CN104926669A - 反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的制备方法，其是一种重要医药中间体式（I）的制备过程，4-溴代巴豆酸甲酯和二甲胺类化合物经过取代、成盐、水解、成盐制得式（I）化合物反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐。该制备方法工艺简洁、收率高，适合工业化放大的要求。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成和药物化学领域，尤其涉及反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的制备方法。
背景技术
本发明涉及一种反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的制备方法，反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐是一种非常重要的医药中间体，它是抗肿瘤药物阿法替尼、来那替尼结构中的重要组成部分。针对反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐合成的文献报道很多，例如US2003050222A1、WO2004066919、WO2009033581、WO2010151710A2、WO2011099764等。但是已报道的方法中收率较低（以4-溴代巴豆酸甲酯的投量计算一般质量收率为18%），成本高（多数文献以二甲胺的四氢呋喃溶液为反应试剂，2M二甲胺四氢呋喃溶液100ml售价为567元），不利于工业化生产。
发明内容
本发明目的在于解决上述技术问题，提供一种简单、安全、高效的制备反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的方法。
本发明的技术方案是通过下列方式实现的：
制备式（I）所示反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的方法，以化合物（II）为起始原料，经取代、成盐、水解、成盐后得到目标产物，
优选的，所述制备方法具体包括如下步骤：
（1）取代：将化合物（II）、二甲胺类化合物、碱、有机溶剂加入反应瓶中在适当的温度下进行取代反应得化合物（III）；
（2）成盐：化合物（III）在有机溶剂B中用2N盐酸调pH=1～2减压浓缩得化合物（IV）；
（3）水解：化合物（IV）、碱、水加入反应瓶中进行水解反应得化合物（V）；
（4）成盐：化合物（V）2N盐酸调pH=1～2减压浓缩并在有机溶剂C中析晶得式（I）化合物，任选的，上述反应步骤是分步进行或一锅法进行的。
优选的，所述步骤（1）中二甲胺类化合物选自二甲胺水溶液、二甲胺醇溶液、二甲胺四氢呋喃溶液、二甲胺盐酸盐或二甲胺气体，优选二甲胺盐酸盐。
优选的，所述步骤（1）中碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或氨水，更优选三乙胺。
优选的，所述步骤（1）中反应温度选自为-30～10℃，优选-10～0℃。
优选的，所述步骤（2）中的有机溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。
优选的，所述步骤（3）中的水解体系选自氢氧化钠/水/甲醇、氢氧化钠/水、氢氧化钾/水/甲醇、氢氧化钾/水、氢氧化锂/水/甲醇或氢氧化锂，优选氢氧化钠/水体系。
优选的，所述步骤（3）中反应温度选自为10～100℃，优选30～60℃。
优选的，所述步骤（4）中的析晶有机溶剂C选自异丙醇、丙酮、乙醚或异丙醇/丙酮，更优选异丙醇/丙酮。
优选的，所述步骤（2）和步骤（4）中的酸各自独立地选自盐酸、硫酸、硝酸或醋酸，优选盐酸。
本发明的制备方法路线短，收率高、成本低、操作方便，不涉及危险或有严重毒害试剂的应用，适合工业化生产应用。
附图说明
图1是实施例2所得产物氢核磁共振图谱。
具体实施方式
应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为本发明的限制。
实施例1：
二甲胺盐酸盐（182.3g）和THF（1000ml）加入反应瓶中，降温至-10～0℃，滴加三乙胺（310ml）滴毕-10～0℃反应0.5h，然后-10～0℃下滴加4-溴代巴豆酸甲酯（200g）-THF（500ml）溶液，滴毕，-10～0℃反应16h，TLC检测4-溴代巴豆酸甲酯基本反应完全，过滤，滤饼用少量THF洗，滤液减压缩干，加入IPA（异丙醇100ml），并用2N盐酸调pH=1～2，调毕减压缩干，得油状物150g；
实施例2：
将上述油状物降温至-10～0℃，搅拌下滴入NaOH（133g）-水（1250ml）溶液，滴毕，升至50℃反应1h，TLC检测反式-4-二甲基胺基巴豆酸甲酯基本反应完全，冷至-10℃～0℃，用2N HCl调pH=1～2，调毕，减压缩干，加入乙醇800ml并在室温搅拌10min，过滤，滤饼NaCl用少量乙醇洗，滤液减压缩干，加入IPA（异丙醇100ml）-丙酮（200ml）搅拌析晶过夜，过滤，得白色固体92.5g，质量收率50.7%。
1H-NMR（DMSO-d6）δ:2.70(s,6H),3.88(d,J=6.8Hz,2H),6.18(d,J=15.6Hz,1H),6.84(m,1H),11.39(br,1H),12.71(br,1H).
