CN104817541B - 一种抗肿瘤药物的合成方法 - Google Patents
一种抗肿瘤药物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104817541B CN104817541B CN201510236812.0A CN201510236812A CN104817541B CN 104817541 B CN104817541 B CN 104817541B CN 201510236812 A CN201510236812 A CN 201510236812A CN 104817541 B CN104817541 B CN 104817541B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- methoxyl groups
- base
- methoxyl group
- methylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 37
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical class CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- -1 methoxyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical class ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical class 0.000 claims description 2
- VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 2-Methylfuran Chemical class CC1=CC=CO1 VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DQFMPTUTAAIXAN-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-1h-imidazol-5-one Chemical compound CC1(C)NC=NC1=O DQFMPTUTAAIXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 claims 1
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 abstract description 10
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 2
- BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1H-indole Chemical class C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- SSHJTSJRDLWVKS-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=CC=C1.C(C)(C)(C)OC(N)=O Chemical compound NC1=CC=CC=C1.C(C)(C)(C)OC(N)=O SSHJTSJRDLWVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QWBAOXACRYJBED-UHFFFAOYSA-N [Cl].C1=CN=CN=C1 Chemical compound [Cl].C1=CN=CN=C1 QWBAOXACRYJBED-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000002171 ethylene diamines Chemical class 0.000 abstract 1
- AQNIKHBQYCPLDZ-UHFFFAOYSA-N n'-phenylprop-2-enehydrazide Chemical compound C=CC(=O)NNC1=CC=CC=C1 AQNIKHBQYCPLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 10
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMEAURNTRYCPNR-UHFFFAOYSA-N azane;iron(2+) Chemical compound N.[Fe+2] UMEAURNTRYCPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N (2s)-4-hydroxy-2-(propylamino)butanoic acid Chemical compound CCCN[C@H](C(O)=O)CCO DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VHHKZASLPJMWJI-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-methoxyaniline Chemical class COC1=CC=CC(F)=C1N VHHKZASLPJMWJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 206010023774 Large cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYDQIZKZTQHYIY-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1(C)CC(C(O)=O)=CC=C1 Chemical compound OC(=O)C1(C)CC(C(O)=O)=CC=C1 AYDQIZKZTQHYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238370 Sepia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- WCQRWCFGZARAMR-UHFFFAOYSA-N [F].[F] Chemical group [F].[F] WCQRWCFGZARAMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- YJXGADCZMLHGLV-UHFFFAOYSA-N aniline;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.NC1=CC=CC=C1 YJXGADCZMLHGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- ZSGNWYIXGKIPPX-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;nitrobenzene Chemical compound NC(O)=O.