CN104739835A - 一种治疗糖尿病的新型药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗糖尿病的新型药物组合物，是以阿格列汀和卡格列净为活性成分，配以药学上可接受的药用载体。本发明的药物组合物具有高效协同作用，方便病人给药，能够更加有效的治疗糖尿病。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种糖尿病的新型药物组合物，该组合物包含一种二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂阿格列汀和一种钠–葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂卡格列净。
背景技术
糖尿病是一种以胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素作用不足所致的以高血糖为特征的代谢紊乱综合征。长期的高血糖对许多器官有损害，致使功能障碍，并产生严重的并发症，如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变等。而糖尿病患者中以2型糖尿病居多，达90%以上。糖尿病的发展速度堪比传染病，已成为全球非传染病类最具流行性的疾病。
在糖尿病的控制过程中，需要多类药物的配合使用，鉴于糖尿病的发病机制，目前对2-型糖尿病的主流药物包括多种作用机制α-葡萄糖苷酶抑制剂，胰高血糖素-1（GLP-1）受体激动剂，二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，钠–葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）等。
小肠对进餐反应释放肠促胰岛素激素例如胰高血糖素-样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的增加的浓度。这些激素引起胰腺β细胞以葡萄糖依赖方式释放胰岛素，但是这些激素在几分钟内被二肽肽酶-4(DPP-4)失活。GLP-1还减低从胰腺α细胞分泌一改血糖素，减低肝脏葡萄糖生成。在2型糖尿病患者中，GLP-1浓度被减低但保留胰岛素对GLP-1反应。化合物（1）是一种DPP-4抑制剂减慢肠促胰岛素激素的失活，从而在2型糖尿病患者中增加其血流浓度和以葡萄糖依赖方式减低空腹和餐后葡萄糖浓度，因此具有治疗2型糖尿病的作用。
阿格列汀（Alogliptin），化学名：2-[[6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基]甲基]苯甲腈，是一种DDP-4抑制剂，苯甲酸阿格列汀片由日本武田制药原研（商品名Nesina，尼欣那），用于治疗2型糖尿病，于2010年4月16日上市，2013年1月25日通过FDA批准在美国上市。
卡格列净（canagliflozin），化学名：(1S)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，是FDA批准的首个SGLT2抑制剂，用于治疗成年患者的2型糖尿病。SGLT一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型即SGLT1和SGLT2，分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液。卡格列净能抑制SGLT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。
基于上述两种药物的具有不同的作用机制，为方便病人服用，发挥药物协同作用，在大量临床调研及动物模型试验的基础上，本发明创造性地将阿格列汀和卡格列净联合使用，制备成组合物，实验结果显示出令人振奋的降糖效果，并有更高的安全性。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有阿格列汀和卡格列净以协同比率存在的药物组合物，用于治疗糖尿病。
本发明在大量临床调研的基础上，通过动物模型实验，惊奇地发现：阿格列汀与卡格列净以1:(2～100)的比例组成药物组合物具有意想不到的协同作用，这样使其组合物制成的制剂给药后生物利用度高，使两者能有效地发挥治疗作用。
下面的药理实验研究表明：阿格列汀和卡格列净的组合物在降低糖尿病方面具有协同作用。
1实验材料
1.1药品及试剂
苯甲酸阿格列汀，白色粉末，湖北华世通生物医药科技有限公司提供。临用前按表1的剂量以0.2%吐温80（Tween80）的0.5%羧甲基纤维素溶液配置成所需浓度的药液，供动物灌胃给药用。体积为5mL/kg。
卡格列净，白色棉絮状粉末，中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司提供。临用前按表1的剂量以0.2%吐温80（Tween80）的0.5%羧甲基纤维素溶液配置成所需浓度的药液，供动物灌胃给药用。
媒剂对照组（DG）则接受经口投予含0.2%吐温80（Tween80）的0.5%羧甲基纤维素溶液，体积为5mL/kg。
1.2动物
雄性Wistar大鼠，军事医学科学院实验动物中心提供。
1.3仪器及耗材
链脲佐菌素（STZ）：Sigma；
生理盐水：Sigma
血糖试纸：德国罗氏诊断有限公司(产地：美国)
2方法
2.1大鼠糖尿病模型制备
大鼠适应一周后，将大鼠随机分成NG组和DM组。NG组以标准饲料喂养（普通饲料），DM组则改用高脂饲料，两组均引用去离子水，第16周后各取3只大鼠进行高胰岛素-正常血糖钳试验，对两组葡糖糖输注速率进行比较，确定发生胰岛素抵抗后，DM组给予链脲佐菌素（STZ）30mg/kg腹腔注射，并继续给予高能量饲料4周后，测定空腹血糖。对照组则注射相同体积的枸橼酸缓冲液（pH4.2）。以血糖值大于13mmol/L判断为2型糖尿病大鼠模型。
