇加入至残余物中。将沉淀的固体滤出并干燥。产生4.84g的4-[(R)-3-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-基]-2-氟-N-甲基-N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯甲酰胺A4,LC MS m/e 623(M+1)；1Н NMR(CDCl3,400MHz)δ8.01(d,1H),7.98(s,1H),7.85(d,1H),7.57(m,1H),7.22(m,2H),4.97(s,1H0,4.55(s,1H),4.32(d,1H),4.06(d,1H),3.86(qv,1H),3.66(m,1H),3.57(t,1H),3.26(t,1H),3.10(s,2H),2.89(s,1H),2.64(m,1H),2.41(m,2H),0.91(t,1H),0.77(t,1H),0.06(s,3H),0.00(s,6H)。
将4.8g的4-[(R)-3-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-基]-2-氟-N-甲基-N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯甲酰胺A4与15ml的三氟乙酸在30ml的二氯甲烷在中在室温搅拌2-3小时。反应完成后(根据LCMS的检验没有起始物质A4),将反应混合物真空蒸发,将残余物用二氧化硅色谱法纯化。将氯仿-甲醇(60:1)的系统用作洗脱剂。将Rf＝0.4的级分收集。产生4-[(R)-3-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺A2,78％,LC MS m/e 493(M+1)；1Н NMR(CDCl3,400MHz)δ8.30(t,1H),8.06(d,1H),7.96(s,1H),7.83(d,1H),7.32(d,1H),7.23(d,1H),6.71(m,1H),4.93(d,1H),4.16(d,1H),3.95(qv,1H),3.42(qv,1H),3.08(d,3H),2.73(m,1H),2.47(m,1H)。
步骤B将5.09g的(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸1(1)和1.5当量的4-硫代异氰酸酯-2-(三氟甲基)苄腈B1在50ml吡啶中在80℃搅拌48小时。反应完成后(LCMS检验),将大部分的吡啶真空蒸发。将残余物经受二氧化硅色谱法。将氯仿-甲醇(60:1)的系统用作洗脱剂。将Rf＝0.6的级分收集。产生630mg(产率7.6％)的产物A2，其纯度为99.2％,LC MS m/e 493(M+1)；1Н NMR(CDCl3,400MHz)δ8.30(t,1H),8.06(d,1H),7.96(s,1H),7.83(d,1H),7.32(d,1H),7.23(d,1H),6.71(m,1H),4.93(d,1H),4.16(d,1H),3.95(qv,1H),3.42(qv,1H),3.08(d,3H),2.73(m,1H),2.47(m,1H)。
注意：将反应如下进行:在微波反应器中吡啶中(70℃,3小时)产生最终产物A2，其产率为10％；在乙腈中在K2CO3的存在下(60℃,12小时)产生最终产物A2，其产率为8％；在乙腈中在(C2H5)3N的存在下在氩气气氛中(75℃,3小时)产生最终产物A2，其产率为28％。
方法C将1.05g的(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯1(2)和1.62g(2当量)的4-硫代异氰酸酯-2-(三氟甲基)苄腈B1在252μl(1当量)的DMSO和692μl(2当量)的乙酸乙酯的混合物中在85℃一起搅拌48小时。反应结束后(LCMS和TLC检验)将溶剂真空蒸发。将残余物经受二氧化硅快速-色谱法。将氯仿用作洗脱剂。将Rf＝0.6的级分收集(在氯仿-甲醇60:1的系统中进行TLC),将溶剂真空蒸发，将残余物从乙醇中结晶。产生产物A2，其具有产率60-70％和99.5％的基础物质,LC MS m/e 493(M+1)；1НNMR(CDCl3,400MHz)δ8.30(t,1H),8.06(d,1H),7.96(s,1H),7.83(d,1H),7.32(d,1H),7.23(d,1H),6.71(m,1H),4.93(d,1H),4.16(d,1H),3.95(qv,1H),3.42(qv,1H),3.08(d,3H),2.73(m,1H),2.47(m,1H)。
以类似的方法，从相应的式1的(S)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸开始，制备4-[(S)-3-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺A3，产率60-65％,LC MS m/e 493(M+1)。
以类似的方法，从相应的式1的3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基甲基)四氢呋喃-3-甲酸开始，制备4-[3-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺A1，产率60-65％,LC MS m/e 493(M+1)。
工业适用性
本发明可用于医学、兽医、生物化学中。

Claims (4)

1.通式1的化合物或其立体异构体,
其中:
R1＝C1-C4烷基；
R2＝H,CH2OCH2CH2Si(CH3)3。
2.根据权利要求1的化合物，其代表(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯1(2)或(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸丁酯1(3)，
1(2):R＝CH3,1(3):R＝C4H9。
3.制备通式1.1的化合物或其立体异构体的方法，所述方法通过将通式2的4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺、K2CO3、3-氨基四氢呋喃-3-甲酸3.1或通式3.2的其酯或其立体异构体于DMF中的同时的相互作用来制备，其特征在于将碘化亚铜(I)、水和三乙胺同时加入至反应混合物中
其中:
R1＝H,C1-C4烷基；
R2＝H,CH2OCH2CH2Si(CH3)3；
1(1):R1＝H,R2＝H
2:R2＝H,CH2OCH2CH2Si(CH3)3，3.1:R1＝H.3.2:R1＝C1-C4烷基。
4.制备4-[3-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺A1、A2和A3的方法,所述方法在于将根据权利要求3制备的通式1.1的化合物或其酯，或它们的立体异构体与4-异硫氰酸酯-2-三氟甲基苄腈B1相互作用,其中将试剂在二甲基亚砜和乙酸乙酯以1:2比例的混合物中在升高的温度下搅拌，
R1＝H,C1-C4烷基；
R2＝H,CH2OCH2CH2Si(CH3)3
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