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 ZSGNWYIXGKIPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007867 post-reaction treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102200048955 rs121434569 Human genes 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种抗肿瘤药物N‑[2‑[[2‑(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]‑4‑甲氧基‑5‑[[4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑嘧啶基]氨基]苯基]‑2‑丙烯酰胺(AZD9291)的合成方法及其关键中间体，将4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺经Boc酸酐保护得到4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺基甲酸叔丁酯,再与N,N,N’‑三甲基乙二胺反应得到4‑(N,N,N’‑三甲基乙二胺基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺基甲酸叔丁酯，随后经过还原得到2‑(N,N,N’‑三甲基乙二胺基)‑4‑甲氧基‑5‑氨基甲酸叔丁酯苯胺，之后与丙烯酰氯反应完并直接脱Boc保护基得到2‑甲氧基‑4‑N,N,N’‑三甲基乙二胺基‑5‑丙烯酰胺基苯胺,最后与3‑(2‑氯嘧啶‑4‑基)‑1‑甲基吲哚反应得到AZD9291。该工艺步骤简单，收率较高，反应条件温和，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种肺癌晚期药N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺(AZD9291)的制备方法。
背景技术
肺癌是一直以来比较难以攻克的肿瘤之一。按基本病理分类，肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类。肺癌多为非小细胞肺癌，相对生长较慢，又可细分为鳞癌(squamouscell lung cancer)、腺癌(adenocarcinoma)与大细胞癌(large cell lungcancer)。近年来，针对致癌的基因突变，有许多所谓靶向性新药(targetedtherapy)不断涌现。与通常的化学疗法相比，靶向性药物由于主要影响带有相应突变的癌细胞，毒副性较低，同时有效率升高。文献研究表明，非小细胞肺癌中有一类是由于表皮细胞生长素受体(EGFR)突变所导致。与众多同样针对EGFR突变的竞争药相比，AZD9291具有一个突出的优势：它不仅能抑制致癌的EGFR突变，同时也能持续抑制抗药性的EGFR突变。其它的EGFR抑制剂，诸如gefitinib(阿斯利康)以及erlotinib(基因泰克Genentech和罗氏制药Roche)，也能够靶向性的抑制具有EGFR突变的肺癌细胞生长。但不幸的是，这些药物都只能短暂见效，癌细胞通常会相应发展出抗药性的突变。在多于60％的病例中，EGFR突变型非小细胞肺癌的抗药突变发生在EGFR序列中第790位点，由原来的苏氨酸变成甲氨酸(T790M)。这一突变可以有效阻挠一般的EGFR抑制剂与EGFR发生作用，从而达到癌细胞抗药的目的。但AZD9291不会受EGFR T790M抗药突变的干扰，仍然能持续抑制癌细胞的生长，因此特别适用于其它EGFR抑制治疗失败的中后期病人。
《Preparation of 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine derivativesas EGFR modulators useful for treating cancer》(WO201301444408)一文公开了AZD9291的合成方法，以4-氟-2-甲氧基苯胺为原料，首先硝化得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，再与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚在对甲苯磺酸一水化合物的催化下反应得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺，之后N,N,N’-三甲基乙二胺亲核取代氟原子，再用铁铵还原硝基，随后与3-氯丙酰氯反应再消除反应得到AZD9291，反应的总收率为17.5％。反应方程式如下：
该路线采用铁铵还原法还原硝基，反应后处理首先要用离子交换树脂进行预处理，使AZD9291工业化生产变得非常困难。
发明内容
本发明目的是寻找一条替代现有路线的，具有操作简单，收率较高，成本较低，适宜于工业化生产特点的AZD9291新的合成路线。
本发明具体技术方案如下：
一种N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，包括如下步骤：
(1)4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺经Boc酸酐保护后得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯：
由于4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的亲核性较弱，优选使用催化剂4-二甲氨基吡啶或者吡啶先与二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)形成活性中间体，然后再与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺发生亲核取代反应得到单Boc保护的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯。
步骤(1)中反应溶剂优选使用二氯甲烷、乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯中的一种或几种，优选反应温度为30～60℃，反应时间为4～10h。优选4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺与Boc酸酐的摩尔比为1.0:1.0～1.5。
(2)将步骤(1)中得到的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯与N,N,N’-三甲基乙二胺反应得到化合物4-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯：
上述反应为亲核取代反应，反应溶剂必须拥有足够的溶剂化能力，才能使反应发生，所以优选非质子极性溶剂，更优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一种或几种。
由于反应有氢氟酸生成，加入适量的碱(缚酸剂)可以促进反应的进行，优选无机碱或有机碱，所述无机碱或者有机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种。优选4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯、N,N,N’-三甲基乙二胺、碱的摩尔比为1:1～1.2:1.2～1.8。
上述反应优选温度为40～70℃，反应时间为1.5～8h。
(3)将步骤(2)得到的化合物4-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯经还原反应后得到化合物2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺：
