CN1047781C - 制备3'－叠氮基－3'－脱氧胸苷及其衍生物的方法 - Google Patents

Abstract

本文公开了一种用来生产AZT(3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷)及其衍生物的方法。本方法采用了一个还原步骤，其中使2′-卤素-5′-保护的嘧啶基2′-脱氧核糖核苷化合物于醚、酯或酮溶剂中还原。本方法还采用了一个置换步骤，其中在有锂盐和碱存在下，将3′α-磺酰基用叠氮基置换。

Description

制备3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷及其衍生物的方法

本发明涉及制备AZT及其衍生物的方法。

已知化合物AZT(3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷)及其衍生物可用于治疗病毒和细菌感染，尤其是可用于治疗AIDS(参见，例如，美国专利4,724,232,4,828,838,4,847,244,4,874,609,4,874,751,4,818,750,5,093,114和5,145,840)。以往，AZT是用一种昂贵的原料，即胸苷来生产(参见

Horwitz，J.P.，等人，J.Org.Chem.，1964，29，2076；Maillard，M.

Farag，A.，Frappier，F，Florent，J.C.，Grierson，D.S.，Monneret，

C.，Tetrahedron Lett.，1989，30，1955；美国专利5,041,543和DE

3,705,794)。

另一种制备AZT的已知的方法，其特点是使一个叠氮基取代的碳水化合物前体和一个活化的胸腺嘧啶碱偶联(参见

Chu，C.K.，Beach，J.W.，

Ullas，G.V.，Kosugi，Y.，Tetrahedron Lett，1988，29，5349；Chu，C.

K.，WO 9001492 A1，Feb.1990；Fleet，G.W.J.，Son，J.C.，Derorne，

A.E.，Tetrahedron，1988，44.625；Wengel，J.，Pedersen，E.B.，

Synthesis，1991，451；Hager，M.W.，Liotta，D.C.，I.Am.Chem.

Soc..1991，113，5117；Jung，M.E.，Gardiner，J.M.，I.Org.Chem.，

1991，56，2614；和Sugimura，H.，Osumi，K.，Yamazaki，T.，

Yamaya，T.，Tetrahedron Lett，1991，32，1813)。

第三种方法采用D-木糖(参见，美国专利4,916,218，日本专利63255295，欧洲专利295090，和美国专利4,921,950)或D-呋喃葡萄糖(参见，Hrebabecky，H.，Holy，A.，Carbohydr.Res.，1991，216，179)作原料，用2′-α-羟基(以羧酸酯形式)引导碱基配对以生成所需的β-异头物。尽管该反应的配糖立体选择性较高，其糖部分过长的选择性保护和去保护仍是一个有待解决的问题，另外，这些方法所用的试剂亦很昂贵。

本发明人发现了一种新的，经济而高效的方法来生产AZT及其衍生物，和关键的中间体。本方法涉及新的中间体化合物，并可适用于生产其它可药用的核苷。

本发明采用了关键的中间步骤。这样的中间步骤之一，可被描述为嘧啶基2′-脱氧核糖核苷化合物的还原方法，该方法包含使具有3′α-磺酰基的2′-卤素-5′-保护的嘧啶基2′-脱氧核糖核苷化合物，与氢化三-C₁-C₁₂烷基锡还原剂和催化量的自由基引发剂，在醚、酯或酮溶剂中在一定的条件下接触，以产生脱卤素的嘧啶基2′-脱氧核糖核苷化合物(在此被称作“还原步骤”)。

该还原步骤之后任选为另一关键的中间步骤，这一步骤可被描述为一个用于置换嘧啶基2′-脱氧核糖核苷化合物的3′α-磺酰基的一步方法，该方法包括使具有3′α-磺酰基的嘧啶基2′-脱氧核糖核苷化合物与碱、锂盐和叠氮化物盐在一定的条件下接触，生成5′-保护的具有3′α-叠氮基的嘧啶基2′，3′-二脱氧核糖核苷化合物(在此被称作“置换步骤”)。

