CN104906579A

CN104906579A - 窦房结If当前抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂的组合在治疗心力衰竭中的用途

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Publication number: CN104906579A
Application number: CN201510337337.6A
Authority: CN
Inventors: C·蒂耶; P·穆德; J-P·维兰; M-D·弗拉塔奇; G·勒尔布尔斯-皮若尼埃; L·菲尔德曼; J·鲁塞尔
Original assignee: Les Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Les Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2010-06-15
Filing date: 2011-06-15
Publication date: 2015-09-16
Also published as: JO3309B1; UY33423A; GT201200341A; CA2743527C; EP2921168B1; GEP20146132B; AP2016009002A0; RS54838B1; HK1210011A1; ES2545343T3; CY1117724T1; DK2404600T3; EA022612B1; HRP20160643T1; SA111320527B1; TWI468164B; PL2404600T3; ME02163B; NZ593437A; BRPI1102830B8

Abstract

本发明涉及窦房结I_f当前抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂的组合在治疗心力衰竭中的用途。本发明尤其涉及选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂更尤其是伊伐布雷定或N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代-1-丙胺和抑制血管紧张素转化酶的物质的组合用于获得旨在治疗心力衰竭、更尤其是收缩功能保留的心力衰竭的药物的用途。

Description

窦房结If当前抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂的组合在治疗心力衰竭中的用途

本申请为2011年6月15日提交的、发明名称为“窦房结I_f当前抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂的组合在治疗心力衰竭中的用途”的申请号为201110160074.8中国申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂和抑制血管紧张素转化酶的物质(ACE抑制剂)的组合用于获得旨在治疗心力衰竭、更尤其是收缩功能保留的心力衰竭的药物的用途。

本发明更尤其涉及选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂和抑制血管紧张素转化酶的物质的组合的用途，其中选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂选自：

-伊伐布雷定(ivabradine)或式(I)的3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮，及其与药学上可接受的酸的加成盐、它们的水合物和晶体形式：

-式(II)的N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代-1-丙胺，及其与药学上可接受的酸的加成盐、它们的水合物和晶体形式：

在药学上可接受的酸中，可以提及(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟脑酸、扑酸和1,5-萘二磺酸。

背景技术

选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂，并且更尤其是：

-伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐，并更尤其是其盐酸盐，它们的水合物和晶体形式，

-N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代-1-丙胺，及其与药学上可接受的酸的加成盐，并更尤其是其盐酸盐和其富马酸盐，它们的水合物和晶体形式，

具有非常有价值的药理学和治疗特性，尤其是负性变时(心率降低)特性，使这些化合物可用于治疗或者预防与心肌缺血例如心绞痛、心肌梗塞相关的及与节律紊乱相关的各种心血管疾病或者改善其预后，并还用于各种与节律紊乱尤其是室上性节律紊乱有关的病症，并用于慢性心力衰竭。

在欧洲专利说明书EP 0 534 859中已描述了伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐，更尤其是其盐酸盐的制备和治疗用途。

在欧洲专利说明书EP 2 036 892中已描述了N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代-1-丙胺及其与药学上可接受的酸的加成盐、更尤其是其盐酸盐和其富马酸盐的制备和治疗用途。