上述还原反应优选钯碳催化加氢还原，优选温度为15～30℃，反应时间为1～3h。优选钯碳的用量为4-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯重量的2％～10％。
考虑到溶解性的因素，优选反应在醇类溶剂中进行，更优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种。
(4)将步骤(3)得到的化合物2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺与丙烯酰氯反应后脱去Boc保护基后得到化合物2-甲氧基-4-N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺：
上述反应中化合物2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺先与丙 烯酰氯反应，之后在过量酸性条件下脱去Boc保护基，优选2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺与丙烯酰氯的摩尔量比为1:1.0～1.5。
优选在冰浴下将2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺溶解于环醚类溶剂，滴加入丙烯酰氯，由于滴加丙烯酰氯的时候反应放热比较快，为减少迈克尔加成反应的发生，优选滴加温度为0～10℃。滴加完毕后反应5～30min，然后加入4NHCl(aq)，15～35℃下反应2～12h，经碱中和萃取后得到化合物2-甲氧基-4-N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺。
上述环醚类溶剂优选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基呋喃、1,3-二氧戊烷中的一种或几种。
(5)化合物2-甲氧基-4-N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚反应得到N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺：
由于嘧啶环中2-位的氯反应活性较低，因此优选使用酸作为催化剂活化嘧啶环，从而使苯胺的亲核取代反应能够进行，优选酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物中的一种或几种。优选反应温度为50～65℃，反应时间为3～8h。
反应溶剂优选醇类溶剂，更优选自2-戊醇、正丁醇、正丙醇、异丁醇中的一种或几种。
上述总反应路线如下所示:
本发明还公开了AZD9291合成过程中三个重要的中间体，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯、4-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯和2-甲氧基-4-N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺，结构如下：
本发明方法优点：
(1)本条路线每步收率较高，总收率65.4％。相比较原路线收率有大幅提高，而且新合成方法的反应条件温和，后处理简单，对环境友好；步骤(5)反应温度为50～65℃，相对于原有路线类似步骤反应的100～115℃，降低了反应所需的温度，节约了成本。
(2)本发明步骤(3)中采用在常温下钯碳催化加氢还原的方法还原硝基，避免了原路线中使用铁铵还原的方法，避开了用离子交换树脂后处理的繁杂操作，增加了收率，同时降低了反应的高温要求，节省了成本，有利于工业化生产。
具体实施方式
下述实施实例用于进一步解释本发明，但不限制本发明的范围。
实施例1：化合物4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯的制备
将500mg(2.69mmol)4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，586.24mg(2.69mmol Boc酸酐和10ml乙腈加入到单口瓶中，升温至55℃反应6h，减压旋蒸掉乙腈，加入5ml乙酸乙酯溶解体系，搅拌下缓慢加入1ml石油醚析出固体，过滤，得到黄色固体639mg，收率84％。
实施例2：化合物4-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯的制备
氮气/氩气保护下，将200mg(0.698mmol)4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯，78.47mg(0.768mmol)N,N,N’-三甲基乙二胺，117.27mg(0.907mmol)N,N-二异丙基乙胺和10mlN,N-甲基乙酰胺加入到50ml单口烧瓶中，升温至45℃，搅拌反应2h，降至室温，加入40ml水，用20ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，旋干二氯甲烷得到252mg亮橙色固体，收率98％。
实施例3：化合物2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺的制备
氮气/氩气保护下，将500mg(1.3mmol)4-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-2-甲氧基-5-硝基 苯胺基甲酸叔丁酯，2.5mg钯碳，50ml甲醇加入到100ml的单口烧瓶中，体系用氢气置换三次，室温下搅拌反应2h，在滤纸上加垫一层硅藻土，体系过滤，旋干母液，得到棕褐色油状物422.4mg，收率96％。
实施例4:化合物2-甲氧基-4-N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺的制备
氮气/氩气保护下，将500mg(1.48mmol)2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺冰浴下溶解于15ml 1,4-二氧六环中，缓慢滴加147.08mg(1.63mmol)丙烯酰氯和5ml 1,4-二氧六环的混合溶液，控制温度在0～10℃，滴加完毕后继续搅拌10min，之后将温度升至室温，向体系中加入4ml 4N盐酸水溶液，搅拌10h反应完毕后用碳酸氢钠饱和水溶液调pH 7～9，用20ml二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机层，干燥，抽滤，减压旋蒸掉二氯甲烷，得到泡沫状灰白固体384.5mg，收率89％。1H NMR(CDCl3-d6,400MHz)，2.29(br s,8H)，2.67(s,1H)，2.89(t,2H,J＝4.0Hz,-CH2-)，3.78(s,2H)，3.83(s,3H)，2.89(t,1H,J＝16.0Hz,-CH＝)，6.39(d,J＝2.4Hz,2H,＝CH2)，6.68(s,1H)，7.98(s,1H)，10.03(s,1H)； 13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)：44.15,45.15,55.82,57.21,105.15,107.14,125.86,129.96,132.31,132.36,133.89,143.59,163.39.MS(ES+)m/e(M+)293.2。
实施例5：N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的制备方法