置换步骤之后任选的步骤，为去除5′-保护基团以产生AZT或其活化的衍生物。

采用本发明的中间体和方法通过反应可生产AZT和其它有用的核苷，其产率高，而不希望得到的付产物则相对较少。

用5-甲基尿嘧啶核苷代替胸苷作原料，降低了成本。

本发明的进一步的优点和各种其它特点在考虑到以下的描述和权利要求书后会变得很清楚。

除非另外指出，所有所述的百分数均为重量百分数，以总的组合物重量计。

本文所涉及的所有以往发表的交献资料，在此全部引入本文作为参考。

本文采用的一个关键的中间体为2′-卤素-5′-保护的嘧啶基2′-脱氧核糖核苷化合物。优选的该类化合物为下式化合物：

其中

R¹为氢或OH-保护基团，

R²为C₁-C₁₂烷基(优选C₁-C₆烷基)或C₆-C₃₀芳基，

B为嘧啶碱；及

X为Cl，Br或I。

除非另外指出，本文所采用的术语“烷基”或其衍生物形式是指含1到12个碳原子的直链或支链烷基，术语“芳基”或其衍生物形式是指含6到30个碳原子的芳基，术语“酰基”指含1到12个碳原子的酰基，及术语“卤素”指Cl，Br和I。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基、己基等等。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、联苯基等等。酰基的实例包括乙酰基、苯甲酰基等等。

所述嘧啶碱(“B基团”)一般为在2-位含有酮基的核碱(nucleobase)基，尤其是胸腺嘧啶、尿嘧啶或胞嘧啶基团。优选B基团包括：

或

“羟基-保护基团”或“OH-保护基团”意为保护羟基的基团，它可被引进或去除，并且实际上对所需的反应无影响。优选OH-保护基团为羧酸酯基团、碳酸酯基团、甲硅烷基团、醛缩醇和酮缩醇基团及醚基团。此类OH-保护基团的实例包括RC(O)-、ROC(O)-、R₃Si-、ROCH₂和R-，其中R为烷基或芳基。优选OH-保护基团为酯基(即，RC(O)-)。苯甲酰基(PhC(O)；本文有时缩写为“Bz”)是极优选的。

式II化合物是优选的。II式为：

此化合物通过下页给出的反应路线中的反应加以制备。

        反应路线1

式II化合物(即，反应路线1中的化合物5)可通过几种路线来生产。反应路线1列出了各种这样的途径。在所列出的路线中有下列的反应顺序：

1. 反应A、D、和G；

2. 反应F和G；

3. 反应A、B、E和G；

4. 反应C、E和G。

其它常用的反应，及在这里所讨论的各种改良，可被用来生产化合物5。

用来生产2′-卤素-5′-保护的嘧啶基2′-脱氧核糖核苷中间体的优选方法可被描述为包含以下步骤的方法：

(a)使2′α，3′α，5′-三羟基嘧啶基核糖核苷与C₁-C₁₂烷基或C₆-C₃₀芳基磺酰氯和一种碱在一定条件下接触，以形成三(烷基磺酰基)或三(芳基磺酰基)化合物；

