CN104812378A - 固体剂型 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种适合于在口腔中释放生物活性物质的固体剂型，其中所述剂型包含至少一种生物活性物质和至少一种基质形成剂，其中所述剂型在口腔中基本上溶解。也提供一种产生所述固体剂型的方法和一种包含所述固体剂型的药盒。

Description

固体剂型

发明领域

本发明涉及适合于向受试者施用的剂型。优选地，所述固体剂型具有快速溶出速率。

背景

片剂是一种用以通过经口施用来向人类递送活性剂的常见剂型。通过例如舌下粘膜的口腔粘膜的药物递送允许速溶药物通过颈静脉直接简单扩散至全身性循环中而被吸收，从而绕过胃肠道和肝首过效应。舌下途径通常产生快速且可靠的作用发生，并且更适于速溶剂型。

在医学领域中对在口腔中具有快速溶出速率的剂型存在未满足的需要。用以克服与固体剂型相关的问题的先前尝试包括泡腾片剂、膜剂、可咀嚼片剂、崩解剂和芯吸剂。这些剂型特别适用于难以吞咽的患者，例如儿童和年长人员。存在用于制备此类剂型的若干技术，包括冷冻干燥、喷雾干燥、片剂模制和片剂压制。

冷冻干燥方法已用于制备速溶固体剂型。视制造方法而定，获得的产品的特征在于具有活性剂均质分散于支撑基质(即甘露糖醇、甘氨酸、乳糖、明胶等)中的高度多孔微结构。这个技术产生快速溶解于水中或口腔中的产品；然而，它的物理结构的不良物理完整性严重限制进一步制造操作，如形成泡罩包装。此外，冷冻干燥技术在制造所述剂型方面具有高生产成本，因为各冷冻干燥循环的持续时间漫长(通常24至48小时)。工业厂房的复杂性是不利于大规模使用这个技术来开发速溶片剂的另一重要因素。此外，作为各冷冻干燥循环的直接后果的热冲击可能会物理改变微囊化粒子的外部膜的物理化学性质。

在冷冻干燥方法中，明胶和其它明胶相关材料已用于配制呈速溶剂型的药剂。明胶是载体或结构形成剂，并且它通常用于制备广泛范围的药物的速溶形式。明胶对剂型提供强度，因此防止剂型破裂和崩裂。这在剂型自泡罩包装移除时尤其是问题。明胶在药物自剂型快速溶解方面是有利的，因为一旦剂型被放置在口腔中，它即提供剂型的快速溶解。

明胶是一种通过部分水解动物胶原组织，如皮肤、肌腱、韧带和骨获得的蛋白质。然而，关于哺乳动物源性明胶的一个重大问题是它具有清淡口味。这导致速溶剂型需要使用甜味剂和调味剂来掩藏和掩蔽明胶组分的口味。关于常规哺乳动物源性明胶的另一问题是它需要使用热量来影响明胶溶解。这个额外步骤给制造过程添加时间和成本。

关于使用明胶基材料作为速溶剂型基质的另一问题是明胶可使溶液的粘度随时间增加。这可导致加工困难。此外，明胶可在保持期间导致与明胶溶液相关的均质性和沉降问题。明胶制剂的其它缺点包括易于细菌生长，并且一些个体厌恶它来自动物来源的事实。

已用于在速溶剂型中替换明胶的其它试剂是淀粉和改性淀粉。关于淀粉的一个问题是它在口中时对于患者而言具有颗粒感，并且可导致患者不满。许多改性淀粉也会导致这个问题。此外，它们是昂贵的。

氯胺酮(Ketamine)是一种仅被核准用于静脉内注射的速效全身性麻醉剂。近年来，对它在非麻醉剂量下用作急性和慢性疼痛管理中的辅助物的关注已日益增加。它的疼痛改进性质是归因于它非竞争性结合苯环己哌啶(phencyclidine)结合位点而对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的拮抗作用。当在亚麻醉水平下施用时，氯胺酮有效产生镇痛，并且也显示阿片类节约活性，但对在此背后的机理仍然了解不充分。氯胺酮的止痛功效与它对N-甲基-D-天冬氨酸受体介导的疼痛促进和对有害刺激物起反应的脑结构的活性降低的抑制作用充分相关。因此，它在管理急性疼痛方面的效用是受关注的。尽管胃肠外施用氯胺酮可能提供几乎即时疼痛减轻，但这个途径可不适于或便于患者。

环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂是一类降低平滑肌中的cGMP降解水平，从而导致平滑肌松弛和血流增加的化合物。最熟知的环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂是昔多芬(sildenafil)，具体来说是柠檬酸昔多芬或昔多芬通常是在性交之前约30分钟至4小时以片剂形式服用。然而，较快起效性递送昔多芬或其它环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂可为有利的，特别是在它们作为肺高血压的治疗剂的其它用途时。

肾上腺素是一种用于治疗许多病状的激素和神经递质，所述病状包括：心脏停搏和导致心搏出量减弱或缺乏的其它心脏节律障碍；过敏；浅表流血；以及哮喘、支气管痉挛和哮吼。肾上腺素常通过自动注射器递送系统来递送；然而，用于快速递送的替代性递送系统可有利于不能安全施用自动注射器者(如儿童和不熟悉自动注射器装置的照顾儿童者)和不希望使用所述装置者。

因此，在本领域中对通过经口施用向患者递送生物活性物质，如N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、肾上腺素或环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂的速溶剂型存在需要，其中所述剂型在所述患者的口腔中快速溶解，并且其中所述剂型不使用大量哺乳动物明胶。

发明概述

根据本发明的一个方面，提供一种适合于在口腔中释放生物活性物质的固体剂型，其中所述剂型包含：

(a)至少一种生物活性物质，和

(b)至少一种基质形成剂，其中所述剂型在口腔中基本上溶解。

优选地，固体剂型是速溶固体剂型。

优选地，生物活性物质选自包含以下的清单：至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质、和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。优选地，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)或氯胺酮。优选地，结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质是肾上腺素(adrenaline)(肾上腺激素(epinephrine))或肾上腺素盐。优选地，环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学上可接受的盐。优选地，昔多芬盐是柠檬酸昔多芬。

优选地，剂型适合于不在口腔中留下所述剂型的可由患者检测到的残余物。

优选地，剂型在口腔中快速崩解，并且允许速溶生物活性物质通过穿过口腔粘膜扩散并直接扩散至全身性血液循环系统中而被吸收。通过这个方法，肝首过效应得以避免。优选地，剂型适合于通过颈静脉直接递送至全身性循环中，从而绕过胃肠道和肝首过效应。

根据本发明的另一方面，提供一种用以产生本发明的固体剂型的方法，其包括以下步骤：

(a)组合至少一种基质形成剂与生物活性物质以形成均质混合物；以及

(b)冷冻干燥所述混合物以制备本发明的固体剂型。

优选地，所述方法是一种用以产生速溶固体剂型的方法。

优选地，生物活性物质选自包含以下的清单：至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质、和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。优选地，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。优选地，结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质是肾上腺素或肾上腺素盐。优选地，环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学上可接受的盐。优选地，昔多芬盐是柠檬酸昔多芬。

根据本发明的另一方面，提供一种药盒，其包括：

(a)固体剂型，其中所述剂型包含：

(i)至少一种生物活性物质，和

(ii)至少一种基质形成剂，以及

(b)它的使用说明书

其中所述剂型在口腔中基本上溶解。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。优选地，生物活性物质选自包含以下的清单：至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质、和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。优选地，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。优选地，结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质是肾上腺素或肾上腺素盐。优选地，环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学上可接受的盐。优选地，昔多芬盐是柠檬酸昔多芬。

根据本发明的另一方面，提供适合于在口腔中释放至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂的固体剂型，其中所述剂型包含：

(a)至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂；和

(b)至少一种基质形成剂；

其中所述剂型在口腔中基本上溶解。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。优选地，环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学上可接受的盐。优选地，昔多芬盐是柠檬酸昔多芬。

根据本发明的另一方面，提供一种适合于在口腔中释放结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质的固体剂型，其中所述剂型包含：

(a)结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质；和

(b)至少一种基质形成剂；

其中所述剂型在口腔中基本上溶解。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。优选地，结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质是肾上腺素或肾上腺素盐。

根据本发明的另一方面，提供一种适合于在口腔中释放N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的固体剂型，其中所述剂型包含：

(a)N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；和

(b)至少一种基质形成剂；

其中所述剂型在口腔中基本上溶解。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。优选地，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。

根据本发明的另一方面，提供一种包含适合于在口腔中释放生物活性物质的固体剂型的干胶片(wafer)。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。优选地，生物活性物质选自包含以下的清单：至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质、和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。优选地，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。优选地，结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质是肾上腺素或肾上腺素盐。优选地，环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学上可接受的盐。优选地，昔多芬盐是柠檬酸昔多芬。干胶片可伴有它的使用说明书。

根据本发明的另一方面，提供一种包含本发明的固体剂型的药物组合物。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。

发明的公开内容

固体剂型

根据本发明的一个方面，提供一种适合于在口腔中释放生物活性物质的固体剂型，其中所述剂型包含：

(a)至少一种生物活性物质，和

(b)至少一种基质形成剂，

其中所述剂型在口腔中基本上溶解。

优选地，固体剂型是速溶固体剂型。优选地，生物活性物质选自包含以下的清单：至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质、和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。

优选地，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。如果拮抗剂是氯胺酮，那么氯胺酮优选是氯胺酮盐，如盐酸氯胺酮。在一个实施方案中，氯胺酮是呈R对映异构体和S对映异构体的外消旋混合物形式。优选地，氯胺酮是两种对映异构体R-(-)和S-(+)的混合物。

优选地，结合一种或多种肾上腺素能受体的生物活性物质是肾上腺素或肾上腺素盐。

优选地，环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学上可接受的盐。优选地，昔多芬盐是柠檬酸昔多芬。

在一个实施方案中，生物活性物质是以选自由以下组成的组的以固体剂型的干重计的量存在：以剂型的干重计，0.01至95重量％；0.1至75重量％以及1至45重量％。

优选地，剂型在口腔中快速崩解，并且允许速溶生物活性物质通过穿过口腔粘膜扩散并直接扩散至全身性血液循环系统中而被吸收。通过这个方法，肝首过效应得以避免。优选地，剂型适合于通过颈静脉直接递送至全身性循环中，从而绕过胃肠道和肝首过效应。

就“速溶”来说，它优选是指一旦放置在口腔中，剂型即在选自由以下组成的组的时间段内基本上溶解：在施用剂型之后小于2分钟；小于1分钟；小于50秒；小于40秒；小于30秒；小于20秒；小于15秒；小于10秒；小于7.5秒；小于5秒；小于4秒；小于3秒；以及小于2秒。优选地，速溶剂型的溶出速率高于常规剂型的溶出速率。

更优选地，一旦放置在口腔中，“速溶”固体剂型即在选自由以下组成的组的时间段内完全溶解：在施用剂型之后小于2分钟；小于1分钟；小于50秒；小于40秒；小于30秒；小于20秒；小于15秒；小于10秒；小于7.5秒；小于5秒；小于4秒；小于3秒；以及小于2秒。

就“基本上”来说，它是指在所选时间段内至少60％的速溶剂型已在口腔中溶解。优选地，在所选时间段内至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％或98％的速溶剂型已在口腔中溶解。最优选地，在所选时间段内至少99％的速溶剂型已在口腔中溶解。

在本发明的一高度优选实施方案中，在施用之后不存在本发明的剂型的可由患者检测到的剩余残余物。优选地，在向患者经口，优选舌下施用之后，剂型完全溶解。因此，受试者不具有吞咽剂型的迫切要求。具体来说，药物组合物可例如被设计来供经颊或舌下递送。

·活性剂

生物活性物质包括活性化合物和供兽医学和人使用的化合物，如但不限于：药物活性物、药物营养品、药物化妆品、化妆品、补充性药品、天然产物、食物、维生素、营养物、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸和核酸。在一优选形式中，生物活性物质适合于经口施用。

在本发明的一优选实施方案中，生物活性物质是有机化合物。在本发明的一高度优选实施方案中，生物活性物质是供人使用的有机、治疗活性化合物。在本发明的另一实施方案中，生物活性物质是无机化合物。当生物活性物质是药物时，它可具有中性种类、碱性或酸性以及酸或碱的盐。本发明不限于任何药物特定类别、应用类型、化学类型或功能分组。

生物活性物质通常是本领域技术人员需要其经口施用的快速溶解改进的药剂。生物活性物质可为常规活性剂或药物。

适用于本发明的生物活性物质的实例包括活性物、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸、核酸及其类似物、同源物和第一级衍生物。生物活性物质可选自多种已知类别的药物，包括然而不限于：抗肥胖症药物、中枢神经系统刺激剂、类胡萝卜素、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、抗真菌剂、肿瘤学疗法、止吐剂、止痛剂、心血管剂、抗炎剂(如NSAID和COX-2抑制剂)、驱虫剂、抗心律不整剂、抗生素(包括青霉素)、抗凝剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗癫痫剂、抗组胺剂、抗高血压剂、抗毒蕈碱剂(antimuscarinic agent)、抗分支杆菌剂、抗赘生剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒剂、抗焦虑剂、镇静剂(安眠剂和安定药)、收敛剂、α-肾上腺素能受体阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血液产品和替代物、心脏肌力剂、造影介质、咳嗽抑制剂(祛痰剂和粘液溶解剂)、诊断剂、诊断成像剂、利尿剂、多巴胺能剂(抗帕金森氏病剂)、止血剂、免疫剂、脂质调控剂、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、副甲状腺降血钙素(calcitonin)和双膦酸盐、前列腺素、放射药物、性激素(包括类固醇)、抗变态反应剂、刺激剂和减食欲剂、拟交感神经药、甲状腺剂、血管舒张剂和黄嘌呤类。

对生物活性物质的这些类别和各类别内的一列物质的描述可见于‘The Extra Pharmacopoeia’,第31版(The Pharmaceutical Press,London,1996)和‘Physician’s Desk Reference’(第60版,2005)中，所述文献均以引用的方式明确并入本文且为本领域技术人员所熟悉。活性剂可商购获得和/或可通过本领域中已知的技术来制备。

另外，适合生物活性物质的实例包括然而不限于下列那些：

·止痛剂和抗炎剂：阿洛泼林(aloxiprin)、金诺芬(auranofm)、阿扎丙酮(azapropazone)、贝诺酯(benorylate)、二氟苯水杨酸(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬钙(fenoprofencalcim)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯灭酸(meclofenamic acid)、甲灭酸(mefenamic acid)、萘普酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、羟保泰松(oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)。

·驱虫剂：阿苯达唑(albendazole)、羟萘酸苄芬宁(bepheniumhydroxynaphthoate)、坎苯达唑(cambendazole)、二氯芬(dichlorophen)、伊维菌素(ivermectin)、甲苯咪唑(mebendazole)、羟胺硝喹(oxamniquine)、奥吩达唑(oxfendazole)、双羟萘酸奥克太尔(oxantelembonate)、吡喹酮(praziquantel)、双羟萘酸噻嘧啶(pyrantel embonate)、噻苯咪唑(thiabendazole)。

·抗心律不整剂：盐酸胺碘达隆(amiodarone HCl)、二异丙吡胺(disopyramide)、乙酸氟卡胺(flecainide acetate)、硫酸奎尼丁(quinidinesulphate)。

·抗细菌剂：苯明青霉素(benethamine penicillin)、西诺沙星(cinoxacin)、盐酸环丙沙星(ciprofloxacin HCl)、克拉霉素(clarithromycin)、氯苯吩嗪(clofazimine)、氯唑西林(cloxacillin)、地美环素(demeclocycline)、多西环素(doxycycline)、红霉素(erythromycin)、乙硫异烟胺(ethionamide)、亚胺培南(imipenem)、萘啶酮酸(nalidixicacid)、硝呋妥因(nitrofurantoin)、利福平(rifampicin)、螺旋霉素(spiramycin)、磺胺苯酰(sulphabenzamide)、磺胺多辛(sulphadoxine)、磺胺甲嘧啶(sulphamerazine)、磺胺醋酰(sulphacetamide)、磺胺嘧啶(sulphadiazine)、磺胺异噁唑(sulphafurazole)、磺胺甲噁唑(sulphamethoxazole)、磺胺吡啶(sulphapyridine)、四环素(tetracycline)、三甲氧苄二氨嘧啶(trimethoprim)。

·抗凝剂：双香豆素(dicoumarol)、双嘧达莫(dipyridamole)、醋硝香豆素(nicoumalone)、苯茚二酮(phenindione)。

·抗抑郁剂：阿莫沙平(amoxapine)、西拉吲哚(ciclazindol)、盐酸马普替林(maprotiline HCl)、盐酸米安舍林(mianserin HCl)、盐酸去甲替林(nortriptyline HCl)、盐酸曲唑酮(trazodone HCl)、顺丁烯二酸三甲丙咪嗪(trimipramine maleate)。

·抗糖尿病剂：乙酰苯磺酰环已脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齐特(gliclazide)、格列甲嗪(glipizide)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)。

·抗癫痫剂：贝克拉胺(beclamide)、酰胺咪嗪(carbamazepine)、氯硝西泮(clonazepam)、乙基苯妥英(ethotoin)、美索因(methoin)、甲琥胺(methsuximide)、甲基苯巴比妥(methylphenobarbitone)、奥卡西平(oxcarbazepine)、甲乙双酮(paramethadione)、苯乙酰脲(phenacemide)、苯巴比妥(phenobarbitone)、苯妥英(phenytoin)、苯琥胺(phensuximide)、普里米酮(primidone)、舒噻嗪(sulthiame)、丙戊酸(valproic acid)。

·抗真菌剂：两性霉素(amphotericin)、硝酸布康唑(butoconazolenitrate)、克霉唑(clotrimazole)、硝酸益康唑(econazole nitrate)、氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、灰黄霉素(griseofulvin)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、咪康唑(miconazole)、纳他霉素(natamycin)、制霉菌素(nystatin)、硝酸硫康唑(sulconazole nitrate)、盐酸特比萘芬(terbinafine HCl)、特康唑(terconazole)、噻康唑(tioconazole)、十一碳烯酸(undecenoic acid)。

·抗痛风剂：别嘌呤醇(allopurinol)、丙磺舒(probenecid)、苯磺唑酮(sulphinpyrazone)。

·抗高血压剂：氨氯地平(amlodipine)、比尼地平(benidipine)、达罗地平(darodipine)、盐酸地尔硫卓(dilitazem HCl)、二氮嗪(diazoxide)、非洛地平(felodipine)、乙酸胍那苄(guanabenz acetate)、吲哚哌胺(indoramin)、依拉地平(isradipine)、敏乐定(minoxidil)、盐酸尼卡地平(nicardipine HCl)、硝苯地平(nifedipine)、尼莫地平(nimodipine)、盐酸苯氧苄胺(phenoxybenzamine HCl)、盐酸哌唑嗪(prazosin HCl)、利血平(reserpine)、盐酸特拉唑嗪(terazosin HCl)。

·抗疟疾剂：阿莫地喹(amodiaquine)、氯喹(chloroquine)、盐酸氯丙胍(chlorproguanil HCl)、盐酸卤泛群(halofantrine HCl)、盐酸甲氟喹(mefloquine HCl)、盐酸氯胍(proguanil HCl)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、硫酸奎宁(quinine sulphate)。

·抗偏头痛剂：甲磺酸二氢麦角胺(dihydroergotamine mesylate)、酒石酸麦角胺(ergotamine tartrate)、顺丁烯二酸二甲麦角新碱(methysergide maleate)、顺丁烯二酸苯噻啶(pizotifen maleate)、丁二酸舒马曲坦(sumatriptan succinate)。

·抗蕈毒碱剂：阿托品(atropine)、盐酸苯海索(benzhexol HCl)、比哌立登(biperiden)、盐酸普鲁芬胺(ethopropazine HCl)、丁溴东莨菪碱(hyoscine butyl bromide)、莨菪碱(hyoscyamine)、溴美喷酯(mepenzolate bromide)、邻甲苯海拉明(orphenadrine)、盐酸羟苄利明(oxyphencylcimine HCl)、托吡卡胺(tropicamide)。

·抗赘生剂和免疫抑制剂：胺鲁米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、马利兰(busulphan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环孢菌素(cyclosporin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、洛莫司汀(lomustine)、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitozantrone)、盐酸丙卡巴肼(procarbazine HCl)、柠檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)、睾内酯(testolactone)。

·抗原生动物剂：苄硝唑(benznidazole)、氯碘羟喹(clioquinol)、地可喹酯(decoquinate)、二碘羟基喹啉(diiodohydroxyquinoline)、糠酸二氯尼特(diloxanide furoate)、二硝托胺(dinitolmide)、呋喃唑酮(furzolidone)、甲硝哒唑(metronidazole)、尼莫唑(nimorazole)、呋喃西林(nitrofurazone)、奥硝唑(ornidazole)、磺甲硝咪唑(tinidazole)。

·抗甲状腺剂：甲亢平(carbimazole)、丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil)。

·抗焦虑剂、镇静剂、安眠剂和安定药：阿普唑仑(alprazolam)、戊巴比妥(amylobarbitone)、巴比妥(barbitone)、苯他西泮(bentazepam)、溴基安定(bromazepam)、溴哌醇(bromperidol)、溴替唑仑(brotizolam)、正丁巴比妥(butobarbitone)、阿达林(carbromal)、利眠宁(chlordiazepoxide)、氯甲噻唑(chlormethiazole)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氧异安定(clobazam)、氯噻西泮(clotiazepam)、氯氮平(clozapine)、安定(diazepam)、达哌啶醇(droperidol)、凡眠特(ethinamate)、氟阿尼酮(flunanisone)、氟硝西泮(flunitrazepam)、三氯丙嗪(fluopromazine)、癸酸氟哌噻吨(flupenthixol decanoate)、癸酸氟非那嗪(fluphenazine decanoate)、氟胺安定(flurazepam)、氟哌啶醇(haloperidol)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、美达西泮(medazepam)、安宁(meprobamate)、安眠酮(methaqualone)、咪达唑仑(midazolam)、硝基安定(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、戊巴比妥(pentobarbitone)、羟哌氯丙嗪(perphenazine)、匹莫齐特(pimozide)、甲哌氯丙嗪(prochlorperazine)、舒必利(sulpiride)、替马西泮(temazepam)、甲硫哒嗪(thioridazine)、三唑仑(triazolam)、佐匹克隆(zopiclone)。

·β-阻断剂：醋丁洛尔(acebutolol)、阿普洛尔(alprenolol)、阿替洛尔(atenolol)、拉贝洛尔(labetalol)、美托洛尔(metoprolol)、纳多洛尔(nadolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、品多洛尔(pindolol)、普萘洛尔(propranolol)。

·心脏肌力剂：胺利酮(amrinone)、毛地黄毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)、依诺昔酮(enoximone)、毛花苷C(lanatoside C)、甲基地高辛(medigoxin)。

·皮质类固醇：倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地缩松(budesonide)、乙酸可的松(cortisone acetate)、去氧米松(desoxymethasone)、地塞米松(dexamethasone)、乙酸氟氢皮质酮(fludrocortisone acetate)、氟尼缩松(flunisolide)、氟可龙(flucortolone)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、氢化皮质酮(hydrocortisone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、曲安西龙(triamcinolone)。

·利尿剂：乙酰唑胺(acetazolamide)、阿米洛利(amiloride)、苄氟噻嗪(bendrofluazide)、布美他尼(bumetanide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、利尿酸(ethacrynic acid)、呋噻米(frusemide)、美托拉宗(metolazone)、螺内酯(spironolactone)、三氨蝶呤(triamterene)。

·抗帕金森剂：甲磺酸溴麦角环肽(bromocriptine mesylate)、顺丁烯二酸麦角乙脲(lysuride maleate)。

·胃肠剂：双乙酰氧苯基甲基吡啶(bisacodyl)、西咪替丁(cimetidine)、西沙必利(cisapride)、盐酸地芬诺酯(diphenoxylate HCl)、多潘立酮(domperidone)、法莫替丁(famotidine)、洛哌丁胺(loperamide)、美沙拉嗪(mesalazine)、尼扎替丁(nizatidine)、奥美拉唑(omeprazole)、盐酸昂丹司琼(ondansetron HCl)、盐酸雷尼替丁(ranitidine HCl)、柳氮磺吡啶(sulphasalazine)。

·组胺H1-受体拮抗剂：阿伐斯汀(acrivastine)、阿司咪唑(astemizole)、肉桂苯哌嗪(cinnarizine)、赛克利嗪(cyclizine)、盐酸赛庚啶(cyproheptadine HCl)、乘晕宁(dimenhydrinate)、盐酸氟桂利嗪(flunarizine HCl)、氯雷他定(loratadine)、盐酸美克洛嗪(meclozineHCl)、奥沙米特(oxatomide)、特非那定(terfenadine)、曲普利啶(triprolidine)。

·脂质调控剂：苯扎贝特(bezafibrate)、氯贝特(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil)、普罗布考(probucol)。

·局部麻醉剂：神经-肌肉剂：吡啶斯的明(pyridostigmine)。

·硝酸酯和其它抗绞痛剂：硝酸戊酯、三硝酸甘油酯、二硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨醇酯、四硝酸季戊四醇酯。

·营养剂：β胡萝卜素(betacarotene)、维生素A、维生素B2、维生素D、维生素E、维生素K。

·阿片类止痛剂：可待因(codeine)、右丙氧芬(dextropropyoxyphene)、海洛因(diamorphine)、二氢可待因(dihydrocodeine)、美普他酚(meptazinol)、美沙酮(methadone)、吗啡碱(morphine)、纳布啡(nalbuphine)、戊唑星(pentazocine)、咪达唑仑(medazolam)、芬太尼(fentanyl)。

·经口疫苗：被设计来预防或减轻疾病的症状的疫苗，其中以下是所述疾病的代表性而非排它性清单：流感、结核、脑膜炎、肝炎、百日咳、脊髓灰质炎、破伤风、白喉、疟疾、霍乱、疱疹、伤寒、HIV、AIDS、麻疹、莱姆病(Lyme disease)、旅行者腹泻、甲型、乙型和丙型肝炎、中耳炎、登革热(Dengue Fever)、狂犬病、副流感、风疹、黄热病、痢疾、军团病(Legionnaires Disease)、弓浆虫病、Q热、出血热(Haemorrhegic Fever)、阿根廷出血热、骨溃疡、恰加斯氏病(Chagas Disease)、由大肠杆菌引起的泌尿道感染、肺炎球菌疾病、腮腺炎和基孔肯亚热(Chikungunya)。

·用以预防或减轻其它疾病综合征的症状的疫苗，其中以下是病 因性生物体的代表性而非排它性清单：弧菌属物种(Vibrio species)、沙门氏菌属物种(Salmonella species)、博德特氏菌属物种(Bordetellaspecies)、嗜血杆菌属物种(Haemophilus species)、刚地弓形虫(Toxoplasmosis gondii)、巨细胞病毒属(Cytomegalovirus)、衣原体属物种(Chlamydia species)、链球菌属物种(Streptococcal species)、诺瓦克属病毒(Norwalk Virus)、大肠杆菌(Escherischia coli)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、轮状病毒属(Rotavirus)、淋病奈瑟氏菌(Neisseriagonorrhae)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningiditis)、腺病毒属、艾伯斯坦巴尔病毒(Epstein Barr Virus)、日本脑炎病毒(Japanese EncephalitisVirus)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carini)、单纯性疱疹(Herpessimplex)、梭菌属物种(Clostridia species)、呼吸道融合性病毒(Respiratory Syncytial Virus)、克雷伯氏菌属物种(Klebsielia species)、志贺氏菌属物种(Shigella species)、绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、细小病毒属(Parvovirus)、弯曲杆菌属物种(Campylobacterspecies)、立克次氏体属物种(Rickettsia species)、水痘带状疱疫(Varicella zoster)、耶尔森氏菌属物种(Yersinia species)、罗斯河病毒(Ross River Virus)、J.C.病毒(J.C.Virus)、马红球菌(Rhodococcus equi)、卡它莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、伯氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)和溶血巴斯德菌(Pasteurella haemolytica)。其它具体实例包括阿片类，如芬太尼或咪达唑仑。

·针对非感染免疫调节的疾病病状的疫苗：如表面和全身变态反应病状，如枯草热(Hayfever)、哮喘、类风湿性关节炎和癌瘤。

·供兽医学使用的疫苗：包括针对以下的那些：球虫病(Coccidiosis)、新城病(Newcastle Disease)、地方流行性肺炎(Enzooticpneumonia)、猫科动物白血病(Feline leukaemia)、萎缩性鼻炎(Atrophicrhinitis)、丹毒(Erysipelas)、口蹄疫(Foot and Mouth disease)、猪瘟(Swine)、肺炎和影响伴侣动物和农场动物的其它疾病病状和其它感染和自体免疫疾病病状。

·蛋白质、肽和重组药物：胰岛素(六聚形式/二聚形式/单体形式)、升糖素、生长激素(躯体刺激素)、多肽或它们的衍生物(优选分子量是1000至300,000)、降血钙素及其合成改性形式、脑啡肽(enkephalin)、干扰素(尤其是用于治疗普通感冒的α-2干扰素)、LHRH和类似物(那法瑞林(nafarelin)、布舍瑞林(buserelin)、诺雷德(zolidex))、GHRH(生长激素释放激素)、分泌素、缓激肽拮抗剂、GRF(生长释放因子)、THF、TRH(促甲状腺素释放激素)、ACTH类似物、IGF(胰岛素样生长因子)、CGRP(降血钙素基因相关肽)、心房利钠肽、血管加压素和类似物(DDAVP、赖氨酸加压素)、因子VIII、G-CSF(粒细胞群落刺激因子)、EPO(红细胞生成素)。

·性激素：柠檬酸克罗米芬(clomiphene citrate)、达那唑(danazol)、乙炔雌二醇(ethinyloestradiol)、乙酸甲孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、麦斯特拉洛(mestranol)、甲基睾酮(methyltestosterone)、炔诺酮(norethisterone)、甲基炔诺酮(norgestrel)、雌二醇(oestradiol)、缀合型雌激素、黄体酮(progesterone)、司坦唑醇(stanozolol)、己烯雌酚(stiboestrol)、睪固酮(testosterone)、替勃龙(tibolone)。

·杀精子剂：壬苯聚醇9(nonoxynol 9)。

·刺激剂：安非他明(amphetamine)、右旋安非他明(dexamphetamine)、右旋芬氟拉明(dexfenfluramine)、芬氟拉明(fenfluramine)、氯苯咪吲哚(mazindol)、佩默林(pemoline)。

尽管本发明方法具有一般可适用性，但生物活性物质的更具体实例包括但不限于：氟哌啶醇(多巴胺拮抗剂)、DL盐酸异丙肾上腺素(β-肾上腺素能激动剂)、特非那定(terfenadine)(H1拮抗剂)、盐酸普萘洛尔(β-肾上腺素能拮抗剂)、盐酸去甲丙咪嗪(desipraminehydrochloride)(抗抑郁剂)、柠檬酸昔多芬、他达拉非(tadalafil)和伐地那非(vardenafil)。辅助止痛剂(环加氧酶抑制剂)、灭酸(fenamic acid)、吡罗昔康(piroxicam)、Cox-2抑制剂、萘普生和其它止痛剂都可受益于配制成本发明的经口剂型。

生物活性物质的其它实例包括但不限于：阿法沙龙(alfaxalone)、乙酰基地高辛(acetyl digoxin)、阿昔洛韦类似物、前列地尔(alprostadil)、氨磷汀(aminofostin)、阿尼帕米(anipamil)、抗凝血酶III、阿替洛尔(atenolol)、叠氮胸苷(azidothymidine)、贝罗贝特(beclobrate)、倍氯米松(beclomethasone)、博莱霉素(belomycin)、苯佐卡因(benzocaine)和衍生物、β胡萝卜素、β内啡肽、β干扰素、苯扎贝特(bezafibrate)、比诺姆(binovum)、比哌立登(biperiden)、溴基安定(bromazepam)、溴麦角环肽(bromocryptine)、布新洛尔(bucindolol)、丁咯地尔(bufIomedil)、丁哌卡因(bupivacaine)、白消安(busulfan)、卡屈嗪(cadralazine)、喜树碱(camptothesin)、角黄素(canthaxanthin)、卡托普利(captopril)、酰胺咪嗪(carbamazepine)、卡波前列素(carboprost)、头孢立新(cefalexin)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢羟唑(cefamandole)、头孢西酮(cefazedone)、头孢呋辛(cefluoroxime)、头孢甲肟(cefinenoxime)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢磺啶(cefsulodin)、头孢唑肟(ceftizoxime)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、色甘酸(chromoglycinic acid)、环烟酯(ciclonicate)、噻格列酮(ciglitazone)、氯压定(clonidine)、脱氧可的松(cortexolone)、皮质酮(corticosterone)、皮质醇(cortisol)、可的松(cortisone)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环孢菌素A和其它环孢菌素、阿糖孢苷(cytarabine)、地索隐亭(desocryptin)、去氧孕烯(desogestrel)、地塞米松酯(dexamethasone ester)(如地塞米松乙酸酯)、地佐辛(dezocine)、安定、双氯芬酸(diclofenac)、二脱氧腺苷、二脱氧肌苷、毛地黄毒苷(digitoxin)、地高辛、二氢麦角胺(dihydroergotamine)、二氢麦角碱(dihydroergotoxin)、地尔硫卓(diltiazem)、多巴胺拮抗剂、多柔比星(doxorubicin)、益康唑(econazole)、恩屈嗪(endralazine)、脑啡肽、依那普利(enalapril)、依前列醇(epoprostenol)、雌二醇、雌莫司汀(estramustine)、依托贝特(etofibrate)、依托泊苷、因子ix、因子viii、非尔氨酯(felbamate)、芬苯唑(fenbendazole)、非诺贝特(fenofibrate)、非索非那定(fexofenedine)、氟桂嗪(flunarizin)、氟比洛芬(flurbiprofen)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、氟胺安定(flurazepam)、磷霉素(fosfomycin)、膦胺霉素(fosmidomycin)、呋塞米(furosemide)、加洛帕米(gallopamil)、γ干扰素、庆大霉素、吉培福林(gepefrine)、格列齐特(gliclazide)、格列甲嗪(glipizide)、灰黄霉素(griseofulvin)、结合球蛋白(haptoglobulin)、乙型肝炎疫苗、肼苯哒嗪(hydralazine)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氢化皮质酮、布洛芬(ibuprofen)、异丁普生(ibuproxam)、印地那韦(indinavir)、吲哚美辛(indomethacin)、碘化芳族X-射线造影剂(如碘达酸)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、酮康唑(ketoconazole)、酮洛芬(ketoprofen)、酮替芬(ketotifen)、反丁烯二酸酮替芬(ketotifen fumarate)、K-毒毛旋花苷(K-strophanthin)、拉贝洛尔(labetalol)、乳酸杆菌属疫苗、利多卡因(lidocaine)、利多氟嗪(lidoflazin)、麦角乙脲(lisuride)、顺丁烯二酸氢麦角乙脲(lisuridehydrogen maleate)、劳拉西泮(lorazepam)、洛伐他汀(lovastatin)、甲灭酸(mefenamic acid)、美法仑(melphalan)、美金刚(memantin)、美舒麦角(mesulergin)、甲麦角林(metergoline)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲基地高辛(methyl digoxin)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、甲硝哒唑、异丙肌苷(metisoprenol)、美替洛尔(metipranolol)、美克法胺(metkephamide)、美托拉宗(metolazone)、美托洛尔(metoprolol)、酒石酸美托洛尔(metoprolol tartrate)、咪康唑(miconazole)、硝酸咪康唑(miconazole nitrate)、米诺地尔(minoxidil)、米索硝唑(misonidazol)、吗斯酮胺(molsidomin)、纳多洛尔(nadolol)、萘非维林(nafiverine)、萘氧唑酮(nafazatrom)、萘普生(naproxen)、天然胰岛素、奈沙地尔(nesapidil)、尼卡地平(nicardipine)、尼可地尔(nicorandil)、硝苯地平、尼鲁地平(niludipin)、尼莫地平、硝基安定(nitrazepam)、尼群地平(nitrendipine)、硝基喜树碱(nitrocamptothesin)、9-硝基喜树碱(9-nitrocamptothesin)、奥氮平(olanzapine)、奥沙西泮(oxazepam)、氧烯洛尔(oxprenolol)、氧四环素(oxytetracycline)、青霉素(如苯明青霉素G、青霉素O)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡考他胺(picotamide)、品多洛尔(pindolol)、保释芬(piposulfan)、吡咯他尼(piretanide)、吡贝地尔(piribedil)、吡罗昔康、吡洛芬(pirprofen)、血纤维蛋白溶酶原激活剂、泼尼松龙、泼尼松(prednisone)、孕烯醇酮(pregnenolone)、丙卡巴肼(procarbacin)、丙卡特罗(procaterol)、黄体酮(progesterone)、胰岛素原、普罗帕酮(propafenone)、普萘洛尔(propanolol)、普罗潘非林(propentofyllin)、丙泊酚(propofol)、普萘洛尔、雷洛昔芬(raloxifene)、利福喷汀(rifapentin)、辛伐他汀(simvastatin)、半合成胰岛素、索布瑞醇(sobrerol)、索玛斯汀(somastotine)和它的衍生物、促生长激素、施他林(stilamine)、盐酸磺苄心定(sulfinalol hydrochloride)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、舒洛地尔(suloctidil)、舒洛芬(suprofen)、硫前列酮(sulproston)、合成胰岛素、他林洛尔(talinolol)、泰素(taxol)、泰索帝(taxotere)、睪固酮、丙酸睪固酮、十一酸睪固酮、丁卡因(tetracane)HI、盐酸噻拉米特(tiaramide HCl)、托美丁(tolmetin)、曲尼司特(tranilast)、特居乐(triquilar)、盐酸醋胺金刚烷(tromantadine HCl)、尿激酶、待捷盼(valium)、维拉帕米(verapamil)、阿糖腺苷(vidarabine)、阿糖腺苷(vidarabine)磷酸钠盐、长春花碱(vinblastine)、长春布宁(vinburin)、长春胺(vincamine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春西汀(vinpocetine)、维生素A、丁二酸维生素E以及X-射线造影剂。

此外，也预期本发明的固体剂型适于递送的新型化学实体(NCE)和其它活性物将在未来被产生或变得可商购获得，并且可用作生物活性物质。

生物活性物质可为结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质。优选地，结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质是肾上腺素(肾上腺激素)或肾上腺素盐，如酒石酸氢肾上腺素或盐酸肾上腺素。或者，结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质可提供为以下形式：与肾上腺素相关的类似物和化合物，如去甲肾上腺素、异丙肾上腺素；或拟交感神经剂，如酪胺(tyramine)、麻黄碱(ephedrine)、假麻黄碱(pseudoephedrine)、安非他明、柳丁氨醇(salbutamol)和特布他林(terbutaline)。

生物活性物质可为N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。优选地，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。

生物活性物质可为环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂。优选地，环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学上可接受的盐。优选地，昔多芬盐是柠檬酸昔多芬。

优选地，固体剂型是选自由以下组成的组的形式：干胶片；片剂；胶囊；丸剂；粉末；丸粒；颗粒剂；和膜剂。固体剂型应适合于不在口腔中留下所述剂型的可由患者检测到的残余物。无论固体剂型是以哪种形式提供；它都应在口腔中快速崩解，并且允许速溶生物活性物质通过穿过口腔粘膜扩散并直接扩散至全身性血液循环系统中而被吸收。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。

·组分

优选地，固体剂型基本上不含淀粉。在本发明的另一实施方案中，包含固体剂型的药物组合物也基本上不含淀粉。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。

生物活性物质在固体剂型中的精确量将取决于所选生物活性物质的类型。然而，以剂型的干重计，活性物质通常是以0.02至95％、优选0.02至20％或优选0.1至75％、1至45％的量存在。

生物活性物质可通常以选自由以下组成的组的量存在于固体剂型中：5mg；10mg；15mg；20mg；25mg；30mg；35mg、40mg、45mg、50mg、60mg和100mg。

优选地，本发明的固体剂型也包含至少一种基质形成剂。

在先前技术的冷冻干燥系统中，归因于明胶的成壁能力，它最通常用作载体或结构形成剂。明胶是一种水溶性聚合物，并且因此，当与活性药物成分在水中混合时；溶液的粘度随时间增加可导致可溶性不良的药物在混合物中的溶解度降低，并且产生药物在明胶基质中的混悬液。这可导致相分离发生；并且呈非晶或结晶形式的药物可能不均质分散在基质中，此将最终影响最终产品的溶出和吸收。因此，明胶优选不存在于本发明的固体剂型中。

本发明的固体剂型的有效性依赖于生物活性物质在吸收至全身性循环中之前溶解于如在口腔中的小体积的流体中。因此，剂型的溶出速率是重要的。在本发明的一优选实施方案中，固体剂型包含超级崩解剂作为至少一种基质形成物质。

可针对具体应用，尤其针对部位特异性药物递送系统(如在口腔中)来选择固体剂型中适于形成基质的其它聚合物材料。本发明的基质形成剂可选自由以下组成的组：非哺乳动物明胶、糊精、大豆蛋白质、小麦蛋白质、车前籽蛋白质、阿拉伯胶、瓜尔胶、琼脂胶、黄原胶、多糖；海藻酸盐；羧甲基纤维素钠；卡拉胶；葡聚糖；果胶；糖；氨基酸；淀粉；改性淀粉；羧甲基纤维素；羟丙基甲基纤维素；羟丙基纤维素和甲基纤维素无机盐；合成聚合物；支链淀粉、多肽/蛋白质或多糖复合物。

固体剂型中的基质形成物质可为碳水化合物。优选地，碳水化合物选自由以下组成的组：甘露糖醇；右旋糖；乳糖；半乳糖；海藻糖；和环糊精。

在一高度优选实施方案中，固体剂型中的至少一种基质形成剂是甘氨酸。甘氨酸是一种具有卓越湿润性质的氨基酸，并且适于速溶制剂。低量甘氨酸可用于本发明的制剂中以控制剂型的溶出速率。此外，甘氨酸也可用作在制造过程期间或在包装之后维持剂型免遭收缩的抗塌陷剂。在一个实施方案中，甘氨酸是以剂型干重的0.2至7.5％、更优选约0.5％至约5％的量存在于本发明的剂型中。优选地，以剂型的组成的干重计，甘氨酸是以0.5至5重量％的量存在。

在一高度优选实施方案中，固体剂型中的至少一种基质形成剂是羧甲基纤维素钠。当至少一种基质形成剂是羧甲基纤维素钠时，以固体剂型的干重计，聚合物是以约0.1％至约19％的浓度存在。在一优选实施方案中，以剂型的干重计，羧甲基纤维素钠是以约0.1％至约15％的量存在。在本发明的一高度优选实施方案中，以固体剂型的干重计，羧甲基纤维素钠是以约0.1％至约1.0％的量存在。优选地，以剂型的组成的干重计，羧甲基纤维素钠是以选自由以下组成的组的量存在：0.05％至19％；0.1％至15％；以及0.1％至10％。

在本发明的另一实施方案中，剂型包含支链淀粉作为至少一种基质形成剂。支链淀粉能够通过促进制剂崩解来增加生物活性剂的释放。以固体剂型的干重计，支链淀粉可在约2％直至不大于20％的浓度下存在于剂型中。支链淀粉可以剂型干重的约2％至约17％的量存在。优选地，以剂型的组成的干重计，支链淀粉是以选自由以下组成的组的量存在：2％至17％；以及2％至15％。

根据本发明的另一实施方案，固体剂型可包括基质形成剂，如甘露糖醇。甘露糖醇是一种可有助于晶体结构且赋予剂型硬度的组分。当甘露糖醇存在于剂型中时，以剂型的干重计，它以约5％至约80％、优选约10％至约60％、且最优选约10％至约50％的浓度存在。

固体剂型可含有无机盐。优选地，无机盐选自由以下组成的组：磷酸钠；氯化钠；和硅酸铝。

本发明的固体剂型可含有氨基酸。优选地，氨基酸选自由以下组成的组：甘氨酸；L-丙氨酸；L-天冬氨酸；L-谷氨酸；L-羟基脯氨酸；L-异亮氨酸；L-亮氨酸；和L-苯丙氨酸。

本发明的固体剂型也可优选基本上不含淀粉。

为达成生物活性物质自本发明的固体剂型快速溶解，可添加稀释剂作为至少一种基质形成物质。稀释剂包括微晶纤维素(例如AvicelPH和Avicel PH)、乳糖、淀粉和山梨糖醇。这些稀释剂可单独或以不同比率的混合物形式存在于剂型中，并且可个别地或累积地为约1％至约80％、优选约2％至约50％。

在本发明的一个实施方案中，固体剂型包含微晶纤维素作为至少一种基质形成剂。微晶纤维素可在本发明的剂型中充当填充剂和粘合剂。微晶纤维素能够以最小压制压力压紧，并且产生坚硬、稳定剂型，优选是速溶剂型。归因于它的大表面积和高内部孔隙度，微晶纤维素能够吸收和保留大量水，这在本发明的剂型中是合乎需要的。当本发明的固体剂型包含微晶纤维素时，以剂型的干重计，它是以约1％至约10％、且优选约1％至约8％的量存在。

本发明的固体剂型或药物组合物可优选基本上不含阿维塞尔(Avicel)。

在另一优选实施方案中，固体剂型包含至少一种润滑剂。本发明的剂型可包括润滑剂，如聚乙二醇(PEG)1000、2000、4000和6000、月桂基硫酸钠、脂肪或油。使用这些润滑剂的一个优势在于有助于自模具移除剂型。这些润滑剂可单独或以不同比率的混合物形式存在于剂型中，并且可个别地或累积地在0.05％至5％之间、优选在0.1％与2％之间、优选是约1.5％。在一个实施方案中，以剂型的干重计，组合物包括0.05％至5％之间的聚乙二醇2000、优选0.1％与2％之间的聚乙二醇2000、优选约1.5％的聚乙二醇2000或各种二醇的混合物。或者，PEG 2000可被PEG 1000替换。

在另一优选实施方案中，固体剂型包含至少一种缓冲试剂。优选地，固体剂型中的缓冲试剂在口腔中溶解时提供唾液pH 7.0至7.8。所述缓冲试剂可改进弱碱化合物的舌下吸收。固体缓冲试剂可选自包含以下的组：脱水磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钠和碳酸钠，以组合物的重量计，其可单独或以不同比率的混合物形式以约0.01％至约10％的浓度存在于剂型中。

或者，固体缓冲试剂可选自包含以下的清单：海藻酸、抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、丁二酸和酒石酸，以组合物的重量计，其可单独或以不同比率的混合物形式以约0.01％至约10％的浓度存在于剂型中。优选地，缓冲试剂是柠檬酸，以固体剂型的重量计，其可以约0.01％至约10％、更优选在0.1％与5％之间、最优选约2.0％的浓度存在。

举例来说，如果固体剂型中的生物活性物质是昔多芬，那么昔多芬的分子结构具有弱酸中心与弱碱性中心两者。这意味昔多芬在水中的溶解度受溶液pH值影响，并且两个最适pH(pHmax)值是4.5和10.24。因此，为改进昔多芬的经粘膜吸收，固体剂型可包含在口腔中溶解时产生唾液pH 5.0至6.0的固体缓冲试剂。增加昔多芬溶液的pH可降低未离子化粒子与离子化粒子的比率，此将导致经粘膜吸收增强。

优选地，缓冲试剂是碳酸钠，以固体剂型的重量计，其可以固体剂型的约0.01％至约10％、更优选在0.1％至1％之间、最优选约0.3％或0.5％的浓度存在。

在某些实施方案中，固体剂型可包括至少一种吸收增强剂。吸收增强剂可为多糖，并且可带正电荷。优选地，吸收增强剂是β-环糊精或它的衍生物。以剂型的干重计，β-环糊精或衍生物可以约0.01％至约10％、优选在0.2％至2％之间、且最优选约1％的浓度存在。或者，至少一种吸收增强剂可包括三硝酸甘油酯(也称为GTN或硝基甘油)或其衍生物。以剂型的干重计，三硝酸甘油酯或衍生物可以约0.01％至约20％、更优选在0.2％至4％之间、且最优选约2％的浓度存在。

本发明的固体剂型可包含絮凝剂以在制造过程期间维持生物活性物质在基质中的均匀分配。絮凝剂可为胶。胶优选是黄原胶。以固体剂型的干重计，黄原胶可以约0.01％至约10％、优选约0.2％至2％、且最优选约1％的浓度存在。

在另一优选实施方案中，固体剂型包含至少一种表面活性剂。为帮助生物活性物质溶解至如口腔的水性环境中，表面活性剂可作为湿润剂添加至溶液中。适合的表面活性剂包括阴离子洗涤剂，如月桂基硫酸钠、磺丁二酸钠二辛酯和磺酸钠二辛酯。可使用阳离子洗涤剂，并且包括氯化苯甲烃铵或苄索氯铵。可能的非离子洗涤剂的清单包括聚桂醇400(lauromacrogol 400)、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧化乙烯氢化蓖麻油10、50和60、甘油单硬脂酸酯、聚山梨醇酯40、60、65和80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素和羧甲基纤维素。这些表面活性剂可单独或以不同比率的混合物形式存在于剂型中。优选地，表面活性剂有助于产生速溶固体剂型。

潜在增强生物活性物质的摄取的添加剂也可存在于固体剂型中。所述添加剂可选自包含以下的清单：脂肪酸，如油酸、亚麻油酸和次亚麻油酸。

为增强固体剂型对受试者的美观性和味觉吸引力，剂型也可含有至少一种如着色剂或调味剂的添加剂。着色剂可优选为FD&C染料2号蓝和40号红；调味剂可选自包含以下的清单：橙、薄荷、树莓和焦糖，和/或甜味剂，如阿斯巴甜和糖精，或两种或更多种调味剂的混合物。

因此，在一高度优选实施方案中，本发明提供一种适合于在口腔中释放生物活性物质的固体剂型，其中所述剂型包含：

(a)至少一种生物活性物质，和

(b)至少一种基质形成剂，

其中所述剂型在口腔中基本上溶解；其中所述剂型包含0.29％碳酸钠、0.59％羧甲基纤维素钠、1.48％PEG 2000、2.97％甘氨酸、5.93％微晶纤维素；14.84％支链淀粉、29.67％乳糖和44.23％甘露糖醇作为所述固体剂型的干重；并且其不导致实质性可检测水平的残余物留在患者的口腔中。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。PEG 2000可被PEG 1000替换，而具有与上述经口剂型相同的优势。

优选地，本发明的固体剂型中的生物活性物质选自包含以下的清单：至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质、和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。优选地，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。优选地，结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质是肾上腺素或肾上腺素盐。优选地，环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学上可接受的盐。优选地，昔多芬盐是柠檬酸昔多芬。

·载体和赋形剂

如上所讨论，本发明的固体剂型可包括一种或多种药学上可接受的载体。使用所述药学上可接受的载体制造如固体剂型(包括速溶固体剂型)的药剂在本领域中是熟知的。除非任何常规药学上可接受的载体与生物活性物质不相容，否则涵盖其用于制造本发明的固体剂型。

本发明的药学上可接受的载体可包括以下实例中的一个或多个：

(1)表面活性剂和聚合物，包括然而不限于聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚丙烯酸乙烯酯共聚物、纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、脲、糖、多元醇和它们的聚合物、乳化剂、糖胶、淀粉、有机酸和它们的盐、乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯；和/或

(2)粘合剂，如各种纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素；和/或

(3)填充剂，如乳糖单水合物、无水乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素和各种淀粉；和/或

(4)润滑剂，如作用于待压制的粉末的流动性的试剂，包括胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅胶；和/或

(5)甜味剂，如任何天然或人工甜味剂，包括蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己氨基磺酸盐、阿斯巴甜和安赛蜜(accsulfame K)；和/或

(6)调味剂；和/或

(7)防腐剂，如山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸和它的盐、对羟基苯甲酸的其它酯(如对羟基苯甲酸丁酯)、醇(如乙醇或苯甲醇)、酚化学物质(如苯酚)、或四元化合物(如氯化苯甲烃铵)；抗氧化剂，如抗坏血酸、山梨酸钾、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和山梨酸；和/或

(8)缓冲剂；和/或

(9)稀释剂，如药学上可接受的惰性填充剂，如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖和/或任何前述各物的混合物；和/或

(10)湿润剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉蜀黍淀粉和改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉乙醇酸钠及其混合物；和/或

(11)崩解剂；和/或

(12)泡腾剂，如泡腾对偶物，如有机酸(例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、反丁烯二酸、己二酸、丁二酸和海藻酸以及酸酐和酸盐)、或碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐)或碳酸氢盐(例如碳酸氢钠或碳酸氢钾)；

(13)吸收增强剂，如三硝酸甘油酯；和/或

(14)其它药学上可接受的赋形剂。

在另一实施方案中，可将一种以上生物活性物质合并至本发明的固体剂型中。在一个实例中，如果生物活性物质是肾上腺素，那么可达成提供不同释放特征-早期自肾上腺素释放，而后期自较大平均尺寸肾上腺素释放的速溶固体剂型。

适用于动物中，并且具体来说人类中的本发明的固体剂型通常在制造和储存条件下必须无菌且稳定。包含生物活性物质的本发明的固体剂型可配制成固体、脂质体或适于适合于经口递送的高药物浓度的其它有序结构。

生物活性物质在本发明的固体剂型中的实际剂量强度可根据生物活性物质的性质以及归因于提供和施用生物活性物质的优势的潜在功效增加而变化。因此，如本文所用，“治疗有效量”将指生物活性物质为在受试者中实现治疗反应所需的量。有效用于所述用途的量将取决于：所需治疗作用；生物活性物质的效能；治疗的所需持续时间；所治疗的疾病的阶段和严重性；患者的重量和总体健康状态；以及处方医师的判断。

举例来说，如果肾上腺素是本发明的固体剂型中的生物活性物质，那么肾上腺素的实际剂量强度可根据抗变态反应剂/抗过敏剂的性质以及归因于提供和施用抗过变态反应剂的优势的潜在功效增加而变化。

本发明的固体剂型是向受试者经口施用。用于经口施用的固体剂型包括干胶片、胶囊、片剂、丸剂、粉末、丸粒、膜剂和颗粒剂。优选地，固体剂型是舌下施用。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。

并入任何通常采用的赋形剂(如先前列出的那些)和通常0.1％至95％的生物活性物质、且更优选0.1％至75％的物质将形成用于经口施用的药学上可接受的无毒固体剂型。

尽管本发明的固体剂型可以干胶片、片剂、胶囊；丸剂；粉末；丸粒；颗粒剂；或膜剂形式施用，但本发明的经口剂型也适于与喷射式或超声波喷雾器一起使用，并且将通常包括混悬于水中的固体剂型。本发明的剂型也可包括缓冲剂和简单糖(例如用于达成蛋白质稳定化和调控渗透压)。喷雾器制剂也可含有表面活性剂以降低或防止由溶液在形成气雾剂时的雾化引起的表面诱导的化合物聚集。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。

喷雾固体剂型应优选不在口腔中留下所述剂型的可由患者检测到的残余物。喷雾剂型中的速溶生物活性物质应通过穿过口腔粘膜扩散并直接扩散至全身性血液循环系统中而被快速吸收。

根据本发明的另一方面，提供一种适合于在口腔中释放结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质的固体剂型，其中所述剂型包含：

(a)结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质，和

(b)至少一种基质形成剂，

其中所述剂型在口腔中基本上溶解。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。优选地，结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质是肾上腺素或肾上腺素盐。或者，肾上腺素可提供为以下形式：与肾上腺素相关的类似物和化合物，如去甲肾上腺素、异丙肾上腺素；或拟交感神经剂，如酪胺、麻黄碱、假麻黄碱、安非他明、柳丁氨醇和特布他林。

