CN1263765C - 胞苷衍生物的生产方法 - Google Patents

Abstract

通过利用叔胺有效地合成胞苷衍生物，从而能提供充服了先有技术缺点的生产胞苷衍生物的有效方法。

Description

胞苷衍生物的生产方法

技术领域

本发明涉及胞苷衍生物的生产方法。胞苷衍生物不仅可以用作药物，例如抗肿瘤剂和抗病毒剂以及农用化学品，而且也可以用作目前正在研究的反义DNA的原料。

背景技术

生产胞苷衍生物的已知方法的例子如下：

(1)使5′-O-(二甲氧基三苯甲基)尿苷衍生物与1，2，4-三唑缩合得到1-〔5′-O-(二甲氧基三苯甲基)-β-D-呋喃核糖基〕-4-(1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-2-(1H)-酮衍生物，然后使该酮衍生物与一种胺在二噁烷中进行反应得到5′-O-(二甲氧基三苯甲基)胞苷衍生物的方法(Journal of Organic Chemistry(有机化学杂志)， 47，3623(1982))。

(2)使2′-脱氧-2′-甲基尿苷衍生物与4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(以下称为DMAP)反应生成4-〔4-(N，N-二甲基氨基)吡啶鎓〕衍生物，然后使其28％NH₄OH反应得到2′-脱氧-2′-甲基胞苷衍生物的方法(Arch.Pharm.， 329，66(1996))。

就上述方法而言，使用1，2，4-三唑的方法(1)不适于大量生产，因为合成4-(1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-2-(1H)-酮衍生物的反应非常慢而且费时，另外产物还需要萃取，因此要花很多时间和劳力；而通过4-〔4-(N，N-二甲基氨基)吡啶鎓〕衍生物的方法(2)也不适于大量生产，因为反应极慢且费时，而且，如果基于反应底物使用少于2.0当量的DMPA的话，则仍有未起变化的底物留下，因而需要将它们从底物中分离出来的操作处理，从而导致增加工艺步骤的数目，如后面比较例中所述。

发明的公开

由此可见，目前为止还没有能大量供应胞苷衍生物的生产胞苷衍生物的任何有效方法。本发明提供一种胞苷衍生物的有效生产方法。

为了解决上述问题，本发明者们进行了广泛深入的研究，发现尿苷衍生物与叔胺和一种脱水反应物在脱酸剂的存在下能进行反应，接着与氨，或伯胺或仲胺反应，能在短时间内通过简便的操作而制得胞苷衍生物。即，反应时间大大缩短，而在传统方法中则需要很长的反应时间。此外，还发现，要使用的叔胺可以减少到几乎与尿苷衍生物相同的摩尔量，从而完成了本发明。

因此，本发明提供一种胞苷衍生物的生产方法，其特征在于，使式(1)代表的尿苷衍生物与一种叔胺和脱水反应物反应：

其中，X代表氢原子、卤原子、含1-4个碳原子的烷基、被卤原子取代的含1-4个碳原子的烷基或含2-4个碳原子的链烯基，R1和R2各自独立地代表氢原子或羟基保护基，R3代表氢原子、卤原子、羟基、含1-4个碳原子的烷基、氰基、链烯基、炔基、含1-4个碳原子的烷氧基、被羟基保护基取代的羟基，

接着与式(2)代表的氨或伯胺或仲胺反应：

HNR4R5                    (2)

其中R4和R5各自独立地代表氢原子、含1-4个碳原子的烷基、含5-8个碳原子的环烷基、被卤原子取代的含1-4个碳原子的烷基或含2-4个碳原子的链烯基，或者R4和R5可以连在-起形成1个环，

生成式(3)代表的胞苷衍生物：

其中，X、R1、R2、R3、R4和R5的定义同上。

优选，在上面各通式中，羟基保护基，即R1和R2的例子包括含1-4个碳原子的脂族酰基、芳族酰基、被1-4个碳原子的烷基取代的芳族酰基、被卤原子取代的芳族酰基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的芳族酰基，或三烷基甲硅烷基，R3可以是氢原子、含1-4个碳原子的烷氧基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的含1-4个碳原子的脂族烷氧基、含1-4个碳原子的脂族酰氧基、芳族酰氧基、被1-4个碳原子的烷基取代的芳族酰氧基、被卤原子取代的芳族酰氧基，或被1-4个碳原子的烷氧基取代的芳族酰氧基。