氮气/氩气保护下，向单口烧瓶中加入100mg(0.41mmol)3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚，125.98mg(0.43mmol)2-甲氧基-4-N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺，76.32mg(0.44mmol)对甲苯磺酸和5ml异丁醇，反应温度在55℃，搅拌反应5h，有固体析出，降至室温后抽滤，收集滤饼，将滤饼溶于30ml水，用饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，用10ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，干燥，抽滤，减压旋蒸掉二氯甲烷得到淡黄色固体190.5mg，收率93％。1H NMR(CDCl3-d6,400MHz)，2.30(br s,8H)，2.72(s,1H),2.92(t,2H,J＝5.2Hz),3.90(s,3H)，4.02(s,3H),5.73(t,1H,J＝6.0Hz),6.47(d,2H,J＝14.0Hz),6.81(s,1H)，7.22(d,2H,J＝5.2Hz)，7.27-7.32(m,2H)，7.41-7.43(m,1H)，7.75(s,1H)，8.08(d,1H,J＝8.8Hz),，8.40(d,1H,J＝5.2Hz)，9.12(s,1H)，9.87(s,1H)，10.19(s,1H)。MS(ES+)m/e(M+)500.3。
Claims (9)
1.一种抗肿瘤药物N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺经Boc酸酐保护后得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯；
（2）步骤（1）所得到的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯与N,N,N’-三甲基乙二胺反应得到化合物4-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯；
（3）步骤（2）所得到的4-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯经还原反应得到化合物2-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺；
（4）步骤（3）所得到的2-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺与丙烯酰氯反应后脱Boc保护基得到化合物2-甲氧基-4- N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺；
（5）步骤（4）所得到的2-甲氧基-4- N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺与3-（2-氯嘧啶-4-基）-1-甲基吲哚反应得到N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺。
2.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（1）使用催化剂催化反应的进行，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶或吡啶。
3.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（1）中反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（2）中4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯与N,N,N’-三甲基乙二胺在碱性条件下进行反应。
5.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（2）中反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（3）中所述还原反应为使用钯碳催化加氢还原，所述钯碳的用量为4-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯重量的2%~10%。
7.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（4）中2-（N,N,N’-三甲基乙二胺基）-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺与丙烯酰氯反应是在溶剂四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基呋喃、1,3-二氧戊烷中的一种或几种中进行，脱Boc保护基是在酸性条件下进行。
8.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（5）使用催化剂催化反应，所述催化剂为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物或者甲磺酸。
9.根据权利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法，其特征在于步骤（5）的反应溶剂为2-戊醇、正丁醇、异丁醇中的一种或几种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510236812.0A CN104817541B (zh) | 2015-05-11 | 2015-05-11 | 一种抗肿瘤药物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510236812.0A CN104817541B (zh) | 2015-05-11 | 2015-05-11 | 一种抗肿瘤药物的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104817541A CN104817541A (zh) | 2015-08-05 |
| CN104817541B true CN104817541B (zh) | 2017-06-16 |
Family
ID=53728041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510236812.0A Active CN104817541B (zh) | 2015-05-11 | 2015-05-11 | 一种抗肿瘤药物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104817541B (zh) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105001208A (zh) * | 2015-08-06 | 2015-10-28 | 南京雷科星生物技术有限公司 | 一种表皮生长因子受体egfr抑制剂及其制备方法与用途 |
| CN105348267A (zh) * | 2015-12-01 | 2016-02-24 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 合成azd9291中间体的方法 |