在一个实施方案中，结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质(如肾上腺素)是以选自由以下组成的组的以固体剂型的干重计的量存在：0.01至95％；0.1至75％以及1至45％。

在另一实施方案中，剂型包含：

(a)0.01至95(干燥)重量％的结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质；

(b)在2至17(干燥)重量％之间的支链淀粉；

(c)在0.01至50(干燥)重量％之间的至少一种基质形成剂；

(d)在0.01至40(干燥)重量％之间的填充剂；

(e)在0.01至10(干燥)重量％之间的氨基酸；和

(f)在0.01至20(干燥)重量％之间的二醇/表面活性剂

(g)在0.01至60(干燥)重量％之间的碳水化合物；

(h)在0.1至1(干燥)重量％之间的固体缓冲试剂；

(i)在0.01至20(干燥)重量％之间的吸收增强剂

在一高度优选实施方案中，本发明提供一种适合于在口腔中释放结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质(如肾上腺素)的固体剂型，其中所述剂型包含：

(a)结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质；和

(b)至少一种基质形成剂，

其中所述剂型在口腔中基本上溶解，其中所述剂型包含0.25％碳酸钠、0.50％羧甲基纤维素钠、1.25％PEG 2000、2.49％甘氨酸、2.49％微晶纤维素；12.49％支链淀粉、24.98％乳糖、2.00％三硝酸甘油酯和37.46％甘露糖醇作为所述固体剂型的干重，并且其不导致实质性可检测水平的残余物留在患者的口腔中。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。

在另一实施方案中，剂型包含选自由以下组成的组的量的结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质(如肾上腺素)：5mg；10mg；15mg；20mg；25mg；30mg；35mg、40mg、45mg、50mg、60mg和100mg。

根据本发明的另一方面，提供一种适合于在口腔中释放至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂的固体剂型，其中所述剂型包含：

(a)至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，和

(b)至少一种基质形成剂，

其中所述剂型在口腔中基本上溶解。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。优选地，环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学上可接受的盐。优选地，昔多芬盐是柠檬酸昔多芬。

在一个实施方案中，至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂是以选自由以下组成的组的以固体剂型的干重计的量存在：0.01至95％；0.1至75％以及1至45％。

在另一实施方案中，剂型包含：

(a)0.01至95(干燥)重量％的至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂；

(b)在2至17(干燥)重量％之间的支链淀粉；

(c)在0.01至50(干燥)重量％之间的至少一种基质形成剂；

(d)在0.01至40(干燥)重量％之间的填充剂；

(e)在0.01至10(干燥)重量％之间的氨基酸；和

(f)在0.01至20(干燥)重量％之间的二醇/表面活性剂

(g)在0.01至60(干燥)重量％之间的碳水化合物；

(h)在0.1至1(干燥)重量％之间的固体缓冲试剂；

(i)在0.01至20(干燥)重量％之间的吸收增强剂

在一高度优选实施方案中，本发明提供一种适合于在口腔中释放至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂的固体剂型，其中所述剂型包含：

(a)至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂；和

(b)至少一种基质形成剂，

其中所述剂型在口腔中基本上溶解，其中所述剂型包含0.29％碳酸钠、0.59％羧甲基纤维素钠、1.48％PEG 2000、2.97％甘氨酸、5.93％微晶纤维素；14.84％支链淀粉、29.67％乳糖和44.23％甘露糖醇作为所述固体剂型的干重，并且其不导致实质性可检测水平的残余物留在患者的口腔中。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。

在另一实施方案中，剂型包含选自由以下组成的组的量的至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂：5mg；10mg；15mg；20mg；25mg；30mg；35mg、40mg、45mg、50mg、60mg和100mg。

根据本发明的另一方面，提供一种适合于在口腔中释放N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的固体剂型，其中所述剂型包含：

(a)N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，和

(b)至少一种基质形成剂，

其中所述剂型在口腔中基本上溶解。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。优选地，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。

在一个实施方案中，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂是以选自由以下组成的组的以固体剂型的干重计的量存在：0.01至95％；0.1至75％以及1至45％。

在另一实施方案中，剂型包含：

(a)0.01至95(干燥)重量％的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；

(b)在2至17(干燥)重量％之间的支链淀粉；

(c)在0.01至50(干燥)重量％之间的至少一种基质形成剂；

(d)在0.01至40(干燥)重量％之间的填充剂；

(e)在0.01至10(干燥)重量％之间的氨基酸；和

(f)在0.01至20(干燥)重量％之间的二醇/表面活性剂

(g)在0.01至60(干燥)重量％之间的碳水化合物；

(h)在0.1至1(干燥)重量％之间的固体缓冲试剂；

(i)在0.01至20(干燥)重量％之间的吸收增强剂

在一高度优选实施方案中，本发明提供一种适合于在口腔中释放N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的固体剂型，其中所述剂型包含：

(a)N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；和

(b)至少一种基质形成剂，

其中所述剂型在口腔中基本上溶解，其中所述剂型包含0.25％碳酸钠、0.50％羧甲基纤维素钠、1.25％PEG 2000、2.49％甘氨酸、2.49％微晶纤维素；12.49％支链淀粉、24.98％乳糖和37.46％甘露糖醇作为所述固体剂型的干重，并且其不导致实质性可检测水平的残余物留在患者的口腔中。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。

在另一实施方案中，剂型包含选自由以下组成的组的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂：5mg；10mg；15mg；20mg；25mg；30mg；35mg、40mg、45mg、50mg、60mg和100mg。

在另一实施方案中，相较于常规剂型，固体剂型提供关于施用和/或吞咽的灼烧、刺激和/或不适降低。

在另一实施方案中，剂型适合于通过经由口腔粘膜递送并递送到全身性血液循环系统中。

根据本发明的另一方面，提供一种包含适合于在口腔中释放生物活性物质的固体剂型的干胶片。优选地，固体剂型干胶片是速溶固体剂型干胶片。优选地，生物活性物质选自包含以下的清单：至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。优选地，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。优选地，环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学上可接受的盐。优选地，昔多芬盐是柠檬酸昔多芬。优选地，结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质是肾上腺素或肾上腺素盐。干胶片可伴有它的使用说明书。

优选地，一旦放置在口腔中，固体剂型干胶片即在选自由以下组成的组的时间段内基本上溶解：在施用剂型之后小于2分钟、小于1分钟、小于50秒、小于40秒、小于30秒、小于20秒、小于15秒、小于10秒、小于7.5秒、小于5秒、小于4秒、小于3秒、小于2秒。优选地，固体剂型干胶片是速溶固体剂型干胶片。

更优选地，一旦放置在口腔中，固体剂型干胶片即在选自由以下组成的组的时间段内完全溶解：在施用剂型之后小于2分钟；小于1分钟；小于50秒；小于40秒；小于30秒；小于20秒；小于15秒；小于10秒；小于7.5秒；小于5秒；小于4秒；小于3秒；以及小于2秒。优选地，固体剂型干胶片是速溶固体剂型干胶片。

本发明的其它特征提供本发明的固体剂型干胶片，其中所述剂型在口腔中基本上溶解而不在口腔中留下所述剂型的可由受试者检测的残余物。优选地，在向患者经口，优选舌下施用之后，固体剂型干胶片完全溶解。因此，受试者不具有吞咽干胶片剂型的迫切要求，并且因此生物活性物质绕过胃肠道和肝首过效应，并直接吸收至全身性循环血液中。优选地，固体剂型干胶片是速溶固体剂型干胶片。

药物组合物

本发明也提供一种包含本发明的固体剂型的药物组合物。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。

本发明的药物组合物可被配制成另外以常规添加剂或补充成分的常用量含有所述物质。组合物可呈固体、脂质体或适于适合于经口递送的高药物浓度的其它有序结构的形式。优选地，药物组合物被配制成在口腔环境中快速溶解。

在一个实施方案中，组合物可被配制成基本上不含防腐剂、生理或粘膜吸收增强剂、或推进剂。在一替代性实施方案中，组合物可被配制成含有防腐剂、生理或粘膜吸收增强剂、或推进剂。

方法

根据本发明的另一方面，提供一种用以产生本发明的固体剂型的方法，其包括以下步骤：

a)组合至少一种基质形成剂与生物活性物质以形成混合物；以及

b)冷冻干燥所述混合物以形成所述固体剂型。

优选地，固体剂型是速溶固体剂型。

也提供一种产生本发明的固体剂型的方法，其包括以下步骤：

a)组合至少一种基质形成剂与结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质以形成均质混合物；以及

b)冷冻干燥所述混合物以形成所述固体剂型。

优选地，固体剂型是速溶固体剂型。

也提供一种产生本发明的固体剂型的方法，其包括以下步骤：

a)组合至少一种基质形成剂与至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂以形成均质混合物；以及

b)冷冻干燥所述混合物以形成所述固体剂型。

c)优选地，固体剂型是速溶固体剂型。

也提供一种产生本发明的固体剂型的方法，其包括以下步骤：

a)组合至少一种基质形成剂与N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂以形成均质混合物；以及

b)冷冻干燥所述混合物以形成所述固体剂型。

优选地，固体剂型是速溶固体剂型。

优选地，方法提供一种固体剂型，其中所述剂型在口腔中基本上溶解而不在口腔中留下所述剂型的可由受试者检测的残余物。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。

优选地，本发明的方法产生一种固体剂型，一旦放置在口腔中，其即在选自由以下组成的组的时间段内基本上溶解：在施用之后小于2分钟、小于1分钟、小于50秒、小于40秒、小于30秒、小于20秒、小于15秒、小于10秒、小于7.5秒、小于5秒、小于4秒、小于3秒、小于2秒。

更优选地，一旦放置在口腔中，固体剂型即在选自由以下组成的组的时间段内完全溶解：在施用剂型之后小于2分钟；小于1分钟；小于50秒；小于40秒；小于30秒；小于20秒；小于15秒；小于10秒；小于7.5秒；小于5秒；小于4秒；小于3秒；以及小于2秒。

在本发明的一优选实施方案中，将包含基质形成剂和生物活性物质的混合物计量(以重量或体积计)至预先形成的塑料或铝泡罩模具(个别剂量)中。将泡罩模具放置至冷冻干燥器中24小时，并且接着用铝或塑料箔密封所得速溶固体剂型以防止水分吸收。优选地，冷冻干燥技术用于自泡罩模具移除溶剂。将固体剂型密封至塑料或铝箔中会防止或降低水分吸收。

优选地，本发明方法形成是干胶片的固体剂型。优选地，固体剂型干胶片是速溶固体剂型干胶片。

在本发明的一个实施方案中，方法可需要调节混合物的pH至在3.0与8.0之间、优选在6.4与7.8之间的范围内的pH。如果需要，那么可通过使用酸，如盐酸、磷酸或柠檬酸；或碱性化合物，如氢氧化钠、脱水磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钠和碳酸钠来调节pH。

在另一实施方案中，方法可包括使用如水的溶剂的步骤。如果水用作溶剂，那么它优选通过冷冻干燥来移除。

药盒

本发明也提供一种包括本发明的固体剂型和它的使用说明书的药盒。

在本发明的另一方面，提供一种药盒，其包括：

a)固体剂型，其中所述剂型包含：

(i)至少一种生物活性物质，和

(ii)至少一种基质形成剂，以及

b)它的使用说明书

其中所述剂型在口腔中基本上溶解。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。

优选地，生物活性物质选自包含以下的清单：至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质、和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。优选地，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。优选地，结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质是肾上腺素或肾上腺素盐。优选地，环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学上可接受的盐。优选地，昔多芬盐是柠檬酸昔多芬。

治疗方法

本发明的固体剂型的治疗用途包括疼痛减轻、消炎活性、偏头痛治疗、哮喘治疗和治疗需要施用具有高生物利用度和快速活性的生物活性物质的其它病症。

因此，本发明提供一种治疗患者的疾病或病症的方法，其包括以下步骤：向所述患者施用包含本发明的固体剂型的药物组合物。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。

当需要生物活性物质的快速生物利用度时，一个主要领域是在减轻疼痛方面。如环加氧酶抑制剂(阿司匹林相关药物)或阿片类的辅助止痛剂可制备成本发明的药剂。或者，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂可用于疼痛减轻和麻醉学。优选地，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂也可出于抑郁症治疗、成瘾性治疗的目的来施用。

因此，本发明提供一种用于提供疼痛减轻的方法，其包括以下步骤：向患者施用包含含有N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的本发明的固体剂型的药物组合物。

本发明也提供一种用于提供麻醉的方法，其包括以下步骤：向患者施用包含含有N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的本发明的固体剂型的药物组合物。优选地，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。

本发明也提供一种治疗抑郁症的方法，其包括以下步骤：向患者施用包含含有N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的本发明的固体剂型的药物组合物。优选地，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。

本发明也提供一种治疗成瘾性的方法，其包括以下步骤：向患者施用包含含有N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的本发明的固体剂型的药物组合物。优选地，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。

N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂也可出于治疗癫痫发作的目的来施用。在一个实施方案中，癫痫发作是由癫痫引起。在另一实施方案中，癫痫选自由以下组成的组：良性罗朗多癫病(benign Rolandicepilepsy)、额叶癫痫、婴儿痉挛、青少年肌肉阵挛性癫痫、青少年失神癫痫、儿童期失神癫痫(癫痫小发作)、热浴性癫痫、伦诺克斯-加斯托综合征(Lennox-Gastaut syndrome)、兰达-克莱夫纳综合征(Landau-Kleffner syndrome)、德拉韦综合征(Dravet syndrome)、进行性肌阵挛癫痫、反射性癫痫、拉斯穆森氏综合征(Rasmussen's syndrome)、颞叶癫痫、边缘癫痫、癫痫持续状态、腹性癫痫、大规模双侧性肌阵挛、月经性癫痫、杰克逊癫痫发作病症(Jacksonian seizure disorder)、拉福拉病(Lafora disease)和光敏性癫痫。在另一实施方案中，癫痫发作选自由以下组成的组：非痉挛性癫痫持续状态和痉挛性癫痫持续状态。

因此，本发明提供一种治疗癫痫发作的方法，其包括以下步骤：向患者施用包含含有N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的本发明的固体剂型的药物组合物。优选地，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。

心血管疾病的治疗也可受益于本发明的固体剂型中的生物活性物质，如治疗心绞痛，并且具体来说，吗多明(molsidomine)可受益于改善的生物利用度。在另一实例中，肾上腺素可以固体剂型形式施用以治疗急性心血管事件，如心脏停搏或心脏节律障碍。或者，结合一种或多种肾上腺素能受体的其它活性物质(如去甲肾上腺素)可用于固体剂型中以治疗心血管事件。

本发明的固体剂型中的生物活性物质的其它治疗用途包括治疗脱发、性功能障碍或银屑病。如果本发明的固体剂型用于治疗性功能障碍，那么剂型将优选含有环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂。优选地，环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学上可接受的盐。优选地，昔多芬盐是柠檬酸昔多芬。

因此，本发明提供一种用于治疗性功能障碍的方法，其包括以下步骤：向患者施用包含含有至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂的本发明的固体剂型的药物组合物。优选地，环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学上可接受的盐。优选地，昔多芬盐是柠檬酸昔多芬。

含有环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂的本发明的固体剂型的另一用途是治疗肺高血压。优选地，环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学上可接受的盐。优选地，昔多芬盐是柠檬酸昔多芬。

因此，本发明提供一种用于治疗肺高血压的方法，其包括以下步骤：向患者施用包含含有至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂的本发明的固体剂型的药物组合物。优选地，环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学上可接受的盐。优选地，昔多芬盐是柠檬酸昔多芬。

本发明的固体剂型中的生物活性物质的其它治疗用途包括变态反应减轻和过敏治疗。所述病症受益于结合一种或多种肾上腺素能受体的生物活性物质(如肾上腺素和其它活性物质)的快速吸收。

因此，本发明提供一种用于治疗过敏的方法，其包括以下步骤：向患者施用包含含有结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质的本发明的固体剂型的药物组合物。本发明进一步提供一种用于治疗变态反应的方法，其包括以下步骤：向患者施用包含含有结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质的本发明的固体剂型的药物组合物。优选地，结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质是肾上腺素或肾上腺素盐。

优选地，治疗方法包括向患者施用本发明的固体剂型，其中所述剂型是舌下施用。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。

·施用

本发明的固体剂型适于向受试者经口施用。如上所讨论，剂型包含至少一种生物活性物质。因此，生物活性物质是在相对较短时间段内通过口腔粘膜递送至受试者并进入全身性血液系统中。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。

在一优选实施方案中，生物活性物质的有效血浆浓度是在至多两小时的时间段内，优选在30分钟、20分钟、15分钟或小于15分钟内达到。最优选地，生物活性物质的有效血浆浓度是在10分钟、9分钟、8分钟、7分钟、6分钟、5分钟、4分钟、3分钟或2分钟的时间段内达到。举例来说，呈舌下芬太尼干胶片形式的本发明的固体剂型可导致在施用之后2至10分钟内可检测到血浆芬太尼，在大多数情况下发生在5分钟内。在其它实例中，本发明的肾上腺素固体剂型可在5分钟内具有治疗性；昔多芬固体剂型在20分钟内，并且氯胺酮速溶固体剂型可在10分钟内具有治疗性。

在另一实施方案中，剂型提供患者生物活性物质的选自由以下组成的组的峰值血浆浓度(C_max)：25ng/ml；30ng/ml；40ng/ml；50ng/ml；60ng/ml；70ng/ml；80ng/ml；90ng/ml；100ng/ml；110ng/ml；120ng/ml；130ng/ml；140ng/ml；150ng/ml；160ng/ml；170ng/ml；180ng/ml；190ng/ml；和200ng/ml。

当与静脉内注射进行比较时，呈舌下干胶片形式的本发明的固体剂型可产生低得多的C_max，这可降低所施用的生物活性物质的毒性。举例来说，在I期舌下芬太尼干胶片临床试验中，100μg芬太尼静脉内输注的C_max(5分钟)是1451.0pg/mL，然而，100μg芬太尼干胶片的C_max仅219.3pg/mL。类似地，在I期舌下氯胺酮干胶片临床试验中，10mg氯胺酮静脉内输注的C_max(30分钟)是128.1ng/mL，而25mg氯胺酮干胶片的C_max是71.1ng/mL。

在另一实施方案中，固体剂型具有生物活性物质的选自由以下组成的组的中值t_max：在5分钟至90分钟之间；在10分钟与75分钟之间；在15分钟与60分钟之间；在30分钟与50分钟之间；在40分钟与50分钟之间；以及45分钟。举例来说，25mg氯胺酮干胶片形式的本发明的固体剂型的T_max可为45分钟。

在一高度优选实施方案中，剂型在选自由以下组成的组的时间内提供生物活性物质的第一可检测血浆浓度：在15分钟内；在14分钟内；在13分钟内；在12分钟内；在11分钟内；在10分钟内；在9分钟内；在8分钟内；在7分钟内；在6分钟内；在5分钟内；在4分钟内；在3分钟内；在2分钟内；以及在1分钟内。举例来说，在用本发明的剂型进行舌下施用之后，可在施用之后2分钟与10分钟之间观察到第一可检测血浆芬太尼浓度。

优选地，剂型提供生物活性物质在患者中的选自由以下组成的组的中值生物利用度：在10与60％之间；在20与40％之间；在25与35％之间；在28与30％之间；以及28％。举例来说，固体剂型可提供N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂在患者中的中值生物利用度28％，其中拮抗剂的剂量是25mg。固体剂型也可提供舌下氯胺酮的29％的中值生物利用度，其中氯胺酮的剂量是25mg。

在另一实施方案中，固体剂型历经选自由以下组成的组的时间段给患者提供生物活性物质的有效治疗血浆水平：超过30分钟、30分钟、25至30分钟、20至25分钟、15至20分钟、10至15分钟、10分钟、9分钟、8分钟、7分钟、6分钟、5分钟、4分钟、3分钟或2分钟。

接受本发明的固体剂型的受试者可为动物或人类。当受试者是人类时，它可为成人或儿童，包括年长成人和婴儿。具体来说，受试者可为不能吞咽或在吞咽方面具有困难的受试者。

本发明已惊人地发现添加羧甲基纤维素钠会改进固体剂型的溶出速率。当羧甲基纤维素钠的量以剂型的干重计在约0.1％与15％之间时，剂型快速释放活性剂，而不在口腔中留下残余物。此外，明胶的使用得以避免，并且因此在施用之后在口腔中留下少许或不留下非所要的残余物。在本发明的固体剂型中添加乳糖和/或甘露糖醇也是有利的。

用途

也提供适合于在口腔中释放生物活性物质的固体剂型用于制造用以治疗疾病或病症的药剂的用途，其中所述剂型包含：

(a)至少一种生物活性物质，和

(b)至少一种基质形成剂，其中所述剂型在口腔中基本上溶解。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。

优选地，生物活性物质选自包含以下的清单：至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质、和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。优选地，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。优选地，结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质是肾上腺素肾上腺素或肾上腺素盐。优选地，环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学上可接受的盐。优选地，昔多芬盐是柠檬酸昔多芬。

优选地，疾病或病症选自包含以下的清单：疼痛、抑郁症、成瘾性、炎症、偏头痛、哮喘、癫痫、急性心血管事件(如心脏停搏或心脏节律障碍)、心绞痛、脱发、性功能障碍、银屑病、肺高血压、变态反应/过敏和提供麻醉。

因此，提供适合于在口腔中释放生物活性物质的固体剂型用于制造用以治疗疾病或病症的药剂的用途，其中所述剂型包含：

(a)至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，和

(b)至少一种基质形成剂，其中所述剂型在口腔中基本上溶解。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。优选地，疾病或病症选自包含以下的清单：性功能障碍、肺高血压。

一种适合于在口腔中释放生物活性物质的固体剂型用于制造用以治疗疾病或病症的药剂的用途，其中所述剂型包含：

(a)N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，和

(b)至少一种基质形成剂，其中所述剂型在口腔中基本上溶解。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。优选地，疾病或病症选自包含以下的清单：疼痛、抑郁症、成瘾性、偏头痛、癫痫和提供麻醉。

一种适合于在口腔中释放生物活性物质的固体剂型用于制造用以治疗疾病或病症的药剂的用途，其中所述剂型包含：

(a)结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质，和

(b)至少一种基质形成剂，其中所述剂型在口腔中基本上溶解。优选地，固体剂型是速溶固体剂型。优选地，疾病或病症选自包含以下的清单：急性心血管事件(如心脏停搏或心脏节律障碍)、心绞痛、变态反应或过敏。

总则

本领域技术人员将了解本文所述的本发明可以进行除明确描述的那些以外的变化和修改。应了解本发明包括所有所述变化和修改。本发明也包括说明书中个别或共同提及或指示的所有步骤、特征、组合物和材料以及步骤或特征的任何和所有组合或步骤或特征中的任何两个或更多个。

本发明在范围上不受限于本文所述的具体实施方案，所述实施方案仅意图用于例示性目的。功能等效产物、组合物和方法明确在如本文所述的本发明的范围内。

本文所述的本发明可包括数值(例如尺寸、浓度等)的一个或多个范围。数值范围将被理解成包括所述范围内的所有数值，包括界定所述范围的数值以及邻近于所述范围的导致结果与紧邻界定所述范围的边界的数值的数值相同或基本上相同的数值。

本文引用的所有出版物(包括专利、专利申请、期刊文章、实验室手册、书籍或其它文件)的整个公开内容据此以引用的方式并入本文。纳入不构成认可任何参考文献构成先前技术或是本发明所涉及领域的技术人员的公知常识的一部分。

在整篇本说明书中，除非上下文另外需要，否则词语“包含(comprise)”或变化形式(如“comprises”或“comprising”)将被理解成暗示包括一个所述整数或一组整数，然而，不排除任何其它整数或任何其它组整数。也应注意在本公开中，并且特别是在权利要求和/或段落中，如“包含”等的术语可具有美国专利法中归于它的含义；例如它们可指“包括”等。

如本文关于治疗方法，并且具体来说药物剂量所用的“治疗有效量”应指在需要所述治疗的大量受试者中提供施用药物的特定药理学反应的剂量。强调的是在特定情况下向特定受试者施用的“治疗有效量”在治疗本文所述的疾病方面不总是有效的，尽管所述剂量被本领域技术人员视为“治疗有效量”。应进一步了解在特定情况下药物剂量被测量为经口剂量，或参照如在血液中测量的药物水平。

术语“抑制”被定义来包括它的普遍接受的含义，其包括禁止、阻止、制止以及降低、终止或逆转进展或严重性，以及对所得症状的所述作用。因此，本发明酌情包括医学治疗性施用与防治性施用两者。

术语“生物活性物质”被定义来指生物活性化合物或包含生物活性化合物的物质。在这个定义中，化合物通常被视为指不同化学实体，其中一个或多个化学式可用于描述所述物质。所述化合物将通常，然而未必在文献中通过如CAS编号的独特分类系统来鉴定。一些化合物可具有更复杂并具有混合的化学结构。对于所述化合物，它们可仅具有经验式或加以定性鉴定。化合物将通常是纯物质，但将预期物质的多达10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％可为其它杂质等。生物活性化合物的实例是，然而不限于：杀真菌剂、杀虫剂、除草剂、种子处理剂、药物化妆品、化妆品、补充性药品、天然产物、维生素、营养物、药物营养品、药物活性物、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸、核酸、添加剂、食物和食物成分以及其类似物、同源物和第一级衍生物。含有生物活性化合物的物质是具有生物活性化合物作为它的一种组分的任何物质。含有生物活性化合物的物质的实例是，然而不限于，药物制剂和产品、化妆品制剂和产品、工业制剂和产品、农业制剂和产品、食物、种子、可可和可可固体、咖啡、草本制剂、香料、其它植物材料、矿物质、动物产品、壳体和其它骨架材料。

术语“生物活性物”、“活性物”、“活性物质”中的任一个都将与生物活性物质具有相同含义。

如本文所用，“药学上可接受的载体”包括生理上可相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。优选地，载体适于经口施用。

附图简述

图1来自批号071501B和071502B的干胶片的表面的扫描电子显微照片。

图2来自批号0820A和0820B的干胶片的表面的扫描电子显微照片。

图3来自批号0905MD的干胶片的表面的扫描电子显微照片。

图4来自批号071501B和071502B的干胶片的横截面的扫描电子显微照片。

图5来自批号0820A和0820B的干胶片的横截面的扫描电子显微照片。

图6来自批号0905MD的干胶片的横截面的扫描电子显微照片。

图7来自批号071501A和071502B的干胶片的粉末X射线衍射光谱。

图8来自批号0820A和0820B的干胶片的粉末X射线衍射光谱。

图9来自批号0905MD的干胶片的粉末X射线衍射光谱。

图10[A]在4.05μg/mL下的标准咪达唑仑样本(n＝3)；[B]在1分钟和5分钟的咪达唑仑粉末溶出样本；[C]在10分钟的咪达唑仑粉末溶出样本；[D]15分钟的咪达唑仑粉末溶出样本；以及[E]在8.1μg/ml下的标准咪达唑仑样本的典型HPLC色谱图。

图11在45秒和1分钟的溶出干胶片样本S1的典型HPLC色谱图。

图12在10分钟的溶出干胶片样本S1的典型HPLC色谱图。

图13在5和10分钟的溶出干胶片样本S2的典型HPLC色谱图。

图14在30秒和2分钟的溶出干胶片样本S2的典型HPLC色谱图。

图15在20秒和在1分钟的溶出干胶片样本S3的典型HPLC色谱图。

图16在1.01μg/mL下的标准咪达唑仑样本的典型HPLC色谱图。

图17在30秒的咪达唑仑粉末溶出样本的典型HPLC色谱图。

图18在1分钟和5分钟的溶出干胶片1的典型HPLC色谱图。

图19在5、10和15分钟的溶出干胶片1的典型HPLC色谱图。

图20 1号药物装载测试干胶片样本的典型HPLC色谱图。

图21在30秒的溶出干胶片2的典型HPLC色谱图。

图22在1分钟和5分钟的溶出干胶片2的典型HPLC色谱图。

图23在10、15和30分钟的溶出干胶片2的典型HPLC色谱图。

图24 2号药物装载测试干胶片样本的典型HPLC色谱图。

图25在30秒的溶出干胶片3的典型HPLC色谱图。

图26在1分钟和5分钟的溶出干胶片3的典型HPLC色谱图。

图27在10和15分钟的溶出干胶片3的典型HPLC色谱图。

图28在30、45和60分钟的溶出干胶片3的典型HPLC色谱图。

图29 3号药物装载测试干胶片样本的典型HPLC色谱图。

图30咪达唑仑(1至32.4μg/mL)的标准HPLC校正曲线。

图31在37℃下的自干胶片和咪达唑仑粉末释放的咪达唑仑于磷酸盐缓冲溶液(pH 6.8)中的累积浓度。

图32芬太尼(0.5至10μg/mL)的标准HPLC校正曲线。

图33在37℃下的芬太尼干胶片于磷酸盐缓冲溶液(pH 6.8)中的溶出图谱(n＝4)。

图34A至E在取样时间0.5、1、5、10、15和20分钟的芬太尼干胶片的溶出样本1至3的典型HPLC色谱图。

图35A至J在取样时间1、2、3、4、5、7和10分钟的芬太尼干胶片的溶出样本4至6的典型HPLC色谱图。

图36空白速溶剂型的表面的扫描电子显微照片。

图37氯胺酮速溶剂型的表面的扫描电子显微照片。

图38空白速溶剂型的粉末X射线衍射光谱。

图39氯胺酮粉末的粉末X射线衍射光谱。

图40氯胺酮速溶剂型的粉末X射线衍射光谱。

图41在1分钟的溶出氯胺酮干胶片样本S2的典型HPLC色谱图。

图42在3分钟的溶出氯胺酮干胶片样本S2的典型HPLC色谱图。

图43在5分钟的溶出氯胺酮干胶片样本S2的典型HPLC色谱图。

图44在7分钟的溶出氯胺酮干胶片样本S2的典型HPLC色谱图。

图45在10分钟的溶出氯胺酮干胶片样本S2的典型HPLC色谱图。

图46在15分钟的溶出氯胺酮干胶片样本S2的典型HPLC色谱图。

图47在20分钟的溶出氯胺酮干胶片样本S2的典型HPLC色谱图。

图48在30分钟的溶出氯胺酮干胶片样本S2的典型HPLC色谱图。

图49盐酸氯胺酮(5至100μg/mL)的标准HPLC校正曲线。

图50 1号药物装载测试氯胺酮干胶片样本的典型HPLC色谱图。

图51在37℃下的氯胺酮干胶片于磷酸盐缓冲溶液(pH 6.8)中的溶出曲线(n＝3)。

图52在30分钟静脉内输注期间向8名健康志愿者给与10mg剂量之后，在整个取样时间段内的个别RS氯胺酮血浆浓度的重叠几何平均值。

图53在30分钟静脉内输注期间向8名健康志愿者给与10mg剂量之后，在前12小时期间的个别RS氯胺酮血浆浓度的重叠几何平均值。

图54在向8名健康志愿者给与25mg舌下剂量之后，持续整个取样时间段的个别RS氯胺酮血浆浓度的重叠几何平均值。

图55在向8名健康志愿者给与25mg舌下剂量之后，在前12小时期间的个别RS氯胺酮血浆浓度的重叠几何平均值。

图56在向8名健康志愿者给与25mg舌下剂量之后，RS氯胺酮的个别(S＝受试者随机化编号)t_max。

图57在30分钟静脉内输注(IV，空心棒条)期间向8名健康志愿者给与10mg剂量或舌下(SL，实心棒条)给与25mg之后，RS氯胺酮的个别(S＝受试者随机化编号)AUC_INF。

图58在30分钟静脉内输注期间向8名健康志愿者给与10mg剂量之后，RS氯胺酮的个别(受试者随机化编号)清除率(CL)。

图59在30分钟静脉内输注(IV，空心圆圈)期间向8名健康志愿者给与10mg剂量或舌下(SL，实心圆圈)给与25mg之后，RS氯胺酮的个别(S＝受试者随机化编号)终末半衰期t_1/2。

图60在向8名健康志愿者施用25mg RS氯胺酮之后，所有受试者(S＝受试者编号)的生物利用度(F)％的个别估算值。

图61 IV施用的情绪评定量表曲线。在向健康志愿者30分钟静脉内输注10mg氯胺酮之后观察到的要素“警惕(alertness)”(要素1)、“心安(contentedness)”(要素2)和“平静(calmness)”(要素3)的平均(SD)计分。

图62舌下施用的情绪评定量表曲线。在向健康志愿者舌下施用25mg氯胺酮干胶片之后观察到的要素“警惕”(要素1)、“心安”(要素2)和“平静”(要素3)的平均(SD)计分。

图63修改的李克特(Likert)局部耐受性总体量表

图64空白速溶剂型的表面的扫描电子显微照片。

图65空白速溶剂型的粉末X射线衍射光谱。

图66昔多芬粉末的粉末X射线衍射光谱。

图67昔多芬速溶剂型的粉末X射线衍射光谱。

图68在1分钟的溶出昔多芬干胶片样本S1的典型HPLC色谱图。

图69在3分钟的溶出昔多芬干胶片样本S1的典型HPLC色谱图。

图70在5分钟的溶出昔多芬干胶片样本S1的典型HPLC色谱图。

图71在7分钟的溶出昔多芬干胶片样本S1的典型HPLC色谱图。

图72在10分钟的溶出昔多芬干胶片样本S1的典型HPLC色谱图。

图73在15分钟的溶出昔多芬干胶片样本S1的典型HPLC色谱图。

图74在20分钟的溶出昔多芬干胶片样本S1的典型HPLC色谱图。

图75在30分钟的溶出昔多芬干胶片样本S1的典型HPLC色谱图。

图76 1号药物装载测试昔多芬干胶片样本的典型HPLC色谱图。

图77昔多芬5至100μg/mL)的标准HPLC校正曲线。

图78在37℃下的昔多芬干胶片于磷酸盐缓冲溶液(pH 6.8)中的溶出曲线(n＝4)。

图79显示根据实施例4的研究志愿者的人口统计特征的表。

图80显示舌下芬太尼干胶片和IV芬太尼的平均(±SEM)血浆浓度(pg/mL)随时间的曲线的图。插图是初始2小时时期的放大曲线。

图81显示各志愿者的舌下芬太尼干胶片的血浆浓度数据(pg/mL)随时间的曲线的图(n＝22)。

图82显示芬太尼血浆药代动力学参数的平均值(±1SD)的表。

图83显示经颊和舌下(SL)芬太尼剂型的比较性文献药代动力学数据(平均值±1SD)的表。

实施例

本发明现将参照以下非限制性实施例来描述。对实施例的描述决不对本说明书的先前段落具有限制性，而是被提供来例示本发明的方法和组合物。

实施例1

根据方法和如以下在表1中阐述的成分制备呈固体剂型(干胶片)形式的本发明的制剂：

表1：速溶固体剂型(干胶片)配方

成分	量(g)	重量％
			碳酸钠BP/USP	10	0.075
羧甲基纤维素钠BP/USP	20	0.149
			聚乙二醇2000BP/USP	50	0.374
甘氨酸BP/USP	100	0.747
			微晶纤维素BP/USP	200	1.495
支链淀粉BP/USP	500	3.737
			乳糖BP/USP	1000	7.474
甘露糖醇BP/USP	1500	11.211

纯化水BP/USP

10000

74.738

通过用搅拌器充分混合在一部分纯化水中添加羧甲基纤维素钠和支链淀粉。接着加热混合物至50℃，持续10分钟以使聚合物溶解。一旦溶液冷却至室温，即在搅拌下个别地添加聚乙二醇2000、甘氨酸、碳酸钠、微晶纤维素、乳糖和甘露糖醇以获得均质溶液。使用Brookfield数字粘度计(Brookfield Engineering Laboratories Inc.,MA,USA)在25℃下测量溶液的粘度。

通过吸移管转移所得混合物，并且准确称重至预先形成的泡罩包装中，接着转移至冷冻器(-30℃)中，持续约24小时。在冷冻之后，将样本冷冻干燥(DYNAVAC,Australia)24小时。将制备样本在室温下储存在干燥器中的硅胶上。

通过如上阐述的方法来制备以下其它干胶片制剂。样本1至6基本上是基于上述配方，其中添加调味剂和/或着色剂。

样本1.另外含有调味剂。

成分	量(g)	重量％
			碳酸钠	1	0.08
羧甲基纤维素钠	2	0.15
			聚乙二醇2000	5	0.37
橙调味剂	10	0.74
			甘氨酸	10	0.74
微晶纤维素	20	1.48
			支链淀粉	50	3.71
乳糖	100	7.42
			甘露糖醇	150	11.13
纯化水	1000	74.18

样本2.另外含有调味剂和pH调节剂(柠檬酸)。

成分	量(g)	重量％
			碳酸钠	1	0.07
羧甲基纤维素钠	2	0.15
			柠檬酸	5	0.37
聚乙二醇2000	5	0.37

薄荷调味剂	10	0.74
			甘氨酸	10	0.74
微晶纤维素	20	1.48
			支链淀粉	50	3.70
乳糖	100	7.39
			甘露糖醇	150	11.09
纯化水	1000	73.91