血管紧张素转化酶抑制剂是治疗动脉高血压的主要治疗类别之一。它们主要通过抑制血管紧张素II的合成和通过阻断缓激肽的断裂而起作用。

除了降低动脉血压，已表明它们改善高血压患者、糖尿病患者和已有冠心病的患者的发病率(心肌梗塞、脑血管意外)和心血管死亡率。

申请人发现选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂，更尤其是：

-伊伐布雷定或者3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮，或者

-N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代-1-丙胺，

和抑制血管紧张素转化酶的物质的组合具有有价值的特性，使得其能够用于治疗心力衰竭，更尤其是收缩功能保留的心力衰竭。

左心室收缩功能障碍引起的心力衰竭不是心力衰竭的唯一形式。越来越经常地，患有心力衰竭的患者具有大于40％的射血分数。称为“舒张性心力衰竭”(或者称为“收缩功能保留的心力衰竭”)的心力衰竭的比率随年龄而增加。它目前占因心力衰竭入院人数的30％～40％，并且80岁后，其频率超过收缩功能障碍引起的心力衰竭的频率。舒张性心力衰竭通常以延长的心室舒张和降低的左心室腔扩张为特征。基本原因是缺血、高血压和老年病人心脏病。倾向因素是年龄、性别(妇女)、糖尿病、肥胖和动脉高血压。在有或没有肥大的情况下，左心室的向心性重构(Concentricremodelling)一贯引起舒张性功能破坏。在大多数情况下，发现触发因素是充血性发作引起的。“舒张性”心力衰竭的频率随年龄而增加。它的生理病理学是复杂的且值得临床医生进行更好的理解。

迄今，没有治疗已显示在该病症中有效，其死亡率(在第4年是50％)相当于收缩性心力衰竭的死亡率。

发明内容

本申请人已发现选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂和抑制血管紧张素转化酶的物质的组合的应用使获得比单独应用选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂或者单独应用抑制血管紧张素转化酶的物质时观察到的药理学作用更好的药理学作用成为可能。此外，选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂和抑制血管紧张素转化酶的物质的组合的应用使得观察到的生理学参数回归至非常接近于正常值成为可能。这些观察结果使得应用选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂和抑制血管紧张素转化酶物质的组合治疗心力衰竭更尤其是收缩功能保留的心力衰竭成为可能。

所用的选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂优选选自：

-盐酸盐形式或者其水合物或晶体形式之一形式的伊伐布雷定，和

-盐酸盐或富马酸盐形式或者它们的水合物或晶体形式之一形式的N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代-1-丙胺。

抑制血管紧张素转化酶的物质优选选自下列化合物：培哚普利，任选以其活性代谢物培哚普利拉的形式；雷米普利，任选以其活性代谢物雷米普利拉的形式；依那普利，任选以其活性代谢物依那普利拉的形式；卡托普利；赖诺普利；地拉普利；福辛普利；喹那普利；螺普利；咪达普利；群多普利，任选以其活性代谢物群多普利拉的形式；贝那普利；西拉普利；替莫普利；阿拉普利；西罗普利；莫维普利和莫昔普利；以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐、它们的水合物和它们的晶体形式。

优选使用的抑制血管紧张素转化酶的物质是培哚普利、卡托普利、依那普利、雷米普利、赖诺普利、贝那普利、喹那普利和地拉普利，以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐、它们的水合物和晶体形式。

甚至更优选使用的抑制血管紧张素转化酶的物质是培哚普利或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐中的一种，并更尤其是其叔丁胺盐或精氨酸盐，它们的水合物和晶体形式。

本发明还涉及用于治疗心力衰竭更尤其是收缩功能保留的心力衰竭的药物组合物，其包含作为活性成分的：

-伊伐布雷定或其水合物、晶体形式和与药学上可接受的酸的加成盐中的一种且更尤其是其盐酸盐；或者N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代-1-丙胺或其与药学上可接受的酸的加成盐中的一种且更尤其是其盐酸盐或其富马酸盐，它们的水合物或晶体形式，和

-培哚普利或其与药学上可接受的碱的加成盐中的一种且更尤其是其叔丁胺盐或精氨酸盐，它们的水合物或晶体形式。

可以使用的药物组合物是适合于口服给药、肠胃外给药或鼻腔给药的那些片剂、糖衣剂、舌下片剂、胶囊剂、锭剂、栓剂、乳剂、软膏剂、皮肤凝胶剂等，并且还有程序式释放、延迟释放、延长释放或延期释放的药物组合物。

除了选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂及抑制血管紧张素转化酶的化合物之外，所述药物组合物包含一种或多种选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、吸收剂、着色剂、增甜剂等的赋形剂或载体。

通过非限制性示例，可提及的是：

◆作为稀释剂：乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘油，

◆作为润滑剂：二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁和钙盐、聚乙二醇，

◆作为粘合剂：硅酸镁铝、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮，

◆作为崩解剂：琼脂、海藻酸及其钠盐、泡腾合剂。

有用的剂量根据患者的性别、年龄和体重、给药途径、病症和任何相关治疗的性质而变化，并且有用的剂量为每24小时2.5～30mg伊伐布雷定，并更优选每天5～15mg，甚至更优选每天10～15mg。N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代-1-丙胺(在下文中称为化合物A)的剂量可在每天5～100mg范围内变化。抑制血管紧张素转化酶的物质的剂量可以小于其单独给药时所用的剂量。

当抑制血管紧张素转化酶的物质是培哚普利时，其日剂量优选为1～10mg并包含1和10mg。

本发明还涉及N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代-1-丙胺或其与药学上可接受的酸的加成盐中的一种、它们的水合物或晶体形式与培哚普利或其与药学上可接受碱的加成盐中的一种并更尤其是其叔丁胺盐或精氨酸盐、它们的水合物或晶体形式的组合产品。

附图说明

图1表明化合物A自己或者化合物A与培哚普利联合使得心力衰竭显著减轻成为可能。

图2表明采用培哚普利和化合物A的联合治疗使左心室的短轴缩短率显著增加成为可能，也就是说其收缩性改善。

图3表明化合物A和培哚普利的组合使得显著改善顺应性成为可能，所述顺应性回归至接近于对照动物的水平。

图4a表明单独用培哚普利治疗或者用培哚普利和伊伐布雷定联合治疗改善收缩功能。

图4b表明对于舒张功能障碍而言使用培哚普利和伊伐布雷定的治疗明显比单独的培哚普利更有效。

具体实施方式

下面的实施例阐明本发明。

所用的简称列表

dP/dt_max:每秒压力的最大增加

dP/dt_min:每秒压力的最大减少

HF:心力衰竭

LVEDP:左心室舒张末期压

LVEDPVR:左心室舒张末期压力体积关系

LVESP:左心室收缩末期压

LVESPVR:左心室收缩末期压力体积关系

LV:左心室

药理学实验:

在大鼠中通过结扎左冠状动脉(对照动物进行手术但不结扎)来诱导心力衰竭，所述结扎引起部分左心室壁缺血。动物恢复7天，然后将3mg/kg化合物A或0.4mg/kg培哚普利提供给它们，或者将培哚普利和化合物A同时提供给它们，持续12周。

手术后12周，发现进行冠状动脉结扎的动物形成收缩性(射血异常)和舒张性(充盈异常)的心力衰竭。

在这些动物中，化合物A自己或者化合物A与培哚普利联合使得心力衰竭显著减轻成为可能(表1和图1)。

表1

p<0.05相对于HF

采用培哚普利和化合物A的联合治疗使左心室的短轴缩短率(shortening fraction)显著增加成为可能，也就是说其收缩性改善(表2和图2)。因此，与没有被治疗的患有心力衰竭动物相比，心率得到改善。

表2

p<0.05相对于HF

如表3所示(图3)，心力衰竭改变了各种收缩和舒张参数。左心室收缩不良(HF动物中的dP/dt_max和LVESPVR比健康对照中的显著低)，其表明收缩性损伤。舒张功能有一显著恶化：舒张期末心室内的压力升高(LVEDP)，舒张时间(tau)延长，且顺应性(心室扩张的能力)低(LVEDPVR增加)。

表3

＊p<0.05相对于对照；p<0.05相对于HF；p<0.05相对于HF+A和相对于HF+培哚普利

发现患有心力衰竭的动物的治疗，无论单独用培哚普利还是单独用化合物A，改善了收缩功能，这可从唯一负荷无关参数LVESPVR看出。

单独的培哚普利或单独的化合物A明显改善了舒张末期压和舒张时间，并且当将两种物质一起给药时，注意到所述两个参数的进一步降低趋势。培哚普利和化合物A非常明显地改善了唯一负荷无关参数左心室顺应性(通过LVEDPVR测量的)。令人惊奇地，当将这两种治疗同时提供给动物时，所述作用显著增强了。

事实上，化合物A和培哚普利的组合使得显著改善顺应性成为可能，所述顺应性回归至接近于对照动物的水平。

因此，培哚普利和N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代-1-丙胺的组合使改善舒张功能恶化成为可能。