上述通式(1)和(3)中，X与R3的优选组合包括这样的组合，其中X代表氢原子或甲基，R3是氢原子、甲氧基或甲氧基乙基。

上述叔胺的例子包括式(4)代表的脂环族胺：

其中，n和m各自独立地代表1-4的整数，Y代表氢原子、碳原子、氮原子、氧原子或硫原子，Z代表氢原子、含1-4个碳原子的烷基、被卤原子取代的含1-4个碳原子的烷基、含2-4个碳原子的链烯基，或者Z可以连接到A上形成1个环，A代表含1-4个碳原子的烷基、被卤原子取代的含1-4个碳原子的烷基、含2-4个碳原子的链烯基，或者A可以连接到Z上形成1个环；

和式(6)代表的脂族胺：

其中，R6、R7和R8各自独立地代表含1-4个碳原子的烷基、含5-8个碳原子的环烷基、被卤原子取代的含1-4个碳原子的烷基或含2-4个碳原子的链烯基。

叔胺的具体例子包括N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、N，N′-二甲基哌嗪和三甲胺。

另一方面，本发明的胞苷衍生物的生产方法还包括能得到作为尿苷衍生物与叔胺和脱水反应物反应的中间产物的式(5)代表的胞苷衍生物的反应路线：

其中，X、R1、R2、R3、n、m、A、Y和Z的定义同上。

上述反应中的脱水反应物的例子包括酰卤或酸酐，在这种情况下，上述反应优选在脱酸剂的存在下进行。上述脱水反应物的具体例子包括对甲苯磺酰氯。

上面的叔胺与式(1)代表的尿苷衍生物的摩尔比可以是例如1.2或更小。

式(5)代表的胞苷衍生物或其盐是新化合物，因而包括在本发明中：

其中，X、R1、R2、R3、n、m、A、Y和Z的定义同上。

上面式(5)的化合物包括如下定义的一些化合物，其中X代表氢原子或甲基，R1和R2是氢原子或羟基保护基，R3是氢原子、甲氧基或甲氧基乙氧基，n和m是2，A是甲基，Y是亚甲基或氧原子。

按照本发明生产胞苷衍生物的方法的另一个方面是式(3)代表的胞苷衍生物的生产方法：

其中X、R1、R2、R3、R4和R5的定义同上，其特征在于使式(5)代表的胞苷衍生物或其盐与氨或上述的伯胺或仲胺反应。

与传统方法相比，采用按照本发明的适于大量生产的方法使得更有效地生产胞苷衍生物成为可能。

实施本发明的最佳方式

下面详细说明本发明。

在式(1)代表的尿苷衍生物(下面称为尿苷衍生物(1))中，X是，但不限于，氢原子；卤原子，如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；烷基，即甲基、乙基、丙基、2-丙基和叔丁基；被卤原子取代的含1-4个碳原子的烷基，即氯甲基、二氯甲基和三氟甲基；含2-4个碳原子的链烯基，即溴乙烯基。

在尿苷衍生物(1)中，R1和R2独立地代表氢原子或羟基保护基。羟基保护基包括例如烷基醚、芳烷基、酰基、碳酸酯基、磺酸酯基、甲硅烷基。

作为烷基醚，可以使用例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙氧基甲基和四氢吡喃基。

作为芳烷基，可以使用例如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基和4，4′-二甲氧基三苯甲基。

脂族酰基和芳族酰基两者均可用作酰基。如需要的话，这样的酰基可以有1个或多个取代基，例如卤素、烷氧基、硝基、酰基、烷基。

更优选的是，上述酰基包括脂族酰基，例如乙酰基和丙酰基，以及芳族酰基，例如苯甲酰基、甲苯酰基、硝基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、2-氯苯甲酰基和4-甲氧基苯甲酰基。

作为碳酸酯基，可以使用例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基和苯氧羰基。

作为磺酸基，可以使用例如对甲苯磺酰基、甲磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基和2，4，6-三异丙基苯磺酰基。

作为甲硅烷基，可以使用例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基和1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基。

在尿苷衍生物(1)中，R3包括例如氢原子；卤原子，如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；羟基；含1-4个碳原子的烷基，即甲基、乙基、丙基、2-丙基和叔丁基；氰基；链烯基，如溴乙烯基；炔基如乙炔基；含1-4个碳原子的烷基氧，即甲氧基、乙氧基、正丙氧基和正丁氧基；或被上述羟基保护基取代的羟基。更优选的是氢原子、甲氧基和甲氧基乙氧基。

通式(4)和(6)代表的叔胺的例子包括三甲胺、三乙胺、三丙胺、三(2-丙基)胺、三丁胺、三(2-丁基)胺、三叔丁基胺、二(2-丙基)乙基胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯、N，N′-二甲基哌嗪、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、N-甲基吗啉、N-甲基硫代吗啉。叔胺不限于上述这些具体化合物，只要氮原子的亲核性足以使反应进行就可以。

特别优选的是三甲胺、N-甲基吡咯烷、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉和N，N′-二甲基哌嗪。

式(2)代表的氨或伯胺或仲胺中的R4和R5独立地代表氢原子；含1-4个碳原子的烷基，即甲基、乙基、丙基、2-丙基和叔丁基；含5-8个碳原子的环烷基，即环戊基、环己基、环庚基和环辛基；被卤原子取代的含1-4个碳原子的烷基，即氯甲基和二氯甲基；含2-4个碳原子的链烯基，如溴乙烯基等。此外，R4和R5可以连在一起形成一个环，在此情况下，R4(R5)N基团可以是，但不限于吡咯烷基或哌啶基。特别优选的是氨和哌啶。

脱水反应物包括，但不限于酰卤、酸酐、酯化-酰胺化剂、酸性催化剂和氟化剂。

作为酰卤，可以使用例如对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、2，4，6-三异丙基苯磺酰氯、氧氯化磷、亚硫酰氟、二氯磷酸4-氯苯酯、草酰氯和丙二酰二氯。作为酸酐，可以使用例如三氟甲磺酸酐、乙酸酐和三氟乙酸酐。作为酯化-酰胺化剂，可以使用例如，碳化二亚胺如1，3-二环己基碳化二亚胺；磷鎓如六氟磷酸溴(三吡咯烷基)磷鎓；吡啶鎓如碘化2-氯-N-甲基吡啶鎓；和偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸二乙酯。作为酸性催化剂，可以使用例如，三氟化硼二乙基醚、四氯化锡和三氯化铝。作为氟化剂，可以使用例如三氟化二乙氨基硫、氰尿酰氟和1，3-二甲基-2，2-二氟咪唑啉。优选的是酰卤，特别优选的是对甲苯磺酰氯。

在该反应中可以使用的反应溶剂是例如，醚如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃和二噁烷；脂族烃类型的溶剂如正戊烷、正己烷和环己烷；芳族烃类型的溶剂如苯、甲苯、二甲苯和卤化苯；卤代烃类型的溶剂如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；或乙腈，但反应溶剂不限于上述这些。特别优选的是乙腈和氯仿。

按照本发明的尿苷衍生物(1)与叔胺和脱水反应物的反应是通过降脱水反应物或其溶液加入到尿苷衍生物(1)和叔胺的溶液中进行的。

当反应体系中的酸度影响该反应时，除了叔胺之外，还可加入脱酸剂，除了上述的叔胺外，脱酸剂的例子还包括，但不限于有机碱如吡啶、卢剔啶、N，N-二甲基苯胺或无机碱如碳酸钾。碳酸钠和碳酸氢钠；以及离子交换树脂。特别优选的是三乙胺。

叔胺与尿苷衍生物(1)的摩尔比在0.5-3.0范围内，优选在1.0-2.0范围内，更优选是1.2。

在尿苷衍生物(1)与叔胺和脱水反应物的反应中所使用的脱水反应物与尿苷衍生物(1)的摩尔比在0.5-5.0范围内，优选在1.0-3.0范围内，更优选是2.0。

在尿苷衍生物(1)与叔胺和脱水反应物的反应中如果使用脱水剂的话，则脱水剂与尿苷衍生物(1)的摩尔比在0.5-5.0范围内，优选在1.0-3.0范围内，更优选是2.0。

脱水反应物或其溶液加入到尿苷衍生物(1)和叔胺的溶液中时的温度可以在-10℃-50℃的范围内，优选在-5℃-10℃的范围内。

尿苷衍生物(1)与叔胺和脱水反应物的反应要进行0.5-27小时，但该反应时间优选为0.5-3小时。

按照本发明的胞苷衍生物(3)的合成是通过尿苷衍生物(1)与叔胺和脱水反应物的反应，接着再与氨，或伯胺或仲胺反应进行的。氨，或伯胺或仲胺(2)与尿苷衍生物(1)的摩尔比在0.5-60的范围内，优选是1.0-40，更优选是2.0-37。

关于在尿苷衍生物(1)与叔胺和脱水反应物反应后与氨，或伯胺或仲胺反应的反应条件，温度可以在-10℃-50℃的范围内，优选在-5℃-10℃的范围内，进行该反应要花0.5-10小时，但反应时间优选为0.5-6小时。在该反应中，首先由脱水反应物使尿苷衍生物的4-位活化，然后活化后的尿苷衍生物(1)与叔胺反应生成式(5)所示的胞苷衍生物或式(7)所示的铵盐：

其中R1、R2、R3、R6、R7、R8和X的定义同上，然后它们再与氨，或伯胺或仲胺反应，经受4-位上的胺化。

胞苷衍生物(3)也可以通过在分离胞苷衍生物(5)或(7)后使其与氨，或伯胺或仲胺反应来生产。

因此，本发明使得更有效地生产胞苷衍生物(3)成为可能。

实施例

现在通过下面的实施例具体说明本发明，但本发明不限于这些实施例。

实施例1

往10.0g 3′，5′-O-二(4-氯苯甲酰基)-2′-脱氧尿苷中加入50ml乙腈、4.0g三乙胺和2.4g(基于尿苷衍生物的1.2倍摩尔)1-甲基哌啶，所得混合物在冰浴中搅拌。在-1.5℃或低于-1.5℃用1小时往该混合物中滴加7.5g对甲苯磺酰氯在25ml乙腈中的溶液。滴加完毕后，将混合物搅拌1小时。然后在4.5℃或低于4.5℃用20分钟滴加50ml 28％氨水溶液。滴加完毕后，将混合物搅拌2.5小时，滤出沉淀出的结晶，用乙腈洗涤，得到7.93g 3′，5′-O-二(4-氯苯甲酰基)-2′-脱氧胞苷。收率79.5％。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.47-2.55(m，2H)，3.35(s，1H)，4.50-4.63(m，3H)，5.59-5.61(m，1H)，5.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.29(t，J＝7.0Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59-7.66(m，5H)，7.96-8.04(m，4H).

IR(KBr)cm^-1 1719，1655，1491，1271，1095.

比较例1

用DMAP检验传统方法(2)中给出的方法。结果如下。往0.283g3′，5′-O-二(4-氯苯甲酰基)-2′-脱氧尿苷中加入8.5ml乙腈、0.221g对甲苯磺酰氯和0.141g(基于尿苷衍生物的2.1摩尔)DMAP，接着滴加0.117g三乙胺，所得混合物在室温下搅拌22小时。往其中加入5.7ml 28％氨水，混合物在室温搅拌2小时，然后用冰冷却。滤出结晶，用60％乙腈水溶液洗涤，得到0.17g 3′，5′-O-二(4-氯苯甲酰基)-2′-脱氧胞苷。收率60％。

可见，在传统方法中，反应混合物必须在室温下搅拌22小时，然后才能加入28％氨水，而按照本发明的方法，只需要1小时，就可以大大减少总的反应时间。

比较例2

下面描述改变DMAP当量的实验

往0.2g 3′，5′-O-二(4-氯苯甲酰基)-2′-脱氧尿苷中加入3.Oml乙腈、O.151g对甲苯磺酰氯和表1中所示的DMAP的当量数，接着滴加80.2mg三乙胺，所得混合物在室温下搅拌30小时。反应溶液用高效液相色谱进行分析以测定反应底物3′，5′-O-二(4-氯苯甲酰基)-2、-脱氧尿苷的残留率。结果示于表1。

表1

加入到反应底物中的DMAP当量数	反应底物的残留率(％)
		2.01.20.5	0.011.014.0

如上所述，如果使用1.2当量或更少的DMAP，则会有未反应的原料残留下来，因此必须将其从所需产物中分离出来，从而导致工艺步骤的增加。这似乎是由于反应体系中产生的氯化氢使DMAP失活的缘故。另一方面，由于本发明中所述的叔胺不会由于氯化氢而失活，所以甚至当使用1.2当量的叔胺时也没有未反应的底物留下，而且可以在短时间内得到所需产物。

实施例2

往1.0g  3′，5′-O-二(4-氯苯甲酰基)-2′-脱氧尿苷中加入5ml乙腈、0.40g三乙胺、0.24g(基于尿苷衍生物的1.2倍摩尔)1-甲基哌啶和0.76g对甲苯磺酰氯，反应混合物在冰浴中搅拌2小时。往其中加入7.5ml氨的2-丙醇溶液，混合物在冰浴中搅拌4小时，在室温搅拌1小时。滤出结晶，用乙腈洗涤，得到0.54g  3′，5′-O-二(4-氯苯甲酰基)-2′-脱氧胞苷。收率54％。

实施例3

往2.0g 3′，5′-O-二(4-氯苯甲酰基)-2′-脱氧尿苷中加入60ml乙腈、0.81g三乙胺、0.54g(基于尿苷衍生物的1.2倍摩尔)1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和1.5g对甲苯磺酰氯，所得混合物在室温下搅拌3小时。在室温下往反应混合物中鼓泡通入氨气1小时，反应混合物在冰浴中搅拌30分钟。滤出结晶，用乙腈洗涤，得到1.52g 3′，5′-O-二(4-氯苯甲酰基)-2′-脱氧胞苷。收率75.2％。

实施例4

往3.0g 3′，5′O-二(4-氯苯甲酰基)-2′-脱氧尿苷中加入30ml氯仿、0.72g三乙胺、0.80g(基于尿苷衍生物的1.2倍摩尔)1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和1.36g对甲苯磺酰氯，所得混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下往反应混合物中鼓泡通入氨气1小时，反应混合物在冰浴中搅拌1小时。加入100ml水和100ml甲醇使之成渣后，滤出结晶，用水和甲醇(1∶1)的混合溶液洗涤，得到2.42g 3′，5′-O-二(4-氯苯甲酰基)-2′-脱氧胞苷。收率80.9％。

参考例1

将5.0g胸腺嘧啶在41.8ml HMDS中的悬浮液加热至回流，保持3小时。冷却后蒸发掉过量的HMDS。加入60ml氯仿使残留物溶解。往其中加入11.4g 3，5-O-二(4-氯苯甲酰基)-2-脱氧呋喃核糖-1-基氯(纯度85％)，接着加入60ml氯仿，混合物在搅拌在50℃加热4小时。冷却后加入4.46g碳酸氢钠在70ml水和70ml甲醇中的溶液，混合物在室温下搅拌1小时。除去水层后加入30mg碳酸钠在30ml水中的溶液，混合物在室温下搅拌10分钟。分离各层后，将有机层中的溶剂蒸发掉，所得残留物用硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝30∶1)精制，得到10.5g 3′，5′-O-二(4-氯苯甲酰基)胸苷。收率90％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.65(d，J＝0.7Hz，3H)，2.55-2.66(m，2H)，4.48-4.68(m，3H)，5.61-5.65(m，1H)，6.28-6.32(m，1H)，7.50(d，J＝0.7Hz，1H)，7.57-7.64(m，4H)，7.99-8.04(m，4H)，11.4(s，1H).

IR(KBr)cm^-1 3193，3067，1720，1680，1593，1488，1276，1013，761.

实施例5

往3.00g 3′，5′-O-二(4-氯苯甲酰基)胸苷(一种尿苷衍生物，其中X是甲基)在15ml乙腈中的悬浮液中加入0.85ml(基于尿苷衍生物的1.2倍摩尔)1-甲基哌啶和1.70ml三乙胺，将所得混合物冷却。逐滴加入2.31g对甲苯磺酰氯在15ml乙腈中的溶液，同时使温度保持在0℃或0℃以下，将混合物搅拌3小时，并保持温度在0℃或0℃以下。加入15ml 28％氨水，同时保持温度在0℃或0℃以下，将混合物搅拌6小时。滤掉溶剂后往所得残渣中加入10ml甲醇，在冰冷却下将混合物搅拌2小时。滤掉溶剂后将所得固体物干燥，得到1.59g3′，5′-O-二(4-氯苯甲酰基)-5-甲基-2′-脱氧胞苷，呈浅棕色固体。收率52％。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.68(s，3H)，2.42-2.56(m，2H)，4.47-4.50(m，1H)，4.54-4.59(m，1H)，4.64-4.69(m，1H)，5.60-5.64(m，1H)，6.31-6.35(m，1H)，6.86(br s，1H)，7.39(br s，2H)，7.59-7.64(m，4H)，7.98-8.04(m，4H).

IR(KBr)cm^-1 3470，1681，1488，1270，1093，760.

参考例2

往0.71g 3′，5′-O-二(4-氯苯甲酰基)-5-甲基-2′-脱氧胞苷在4ml甲醇中的悬浮液中加入0.7ml氢氧化钠甲醇溶液(由100mg氢氧化钠溶解在4ml甲醇中而制得)，在搅拌下将混合物在45℃加热5小时。冷却后，用氯化氢的甲醇溶液中和，然后蒸出甲醇。往残留物中加入氯仿和水，分离各层，水层用氯仿洗涤。将水层浓缩，用6N盐酸水溶液酸化，加入5ml丙酮，然后在-14℃让其静置过夜。滤出沉淀出的固体，经干燥后得到0.37g浅棕色固体的5-甲基-2′-脱氧胞苷盐酸盐。收率97％。

参考例3

往1.01g 2′-O-甲基尿苷和0.67g咪唑在20ml DMF中的溶液中加入1.3g叔丁基二甲基氯硅烷，所得混合物在室温下搅拌7小时。反应完成后将反应混合物浓缩，残留物用硅胶色谱法(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7)精制，得到1.44g 3′，5′-O-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2′-O-甲基尿苷无色粉末。收率76％。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.085(s，3H)，0.10(s，3H)，0.12(s，3H)，0.13(s，3H)，0.91(s，9H)，0.94(s，9H)，3.55(s，3H)，3.60(dd，J＝1.7 & 4.9Hz，1H)，3.77(dd，J＝2.0&12.0Hz，1H)，4.18(dd，J＝2.0 & 12.0Hz，1H)，4.02-4.06(m，1H)，4.24(dd，J＝4.9 & 7.1Hz，1H)，5.68(dd，J＝2.0& 8.3Hz，1H)，5.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，8.77(br s，1H).

IR(KBr)cm^-1 3463，2953，2930，2858，1691，1630，1542，1463，1192，1124，1035，1012，839，683.

实施例6

往750mg 3′，5′-O-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2′-O-甲基尿苷在10ml乙腈中的溶液中加入0.23ml(基于尿苷衍生物的1.2倍摩尔)1-甲基哌啶和0.45ml三乙胺，然后让混合物冷却。在冰冷却下滴加614mg对甲苯磺酰氯在5ml乙腈中的溶液，将混合物搅拌1小时。起始原料消失后，将1ml反应溶液的等分试样浓缩，残留物用乙醚研制，过滤除去析出的结晶。将滤液浓缩，残留物用正己烷洗涤，经干燥后得到淡黄色油状的[[3，5-O-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-O-甲基脱氧呋喃核糖-1-基]-2-氧代-1，2-二氢化-4-嘧啶基]-1-甲基哌啶鎓氯化物(一种反应中间体)：

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.065(s，3H)，0.088(s，3H)，0.095(s，3H)，0.10(s，3H)，0.89(s，18H)，2.2-1.6(m，6H)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)，3.74(d，J＝4.4Hz，1H)，3.80(d，J＝12.0Hz，1H)，4.0-4.2(m，5H)，4.60(m，2H)，5.92(s，1H)，7.40(d，J＝7.3Hz，1H)，8.88(d，J＝7.3Hz，1H).

IR(KBr)cm^-1 3453，3194，3058，2953，2930，2859，1702，1462，1256，1129，1073，838，780.

往其余的反应溶液中加入3.5ml 28％氨水，将混合物搅拌2小时。将反应溶液浓缩，用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，浓缩，残留物用硅胶色谱(甲醇∶氯仿＝1∶25)精制，得到544mg 3′，5′O-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2′-O-甲基胞苷无色粉末。收率73％。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.054(s，3H)，0.076(s，3H)，0.11(s，3H)，0.13(s，3H)，0.89(s，9H)，0.94(s，9H)，3.61(d，J＝4.9Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.78(d，J＝12.0Hz，1H)，4.04(d，J＝9.0Hz，1H)，4.09(d，J＝12.0Hz，1H)，4.18(dd，J＝4.9 & 8.8Hz，1H)，5.61(d，J＝7.3Hz，1H)，5.93(s，1H)，8.17(d，J＝7.3Hz，1H).

IR(KBr)cm^-1 3355，3200，2955，2930，2859，1647，1491，1255，1129，1073，838，781.

Claims (12)

1.一种胞苷衍生物的生产方法，其特征在于，使式(1)代表的尿苷衍生物与一种叔胺和脱水反应物反应：

其中，X代表氢原子、卤原子、含1-4个碳原子的烷基、被卤原子取代的含1-4个碳原子的烷基或含2-4个碳原子的链烯基，

R1和R2各自独立地是含1-4个碳原子的脂族酰基、苯甲酰基、被卤原子取代的苯甲酰基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的苯甲酰基、甲苯酰基、被1-4个碳原子的烷基取代的甲苯酰基、被卤原子取代的甲苯酰基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的甲苯酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基、1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基，或4，4′-二甲氧基三苯甲基；

R3是氢原子、含1-4个碳原子的烷氧基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的含1-4个碳原子的脂族烷氧基、含1-4个碳原子的脂族酰氧基、苯甲酰氧基、被卤原子取代的苯甲酰氧基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的苯甲酰氧基、甲苯酰氧基、被1-4个碳原子的烷基取代的甲苯酰氧基、被卤原子取代的甲苯酰氧基、或被1-4个碳原子的烷氧基取代的甲苯酰氧基；

其中所述叔胺是式(4)代表的脂环族胺：

其中，n和m各自独立地代表1-4的整数，Y代表亚甲基、氧原子、硫原子，或1-4个碳原子的烷基胺，但是，当Y是亚甲基或含1-4个碳原子的烷基胺时，亚甲基或1-4个碳原子的烷基胺中的1个碳原子可以连接到A上形成1个环，

A代表含1-4个碳原子的烷基、被卤原子取代的含1-4个碳原子的烷基、含2-4个碳原子的链烯基，或者A连接到Y上可以形成1个环；

或是式(6)代表的脂族胺：

其中，R6和R7各自独立地代表含1-4个碳原子的烷基、含5-8个碳原子的环烷基、被卤原子取代的含1-4个碳原子的烷基或含2-4个碳原子的链烯基；R8是甲基，

接着与式(2)代表的氨或伯胺或仲胺反应：

                 HNR4R5           (2)

其中R4和R5各自独立地代表氢原子、含1-4个碳原子的烷基、含5-8个碳原子的环烷基、被卤原子取代的含1-4个碳原子的烷基或含2-4个碳原子的链烯基，或者R4和R5与相邻的氮原子连在一起形成1个吡咯烷基或哌啶基，

生成式(3)代表的胞苷衍生物：

其中，X、R1、R2、R3、R4和R5的定义同上。

2.按照权利要求1的生产胞苷衍生物的方法，其中X代表氢原子或甲基，R3是氢原子、甲氧基或甲氧基乙氧基。

3.按照权利要求1生产胞苷衍生物的方法，其特征在于在尿苷衍生物与叔胺及脱水反应物的反应过程中，其反应中间体是式(5)代表的一种胞苷衍生物

其中X、R1、R2、R3、n、m、A和Y的定义同权利要求1。

4.按照权利要求3的生产胞苷衍生物的方法，其中

X代表氢原子或甲基，

R1和R2独立地是含1-4个碳原子的脂族酰基、苯甲酰基、被卤原子取代的苯甲酰基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的苯甲酰基、甲苯酰基、被1-4个碳原子的烷基取代的甲苯酰基、被卤原子取代的甲苯酰基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的甲苯酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基、1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基，或4，4′-二甲氧基三苯甲基；

R3是氢原子、甲氧基或甲氧基乙氧基，

n和m是2，

A是甲基，

Y是亚甲基或氧原子。

5.按照权利要求1的生产胞苷衍生物的方法，其中所述脂环族胺是N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、N，N′-二甲基哌嗪，所述脂族胺是三甲胺。

6.按照权利要求1的生产胞苷衍生物的方法，其特征在于所述脱水反应物是酰卤或酸酐，所述反应是在脱酸剂存在下进行的。

7.按照权利要求1的生产胞苷衍生物的方法，其中所述脱水反应物是对甲苯磺酰氯。

8.按照权利要求1的生产胞苷衍生物的方法，其中所述叔胺与式(1)代表的所述尿苷衍生物的摩尔比是1.2或更小。

9.式(5)代表的胞苷衍生物或其盐：

其中X、R1、R2、R3、n、m、A和Y的定义同权利要求1。

10.按照权利要求9的胞苷衍生物或其盐，其中

X代表氢原子或甲基，

R1和R2独立地是含1-4个碳原子的脂族酰基、苯甲酰基、被卤原子取代的苯甲酰基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的苯甲酰基、甲苯酰基、被1-4个碳原子的烷基取代的甲苯酰基、被卤原子取代的甲苯酰基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的甲苯酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基、1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基，或4，4′-二甲氧基三苯甲基；

R3是氢原子、甲氧基或甲氧基乙氧基，

n和m是2，

A是甲基，

Y是亚甲基或氧原子。

11.一种生产式(3)代表的胞苷衍生物或其盐的方法：

其中X、R1、R2、R3、R4和R5的定义同权利要求1，该方法包括使式(5)代表的胞苷衍生物或其盐与式(2)代表的化合物反应，得到式(3)代表的胞苷衍生物或其盐，

其中，X代表氢原子、卤原子、含1-4个碳原子的烷基、被卤原子取代的含1-4个碳原子的烷基或含2-4个碳原子的链烯基，

R1和R2各自独立地是含1-4个碳原子的脂族酰基、苯甲酰基、被卤原子取代的苯甲酰基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的苯甲酰基、甲苯酰基、被1-4个碳原子的烷基取代的甲苯酰基、被卤原子取代的甲苯酰基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的甲苯酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基、1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基，或4，4′-二甲氧基三苯甲基；

R3是氢原子、含1-4个碳原子的烷氧基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的含1-4个碳原子的脂族烷氧基、含1-4个碳原子的脂族酰氧基、苯甲酰氧基、被卤原子取代的苯甲酰氧基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的苯甲酰氧基、甲苯酰氧基、被1-4个碳原子的烷基取代的甲苯酰氧基、被卤原子取代的甲苯酰氧基、或被1-4个碳原子的烷氧基取代的甲苯酰氧基；

n和m各自独立地代表1-4的整数，

Y代表亚甲基、氧原子、硫原子，或1-4个碳原子的烷基胺，但是，当Y是亚甲基或含1-4个碳原子的烷基胺时，亚甲基或1-4个碳原子的烷基胺中的1个碳原子可以连接到A上形成1个环，

A代表含1-4个碳原子的烷基、被卤原子取代的含1-4个碳原子的烷基、含2-4个碳原子的链烯基，或者A连接到Y上可以形成1个环；

                HNR4R5                   (2)

其中R4和R5各自独立地代表氢原子、含1-4个碳原子的烷基、含5-8个碳原子的环烷基、被卤原子取代的含1-4个碳原子的烷基或含2-4个碳原子的链烯基，或者R4和R5与相邻的氮原子连在一起形成1个吡咯烷基或哌啶基。

12.按照权利要求11的生产胞苷衍生物的方法，其中

X代表氢原子或甲基，

R1和R2独立地是含1-4个碳原子的脂族酰基、苯甲酰基、被卤原子取代的苯甲酰基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的苯甲酰基、甲苯酰基、被1-4个碳原子的烷基取代的甲苯酰基、被卤原子取代的甲苯酰基、被1-4个碳原子的烷氧基取代的甲苯酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基、1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基，或4，4′-二甲氧基三苯甲基；

R3是氢原子、甲氧基或甲氧基乙氧基，

n和m是2，

A是甲基，

Y是亚甲基或氧原子。