(b)使步骤(a)中形成的化合物与一种碱在一定条件下接触，形成2，2′-脱水化合物；

(c)使步骤(b)中形成的化合物与金属羧酸盐接触，产生5′-羧酸酯化合物；

(d)使步骤(c)中形成的化合物与氢卤酸接触，以产生2′-卤素-3′-磺酰基-5′-羧酸二酯化合物。

这一系列反应可用反应路线表示为：

B＝嘧啶碱

R＝烷基或芳基

X＝O，NH，S

X＝Cl，Br，I

R′＝H，

烷基、芳基或卤素

R′＝H，

烷基，或芳基

在步骤(a)中，有用的烷基和芳基磺酰基卤化物包括甲磺酰氯、苯磺酰氯，等等。甲磺酰氯(CH₃SO₂Cl)是极优选的。

步骤(a)中应用的碱通常为有机胺。优选化合物包括吡啶、N-甲基吗啉，等等。

用于步骤(b)中的碱性试剂通常为强碱。优选的化合物为一种或更多的无机碱，例如，氢氧化钠或氢氧化钾，和碳酸钠和碳酸钾。氢氧化钠，即NaOH，是极优选的。

步骤(c)通常采用羧酸的碱金属盐作为金属羧酸盐。苯甲酸钠和苯甲酸钾为优选试剂。

用于步骤(d)的氢卤酸通常选自HCl、HBr和HI，优选使用HBr。氢卤酸可就地产生和利用。

本发明的还原步骤可通过使用2′-卤素-5′-保护的嘧啶基2′-脱氧核糖核苷中间体作为原料来完成。用于还原步骤的嘧啶基2′-脱氧核糖核苷起始化合物具有3′α-磺酰基。3′α-磺酰基的实例包括C₁-C₁₂烷基磺酰基、C₆-C₃₀芳基磺酰基，等等。还原步骤的嘧啶基2′-脱氧核糖核苷起始化合物优选为胸苷衍生物。还原步骤需要使用自由基引发剂，例如，偶氮二异丁腈(AIB N)、过氧化二乙酰、过乙酸叔丁酯、过氧化二叔丁基、过氧化苯甲酰，或任何其它本领域已知的适宜化合物以引发自由基形成作用。对于本发明来说重要的是在还原步骤中所用的溶剂为醚，酯或酮。已经发现使用这样的溶剂可以避免脱水杂质的大量形成。这样的脱水杂质的一个实例具有如下的化学式。

我们发现当3′-磺酰基在α-位时，使用某些溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)则导致脱水杂质的大量形成。脱水杂质问题并未出现于先有技术方法如美国专利4,921,950所述方法中，因为所述3′-磺酰基是在β-位。可始终提供低含量脱水杂质的溶剂在本发明范围内。这样的溶剂是醚类、酯类和酮类，其使用导致低含量的脱水杂质例如小于0.5％的脱水杂质形成，优选小于0.05％。

用于还原步骤的适宜的醚溶剂含有2到10个碳原子，这样的醚类可有大于1个氧原子(例如，2或3个)。这类醚的实例包括C₁-C₆二烷基醚类，优选C₁-C₄二烷基醚类，如二丁醚、乙醚、甲基叔丁基醚，等等。适宜醚的其它实例包括C₄-C₆环醚，如四氢呋喃(THF)、二噁烷，等等。

用于还原步骤的适宜酯溶剂为烷基酯类，并含2到10个碳原子，优选2到6个碳原子。实例包括乙酸甲酯、乙酸乙酯(本文有时缩写为“EtOAc”)、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、甲酸乙酯，等等。

用于还原步骤的适宜的酮溶剂为含3到10个碳原子，优选3到6个碳原子的二烷基酮类。实例包括丙酮、丁酮、戊酮、甲基异丁基酮，等等。

还原步骤还要求有氢化三C₁-C₁₂烷基锡还原剂(优选氢化C₁-C₄烷基锡还原剂)。最优选氢化三丁基锡(Bu₃SnH)。优选的5′-保护基团为羧酸酯类，尤其是苯甲酰基。最优选的2′-卤素基团为溴。用于还原步骤的反应条件并不是特别关键的，并可有较大的变化。例如，温度可为约40℃到约155℃(优选约50℃到约125℃)，时间为约0.25至约5小时一般是合适的。

还原剂的量应该足够以使反应进行完全。通常为每摩尔嘧啶基2′-脱氧核糖核苷中加入约1到约5摩尔的还原剂是足够的。同样地，自由基引发剂的量应该足量以使反应在合适的速度下进行，通常每摩尔嘧啶基2′-脱氧核糖核苷加入约0.005至约0.25摩尔，优选约0.01至约0.1摩尔的自由基引发剂是足够的。