样本3.另外含有调味剂和着色剂

成分	量(g)	重量％
			FD&C红	0.1	0.01
碳酸钠	1	0.07
			羧甲基纤维素钠	2	0.15
聚乙二醇2000	5	0.37
			葡萄调味剂	9.9	0.74
甘氨酸	10	0.74
			微晶纤维素	20	1.48
支链淀粉	50	3.71
			乳糖	100	7.42
甘露糖醇	150	11.13
			纯化水	1000	74.18

样本4.另外含有调味剂、着色剂和吸收增强剂。

成分	量(g)	重量％
			FD&C蓝	0.1	0.01
碳酸钠	1	0.07
			羧甲基纤维素钠	2	0.15
β-环糊精	5	0.37
			聚乙二醇2000	5	0.37
葡萄调味剂	9.9	0.73
			甘氨酸	10	0.74
微晶纤维素	20	1.48
			支链淀粉	50	3.71
乳糖	100	7.42
			甘露糖醇	145	10.76
纯化水	1000	74.19

样本5.另外含有着色剂和甜味剂

成分

量(g)

重量％

FD&C红	0.1	0.01
			碳酸钠	1	0.07
羧甲基纤维素钠	2	0.15
			阿斯巴甜	5	0.37
聚乙二醇2000	5	0.37
			樱桃调味剂	9.9	0.73
甘氨酸	10	0.74
			微晶纤维素	20	1.48
支链淀粉	50	3.71
			乳糖	100	7.42
甘露糖醇	145	10.76
			纯化水	1000	74.19

样本6.另外含有着色剂和pH调节剂

成分	量(g)	重量％
			FD&C红	0.1	0.01
碳酸钠	1	0.07
			羧甲基纤维素钠	2	0.15
碳酸氢钠	5	0.37
			聚乙二醇2000	5	0.37
树莓调味剂	9.9	0.73
			甘氨酸	10	0.74
微晶纤维素	20	1.48
			支链淀粉	50	3.71
乳糖	100	7.42
			甘露糖醇	145	10.76
纯化水	1000	74.19

接着基于表1中所示的配方制备各种批次的固体剂量干胶片形式，并且如上所阐述制备也含有咪达唑仑(碱)或柠檬酸芬太尼(2.5mg芬太尼碱用于50个干胶片，强度当量是50μg芬太尼碱)作为生物活性物质的固体剂量干胶片形式。批号和成分列于表2中。

表2：供研究的咪达唑仑或芬太尼组合物

一般观察结果

发现在干胶片制剂中使用聚乙二醇1000或聚乙二醇2000之间不存在显著差异(结果未显示)。

添加淀粉产生坚硬干胶片，且较不适于本发明的速溶固体剂型。

重量均一性

根据英国药典(BP)2009试验来测试速溶剂量干胶片形式的重量均一性。将来自表2中所列的各制剂的20个干胶片单独称重，并且计算平均重量和相对标准差。来自不同制剂的所有制备的干胶片都在0.25至2％之间的接受的重量变化内。

硬度

也测试表2中所列的剂量制剂的硬度。片剂的机械强度称为“硬度”。使用Erweka硬度测定仪(Germany)测定干胶片的硬度。不同制剂的硬度值在0.5至4.0kg的范围内。观察到当添加阿维塞尔至制剂中时，制剂的硬度增加(结果未显示)。

脆碎度

测量速溶固体剂量干胶片形式的强度，即它们自固体物质减小成较小碎片的能力。使用Erweka脆碎度测定仪(Germany)根据BP 2009方法(即未包衣的片剂的脆碎度)进行测试。准确称重20个干胶片的样本，并且放置在装置中。使用在25rpm下旋转时间4分钟。移除并再称重干胶片，并且计算重量减轻百分比。发现20个干胶片的重量减轻在8至20％的范围内。尽管这个重量减轻不符合压制片剂约1％重量减轻的BP 2009标准，但在BP或USP专著中不存在干胶片的此类标准。

水分分析

在冻干之后使用870Karl Fisher Titrino Plus(Metrohm Ag,Germany)分析干胶片的水分含量。结果显示不同制剂的残余水分含量在1％至5％之间变化。

扫描电子显微分析

使用扫描电子显微镜(SEM)(Zeiss,EVO 40XVP,OxfordInstrument,UK)观察所选干胶片制剂的表面形态和横截面。通过使用解剖刀切割干胶片的薄片来制备横截面样本。在检查之前用碳涂布样本。加速电压是10kV。

图1至6中所示的SEM图像说明干胶片在表面与内部结构两者上均具有高度多孔性质。明显地，在不同制剂之间存在形态差异。这些差异指示使用的赋形剂影响干胶片的微结构。此外，微结构可能给出关于自不同配方制备的干胶片的不同硬度、脆碎度、崩解时间乃至溶出曲线的说明。

粉末X射线衍射(XRD)

使用具有检测器LynEye的Bruker D8Advance(Germany)进行X射线衍射实验。使用的辐射是镍过滤的CuKα，其是使用40kV加速电压和40mA阴极电流产生。在7.5至70度的2θ范围内并且在1秒/0.02度的计数时间下扫描样本。

干胶片中物质的物理状态在X射线衍射光谱中是明显的。如根据表2制备的三种不同制剂的光谱显示于图7至9中。观察到制备的干胶片的所有粉末图谱都由近似位于9.58°、19、68°和20.05°的2θ处的强散射峰占优，此指示具有结晶性质。该发现也由自SEM产生的数据支持(参见图1-6)。实际上，制剂中使用的赋形剂(如甘氨酸、乳糖、甘露糖醇和微晶纤维素)本质上是结晶。观察到在固体分散体中存在最小物理状态变化。

崩解和溶出分析

使用装置I(BP 2009，转篮装置)进行崩解和溶出试验。Erweka溶出装置(Hesenstamm,Germany)用于两个试验。介质的温度保持在37±0.5℃下。

对于崩解试验，将干胶片放置在圆柱形转篮中，并且通过在圆柱形容器中与蒸馏水接触来在下侧上湿润。记录各干胶片的总溶出时间，并且计算平均值。

对于溶出试验，含有咪达唑仑作为模型药物的干胶片(批次0905MD)用于遵循BP转篮法与USP桨法两者来确定药物自系统释放的机理(参见图17)。溶出介质是500mL磷酸盐缓冲溶液(pH值接近在6.8下的唾液流体)，其中桨旋转速度在75rpm下。在给定间隔(例如0.5、1、2、3、5、10、15、20和30分钟)下，将2mL溶液取样，并且用等体积的新鲜介质替换以维持恒定总体积。经0.2μm Millipore过滤器过滤样本。通过HPLC测量释放的药物。

HPLC系统由Waters 1525泵、Waters Symmetry C₁₈柱(5μm，150×4.6mm)和Waters UV 484检测器组成。流动相是乙腈:10mM乙酸铵缓冲液(40:60，v/v，pH 4.10)，并且在环境温度下流速是1.2ml/min。记录在220nm下的峰值，并且定量限是约1ng/ml。浓度1-32.4μg/mL的校正曲线(六点校正)是线性[y＝870714x+52057(r＝0.9998)，y表示咪达唑仑的峰面积，并且x表示样本的浓度]。

咪达唑仑的标准HPLC校正曲线显示于图30中。如图31中所示的结果证明平均崩解时间小于15秒；并且溶出研究也指示咪达唑仑具有快速释放速率。几乎75％的咪达唑仑在1分钟内已溶出。粗制咪达唑仑粉末显著较慢。这可指示干胶片中的咪达唑仑晶体形式的变化，此在X射线中也是明显的。X射线光谱指出在冷冻干燥过程期间咪达唑仑发生非晶化。

对如根据表1制备的制剂的各种样本的HPLC分析的结果显示于图11至29中。图10A至10E说明标准咪达唑仑样本和咪达唑仑粉末溶出样本的HPLC。图11至16是溶出干胶片样本1至3(S1、S2和S3，BP转篮法)的HPLC色谱图。简要来说，样本1、2和3是根据表1制备，并且是具有相同配方的一式三份样本。图17说明含有咪达唑仑作为模型药物的批次0905MD的HPLC色谱图。

图18至29反映另外三个溶出干胶片样本的HPLC色谱图(USP桨法)。如上所讨论，测量含有测试药物咪达唑仑的干胶片的溶出速率。在0.5分钟、1分钟、5分钟、10分钟和15分钟时获取样本。

干胶片1至3(批次0905MD)的结果历经这些时间限度显示于图18至29中。也对另外三个干胶片(批次0905MD)进行药物装载测试。

显示本发明的干胶片能够在约15秒内完全溶解，并且不留下任何残余物。

含有芬太尼作为模型药物的干胶片(批次1003FEN)用于遵循BP转篮法来确定药物自系统释放的机理。以小体积(10mL磷酸盐缓冲溶液，pH 6.8)在50rpm的转篮旋转速度下测定干胶片的溶出速率。在给定间隔(例如0.5、1、2、3、4、5、7、10和15分钟)下，取样0.5mL溶液，并且用等体积的新鲜介质替换。通过HPLC测量释放的药物。

流动相是甲醇：0.4％磷酸(50:50，v/v，pH 2.3)，并且在环境温度下流速是1.2ml/min。监测波长在210nm下。浓度0.5-10μg/mL的校正曲线(八点校正)是线性[y＝316668x+4675.7，(r＝0.9999)，y表示芬太尼的峰面积，并且x表示样本的浓度]。测定标准曲线显示于图32中。

制备的芬太尼干胶片(批次1003FEN)显示重量变化为±2.55％，并且干胶片的平均芬太尼含量百分比是91.32％(对于均一性含量限度，BP标准为85至115％)。平均崩解时间小于15秒；并且溶出研究也指示芬太尼具有快速释放速率。几乎90％的芬太尼在1分钟内已溶出。溶出曲线呈现于图33中。

收集芬太尼干胶片的六个溶出样本的HPLC色谱图，并且显示于图34A至E(样本1至3)和图35A至J(样本4至6)中。在0.5、1、5、10、15和20分钟时(对于溶出样本1至3)以及在1、2、3、4、5、7和10分钟时(对于溶出样本4至6)对各测试干胶片进行取样。

速溶剂型是药物进入多孔基质中的固体分散体。在施用之后，该剂型在口腔中快速崩解，并且允许速溶药物通过直接扩散至全身性循环中而被吸收，并且避免首过效应。本发明有可能提供替代性药物施用途径，并且导致副作用率较低。

实施例2

根据方法和如以下在表3中阐述的成分制备呈含有氯胺酮的固体剂型(干胶片)形式的本发明的制剂：

表3：氯胺酮速溶固体剂型的组成(强度当量是25mg氯胺酮碱)

成分(BP/USP)	量(g)	重量％
			碳酸钠	1	0.07
羧甲基纤维素钠	2	0.15

聚乙二醇2000	5	0.36
			甘氨酸	1	0.07
微晶纤维素	2	0.15
			支链淀粉	50	3.64
氯胺酮	62.5	4.55
			乳糖	100	7.28
甘露糖醇	150	10.92
			纯化水	1000	72.81

使用以上实施例1的方法产生含有氯胺酮的剂型干胶片。

通过实施例1的方法来制备以下其它制剂。样本1至6是基于上述配方(强度当量是25mg氯胺酮碱)，其中添加调味剂和/或着色剂。

样本1.另外含有调味剂。

成分	量(g)	重量％
			碳酸钠	1	0.07
羧甲基纤维素钠	2	0.14
			聚乙二醇2000	5	0.35
橙调味剂	10	0.71
			甘氨酸	10	0.71
微晶纤维素	20	1.42
			支链淀粉	50	3.54
氯胺酮	62.5	4.43
			乳糖	100	7.09
甘露糖醇	150	10.63
			纯化水	1000	70.90

样本2.另外含有调味剂和pH调节剂(柠檬酸)。

成分	量(g)	重量％
			碳酸钠	1	0.07
羧甲基纤维素钠	2	0.14
			柠檬酸	5	0.35
聚乙二醇2000	5	0.35
			薄荷调味剂	10	0.71
甘氨酸	10	0.71
			微晶纤维素	20	1.41
支链淀粉	50	3.53
			氯胺酮	62.50	4.42

乳糖	100	7.06
			甘露糖醇	150	11.09
纯化水	1000	70.65

样本3.另外含有调味剂和着色剂

成分	量(g)	重量％
			FD&C红	0.1	0.01
碳酸钠	1	0.07
			羧甲基纤维素钠	2	0.14
聚乙二醇2000	5	0.35
			葡萄调味剂	9.9	0.70
甘氨酸	10	0.71
			微晶纤维素	20	1.42
支链淀粉	50	3.54
			氯胺酮	62.5	4.43
乳糖	100	7.09
			甘露糖醇	150	10.43
纯化水	1000	70.90

样本4.另外含有调味剂、着色剂和吸收增强剂

成分	量(g)	重量％
			FD&C蓝	0.1	0.01
碳酸钠	1	0.07
			羧甲基纤维素钠	2	0.14
β-环糊精	5	0.35
			聚乙二醇2000	5	0.35
葡萄调味剂	9.9	0.70
			甘氨酸	10	0.71
微晶纤维素	20	1.41
			支链淀粉	50	3.53
氯胺酮	62.5	4.42
			乳糖	100	7.06
甘露糖醇	145	10.24
			纯化水	1000	70.65

样本5.另外含有着色剂和甜味剂

成分	量(g)	重量％
			FD&C红	0.1	0.01
碳酸钠	1	0.07

羧甲基纤维素钠	2	0.14
			阿斯巴甜	5	0.35
聚乙二醇2000	5	0.35
			樱桃调味剂	9.9	0.70
甘氨酸	10	0.71
			微晶纤维素	20	1.41
支链淀粉	50	3.53
			氯胺酮	62.5	4.42
乳糖	100	7.06
			甘露糖醇	145	10.24
纯化水	1000	70.65

样本6.另外含有着色剂和pH调节剂

成分	量(g)	重量％
			FD&C红	0.1	0.01
碳酸钠	1	0.07
			羧甲基纤维素钠	2	0.14
碳酸氢钠	5	0.35
			聚乙二醇2000	5	0.35
树莓调味剂	9.9	0.70
			甘氨酸	10	0.71
微晶纤维素	20	1.41
			支链淀粉	50	3.53
氯胺酮	62.5	4.42
			乳糖	100	7.06
甘露糖醇	145	10.24
			纯化水	1000	70.65

接着基于表3中所示的配方制备各种强度的氯胺酮速溶固体剂型(干胶片)，并且如以上实施例1中所阐述加以制备。批号和成分列于表4中。

表4:供研究的氯胺酮组合物

·体外研究

体外研究在于描述冷冻干燥的氯胺酮(等效于25mg氯胺酮碱)速溶固体剂型的物理化学性质。

重量均一性

如实施例1中所提供来测试氯胺酮干胶片的重量均一性。将来自表4中所列的制剂的20个干胶片单独称重，并且计算平均重量和相对标准偏差。来自不同制剂的所有制备的干胶片都在0.25至2％的接受的重量变化内。

硬度

也根据实施例1中给出的方法测试干胶片的硬度。不同制剂的硬度值在0.5至4.0kg的范围内。批次20110528给出硬度0.5至1.0kg，并且该制剂接着用于随后临床试验中。该制剂使得能够达成快速溶出速率，并且允许进行容易处理。

脆碎度

根据实施例1的方法测试氯胺酮干胶片的强度。20个氯胺酮干胶片的样本具有在8至20％之间的重量减轻百分比。

水分分析

如实施例1中所提供来分析氯胺酮干胶片的水分含量。结果显示残余水分含量是约4％。

扫描电子显微分析

使用实施例1中提供的方法观察所选干胶片制剂样本的表面形态和横截面。图36和37中所示的SEM图像说明含有氯胺酮的干胶片的表面与内部结构两者均具有高度多孔性质。

粉末X射线衍射(XRD)

使用实施例1的方法进行粉末X射线衍射实验。

含有氯胺酮的干胶片中物质的物理状态在X射线衍射光谱中是明显的。根据表4制备的三种不同制剂的光谱显示于图38、39和40中。观察到制备的干胶片的所有粉末图谱都由近似位于9.58°、19、68°和20.05°的2θ处的强散射峰占优，此指示赋形剂阿维塞尔具有结晶性质。该发现也由自SEM产生的数据支持。实际上，制剂中使用的赋形剂(如甘氨酸、乳糖、甘露糖醇和微晶纤维素)本质上是结晶。然而，在冷冻干燥之后，所有都变为非晶。

崩解和溶出分析

根据实施例1进行崩解和溶出试验。

对于崩解试验，显示本发明的含有氯胺酮的干胶片能够在约15秒内完全溶解，并且不留下任何残余物。

对于溶出试验，来自批次20110528的含有氯胺酮的干胶片用于测定自制剂释放的药物水平。以大体积(200mL磷酸盐缓冲溶液，25mM，pH 6.8)在75rpm的转篮旋转速度下测定氯胺酮干胶片的溶出速率。在给定间隔(例如1、3、5、7、10、15、20和30分钟)下，取样1.0mL溶液，并且用等体积的新鲜介质替换。在环境温度下，通过用C18柱(150x 4.6mm，5μm)、15％v/v乙腈于85％50mM H₃PO₄、20mM盐酸三乙胺中的流动相(pH 3.00)进行HPLC来测量释放的药物，并且流速是1.5ml/min。监测波长在210nm下。溶解氯胺酮干胶片的HPLC色谱图显示于图41至48中。

浓度5至100μg/mL的校正曲线(七点校正)是线性[Y＝16225X+3328.9，(R2＝1)，Y表示氯胺酮的峰面积，并且X表示样本的浓度]。测定标准曲线显示于图49中。

制备的氯胺酮干胶片(批次20110528)显示重量变化±2.55％，并且干胶片的平均氯胺酮含量百分比是98.67％(对于均一性含量限度，BP标准为85至115％)。HPLC色谱图显示于图50中。

平均崩解时间(BP崩解装置)小于5秒；并且溶出研究也指示氯胺酮具有快速释放速率。几乎95％的氯胺酮在1分钟内已溶出。这可指示干胶片中的氯胺酮晶体形式的变化，此在X射线中也是明显的。X射线光谱指出在冷冻干燥过程期间氯胺酮发生非晶化。

溶出曲线呈现于图51中。

氯胺酮干胶片是盐酸氯胺酮进入多孔基质中的固体分散体。在施用之后，该剂型在口腔中快速崩解，并且允许速溶氯胺酮通过直接扩散至全身性循环中而被吸收，并且避免首过效应。本发明有可能提供替代性药物施用途径，并且导致副作用率较低。

·体内研究

体内研究的目的在于：1)研究氯胺酮干胶片(等效于25mg氯胺酮碱，批号：表4中的20110528)的药代动力学曲线；2)测定单一25mg舌下剂量的氯胺酮干胶片的绝对生物利用度；以及3)使用修改的李克特以及邦德(Bond)和雷德(Lader)量表评估本发明的临床特征和可接受性。

伦理核准

方案由皇家阿德雷得人类研究伦理学委员会(Royal AdelaideHuman Research Ethics Committee)核准。该试验根据临床试验告示流程向澳大利亚治疗品管理局(Australian Therapeutic GoodsAdministration)登记(CTN：2011/0292)。

研究受试者

所有志愿者都在经受试验程序之前在核准的受试者同意表格上给出他们的书面知情同意书。研究中包括的受试者在19至41岁之间，具有在22与30kg/m²之间的身体质量指数，不具有药物或酒精依赖或滥用史或不显示存在药物或酒精依赖或滥用，关于临床史和实验室测试具有正常研究结果，无舌下或面颊溃疡或疾病，并且关于HIV、乙型肝炎和丙型肝炎病毒测试具有阴性研究结果。

这项研究中招募总计8名满足研究纳入和排除准则的健康男性。

研究计划和设计

这是单中心(皇家阿德莱德医院疼痛和麻醉研究诊所,阿德莱德,SA 5005,澳大利亚)、随机化、开放标签、单一剂量、双治疗、两期、双向交叉研究。根据随机化计划，使用电脑产生的随机数表将受试者以1:1比率分成两组。

志愿者接受单一10mg静脉内(IV)剂量的氯胺酮(于盐水中稀释至30mL，并且历经30分钟以IV输液形式施用)与25mg舌下(SL)干胶片剂量的氯胺酮两者。使治疗期的顺序平衡并随机化。通过将干胶片放置在舌下来施用它。要求志愿者避免吞咽至少10分钟以使通过经口途径以及因此通过肠管和肝代谢(首过效应)的氯胺酮损失最小。总研究持续时间是4周，包括14天筛选期和7天清除期。

在两种给药时机之后持续24小时对药代动力学、耐受性和安全性进行测量。在疼痛和麻醉研究诊所的总住院期是28小时(在1期中)和29小时(在2期中)。

在给药前(在预定给药时间的5分钟内)、在给药后5、10、15、30、35和45分钟以及1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12和24小时在IV施用与SL施用之后均获取血液样本(5mL)以定量氯胺酮浓度。将在标称时间的2分钟内收集直至并包括给药后8小时样本的样本，此后所有给药后样本都将在标称时间的10分钟内收集。实际血液收集时间记录在源文件中。在以上指定的窗口外部的所有偏差都将记录为方案偏差。待在整个研究持续时间期间获取的血液的总量是约275mL。

在收集之后，立即在4℃、2000–2500g下离心血液样本15分钟，并且提取血浆并放置至聚丙烯储存管中。在-80℃±10℃下储存血浆直至转移至生物分析实验室。

药代动力学分析

使用验证的HPLC方法以UV检测来对外消旋氯胺酮的血浆浓度进行分析，其中定量下限是2ng/mL，并且偏离和不精确度<20％。

标准非区室分析用于获得除C_max、t_max和t_first之外的药代动力学变量，所述C_max、t_max和t_first是作为对各受试者的血浆浓度时间曲线的观察结果获取。当报道t_max时使用实际时间。通过对数线性回归来估算终末速率常数(λ_z)，即自然对数浓度的斜率对时间曲线，其中λ_z＝-1*斜率。终末期中的线性回归使用最后3至6个数据点，至少3个点。终末t_1/2计算为t_1/2＝ln(2)/λ_z。

使用线性向上以及对数向下方法获得直至最后一个可定量血浆浓度(AUC_last)的血浆浓度时间曲线下面积，并且用C_last/λ_z(最后一个可定量血浆浓度除以λ_z)外推至无穷以获得总AUC AUC_INF。通过(1-AUC_tlast/AUC_INF)*100获得AUC的外推部分(AUC_extr)。以与AUC_INF类似的方式计算一阶矩曲线下总面积AUMC_INF，并且MRT获得为30分钟IV输注持续时间的AUMC_INF/AUC_INF校正平均滞留时间(MRT_i.v.)。IV施用的清除率(CL)计算为剂量/AUC_INF，并且以相同方式计算舌下给药的清除率。非IV途径的清除率表示为CL/F，即清除率与生物利用度的比率，因为后者是未知的。分布体积V_z计算为CL/λ_z。舌下施用的MAT以两种施用途径的MRT之间的差值(为MRT_SL-MRT_IV)形式获得。根据AUC_SL/AUC_IV*剂量_IV/剂量_SL，氯胺酮的生物利用度(F)计算为在IV和舌下给药之后剂量调节的AUC_INF的比率。

安全性和耐受性

安全性评估包括在自开始给药的24小时时间段期间的预定不利事件(AE)探测、自发性AE报道、常规实验室研究、12导联心电图(ECG)和生命征象评估。在第一给药时机之前以及在第二给药时机之后24小时进行全面身体检查。

通过使用李克特量表在给药前、剂量施用后5、10、15、30和45分钟以及1小时评估局部耐受性。在给药前、给药后30分钟以及在剂量施用后1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12和24小时执行用以通过使用三种要素“警惕”、“心安”和“平静”来评估镇静和感知改变的修改的邦德和雷德量表。

统计分析

通过处理各药代动力学变量来计算标准概述统计资料。计算生物利用度的90％置信区间(CI)。

结果

志愿者特征的个别值和概述统计资料报道于表5中。

表5：受试者人口统计

外消旋(RS)氯胺酮的血浆浓度

所有受试者在IV施用之后持续整个取样时间段的个别RS氯胺酮血浆浓度的重叠几何平均值(g_平均)描绘于图52中。为清楚起见，在给药之后前12小时单独显示于图53中。所有受试者在SL施用之后持续整个取样时间段的个别RS氯胺酮血浆浓度的重叠几何平均值显示于图54中，并且前12小时显示于图55中。

除对于SL途径具有2-3个峰的4名受试者之外，IV和SL血浆浓度时间曲线在形状上类似。在C_max之后，IV与SL两者的浓度均双相下降，但IV的趋势更突出。

所有受试者在IV给药与SL给药之后的第一可定量浓度都在5分钟，此指示SL给药的快速吸收。对于SL给药，6名受试者在24小时以及1名受试者在12小时的血浆浓度低于定量限度。在IV给药之后，所有受试者都在12小时具有可定量水平，并且4名受试者是在24小时具有可定量水平。

在IV给药之后，在除1名受试者(6号)之外的所有受试者中，C_max出现在输注结束时，而在所述6号受试者中，在30分钟输注结束之后5分钟获取的样本中观察到C_max。

对于SL给药，主峰的中值时间(即t_max)是0.75小时，其中在给药之后0.25小时检测到最早峰，并且在给药之后1小时检测到最迟峰。受试者4、5、6和7在他们的血浆浓度时间曲线中具有在剂量施用之后前3小时期间观察到的多个次要峰。个别t_max值显示于图56中。

表6呈现主要药代动力学变量的个别估算值和概述统计资料。两种施用途径的个别AUC_INF值均显示于图57中。两种施用途径的AUC的外推部分(AUC_extr)均极小，此指示在估算AUC值方面具有高品质。对于IV，AUC_extr是3-7％，并且对于SL，它是2-9％。

IV途径的CL的个别估算值呈现于图58中。在SL给药之后，CL受F混淆，并且因此不能与在IV给药之后获得的值进行比较。IV给药的中值CL是37.7L/h。

在IV给药和SL给药之后的终末半衰期是类似的，其中中值分别是4.5和3.4小时。IV和SL途径的类似半衰期指示吸收是快速的，否则较缓慢吸收半衰期将支配血浆浓度时间曲线的终末期，并且因此显示半衰期显著长于IV施用。两种施用途径的个别值提供于图59中。

生物利用度和吸收

在大多数受试者中，SL干胶片在30秒至1分钟内溶解。

生物利用度的个别估算值显示于图60中，并且个别生物利用度和MAT(平均吸收时间)值连同概述统计资料一起提供于表7中。8号受试者具有的生物利用度显著高于其他受试者38％。除具有最高外推面积9％(对于SL)和7％(对于IV)以及双峰(对于SL给药)之外，该受试者相较于其他受试者并非显著不同。生物利用度的中值和90％CI[较低，较高]是29[27,31]％，从而显示受试者间可变性极低。

表7：在向8名健康志愿者SL施用25mg之后，个别(受试者＝随机化编号)、中值、最小和最大RS氯胺酮生物利用度(F)和平均吸收时间(MAT)。

*不适用

MAT表示氯胺酮分子自施用部位(即SL空间)传至全身性循环所花费的平均时间。两种施用途径的个别MRT值是类似的，中值是3.9小时(对于IV)和3.8小时(对于SL)，从而指示快速吸收。IV和SL的MRT之间的小差异(即小MAT)指示快速吸收。由于天然存在的可变性，获取两个类似值之间的差值时可能产生负值，如在一些MAT值中所见。

总之，SL干胶片的PK的特征在于吸收快速以及生物利用度的可变性较低。这连同清除率的可变性较低一起转换成暴露的可变性较低。低可变性允许预测SL干胶片的总暴露以及因此药理学作用的准确性增加，此可能被预期来增加它在临床环境中的效用。

药效动力学结果

邦德和雷德情绪评定量表

邦德和雷德量表包括总计16条在任一末端由反义词锚定的100mm线。参与者在线上在反义词之间标记他们的当前主观状态。各线被计分为自负性反义词至标记的毫米数。根据所得计分，查出通过要素分析获得的三种度量。这些度量已由邦德和雷德描述为表示以下要素：

·要素1：“警惕”(由被警惕–催眠、专心–恍惚、迟钝–精力充沛、头脑发昏–头脑清楚、协调良好–笨拙、精神迟缓–智力敏捷、强壮–衰弱、有兴趣–厌烦、不胜任–精通锚定的线表示)；

·要素2：“心安”(心安–不安、困扰–安宁、快乐–悲伤、敌对–友好、内向–爱交际)以及

·要素3：“平静”(平静–兴奋、紧张–松驰)；各要素的计分表示个别量表的促进所述要素的负性反义词的未加权平均毫米数(最大100mm)。

因此，要素1的最大计分是900；要素2是500，并且要素3是200。

情绪评定量表显示达成作用的趋势不明确。在SL给药之后，要素“警惕”和“心安”在整个24小时观察期期间围绕给药前水平波动，而“平静”显示在给药之后第一小时期间可能由于由给药以及在前30-60分钟期间的局部耐受性观察结果引起的兴奋而存在初始降低，继之以稳定增加和截至给药后2.5小时完全恢复。在IV给药之后的曲线形状与SL给药的曲线形状类似。在IV和SL给药之后情绪评定量表的各要素的平均(SD)值的曲线分别描绘于图61和图62中。

修改的李克特局部耐受性量表

修改的李克特量表用于评估以下症状：面颊刺激；灼烧感觉；苦味和恶心。如所预期，在IV施用之后所有值的值都通常是零，但存在散发性值1或2。在SL施用之后，“面颊刺激”的值通常是零或散发地1或2，并且“烧灼感觉”的值是类似的，但存在由受试者3在10分钟报道的单一值3。对于“恶心”，值显示的趋势与IV相同，其中主要是零值，但具有散发性值1或2。然而，“苦味”的值不同于IV；所有受试者都报道给药后非零值，但峰值在1-9的范围内，其中1名受试者各自报道峰值1和3，其余受试者是5或大于5。4名受试者中的最高值是在5分钟；2名受试者中在10分钟；1名受试者中在15分钟，并且1名受试者在5分钟和10分钟均报道值9。所有值截至1小时都已经返回至零(图63)。

在ECG、生命征象、血液学、临床化学或尿分析方面不存在临床相关异常变化或趋势。

总之，氯胺酮的舌下干胶片制剂已被开发为急性和慢性疼痛管理和其它病症中的潜在辅助物。该实施例的中值生物利用度是29％，其中受试者间可变性极低，此有利于相对狭窄治疗指数药物，如氯胺酮。低可变性也增加干胶片就可复现暴露以及因此止痛作用而言的效用。除轻度和短暂CNS型症状之外，以25mg舌下干胶片形式向健康志愿者施用氯胺酮是安全且良好耐受的，如基于氯胺酮的现有临床经验所预期。局部耐受性是卓越的，并且预期任何局部刺激性作用都是轻度的，并且在给药之后30-60分钟内消散。

实施例3

根据方法和如以下在表8中阐述的成分制备呈含有昔多芬的固体剂型(干胶片)形式的本发明的制剂：

表8：昔多芬速溶固体剂型的组成(强度当量是25mg昔多芬碱)。

成分	量(g)	重量％
			碳酸钠BP/USP	1	0.07
羧甲基纤维素钠BP/USP	2	0.14
			聚乙二醇2000BP/USP	5	0.34
甘氨酸BP/USP	10	0.68
			微晶纤维素BP/USP	10	0.68
柠檬酸BP/USP	10	0.68
			支链淀粉BP/USP	50	3.42
乳糖BP/USP	100	6.84
			甘露糖醇BP/USP	150	10.25
昔多芬BP/USP	125	8.54
			纯化水BP/USP	1000	68.35

使用以上实施例1的方法产生含有昔多芬(25mg)的剂型干胶片。

通过如上阐述的方法来制备以下其它制剂。样本1至6基本上是基于上述配方，其中添加调味剂和/或着色剂。

样本1.另外含有调味剂。

成分	量(g)	重量％
			碳酸钠	1	0.07
羧甲基纤维素钠	2	0.15
			聚乙二醇2000	5	0.37
橙调味剂	10	0.74
			甘氨酸	10	0.74
柠檬酸	10	0.74
			微晶纤维素	20	1.47
支链淀粉	50	3.68
			乳糖	100	6.84
甘露糖醇	150	10.25

昔多芬BP/USP	125	8.54
			纯化水	1000	66.41

样本2.另外含有调味剂和pH调节剂(柠檬酸)

成分	量(g)	重量％
			碳酸钠	1	0.07
羧甲基纤维素钠	2	0.15
			聚乙二醇2000	5	0.37
柠檬酸	10	0.74
			薄荷调味剂	10	0.74
甘氨酸	10	0.74
			微晶纤维素	20	1.47
支链淀粉	50	3.68
			乳糖	100	6.84
甘露糖醇	150	10.25
			昔多芬BP/USP	125	8.54
纯化水	1000	67.15

样本3.另外含有调味剂和着色剂

成分	量(g)	重量％
			FD&C红	0.1	0.01
碳酸钠	1	0.07
			羧甲基纤维素钠	2	0.15
聚乙二醇2000	5	0.37
			葡萄调味剂	9.9	0.73
甘氨酸	10	0.74
			微晶纤维素	20	1.48
支链淀粉	50	3.71
			乳糖	100	6.84
甘露糖醇	150	10.25
			昔多芬BP/USP	125	8.54
纯化水	1000	67.11

样本4.另外含有调味剂、着色剂和吸收增强剂

成分	量(g)	重量％
			FD&C蓝	0.1	0.01
碳酸钠	1	0.07
			羧甲基纤维素钠	2	0.15
β-环糊精	5	0.37

聚乙二醇2000	5	0.37
			葡萄调味剂	9.9	0.73
甘氨酸	10	0.74
			柠檬酸	10	0.74
微晶纤维素	20	1.47
			支链淀粉	50	3.71
乳糖	100	6.84
			甘露糖醇	150	10.25
昔多芬BP/USP	125	8.54
			纯化水	1000	66.01

样本5.另外含有着色剂和甜味剂

成分	量(g)	重量％
			FD&C红	0.1	0.01
碳酸钠	1	0.07
			羧甲基纤维素钠	2	0.15
阿斯巴甜	5	0.37
			聚乙二醇2000	5	0.37
樱桃调味剂	9.9	0.73
			甘氨酸	10	0.74
微晶纤维素	20	1.48
			支链淀粉	50	3.71
乳糖	100	6.84
			甘露糖醇	150	10.25
昔多芬BP/USP	125	8.54
			纯化水	1000	66.74

样本6.另外含有着色剂和pH调节剂

成分	量(g)	重量％
			FD&C红	0.1	0.01
碳酸钠	1	0.07
			羧甲基纤维素钠	2	0.15
碳酸氢钠	5	0.37
			聚乙二醇2000	5	0.37
树莓调味剂	9.9	0.73
			甘氨酸	10	0.74
微晶纤维素	20	1.48
			支链淀粉	50	3.71
乳糖	100	6.84
			甘露糖醇	150	10.25
昔多芬BP/USP	125	8.54

纯化水

1000

66.74

接着基于表8中所示的配方制备各种批次的昔多芬速溶固体剂型干胶片，并且如以上实施例1中所阐述加以制备。批号和成分列于表9中。

表9：供研究的昔多芬制剂的组成(强度当量是25mg昔多芬碱)

·体外研究

重量均一性

如实施例1中所提供来测试昔多芬干胶片的重量均一性。将来自表9中所列的制剂的20个干胶片单独称重，并且计算平均重量和相对标准偏差。来自不同制剂的所有制备的干胶片都在0.25至2％的接受的重量变化内。

硬度

也根据实施例1中给出的方法测试干胶片的硬度。不同制剂的硬度值在0.5至4.0kg的范围内。批次20120628得到硬度在0.5至1.0kg下的干胶片，并且该制剂用于随后临床试验中。该制剂使得能够达成快速溶出速率，并且允许进行容易处理。

脆碎度

根据实施例1中给出的方法测量昔多芬干胶片的强度(包括它们自固体物质减小成较小碎片的能力)。20个昔多芬干胶片的样本具有在8至20％之间的重量减轻百分比。

水分分析

如实施例1中所提供来分析昔多芬干胶片的水分含量。结果显示残余水分含量是约4％。

扫描电子显微分析

使用实施例1中提供的方法观察所选干胶片制剂样本的表面形态和横截面。图64和65中所示的SEM图像显示空白干胶片与昔多芬干胶片之间的明确形态差异。

粉末X射线衍射(XRD)

使用实施例1的方法进行粉末X射线衍射实验。

昔多芬干胶片中物质的物理状态在X射线衍射光谱中是明显的。如根据表9制备的三种不同制剂的光谱显示于图66、67和68中。观察到制备的干胶片的所有粉末图谱都由近似位于9.58°、19、68°和20.05°的2θ处的强散射峰占优，此指示赋形剂阿维塞尔具有结晶性质。该发现也由自SEM产生的数据支持。实际上，制剂中使用的赋形剂(如甘氨酸、乳糖、甘露糖醇和微晶纤维素)本质上是结晶。然而，在冷冻干燥之后，似乎所有都变为非晶。

崩解和溶出分析

根据实施例1进行崩解和溶出试验。

对于崩解测试，显示本发明的含有昔多芬的干胶片能够在约15秒内完全溶解，并且不留下任何残余物。

对于溶出试验：

使用装置I(BP 2009，转篮装置)进行溶出试验。Erweka溶出装置(Hesenstamm,Germany)用于两个试验。介质的温度保持在37±0.5℃下。含有昔多芬的干胶片(批次20120628)用于测定自制剂释放的药物水平。使用实施例2中给出的方法测定昔多芬干胶片的溶出速率。

浓度5至100μg/mL昔多芬的校正曲线(七点校正)是线性[Y＝32.973X-36538，(r＝0.9999)，Y表示昔多芬的峰面积，并且X表示样本的浓度]。测定标准曲线显示于图77中。

制备的昔多芬干胶片(批次20120628)显示重量变化±2.55％，并且干胶片的平均昔多芬含量百分比是98.67％(对于均一性含量限度，BP标准为85至115％)。平均崩解时间(BP崩解装置)小于5秒；并且溶出研究也指示昔多芬具有快速释放速率。几乎95％的昔多芬在1分钟内已溶出。这可指示干胶片中的昔多芬晶体形式的变化，此在X射线中也是明显的。X射线光谱指出在冷冻干燥过程期间昔多芬是非晶化的。

溶出曲线呈现于图78中。

昔多芬干胶片是盐酸昔多芬进入多孔基质中的固体分散体。在施用之后，该剂型在口腔中快速崩解，并且允许速溶昔多芬通过直接扩散至全身性循环中而被吸收，并且避免首过效应。本发明有可能提供替代性药物施用途径，并且导致副作用率较低。

实施例4

根据方法和如以下在表10中阐述的成分制备呈含有肾上腺素的固体剂型(干胶片)形式的本发明的制剂：

表10：肾上腺素速溶固体剂型的组成(强度当量是40mg肾上腺素碱)

成分(BP/USP)	量(g)	重量％
			碳酸钠	1	0.07
羧甲基纤维素钠	2	0.15
			聚乙二醇2000	5	0.36
甘氨酸	1	0.07
			微晶纤维素	2	0.15
支链淀粉	50	3.64
			肾上腺素(碱)	100	7.28
乳糖	100	7.28
			甘露糖醇	150	10.92
纯化水	1000	70.08

使用以上实施例1的方法产生含有肾上腺素的速溶剂型(干胶片)。

通过如上阐述的方法来制备以下其它制剂。样本1至6是基于上述配方(强度当量是40mg肾上腺素碱)，其中添加调味剂和/或着色剂。

样本1.另外含有调味剂

成分	量(g)	重量％
			碳酸钠	1	0.07
羧甲基纤维素钠	2	0.14
			聚乙二醇2000	5	0.35
橙调味剂	10	0.71
			甘氨酸	10	0.71
微晶纤维素	20	1.42
			支链淀粉	50	3.54
肾上腺素(碱)	100	7.09
			乳糖	100	7.09
甘露糖醇	150	10.63
			纯化水	1000	68.25

样本2.另外含有调味剂和pH调节剂(柠檬酸)。

成分	量(g)	重量％
			碳酸钠	1	0.07
羧甲基纤维素钠	2	0.14
			柠檬酸	5	0.35
聚乙二醇2000	5	0.35
			薄荷调味剂	10	0.71
甘氨酸	10	0.71
			微晶纤维素	20	1.41
支链淀粉	50	3.53
			肾上腺素(碱)	100	7.06
乳糖	100	7.06
			甘露糖醇	150	11.09
纯化水	1000	67.52

样本3.另外含有调味剂和着色剂

成分	量(g)	重量％
			FD&C红	0.1	0.01
碳酸钠	1	0.07
			羧甲基纤维素钠	2	0.14
聚乙二醇2000	5	0.35
			葡萄调味剂	9.9	0.70
甘氨酸	10	0.71
			微晶纤维素	20	1.42
支链淀粉	50	3.54
			肾上腺素(碱)	100	7.09
乳糖	100	7.09
			甘露糖醇	150	10.43
纯化水	1000	68.45

样本4.另外含有调味剂、着色剂和吸收增强剂

成分	量(g)	重量％
			FD&C蓝	0.1	0.01
碳酸钠	1	0.07
			羧甲基纤维素钠	2	0.14
三硝酸甘油酯	28.57	2.00
			聚乙二醇2000	5	0.35
葡萄调味剂	9.9	0.70
			甘氨酸	10	0.71

微晶纤维素	20	1.41
			支链淀粉	50	3.53
肾上腺素(碱)	100	7.06
			乳糖	100	7.06
甘露糖醇	145	10.24
			纯化水	1000	66.72

样本5.另外含有着色剂和甜味剂

成分	量(g)	重量％
			FD&C红	0.1	0.01
碳酸钠	1	0.07
			羧甲基纤维素钠	2	0.14
阿斯巴甜	5	0.35
			聚乙二醇2000	5	0.35
樱桃调味剂	9.9	0.70
			甘氨酸	10	0.71
微晶纤维素	20	1.41
			支链淀粉	50	3.53
肾上腺素(碱)	100	7.06
			乳糖	100	7.06
甘露糖醇	145	10.24
			纯化水	1000	68.42

样本6.另外含有着色剂和pH调节剂

成分	量(g)	重量％
			FD&C红	0.1	0.01
碳酸钠	1	0.07
			羧甲基纤维素钠	2	0.14
碳酸氢钠	5	0.35
			聚乙二醇2000	5	0.35
树莓调味剂	9.9	0.70
			甘氨酸	10	0.71
微晶纤维素	20	1.41
			支链淀粉	50	3.53
肾上腺素(碱)	100	7.06
			乳糖	100	7.06
甘露糖醇	145	10.24
			纯化水	1000	68.37

接着基于表10中所示的配方制备各种强度的酒石酸氢肾上腺素速溶固体剂型(干胶片)，并且如以上实施例1中所阐述加以制备。批号和成分列于表11中。

表11：供研究的肾上腺素组合物

实施例5

在健康志愿者中进行的舌下芬太尼干胶片的I期药代动力学和生 物利用度研究

·方法

研究受试者

健康志愿者在经受试验程序之前在核准的受试者同意表格上给出书面知情同意书。研究中包括的受试者在19与32岁之间，具有在18与30kg/m²之间的身体质量指数，不具有药物或酒精依赖或滥用史或迹象，在临床史和实验室测试之后具有正常研究结果，无SL(舌下)或面颊溃疡或疾病，并且具有人免疫缺陷病毒、乙型肝炎和丙型肝炎病毒测试的阴性研究结果。

这项研究中招募24名满足研究纳入和排除准则的志愿者。基于曲线下面积(AUC)的SD，35％和20％显著性差异的值给与84％的动力(α＝0.05)。

研究设计

这是单中心(Linear临床研究有限公司，柏斯(Perth)，澳大利亚)、随机化、开放标签、单一剂量、双治疗、两期、双向交叉研究。根据随机化计划，使用电脑产生的随机数表将受试者以1:1比率分成2组。向志愿者给与IV柠檬酸芬太尼或舌下柠檬酸芬太尼干胶片(基于批次：实施例1的1003FEN制剂；等效于100μg芬太尼)。各志愿者随后在7天清除期之后接受替代性途径。

通过将干胶片放置在舌下来施用它。要求志愿者尽可能长久(至少持续10分钟)避免吞咽。自第1天之前至第2天的晚间(在最后一次芬太尼剂量之后12小时)每12小时经口施用纳曲酮(naltrexone)片(50mg)，以阻断芬太尼的任何全身性作用。

在开始研究之前，将专用IV导管放置在前臂中以供随后静脉血取样。在开始干胶片施用之前的给药前，接着在施用开始之后的2、5、10、15、20、30、45、60、120、180、360、460、600、720、960和1440分钟获取血液样本(7mL)。对于IV输注，在给药前、在开始之后2和3分钟、以及在5分钟(输注结束)，接着自输注开始的7、10、15、20、25、30、45、60、120、180、360、460、600、720、840、960和1440分钟获取血液样本。

在收集之后，立即在4℃、2000至2500g下离心血液样本15分钟，并且提取血浆并放置至聚丙烯储存管中。在-80℃±10℃下储存血浆直至转移至生物分析实验室。在前置有Shimadzu Prominence高效液相色谱系统的API 4000LC-MS/MS系统(Applied Biosystems,FosterCity,CA)上分析样本提取物，其中d5-芬太尼作为内部标准物。测定具有检测限10pg/mL。通过一式两份分析含有10、40和400pg/mL芬太尼的血浆来确定精确度。结果对于10、40和400pg/mL的平均测量浓度值分别在±6.2％、±3.3％和±1.7％内是精确的，并且对于10、40和400pg/mL标称浓度分别在102％、99.9％和101.4％内是准确的。在各浓度下，平行测定的数目是6。

药代动力学分析

使用Phoenix WinNonlin 6.1版(Pharsight,A Certara^TM Company,St.Louis,MO)确定药代动力学参数。药代动力学数据是C_max、t_max、AUC_0-12、AUC_0-t、AUC_0-∞、k_el和t_1/2。直接自血浆芬太尼浓度–时间曲线读取在SL施用之后的第一可检测芬太尼血浆浓度(C_first)和达到C_first的时间(t_first)。终末消除速率常数(k_el)确定为最佳拟合于近似对数-线性终末消除相的回归线的斜率。所有拟合都以数据的统一加权来进行。自k_el获得终末消除半衰期(t_1/2)，并且等于ln 2/k_el。使用梯形法则获得AUC_0-12和AUC_0-t值。由AUC_0-t+C_t/k_el计算至AUC_0-∞的外推。

安全性和耐受性

通过在芬太尼施用之后监测生命征象(动脉血压和心率)来评估安全性和耐受性。在药物施用之前以及在药物施用之后48小时进行全面身体检查。在基线以及研究完成时进行实验室测试和12导联心电图。使用直接观察、自发性报道和非特定提问来评估不利事件。

统计分析

通过处理各药代动力学参数来计算概述统计资料。将各受试者的SL芬太尼的生物利用度分别确定为SL施用的Cmax、AUC_0-12、AUC_0-t和AUC_0-∞相较于IV施用的比率。使用就治疗、时间段、序列和序列内的受试者而言的线性模型将总体生物利用度估算为对数变换的C_max、AUC_0-12、AUC_0-t和AUC_0-∞值的在治疗之间的差异的反变换形式。也计算90％置信区间(CI)，并且P值<0.05视为统计显著性。所有分析都使用SAS 9.2版(SAS Institute Inc.,2008)进行。使用学生t检验(Student t test)评估配方差异。

·结果

将24名患者随机化，12名进入SL:IV顺序，并且12名进入IV:SL顺序。2名志愿者未完成SL或IV施用组的研究，并且自所有分析去除。志愿者特征报道于图79中。

药代动力学结果

IV和SL途径的平均血浆(±SEM)芬太尼浓度对时间曲线显示于图80中。SL途径的个别受试者血浆浓度曲线显示于图81中。芬太尼的血浆药代动力学参数C_max、t_max、AUC_0-12、AUC_0-t和AUC_0-∞的平均值(±1SD)显示于图82中。在施用之后2分钟与10分钟之间观察到在SL施用之后的第一可检测血浆芬太尼浓度(C_first)。t_first在2、5和10分钟的22名志愿者的累积百分比和他们的平均血浆芬太尼浓度(C_first)分别是12.5％(32.4pg/mL)、62.5％(30.7pg/mL)和100.0％(49.0pg/mL)。

在开始IV和SL施用之后达到峰值血浆浓度的平均时间(t_max)分别是0.12小时和0.92小时(P<0.0001)(图82)。IV和SL施用的平均(±SD)终末半衰期(t_1/2)分别是13.07±3.00小时和12.49±5.24小时(P＝0.889)。IV和SL施用的平均(±SD)终末消除速率常数(k_el)分别是0.055±0.012h^-1和0.064±0.025h^-1(P＝0.317)。

通过AUC_0-12、AUC_0-t和AUC_0-∞值的SL/IV百分比率来评估生物利用度。由AUC_0-12估算的SL芬太尼的平均生物利用度是72.1％(CI65.3％至79.6％)，并且由AUC_0-t估算的SL芬太尼的平均生物利用度是73.2％(CI 66.3％至80.9％)。基于AUC_0-∞值的绝对生物利用度是78.9％(CI 51.1％至121.7％)。

SL芬太尼的C_max是IV施用值的18.8％(CI 14.4％至24.6％)，其中达到最大浓度的平均时间是0.9小时。对于IV施用，C_max通常出现在输注结束时，其中历经给药后立即半小时快速降低。自给药后约2小时开始，2种施用模式的平均浓度–时间曲线是类似的。

耐受性

所有报道的不利事件都是轻度至中度的。干胶片溶解于SL囊中的平均(±SD)时间是73±76秒。

这项研究被设计为I期研究以确定新近开发的速溶芬太尼干胶片的基本药代动力学参数。它也收集关于受试者对产品的接受性的一些数据。

发现SL芬太尼(100μg)干胶片的C_max和t_max值类似于(图83)由先前研究的SL芬太尼(100μg)片剂报道的数据。C_max和t_max值提供对药物的吸收速率的指示。干胶片相较于SL片剂具有类似C_max、t_max和AUC值(P分别＝0.573、0.331和0.103)；SL片剂的绝对生物利用度数据不可用。注意到历经10小时收集期在癌症患者中评估SL片剂，此导致片剂和干胶片分别具有不同t_1/2值6.1和12.5小时(P＝0.0013)。

在SL施用之后，通过血浆浓度在2至10分钟(t_first)内可检测到(在大多数情况下在5分钟内出现)来证明芬太尼被快速吸收。干胶片制剂具有的C_first类似于SL片剂的C_first。这反映芬太尼高度可渗透至SL粘膜的富集血流中(以及良好静脉流出)，此绕过肝“首过”效应。SL粘膜(100至200μm)比鼻粘膜(40至80μm)厚；因此预期相较于在IN施用之后报道的吸收速率，吸收速率较缓慢(在这项研究中，IN芬太尼的t_max为4.2至11.4分钟，而SL芬太尼为54.6分钟)。

来自干胶片的芬太尼的高生物利用度表明干胶片芬太尼确实被舌下吸收，并且被部分吞咽的可能性较小，因此避免首过代谢。未试图向这项研究中的这些吸收途径分配生物利用度。基于在手术后患者之中进行的较早试探性研究，干胶片制剂的止痛功效似乎是令人满意的。

该SL芬太尼干胶片在施用的10分钟内在健康志愿者中产生快速可检测到的血浆芬太尼浓度，从而指示治疗爆发性疼痛的潜力。相对于IV施用的生物利用度是78.9％。

Claims (26)

1.一种适合于在口腔中释放生物活性物质的固体剂型，其中所述剂型包含：

a)至少一种生物活性物质，和

b)至少一种基质形成剂，

其中所述剂型在口腔中基本上溶解，并且其中所述生物活性物质选自包含以下的清单：至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质、和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。

2.如权利要求1所述的固体剂型，其中所述固体剂型是速溶固体剂型。

3.如权利要求1所述的固体剂型，其中所述N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。

4.如权利要求1所述的固体剂型，其中结合一种或多种肾上腺素能受体的所述活性物质是肾上腺素(肾上腺激素)或肾上腺素盐。

5.如权利要求1所述的固体剂型，所述环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学上可接受的盐。

6.一种用以产生适合于在口腔中释放生物活性物质的固体剂型的方法，其中所述剂型在口腔中基本上溶解，所述方法包括以下步骤：

a)组合至少一种基质形成剂与生物活性物质以形成均质混合物；以及

b)冷冻干燥所述混合物以制备本发明的所述固体剂型

其中所述生物活性物质选自包含以下的清单：至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质、和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述固体剂型是速溶固体剂型。

8.如权利要求6所述的方法，其中所述N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。

9.如权利要求6所述的方法，其中结合一种或多种肾上腺素能受体的所述活性物质是肾上腺素或肾上腺素盐。

10.如权利要求6所述的方法，其中所述环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学上可接受的盐。

11.一种药盒，其包括：

a)适合于在口腔中释放生物活性物质的固体剂型，其中所述剂型在口腔中基本上溶解，其中所述剂型包含：

(i)至少一种生物活性物质，和

(ii)至少一种基质形成剂；以及

b)使用说明书

其中所述生物活性物质选自包含以下的清单：至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质、和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。

12.如权利要求11所述的药盒，其中所述固体剂型是速溶固体剂型。

13.如权利要求11所述的药盒，其中所述N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。

14.如权利要求11所述的药盒，其中结合一种或多种肾上腺素能受体的所述活性物质是肾上腺素或肾上腺素盐。

15.如权利要求11所述的药盒，其中所述环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学上可接受的盐。

16.一种适合于在口腔中释放生物活性物质的固体剂型干胶片，其中所述剂型包含：

a)至少一种生物活性物质，和

b)至少一种基质形成剂，

其中所述干胶片在口腔中基本上溶解，并且其中所述生物活性物质选自包含以下的清单：至少一种环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、结合一种或多种肾上腺素能受体的活性物质、和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。

17.如权利要求16所述的干胶片，其中所述固体剂型是速溶固体剂型。

18.如权利要求16所述的干胶片，其中所述N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂选自包含以下的清单：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。

19.如权利要求16所述的干胶片，其中结合一种或多种肾上腺素能受体的所述活性物质是肾上腺素或肾上腺素盐。

20.如权利要求16所述的干胶片，其中所述环状单磷酸鸟苷(cGMP)5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂是昔多芬或其药学上可接受的盐。

21.一种药物组合物，其包含：如权利要求1或权利要求16所述的固体剂型。

22.如权利要求1所述的固体剂型、如权利要求6所述的方法、如权利要求11所述的药盒或如权利要求16所述的干胶片，其中所述剂型适合于不在口腔中留下所述剂型的可由患者检测到的残余物。

23.如权利要求1所述的固体剂型、如权利要求6所述的方法、如权利要求11所述的药盒或如权利要求16所述的干胶片，其中一旦放置在口腔中，所述剂型即在选自由以下组成的组的时间段内基本上溶解：在施用所述剂型之后小于2分钟；小于1分钟；小于50秒；小于40秒；小于30秒；小于20秒；小于15秒；小于10秒；小于7.5秒；小于5秒；小于4秒；小于3秒；以及小于2秒。

24.如权利要求1所述的固体剂型、如权利要求6所述的方法、如权利要求11所述的药盒或如权利要求16所述的干胶片，其中一旦放置在口腔中，所述剂型即在选自由以下组成的组的时间段内完全溶解：在施用所述剂型之后小于2分钟；小于1分钟；小于50秒；小于40秒；小于30秒；小于20秒；小于15秒；小于10秒；小于7.5秒；小于5秒；小于4秒；小于3秒；以及小于2秒。

25.如权利要求1所述的固体剂型、如权利要求6所述的方法、如权利要求11所述的药盒或如权利要求16所述的干胶片，其中所述剂型在至多2小时、30分钟、20分钟或15分钟的时间段内提供所述生物活性物质的有效血浆浓度。

26.如权利要求25所述的有效血浆浓度的提供，其中所述时间段是在10分钟内。