然后，采用培哚普利和不同I_f当前抑制剂(伊伐布雷定)的组合研究了对收缩功能和舒张功能的作用。

发现单独用培哚普利治疗或者用培哚普利和伊伐布雷定联合治疗改善收缩功能(表4a和图4a)。

对于舒张功能障碍，使用培哚普利和伊伐布雷定的治疗明显比单独的培哚普利更有效(单独的伊伐布雷定的作用与单独的培哚普利的作用是可比的，参见表4b和图4b)。左心室顺应性回到与健康动物类似的水平。

表4a

＊p<0.05相对于对照；p<0.05相对于HF；p<0.05相对于HF+A及相对于HF+培哚普利

表4b

＊p<0.05相对于对照；p<0.05相对于HF

这些实验表明在心力衰竭模型中选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂与抑制血管紧张素转化酶的物质的组合使舒张功能的改善成为可能，所述改善比单独使用的这两种治疗之一获得的改善更显著，所述改善使得能够恢复至正常舒张功能。

药物组合物：

用于制备1000个片剂的配方，各片剂含有作为活性成分的7.5mg伊伐布雷定和2mg培哚普利叔丁胺：

用于制备1000个片剂的配方，各片剂含有作为活性成分的10mg化合物A和2mg培哚普利叔丁胺：

在下面列出了根据本发明的药物组合物的其他示例，但不表示任何限制：

Claims

1.选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂与抑制血管紧张素转化酶的物质的组合产品，其用于治疗心力衰竭。

2.根据权利要求1所述的组合产品，其特征在于被治疗的心力衰竭是收缩功能保留的心力衰竭。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合产品，其特征在于选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂是：

-伊伐布雷定或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮或者其与药学上可接受的酸的加成盐中的一种、它们的水合物和晶体形式，或者

-N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代-1-丙胺或者其与药学上可接受的酸的加成盐中的一种、它们的水合物和晶体形式。

4.根据权利要求1至3之一所述的组合产品，其特征在于选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂是伊伐布雷定，其以盐酸盐形式或者其水合物或晶体形式中的一种形式存在。

5.根据权利要求1至3之一所述的组合产品，其特征在于选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂是N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代-1-丙胺，其以盐酸盐或富马酸盐形式或者其水合物或晶体形式中的一种形式存在。

6.根据权利要求1至5之一所述的组合产品，其特征在于抑制血管紧张素转化酶的物质是培哚普利或其与药学上可接受的碱的加成盐中的一种、它们的水合物或晶体形式。

7.根据权利要求6所述的组合产品，其特征在于培哚普利以叔丁胺盐或精氨酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种的形式存在。

8.根据权利要求1或2之一所述的组合产品，其特征在于选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂是盐酸盐或其水合物或晶体形式中的一种形式的伊伐布雷定，并且抑制血管紧张素转化酶的物质是叔丁胺盐或精氨酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的培哚普利。

9.根据权利要求1或2之一所述的组合产品，其特征在于选择性和特异性的窦房结I_f当前抑制剂是盐酸盐或富马酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代-1-丙胺，并且抑制血管紧张素转化酶的物质是叔丁胺盐或精氨酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的培哚普利。

10.用于治疗心力衰竭的药物组合物，其仅包含作为活性成分的：

-盐酸盐或其水合物或晶体形式中的一种形式的伊伐布雷定，和

-叔丁胺盐或精氨酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的培哚普利

或者还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于被治疗的心力衰竭是收缩功能保留的心力衰竭。

12.药物组合物，其仅包含作为活性成分的：

-盐酸盐或富马酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代-1-丙胺，和

或者还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

13.根据权利要求12所述的药物组合物，其用于治疗心力衰竭。

14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于被治疗的心力衰竭是收缩功能保留的心力衰竭。

15.N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代-1-丙胺或其与药学上可接受的酸的加成盐中的一种、它们的水合物或晶体形式与叔丁胺盐或精氨酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的培哚普利的组合产品。

16.根据权利要求15所述的组合产品，其特征在于N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代-1-丙胺以盐酸盐或富马酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式存在。