本发明优选的还原步骤可被描述为以下方法：它包含将下式化合物

与氢化三丁基锡和催化量的偶氮二异丁腈，在乙酸乙酯中，在一定条件下接触，产生下式化合物。

通过本发明的还原步骤得到脱卤素的嘧啶基2′-脱氧核糖核苷化合物后，可将其用作为本发明的置换步骤的原料。其中3′-磺酰基具有α构型的该置换步骤是易于做到的，并且与先有技术方法相比可提供较高的产率。本发明的置换反应为一步方法，它避免了多次分离的需要，因而还提高了产率。另外，5′-羟基的保护对于置换过程是任选的。考虑到本发明的还原步骤，用于置换步骤的原料优选为胸苷衍生物。该置换步骤需要锂盐做催化剂和叠氮化物盐做置换基团。锂盐的实例包括高氯酸锂、氯化锂、溴化锂、碘化锂，等等。优选的叠氮化物盐为碱金属盐，特别是NaN₃。置换步骤还需要有碱优选金属碳酸盐碱的存在。优选和方便的作法是，将锂盐催化剂和碱包含于单一的化合物，例如Li₂CO₃中。置换反应的条件并不特别关键；例如，温度为大约100℃到大约155℃，时间为大约2小时到大约20小时一般是适合的。该置换反应在溶剂中进行，优选极性非质子传递性溶剂，如DMF、二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮等。优选DMF。

用于置换步骤的锂盐的量可为催化量。通常，每摩尔嘧啶基2′-脱氧核糖核苷使用约0.1到约10摩尔锂盐(优选约1到约5摩尔)。同样地，所用碱的量通常为每摩尔嘧啶基2′-脱氧核糖核苷使用大约1到约5摩尔。叠氮化物盐的量通常为每摩尔嘧啶基2′-脱氧核糖核苷使用至少大约1摩尔，优选大约1到约10摩尔，更优选约1到约2摩尔。

优选的置换步骤可被描述为以下方法，它包含使下式化合物

其中

R¹为氢或OH-保护基团，

R²为C₁-C₁₂烷基或C₆-C₃₀芳基，和

B为嘧啶碱，与一种碱、锂盐和叠氮化物盐在一定条件下接触形成下式化合物

其中R¹和B定义如前。

一个更优选的置换步骤可描述为下述方法，它包含将下式化合物

与NaN₃和LiCO₃在一定条件下接触，形成下式化合物。

完成置换步骤后，可通过本领域已知的任何方法如甲醇分解作用将5′-保护基团去除，以获得所需化合物，即AZT或其有生物活性的衍生物。常用的甲醇分解试剂包括甲醇钠(NaOMe)，或甲醇与碱如三烷基胺、NaOH等等的混合物。

本发明的优选方法可描述为以下方法，它包含以下步骤：

(a)将2′α，3′α，5′-三羟基嘧啶基核糖核苷与C₁-C₁₂烷基或C₆-C₃₀芳基磺酰氯和一种碱在一定条件下接触，形成三(烷基磺酰基)或三(芳基磺酰基)化合物；

(b)将步骤(a)中所得化合物与一种碱在一定条件下接触，形成2，2′-脱水化合物；

(c)将步骤(b)中所得化合物与金属羧酸盐接触，得到5′-羧酸酯化合物；

(d)将步骤(c)中所得化合物与氢卤酸接触，产生2′-卤素-3′-磺酰基-5′-羧酸二酯化合物；

(e)将步骤(d)中所得化合物与氢化三-C₁-C₁₂烷基锡还原剂和催化量的自由基引发剂在醚、酯或酮溶剂中接触，产生2′-脱氧-3′-磺酰基-5′-羧酸二酯化合物；以后任选步骤(f)：

