CN103601686A - 一锅法合成含氟的嘧啶类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种一锅法合成含氟的嘧啶类化合物的方法，属于有机合成领域。含氟的嘧啶类化合物具有广泛的用途，主要用作有机试剂，农药中间体，医药及医药中间体。一锅法合成含氟的嘧啶类化合物是将缩合与环合反应合为一步反应，减少了单元操作，制备过程简单，反应条件温和，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种一锅法合成含氟的嘧啶类化合物的方法,属于药物化学领域。
背景技术
含氟的嘧啶化合物一方面是合成除草剂含氟磺草胺类农药的重要中间体，含氟类的磺草胺是内吸传导型除草剂，可以传导至杂草全株，因而杀草彻底，不会复发。在低温下药效稳定，即使是在低温下仍能保证稳定药效，这一点是其他不含氟磺草胺类除草剂无法比拟的。另一方面，5-氟尿嘧啶及其衍生物是医药或医药中间体，广谱应用于抗肿瘤、抗癌用药的合成。
降低含氟类嘧啶化合物的工业合成成本对于农药及医药的合成都具有重要意义。
含氟的嘧啶类化合物的通式如下式（1）所示：
R1为OH；R2为H，OH，SH，-OCH3，–OCH2CH3，-SCH3。
其类似结构化合物合成工艺已有报道，例如Tetrahedron Letters，1980，4605-4606中提到下式（2）所示的化合物制备式（1）所示化合物的方法。
其中式（1）所示化合物以尿嘧啶（2）为原料，乙醇或者甲醇做溶剂，加入少许乙酸，室温下通入氟气，直接氟化而得。
然而，上述方法的收率通常只有40-50%，会产生大量三废，氟气的腐蚀性特别强，对设备强度要求特别高，工业化生产中潜在的危险性较大。
发明内容
本发明旨在克服现有制备含氟嘧啶化合物收率较低，环境污染大，原料危险的缺陷，提供一种一锅法合成含氟的嘧啶化合物的方法，该方法原料成本低，工艺条件简单易操作，产品收率较高。
本发明采用的技术方案是：一种一锅法合成含氟的嘧啶类化合物的方法,在氮气保护下向1000mL四口烧瓶中加入原料，原料中的甲酸酯化合物与含氟酯化合物的摩尔比为1-3：1，降温至0-5℃，分批次加入含碱的芳烃溶剂，加完后升温至25℃，反应3h，反应液变成淡黄色浑浊液；在氮气保护下，向所述1000mL四口烧瓶中的淡黄色浑浊液依次加入所述碱、醇溶剂，降温至0-5℃，开始加入脲酸盐化合物和醇溶剂，脲酸盐与所述含氟酯的摩尔比为0.5-1：1，加完后升温至25-45℃，继续反应3-5h,停止反应，减压浓缩溶剂，加入去离子水打浆搅拌，用浓盐酸调至pH为4-5，有白色固体析出，过滤，干燥，得含氟的嘧啶类化合物固体。
所述原料中的酯化合物为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯中的一种；所述原料中的含氟酯化合物为氟乙酸甲酯、氟乙酸乙酯中的一种；
所述脲酸盐化合物为O-甲基异脲硫酸盐、S-甲基异硫脲硫酸盐、S-乙基异硫脲硫酸盐、O-甲基异脲硫酸单甲酯盐、O-甲基异脲盐酸盐中的一种。
所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、金属钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠。
所述苯溶剂为甲苯、二甲苯中的一种或两种；所述醇溶剂为甲醇、乙醇中的一种或两种。
本发明的有益效果是：该方法将缩合与环合反应合为一步反应，减少了单元操作，制备过程简单，适合大规模工业化生产。所涉及的原料均易得，反应条件温和易控制。
具体实施方式
本发明提供了一种含氟的嘧啶化合物的合成方法，该化合物的通式如式（1）所示：
其中，R1为OH；R2为H，OH，SH，-OCH3，–OCH2CH3，-SCH3。
所述式（1）所示的含氟的嘧啶化合物为5-氟尿嘧啶，2-甲氧基-5-氟尿嘧啶，2-甲巯基-5-氟尿嘧啶，4-甲氧基-5-氟尿嘧啶，2-巯基-5-氟尿嘧啶，4-巯基-5-氟尿嘧啶，4-甲巯基-5-氟尿嘧啶等。
根据本发明提供的所述方法，所述反应条件包括：反应温度0-80℃，反应时间优选为1-5h，以反应中用到的含氟酯为1eq，反应中用到的酯，碱，脲酸盐所用量分别为1-3eq；1-3eq；0.5-1eq。优选反应条件包括：反应温度25-45℃，反应时间3-5h，反应中用到的酯，碱，脲酸盐用量为1.5-2.5eq；1-2eq；0.5-0.8eq。
根据本发明提供所述方法，所述碱可以为甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，金属钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠中的一种或多种。
根据本发明提供所述方法，所述反应在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂可以为甲苯，二甲苯，甲醇，乙醇，甲基叔丁基醚等一种或两种混合溶剂。所述有机溶剂与含氟酯的用量质量比为3-20：1。
以下通过实例对本发明做进一步说明。
在以下实例中，所合成化合物的纯度根据高效液相色谱法测定。
实施例1 2-甲巯基-5-氟尿嘧啶的制备
在氮气保护下向1000mL四口烧瓶中依次加入氟乙酸甲酯27.6g(0.3moL，1.0eq)和甲酸乙酯44.4g（0.6mol，2.0eq），降温至0-5℃，分批次加入含乙醇钠22.4g(0.33mol，1.1eq)的75g二甲苯溶液，加完后升温至25℃反应3h，反应液变成淡黄色浑浊液，待用。在氮气保护下，向上述1000mL四口烧瓶中依次加入乙醇钠22.4g(0.33mol，1.1eq)，乙醇320g，降温至0-5℃，开始加入S-甲基异硫脲硫酸盐50.4g(0.18mol，0.6eq)和240g乙醇溶液，加完后升温至35-40℃，继续反应4h,停止反应，减压浓缩溶剂，加入去离子水500g打浆搅拌，用浓盐酸调至pH为4-5，有白色固体析出，过滤，干燥，得固体89.8g，纯度为98.2%，产品收率为55.1%。
实施例2 2-甲氧基-5-氟尿嘧啶制备方法
在氮气保护下向1000mL四口烧瓶中依次加入氟乙酸乙酯31.8g（0.3moL，1.0eq）和甲酸乙酯44.4g（0.6mol，2.0eq），降温至0-5℃，分批次加入含甲醇钠17.8g（0.33mol，1.1eq）的75g甲苯溶液，加完后升温至25℃反应3h，反应液变成淡黄色浑浊液。向上述1000mL四口烧瓶中依次加入甲醇钠17.8g（0.33mol，1.1eq）、甲醇400g，降温至0-5℃，开始加入O-甲基异脲硫酸盐44.6g(0.18mol，0.6eq)，控制温度0-20℃，加完后升温至35-40℃，继续反应4h,停止反应，减压浓缩溶剂，加入去离子水500g打浆搅拌，用浓盐酸调至pH为3-4，有白色固体析出，过滤，干燥，得固体95.02g，纯度为98.5%，产品收率为60%.
实施例3 5-氟尿嘧啶制备方法
在氮气保护下，在氮气保护下向1000mL四口烧瓶中依次加入氟乙酸乙酯27.6g（0.3mol，1.0eq）和甲酸乙酯44.4g（0.6mol，2.0eq），降温至2℃，分批次加入含乙醇钠22.4g（0.33mol，1.1eq）的75g二甲苯溶液，在30℃左右搅拌3h；得淡黄色稠厚的缩合混合物，向缩合物体系加入乙醇300g和O-甲基异脲硫酸盐44.6g(0.18mol，0.6eq)，搅拌加热至40℃反应6h；减压浓缩，然后加水300g，加热至50℃溶解，滤液用浓盐酸酸化至pH=3-4，析出晶体；冷却，过滤，用冷水淋滤饼，再以沸水调浆浸泡过夜；再经过过滤，冷水淋洗，干燥，得环合产物，将上述环合产物加入浓盐酸300g中，加热至60℃水解4h，过滤，干燥即得5-氟尿嘧啶79.03g，纯度为98.1%，产品收率为60.1%。
实施例42-乙巯基-5-氟尿嘧啶制备方法
在氮气保护下向1000mL四口烧瓶中依次加入氟乙酸乙酯31.8g（0.3mol，1.0eq）和甲酸乙酯44.4g（0.6mol，2.0eq），降温至0-5℃，分批次加入含甲醇钠17.8g（0.33mol，1.1eq）的75g二甲苯溶液，加完后升温至25℃反应3h，反应液变成淡黄色浑浊液。向上述1000mL四口烧瓶中依次加入甲醇钠17.8g(0.33moL，1.1eq)、甲醇400g，降温至0-5℃，开始加入S-乙基异硫脲硫酸盐55.08g(0.18mol，0.6eq)，控制温度0-20℃，加完后升温至35-40℃，继续反应4h,停止反应，减压浓缩溶剂，加入去离子水500g打浆搅拌，控制温度0-10℃，用浓盐酸调至pH为4-5，有白色固体析出，过滤，干燥，得固体100.4g，纯度为98.3%，产品收率为56.1%。
Claims (5)
1.一种一锅法合成含氟的嘧啶类化合物的方法,其特征在于：在氮气保护下向1000mL四口烧瓶中加入原料，原料中的甲酸酯化合物与含氟酯化合物的摩尔比为1-3：1，降温至0-5℃，分批次加入含碱的芳烃溶剂，加完后升温至25℃，反应3h，反应液变成淡黄色浑浊液；在氮气保护下，向所述1000mL四口烧瓶中的淡黄色浑浊液依次加入所述碱、醇溶剂，降温至0-5℃，开始加入脲酸盐化合物和醇溶剂，脲酸盐与所述含氟酯的摩尔比为0.5-1：1，加完后升温至25-45℃，继续反应3-5h,停止反应，减压浓缩溶剂，加入去离子水打浆搅拌，用浓盐酸调至pH为4-5，有白色固体析出，过滤，干燥，得含氟的嘧啶类化合物固体。
2.根据权利要求1所述的一锅法合成含氟的嘧啶类化合物的方法,其特征在于：所述原料中的甲酸酯化合物为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯中的一种；所述原料中的含氟酯化合物为氟乙酸甲酯、氟乙酸乙酯中的一种。
3.根据权利要求1所述的一锅法合成含氟的嘧啶类化合物的方法,其特征在于：所述脲酸盐化合物为O-甲基异脲硫酸盐、S-甲基异硫脲硫酸盐、S-乙基异硫脲硫酸盐、O-甲基异脲硫酸单甲酯盐、O-甲基异脲盐酸盐中的一种。
4.根据权利要求1所述的一锅法合成含氟的嘧啶类化合物的方法,其特征在于：所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、金属钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠。
5.根据权利要求1所述的一锅法合成含氟的嘧啶类化合物的方法,其特征在于：所述苯溶剂为甲苯、二甲苯中的一种或两种；所述醇溶剂为甲醇、乙醇中的一种或两种。
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