实施例3：
第一步参照实施例1（条件相同），第二步将油状物加入甲醇（1500ml）中，降温至-10～0℃，搅拌下滴入NaOH（133g）-水（1250ml）溶液，滴毕，升至50℃反应1h，TLC检测反式-4-二甲基胺基巴豆酸甲酯基本反应完全，冷至-10℃～0℃，用2N HCl调pH=1～2，调毕，减压缩干，加入乙醇800ml并在室温搅拌10min，过滤，滤饼NaCl用少量乙醇洗，滤液减压缩干，加入IPA（100ml）-丙酮（200ml）搅拌析晶过夜，过滤，得白色固体40.6g，质量收率22.3%。
经结构确证，所得白色固体与实施例2产物相同。
Claims (11)
1.一种制备式（I）所示反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的方法，以化合物（II）为起始原料，经取代、成盐、水解、成盐四步反应得到目标产物，
2.根据权利要求1所述的制备式（I）所示反式-4-二甲基胺基巴豆
酸盐酸盐的方法，包括如下合成步骤：
1）取代：将化合物（II）、二甲胺类化合物溶液、碱、有机溶剂A加入反应瓶中在适当的温度下进行取代反应得化合物（III）；
2）成盐：化合物（III）在有机溶剂B中用酸调pH=1～2减压浓缩得化合物（IV）；
3）水解：化合物（IV）、碱、水加入反应瓶中进行水解反应得化合物（V）；
4）成盐：化合物（V）用酸调pH=1～2减压浓缩并在有机溶剂C中析晶得式（I）化合物，任选的，上述步骤是分步进行的或是“一锅法”进行的。
3.根据权利要求2所述的制备式（I）所示反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤1）中二甲胺类化合物选自二甲胺水溶液、二甲胺醇溶液、二甲胺四氢呋喃溶液、二甲胺盐酸盐或二甲胺气体，优选二甲胺盐酸盐。
4.根据权利要求2所述的制备式（I）所示反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤1）中碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或氨水，优选三乙胺。
5.根据权利要求2所述的制备式（I）所示反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤1）中的有机溶剂A为THF。
6.根据权利要求2所述的制备式（I）所示反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤1）中反应温度选自为-30～10℃，优选-10～0℃。
7.根据权利要求2所述的制备式（I）所示反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤2）中的有机溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。
8.根据权利要求2所述的制备式（I）所示反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤3）中的水解体系选自氢氧化钠/水/甲醇、氢氧化钠/水、氢氧化钾/水/甲醇、氢氧化钾/水、氢氧化锂/水/甲醇或氢氧化锂，优选氢氧化钠/水体系。
9.根据权利要求2所述的制备式（I）所示反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤3）中反应温度选自为10～100℃，优选30～60℃。
10.根据权利要求2所述的制备式（I）所示反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤4）中的析晶有机溶剂C选自异丙醇、丙酮、乙醚或异丙醇/丙酮，优选异丙醇/丙酮。
11.根据权利要求2所述的制备式（I）所示反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤2）和步骤4）中的酸各自独立地选自盐酸、硫酸、硝酸或醋酸，优选盐酸。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 222006 Jiangsu province Lianyungang Kaitai Dapu Industrial Zone, economic and Technological Development Zone Road Applicant after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP LIANYUNGANG HONGCHUANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 222006 Jiangsu province Lianyungang Kaitai Dapu Industrial Zone, economic and Technological Development Zone Road Applicant before: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Lianyungang Hongchuang Medical Co., Ltd. |
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| COR | Change of bibliographic data | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20160311 Address after: 222047 Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu Applicant after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP LIANYUNGANG HONGCHUANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 222006 Jiangsu province Lianyungang Kaitai Dapu Industrial Zone, economic and Technological Development Zone Road Applicant before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP LIANYUNGANG HONGCHUANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150923 |