(f)将步骤(e)中所得的脱卤素化合物与-种碱、锂盐、和叠氮化物盐接触，产生3′α-叠氮基化合物；以后任选步骤(g)：

(g)将步骤(f)中所得化合物去保护，形成具有5′-羟基和3′α-叠氮基的化合物。

本发明的优选方法可用以下反应路线描述：

Me＝甲基

Bz＝苯甲酰基

Ms＝甲磺酰基

Bu＝丁基

用本发明方法生产的一些中间体是新的，因而，本发明亦涉及这些中间体。因此，本发明亦涉及下式化合物，

其中

R为氢、C₁-C₁₂烷基或C₆-C₃₀芳基，及

R²为C₁-C₁₂烷基或C₆-C₃₀芳基。

优选R基团为C₆-C₃₀芳基，尤其是苯基。优选的本发明化合物具有下式结构：

以下实施例说明了本发明，但不应理解为对其的限定。

实施例1

2′，3′，5′-三(甲磺酰基)-5-甲基尿嘧啶核苷(2)

向搅拌着的5-甲基尿嘧啶核苷(12.8g，50mmol)在吡啶(75ml)中的混合物中，于0℃，加入甲磺酰氯(17.4ml，225mmol)。将反应混和物于0℃搅拌5小时后，在搅拌下倒入冰水(500ml)中。三甲磺酰基-5-甲基尿嘧啶核苷(2)沉淀出来，继续搅拌混和物5分钟。固态产物可通过过滤收集，用水洗涤(3×200ml)后干燥。产量为21.6g，89％。

    ¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.77(s，3H)，3.24(s，3H)，3.34(s，3H)，

3，36(s，3H)，4.47-4.60(m，2H)，5.33(m，1H)，5.54(m，1H)，5.97(d，

J＝4.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，11.56(s，1H)。

实施例2

2′，3′，5′，-三(甲磺酰基)-5-甲基尿嘧啶核苷(2)

将N-甲基吗啉(29.6ml，266mmol)加入到5-甲基尿嘧啶核苷半水合物(15.64g，58.5mmol)在丙酮(68ml)中的浆状物中，将得到的混和物冷却至5℃。将甲磺酰氯(20.1ml，255mmol)的丙酮(30ml)溶液于45分钟内加入，使反应温度升到45-50℃。再搅拌1.4小时后，通过过滤除去盐酸N-甲基吗啉，用丙酮(2×30ml)洗涤滤饼，然后于10-15℃，将合并的滤液和洗涤物加入水(1L)中。搅拌1.1小时后，过滤白色沉淀物，用水(2×75ml)洗涤并真空干燥。产量为27.95g(97％)。

实施例3

5′-苯甲酰基-3′-甲磺酰基-2，2′-脱水-5-甲基尿嘧啶核苷(4)

向搅拌着的苯甲酸钠(10g，69.3mmol)在乙酰胺(50g)中的浆状物中，于115℃加入三甲磺酰基-5-甲基尿嘧啶核苷(2)(10g，20.3mmol)。反应混合物于115℃搅拌65分钟，然后倾入冰水(2L)中。混合物在0℃搅拌15分钟。过滤白色固体，用水(2×50ml)洗涤并干燥。产量为7.76g，90％。

    ¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.74(s，3H)，3.44(s，3H)，4.16-4.33

(m，2H)，4.78(m，1H)，5.63(s，1H)，5.68(d，J＝5.7 Hz，1H)，6.45(d，

J＝5.7Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.47-7.89(m，5H)。

实施例4

5′-苯甲酰基-3′-甲磺酰基-2′-溴-胸苷(5)

向搅拌着的5′-苯甲酰基-3′-甲磺酰基-2，2′-脱水-5-甲基尿嘧啶核苷(4)(4.0g，9.5mmol)于乙酸乙酯(100ml)和甲醇(10ml)中的混合物中，加入乙酰溴(5ml，67.7mmol)。反应混合物回流1小时，然后冷却。将反应混合物转移到分液漏斗中。加入乙酸乙酯(150ml)。用饱和碳酸氢钠(100ml)洗涤溶液，再用盐水(100ml)洗涤。分离出有机层，用MgSO₄干燥。除去溶剂则得到固态产物5。产量为4.86g，100％。

     ¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.63(s，3H)，3.37(s，3H)，4.50-4.55

(m，2H)，4.60-4.64(m，2H)，5.09(t，J＝6.0 Hz，1H)，5.47(m，1H)，6.14

(d，J＝7.2 Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.50-8.04(m，5H)，11.56(s，1H)。

实施例5-11

5′-苯甲酰基-3′-甲磺酰基胸苷(6)(还原步骤)

通法：向装有冷凝器、氮气入口管和温度计的50ml圆底烧瓶中加入5′-苯甲酰基-3′-甲磺酰基-2′-溴-胸苷(5)(3.0g，5.96mmol)和30ml指定溶剂(参见下表)。然后加入Bu₃SnH(3.0ml，11.15mmol；1.9当量)。将反应混合物加热至回流或至表中的指定温度，得到一透明均相溶液。然后稍加冷却反应混和物，加入300mgAIBN。将反应混合物加热至回流或至表中指定的温度达45分钟，此时通过HPLC指示反应完全(或达表中指定的时间)。然后将混和物冷却至25℃并浓缩产生残余物。用硅胶柱色谱法(Kiesgel60，230-400目硅胶，2.5×23cm柱，3/1 EtoAc/己烷作洗脱剂)或通过二氯甲烷研制纯化该残余物，以获得5′-苯甲酰基-3′-甲磺酰基胸苷(6)。这些结果都已归纳在表中。

表：5′-苯甲酰基-3′-甲磺酰基-2′-溴-胸苷(5)还原为5′-苯甲酰基-3′-甲磺酰基胸苷(6)

实施例    溶剂   温度       时间      杂质     产率

                 (℃)                 (％)^a   (％)

5         THF     67℃      45分钟    ＜0.05   94^b

                  67℃      2.0h      ＜0.05   76^c

6         EtOAc   78℃      45分钟    ＜0.05   87^c

                  78℃      2.0h      ＜0.05   d

7         丙酮    56℃      2.0h      0.20     84^b

8(比较例) EtOH    76℃      45分钟    6.70     79^b

                            25h       7.20     48^c

9(比较例) 甲苯    80-90℃   45分钟    1.20     91^b

                            2.0h      12.6     d

                            6.0h      21.6     100^c，e

10(比较例)DMAC    80-90℃   45分钟    6.90     56^b

11(比较例)DMF     80-90℃   45分钟    17.3     83^b

                 125-130℃   2.5h     24.2      d

a)杂质(％)表示反应混合物中杂质的HPLC面积％。杂质鉴定为5′-苯甲酰基-2，3′-脱水胸苷。

b)通过硅胶柱色谱分离法分离出的重量产率(％)。

c)通过二氯甲烷研制分离出的重量产率(％)。此分离方法不能将杂质从所需产物(6)中清除。此优选的分离方法仅适用于反应(还原步骤)为纯净(很少或没有杂质形成)的情况。

d)产物(6)未被分离。

e)高产率亦由于溴化三丁基锡污染。

以下为表中所列出的结果的补充资料：

实施例#5

采用THF(四氢呋喃)导致杂质小于0.05％(通过HPLC)，既使回流(67℃)2小时后亦是如此。产物(6)用硅胶柱色谱法分离，其产率为94％。通过二氯甲烷研制分离，其产率为76％。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.57(s，3H)，2.55(m，2H)，3.32(s，

3H)，4.45(s，1H)，4.48-4.60(m，2H)，5.47(m，1H)，6.22(t，J＝6.9 Hz，

1H)，7.41(s，1H)，7.52-8.02(m，5H)，11.40(s，1H).

实施例#6

采用乙酸乙酯导致杂质小于0.05％(通过HPLC)，既使回流(78℃)2.5小时后亦是如此。产物(6)通过二氯甲烷研制方法分离，产率为87％。

实施例#7

采用丙酮回流(56℃)2小时后导致杂质的HPLC面积为0.20％。产物(6)通过硅胶柱色谱法分离，产率为84％。

实施例#8(比较例)

采用乙醇，回流(76℃)45分钟，导致杂质的HPLC面积为6.7％。在2.5小时杂质含量增高至7.2％。产物(6)用硅胶柱色谱法分离，产率为79％。用二氯甲烷研制方法分离，以48％产率得到产物(6)，该产物(6)含7.0％(HPLC面积)杂质。

实施例#9(比较例)

在还原反应中用甲苯作溶剂，在80-90℃反应45分钟，导致杂质的HPLC面积为1.2％。产物通过柱色谱法分离，所得产率为91％。在用甲苯的另一试验中，反应混合物含有杂质的HPLC面积，在80-90℃反应2小时时为12.6％，再经4小时后为21.6％。产物通过二氯甲烷研制方法以基本上定量的产率分离，但该产物含26.3％(HPLC面积)的杂质。¹H-NMR表明产物还被溴化三丁基锡污染。

实施例#10(比较例)

采用二甲基乙酰胺(DMAC)在80-90℃反应45分钟导致杂质的HPLC面积为6.9％。产物用硅胶柱色谱法分离，产率为56％。

实施例#11(比较例)

采用DMF(二甲基甲酰胺)在80-90℃反应45分钟导致杂质的HPLC面积为17.3％。产物用硅胶柱色谱法分离，产率为83％。在采用DMF的另一实验中，在125-130℃反应2.5小时时，检测杂质的HPLC面积为24.2％。

实施例12

5 ′-苯甲酰基-3′α-叠氮基-3′-脱氧胸苷(7)(置换步骤)

向搅拌着的5′-苯甲酰基-3′-甲磺酰基胸苷(6)(0.5g，1.18mmol)的DMF(3ml)溶液中，加入碳酸锂(0.2g，2.7mmol)。将反应混合物置于预热的125℃油浴中，搅拌100分钟。然后加入叠氮化钠(0.2g，3.1mmol)，并于125℃将反应物搅拌5小时。然后将反应混合物冷却至室温，倒入冰水(5ml)中。通过加入乙酸调节pH至约6。过滤收集生成的沉淀并干燥，得到5′-苯甲酰基-3′α-叠氮基-3′-脱氧胸苷(7)。产量为0.37g(82％)。

    ¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.64(s，3H)，2.32-2.55(m，2H)，4.18(m，

1H)，4.32(m，1H)，4.50-4.67(m，2H)，6.15(t，J＝6.4 Hz，1H)，7.16(s，

1H)，7.41-8.01(m，5H)，9.54(s，1H)。

实施例13

3′α-叠氮基-3′-脱氧胸苷(8)

向搅拌着的5′-苯甲酰基-3′α-叠氮基-3′-脱氧胸苷(7)(0.20g，0.54mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入25％甲醇钠的甲醇溶液(0.4ml，1.75mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时，然后用强酸性树脂(Dowex 50-200×8，预先用甲醇洗涤过)中和该混和物至pH为约6。滤掉树脂并用甲醇(2×10ml)洗涤。除去溶剂，获得AZT，真空干燥。产量为0.10g(71％)。

    ¹H-NMR(D₂O)δ1.70(s，3H)，2.32(t，J＝6.5 Hz，2H)，3.58-

3.71(m，2H)，3.83(q，J＝4.7 Hz，1H)，4.18(q，J＝6.4 Hz，1H)，6.02(t，

J＝6.5Hz，1H)，7.46(s，1H)。

Claims (19)

1.一种制备脱卤素的嘧啶基2′-脱氧核糖核苷的方法，该方法包括使具有3′-磺酰基的2′-脱氧-2′-卤素-5′-保护的嘧啶基核糖核苷与氢化三(C₁-C₁₂烷基)锡还原剂和催化量的自由基引发剂，在醚、酯或酮溶剂中在约50℃至约125℃的温度下反应约0.25-5小时，得到所述脱卤素的嘧啶基2′-脱氧核糖核苷。

2.权利要求1的方法，其中嘧啶基为胸苷。

3.权利要求1的方法，其中所述溶剂为含2到10个碳原子的醚、含2到10个碳原子的酯，或含3到10个碳原子的酮。

4.权利要求1的方法，其中所述溶剂为C₁-C₄烷基醚、C₄-C₆环醚、C₂-C₆烷基酯，或C₃-C₆二烷基酮。

5.权利要求1的方法，其中所述溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸仲丁酯、甲酸乙酯、四氢呋喃、二丁醚、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、戊酮、甲基异丁基酮、乙酸戊酯、环己酮、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷和二乙氧基甲烷。

6.权利要求1的方法，其中所述溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、和四氢呋喃。

7.权利要求1的方法，其中自由基引发剂选自偶氮二异丁腈、过氧化二叔丁基、过氧化苯甲酰、过乙酸叔丁酯或过氧化二乙酰。

8.权利要求1的方法，其中氢化三(C₁-C₁₂烷基)锡为氢化三丁基锡，且自由基引发剂为偶氮二异丁腈。

9.权利要求1的方法，其中5′-保护基团为羧酸酯。

10.权利要求1的方法，其中5′-保护基团为苯甲酰基。

11.权利要求1的方法，其中3′-磺酰基为C₁-C₁₂烷基磺酰基或C₆-C₃₀芳基磺酰基。

12.权利要求1的方法，其中2′-卤素基团为Br。

13.按照权利要求1的方法，包含制备下列式I的核苷       (I)

其中

R¹为氢或羟基保护基团，

R²为C₁-C₁₂烷基或C₆-C₃₀芳基，

B为嘧啶碱；及该方法包含使式(II)化合物与氢化三(C₁-C₁₂烷基)锡还原剂和催化量的自由基引发剂，在醚、酯或酮溶剂中反应，产生式I的核苷，

         (II)

其中

X是Cl、Br或I。

14.按照权利要求1的方法，包含制备具有下列式(III)的3′-甲磺酰基-5′-苯甲酰基胸苷，

            (III)该方法包含使式IV的核苷与氢化三丁基锡和催化量的偶氮二异丁腈在乙酸乙酯中接触，形成3’-甲磺酰基-5′-苯甲酰基胸苷，

15.按照权利要求1的方法，该方法随后接着进行包含下列的步骤：

(b)使权利要求1中形成的所述脱卤素的嘧啶基2′-脱氧核苷与一种碱、锂盐，和叠氮化物盐反应，形成5’-保护的嘧啶基2′，3′-二脱氧-3′-叠氮基核糖核苷。

16.权利要求15的方法，该方法还包含附加步骤(c)：

(c)将步骤(b)中形成的5′-保护的嘧啶基2′，3′-二脱氧核糖核苷去保护，形成无保护的嘧啶基2′，3′-二脱氧-3′-叠氮基-核糖核苷。

17.按照权利要求1的方法，该方法通过包含下列的步骤进行

(a)使2′，3′，5′-三羟基嘧啶基核糖核苷与C₁-C₁₂烷基或C₆-C₃₀芳基磺酰氯和一种碱反应，形成2′，3′，5′-三(烷基磺酰基)或2′，3′，5′-三(芳基磺酰基)核糖核苷；

(b)使步骤(a)中所形成的核苷与一种碱反应，形成O2，2′-脱水-3′-磺酰基-嘧啶基核糖核苷；

(c)使步骤(b)中所得的核苷与金属羧酸盐反应，得到5′-5′-酰基-O2，2′-脱水-3′-磺酰基-嘧啶基核糖核苷；和

(d)使步聚(c)中所形成的核苷与氢卤酸反应，产生2′-脱氧-2′-卤素-3′-磺酰基-5′-酰基-嘧啶基核糖核苷。

18.按照权利要求17的方法，该方法还包含步骤(f)：

(f)使权利要求1的脱卤素的核苷与一种碱、锂盐和叠氮化物盐反应，产生2′，3′-二脱氧-3′-叠氮基-5′-酰基嘧啶基核糖核苷。

19.按照权利要求18的方法，该方法还包含步骤(g)：

(g)将步骤(f)中形成的核苷去保护，形成2′，3′-二脱氧-3′-叠氮基-嘧啶基核糖核苷。