| CN105601620A (zh) * | 2015-12-25 | 2016-05-25 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种甲磺酸迈瑞替尼的制备方法 |
| TWI745345B (zh) | 2016-02-01 | 2021-11-11 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 製備奧希替尼（osimertinib，azd9291）或其鹽及「azd9291苯胺」或其鹽的改良方法 |
| MX383920B (es) | 2016-05-26 | 2025-03-14 | Recurium Ip Holdings Llc | Compuestos inhibidores de egfr. |
| CN106366022B (zh) * | 2016-08-19 | 2018-03-13 | 上海工程技术大学 | 一种用于制备azd9291的中间体及其制备方法和应用 |
| CN106366072B (zh) * | 2016-08-19 | 2018-12-07 | 上海工程技术大学 | 一种azd9291的制备方法 |
| CN106543060B (zh) * | 2016-10-31 | 2018-11-06 | 湖南欧亚药业有限公司 | 一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法 |
| CN108017620A (zh) * | 2016-10-31 | 2018-05-11 | 北京睿创康泰医药研究院有限公司 | 甲磺酸奥希替尼工艺杂质的制备方法 |
| CN108129342A (zh) * | 2016-11-30 | 2018-06-08 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 一种奥希替尼中间体及其制备方法 |
| CN106883216B (zh) * | 2017-04-06 | 2020-03-13 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种奥希替尼的制备方法 |
| WO2018207120A1 (en) * | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Aurobindo Pharma Limited | A process for the preparation of 4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline |
| CN108218839A (zh) * | 2018-03-20 | 2018-06-29 | 上药康丽（常州）药业有限公司 | 一种抗肿瘤药物azd9291的制备方法 |
| CN111057073A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-04-24 | 浙江工业大学 | 一种4-吲哚-2-芳胺基嘧啶化合物及其在炎症治疗中的应用 |
| CN112341346B (zh) * | 2020-10-30 | 2024-03-08 | 烟台舜康生物科技有限公司 | 一种奥希替尼中间体的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2147922B1 (en) * | 2007-04-18 | 2017-08-02 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused heterocyclic derivative, pharmaceutical composition comprising the derivative, and use of the composition for medical purposes |
| JP5427321B2 (ja) * | 2011-07-27 | 2014-02-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | ２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物 |
-
2015
- 2015-05-11 CN CN201510236812.0A patent/CN104817541B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104817541A (zh) | 2015-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104817541B (zh) | 一种抗肿瘤药物的合成方法 | |
| CN107216313B (zh) | 一种抗肿瘤药物azd9291的制备方法 | |
| CN106883216A (zh) | 一种奥希替尼的制备方法 | |
| CN103772278A (zh) | 一种重要四氢异喹啉衍生物中间体及其合成方法 | |
| CN102295638B (zh) | 拉帕替尼的制备方法 | |
| CN103724259A (zh) | 一种索拉非尼的合成方法 | |
| CN105566215B (zh) | 一种瑞戈非尼的制备方法 | |
| CN105237467A (zh) | 一种琥珀酸多西拉敏的制备方法 | |
| WO2015103927A1 (zh) | 尼洛替尼中间体的制备方法 | |
| CN111039921A (zh) | 伊马替尼及甲磺酸伊马替尼的合成工艺 | |
| CN105085484A (zh) | 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 | |
| CN105130887A (zh) | 一种瑞戈非尼的制备方法 | |
| CN103113290B (zh) | 一种巴洛沙星中间体的制备方法 | |
| CN105461640B (zh) | 一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法 | |
| CN102807516A (zh) | 氨磺必利的中间体及利用该中间体制备氨磺必利的方法 | |
| CN103360326A (zh) | 吉非替尼晶型i的精制方法 | |
| Tang et al. | Synthesis of a water-soluble cationic chiral diamine ligand bearing a diguanidinium and application in asymmetric transfer hydrogenation | |
| CN101914174A (zh) | 线型聚苯乙烯支载(4s)-噁唑烷-2-苯亚胺及其制备方法和用途 | |
| CN104744537A (zh) | 一种卡培他滨的合成方法 | |
| CN105481779B (zh) | 抗癌药物Rociletinib及其中间体制备 | |
| CN106542973A (zh) | 他司美琼中间体及其制备方法 | |
| CN104803998A (zh) | 一种降低杂质含量的方法 | |
| CN102491954B (zh) | 利奈唑胺的制备方法 | |
| CN102850244A (zh) | 一种3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酸的制备方法 | |
| CN102199146A (zh) | 制备n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant |