CN1047310C - 一种治疗颅内压升高症的注射液 - Google Patents

Abstract

一种治疗颅内压升高综合症的注射液，由中药柿霜、小蓟、生地黄、牡丹皮，及葡萄糖和注射用水组成，主治脑出血、脑外伤综合症、脑炎、脑肿瘤及其它脑源性疾病引起的颅内压升高综合症。该注射液经初期临床观察试验，与目前在临床上治疗高颅压综合症的甘露醇、山梨醇、甘油、尿素静脉注射液相比，具有降颅压明显、持久、无反跳现象、安全、治疗效果显著等优点，可在临床上推广试用。

Description

一种治疗颅内压升高综合症的注射液

本发明属于含有原材料或与不分明结构之反应产物的医用配制品技术领域，具体地说来源于植物的材料。

目前临床上用于治疗高颅压综合症的静脉注射液，主要有甘露醇、山梨醇、甘油和尿素，这四种静脉注射液的疗效均有局限性和明显的副作用，其中，甘油和山梨醇有破坏肾功能的作用，降颅压反跳现象明显甘油降压时间短，用药1小时后颅内压力又有所上升，尿素能使患者的尿素氮有所增加，并能破坏肾功能。

本发明的目的在于克服上述治疗高颅压综合症几种静脉注射液的缺点，提供一种治疗高颅压综合症降颅压明显、持久无反跳现象，采用中药制成的脑压平注射液。

为达到上述目的，本发明采用的解决方案是：采用中药柿霜、小蓟、生地黄、牡丹皮及葡萄糖和注射用水组成。

在本发明的组份中，含中药柿霜15-20克、生地黄5-15克、牡丹皮5-15克，含葡萄糖8-10克，注射用水加至250毫升、

本发明经过对4例患者开颅状态下的临床观察，与目前在临床上治疗高颅压综合症的甘露醇、山梨醇、甘油、尿素静脉注射液相比，具有降颅压明显、持久、无反跳现象、安全、治疗效果显著等优点，对脑出血、脑外伤所引起的颅内血肿、脑肿瘤有明显的降颅压作用。

为制成这种注射液，可采取如下制造方法。

1、原料预处理

对备用的中药柿霜、小蓟、生地黄、牡丹皮及葡萄糖的含量和质量进行检查，并对注射用水的质量进行检查。

捡去中药柿霜中的杂质和霉变部分，并将结块压碎过筛，凉干。

捡去中药小蓟、生地黄、牡丹皮中的杂质，按处方称重小蓟、生地黄、牡丹皮，分别用自来水快速清洗两遍后，混合，然后用蒸馏水冲洗待用。

2、提取与精制

①中药柿霜有效成份的提取

接处方称重柿霜装入两层新纱布袋内，置夹层锅中加入5-6倍量的酒精溶液减压回流三次，酒精的浓度分别为85％、88％、75％每次回流时间2小时，冷却后吸取上清液，将三次减压回流的上清液混合，沉淀24小时以上。药渣加5-10倍量水煎煮1.5小时，浓缩至每毫升含生药1.5克，然后加98％乙醇，使含醇量达75％，沉淀24小时。

将两次醇沉液合并，过滤，滤液回收乙醇至含醇量为70％，用40％氢氧化钠调PH至7-8，沉淀4小时后，回收乙醇至无醇味，加注射用水至含生药1-1.5％[克/毫升]，制成柿霜水沉液，分装500毫升/瓶，封口，用115℃、30分钟蒸气灭菌后，在0-5℃冷藏一周以上备用，取水沉淀抽滤，用盐酸调PH，抽滤调PH至10-11。

②中药、生地黄、小蓟、牡丹皮有效成份的提取

将已洗净的中药生地黄、小蓟、牡丹皮加入明胶至溶液澄明，每次加入8-10倍的蒸馏水煎煮三次，第一次为60分钟，第二次为40分钟，第三次为40分钟，合并三次前煮液过滤浓缩至含生药1.5-2克/毫升，加入98％乙醇至含醇量达75％，沉淀24小时，回收乙醇至含生药2～3克/毫升，加入75％乙醇使含醇量至85％，沉淀48小时，回收乙醇至无醇味，加注射用水至含生药2克/毫升，制成生地黄、小蓟、牡丹皮混合水沉液，分装500毫升/瓶，封口，用115℃、30分钟蒸气灭菌后，在0-5℃冷藏3天以上备用。

3、配液与过滤

将柿霜水沉液与生地黄、小蓟、牡丹皮混合水沉液分别过滤后合并按溶液的酸碱度确定用氢氧化钠溶液或盐酸调PH、调PH至6.5，分装500毫升/瓶，用115℃、40分钟蒸气灭菌，在0-5℃低温冷藏一周以上。然后加0.3-0.5％活性炭助滤剂，煮沸30分钟过滤除炭，并用纸浆助滤剂反复抽滤至澄明，用10％氢氧化钠调PH至6.8，分装500毫升/瓶，用115℃、30分钟蒸气灭菌制成备用药液。

4、成品制作

在备用药液中加入无菌葡萄糖，并将备用药液和葡萄糖的混合液按药典法分别作澄明度、热原、鞣质检查和蛋白质沉淀试验，合格后，按250毫升药液中含柿霜15-30克，小蓟15-20克、生地黄5-15克、葡萄糖8-10克，然后用氢氧化钠或盐酸调PH至4.5-6，再经Ga滤球和0.65微米的筛孔滤膜过滤后，灌装入250毫升的药瓶中。用115℃、30分钟蒸气灭菌，检查、包装，制成成品。

质量检查：本发明除按中国药典规定的检查内容外，还应检查：

①本发明为淡棕黄色透明的灭菌水溶液，味甜；②pH:4.0-6.5；③蛋白质检查：(一)；④鞣质检查：(一)；⑤热原检查：用鲎试剂或免法试验均不得有阳性反映；⑥细菌培养(一)；⑦渗透压测定：1100MOSM/Kgr/20。

发明人给出了本发明处方的一个最佳实施例，在本发明的混合组份中，含中药柿霜20克、小蓟15克、生地黄10克、牡丹皮10克，含葡萄糖35克，注射用水加至250毫升。

发明人采用本实施例制备的脑压平注射液，委托试验单位做急性毒性试验、长期毒性试验、过敏试验、局部刺激性试验、溶血试验，并进行临床试用。各种试验情况如下：

1、急性毒性试验

①试验药品

1/shu，橙黄色透明注射液。

脑压平A(浓度为26％)橙黄色注射液。

脑压平A浓缩液(浓度为200％)，棕黑色溶液。

脑压平B₂(浓度为77％)，浅棕色注射液。

脑压平B₂浓缩液1(浓度为200％)，棕色注射液。

脑压平B₂浓缩液2(浓度为350％)，深棕色溶液。

②试验动物

NIH种小自鼠。

③试验方法

灌胃给药：取体重18-24克小白鼠，随机分组，每组雌雄各半，按剂量一次给药，连续观察7天，观察每天各组小白鼠死亡情况，对死亡动物的心、肝、肺、脾、肾等重要脏器进行肉眼及尸检观察，均无异常。

按简化机率单位通式计算LD₅₀。

静脉注射法给药：体重18-24克雌雄小白鼠，采用序贯法，一次性静脉给药后，测定LD₅₀。

④试验结果

各药品最大耐受量及半数致死结果如下。

	灌胃给药	静脉注射给药
			1/Shu	1.0mL/10gbw。20只无一死亡	0.5mL/10gbw·20只无一死亡
脑压平AA浓缩液	1.0mL/10gbw。20只无一死亡LD50=106.38±15.32g/Kg	0.5mL/10gbw·20只无一死亡♂LD50=22.09±4.11g/Kg♀LD50=19.94±4.82g/Kg
			脑压平B2B2浓缩液2	1.0mL/10gbw·20只无一死亡LD50=131.08±10.01g/Kg	♂LD50=15.09±2.93g/Kg♀LD50=14.71±1.66g/Kg

2、长期毒性试验

①试验药品

脑压平注射液(2g生药/mL)。

②试验动物：

杂种狗，体重8-15Kg。

③试验方法：

狗12只，雌雄各半，分为3组，每组雌雄2只。1组为对照，给生理盐水2mL/Kg，其余2组给脑压平2.1g/Kg和1.05g/Kg，静脉注射给药，每日一次，连续给药4周。停药后每组动物各处死2只，按常规测定血清转氨酶、非蛋白氮、血象，重要脏器称重。计算脏器体重百分比，并作组织学检查。

④试验结果

静脉给药1个月，脑压平2个剂量组肝、肾功能未见明显异常，对狗重无明显影响。大剂量组红细胞计数减少(P＜0.05)，血红蛋白减少(P＜0.05)，停药2周后恢复，小剂量组红细胞计数，血红蛋白正常。组织学检查见大剂量组1只狗肾组织间质有少许炎细胞浸润，肝组织汇管区有炎细胞漫润并肝窦充血。

3、过敏试验

①试验药品

脑压平注射液。

②试验动物

试验用豚鼠。

③试验方法

腹腔注射脑压平0.5mL/只，隔日一次，共3次。末次给药后，将6只动物分成两组，分别于首次给药后的第14日和21日给每只动物注射药液1mL，观察动物有无过敏现象发生。

④试验结果

两组动物均未发生不安、呼吸困难、窒息等过敏现象，亦无死亡，故认为本品无过敏性。

4、局部刺激性试验

①试验药品

脑压平注射液。

②试验动物

试验用家兔。

③试验方法

家兔眼结合膜法。用药液0.1mL滴入左眼膜囊内，观察眼结膜有无充血、水肿、流泪等刺激症状。右眼滴生理盐水对照。

④试验结果

滴药液的左眼和滴生理盐水的右眼一样，未见结膜有充血、水肿或流泪现象。结果表明本品无局部刺激作用。

5、溶血试验

①试验药品

脑压平注射液。

②试验方法

将家兔血20mL，除去纤维蛋白，用生理盐水冲洗3次，离心，去上清液，制成2％红细胞生理盐水混悬液。取试管6只，其中一管为对照，其余5管分别加入稀释10倍的药液0.1、0.2、0.3、0.4、0.5mL，各管均加入2％红细胞混悬液2.5mL，然后将试管37℃温育，并记录0.5、1、2、3小时各管有无溶血现象发生。

③试验结果

各管均清亮透明，无红细胞溶解现象。故认为本品作注射剂用不会产生溶血作用。

6、临床试用

①试用病人

高颅压综合症6例病人，其中男4例、女2例。10～20岁2人，26岁1人，37岁1人，43岁1人，55岁1人。

②用法与用量

6例患者均用脑压平注射液250mL，静脉点滴，每日一次，连续用药5天。

③试验结果

6例患者用药治疗后颅压明显下降，脑脊液压力降至200或200mm H₂O以下(用药前脑脊液压力大于270mm H₂O，最高1例为450～500mm H₂O)，患者严重的头痛、呕吐、视神经乳头水肿等高颅症状减轻或缓解，其中行开颅手术的4例患者用药前脑博动消失，用药后脑博动恢复，证明脑脊压已降低或接近正常。

本发明的功能：利尿、清热、凉血、止血。

本发明的用途：主治脑出血、脑外伤综合症、脑炎、脑肿瘤及其它脑源性疾病引起的颅内压升高综合症。

本发明的用法与用量：每次250mL静脉滴注，每日2-4次，每次间隔≥6小时，七至十日为一个疗程，疗程间间隔二至三天。

本发明的注意事项：①肝肾功能严重不全者慎用；②糖尿病患者慎用。

本发明的贮藏：低温、遮光保存。

本发明的有效期：一年。

Claims (1)

1．一种治疗颅内压升高综合症的注射液，其特征在于：它是由中药柿霜、小蓟、生地黄、牡丹皮，及葡萄糖和注射用水组成，按下述配比常规制备方法制成的注射液：

柿  霜      15～30g

小  蓟      15～20g

生地黄      5～15g

牡丹皮      5～15g

葡萄糖      8～10g

注射用水    加至250ml