2.2给药方案
按照试验设计随机将成功成模的2型糖尿病动物随机分组，分别为糖尿病模型组（DG），阿格列汀低剂量治疗组（Alog-LD），阿格列汀中剂量治疗组（Alog-MD），阿格列汀治疗组（Alog-HD），卡格列净低剂量治疗组（Canag-LD），卡格列净高剂量治疗组（Canag-HD），阿格列汀低剂量+卡格列净低剂量治疗组(Alog-Canag-LD-LD)，阿格列汀中剂量+卡格列净低剂量治疗组(Alog-Canag-MD-LD)，阿格列汀中剂量+卡格列净低剂量治疗组(Alog-Canag-HD-LD)，阿格列汀低剂量+卡格列净低剂量治疗组(Alog-Canag-LD-LD)，阿格列汀中剂量+卡格列净低剂量治疗组(Alog-Canag-MD-LD)，阿格列汀中剂量+卡格列净低剂量治疗组(Alog-Canag-HD-LD)。试验全程NG以标准大鼠饲料喂养，其它各种以高脂饲料取代标准大鼠饲料喂养，所有大鼠均引用大鼠专用去离子水。
分别给各组小鼠灌胃给药，阿格列汀3个剂量组的小鼠分别灌胃给药相应剂量的阿格列汀，卡格列净2个剂量组小鼠分别灌胃给药相应剂量的卡格列净，阿格列汀和卡格列净组合物6个剂量组的小鼠分别同时给药相应剂量的阿格列汀和卡格列净。DG组和NG组分别注入0.2%吐温80(Tween80)的0.5%羧甲基纤维素溶液。
2.3血糖值的测定：血糖测定应用罗氏微量血糖仪及试纸，滴一滴血至血糖试纸上，待出结果后测定血糖值。
3实验结果
3.1各组大鼠在相应的给药方案后24h期间血糖值的比较
3.2实验结果分析
如表1-1所示，DG组与同一试验点的NG组比较，每个取样点DG组血糖值明显高于NG，差异有统计学意义（P<0.01、P<0.05）。给药组与相应的DG组相比，在给药时间12h内血糖呈现一定的下降趋势，而在24h处因为药物的代谢血糖升高（P<0.01、P<0.05），考察阿格列汀低剂量组，中剂量组和高剂量组可以发现其降糖作用与阿格列汀的浓度成正效关系；卡格列净两个剂量组比较无显著性差异。当我们考察联合剂量时我们发现阿格列汀和卡格列净组合其比阿格列汀或卡格列净单用，降糖效果更加显著，同时也呈现一定的剂量关系，即高剂量的阿格列汀和高剂量的卡格列净组合其降糖效果优于低剂量的阿格列汀和低卡格列净组合。因此我们可以根据病人的耐受性选择组合的剂量形式。
3.3实验结论
阿格列汀与卡格列净组成复方，与阿格列汀和卡格列净单独给药相比，能更有效治疗降低血糖。试验表明：阿格列汀和卡格列净组合给药方式，均具有协调作用，其中剂量形式4mg阿格列汀/16mg卡格列净或者4mg阿格列汀/32mg卡格列净具有显著的协同作用。
本发明的目的是提供一种用于治疗糖尿病的药物组合物，包括在药学上可接受的药用载体中配制的治疗有效量的阿格列汀和卡格列净。其中，阿格列汀和卡格列净的重量份数比是1:(2～100)。
本发明提供的药物组合物是由阿格列汀和卡格列净及药学上可接受的药用载体组成；根据阿格列汀和卡格列净在大鼠的降糖试验结果分析，并通过大鼠与人体动物剂量换算关系，我们设计含阿格列汀和卡格列净和药用载体的组合物，其中阿格列汀∶卡格列净∶可接受的药用载体的重量份数比是1:(2～100):(0.1～200)，优选为1:(4～48):(0.2～100)。
本发明的药物组合物包括：各种口服的固体制剂，液体剂。优选将活性成分与任何一种或几种药学上可接受的载体充分混合制成口服的固体制剂。优选的口服固体制剂是各种片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸或丸剂。其中的液体制剂为药学上常见的制剂形式，包括但不限于注射剂，糖浆剂，乳剂，混悬剂等。因为易于给药，片剂、颗粒剂和胶囊剂代表最方便的口服单元剂量形式。
本发明的药物组合物还包括还可包括其他药学上可接受的药用载体，对于所述添加的类型并没有具体的限制，可以是本领域中常规的添加剂，具体是选自药学上可接受的溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等。对于其他添加剂的用量和组合形式并没有任何限制。
本发明的药物组合物中可药用载体是制药上常用的赋性剂，包括：填充剂，例如，甘露醇、乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、山梨醇或磷酸钙等及它们的混合物；粘合剂：例如，糖浆、明胶、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PEG(聚乙二醇4000或6000)、淀粉或糊精；崩解剂：例如，微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂：例如，硬脂酸镁，滑石粉；高分子骨架材料：例如，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、巴西棕榈蜡、氢化植物油或丙烯酸树脂；成膜材料：例如，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或丙烯酸树脂等等。对于注射剂，可选用如支架剂甘露醇、甘氨酸、增溶剂丙二醇、抗氧剂焦亚硫酸钠等等。
本发明的药物组合物可以制备成固体制剂或液体制剂。其中，固体制剂为药学上常见的制剂形式，包括但不限于片剂，颗粒剂，胶囊剂，多层片。
在本发明的一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物片剂包括：
25重量份的阿格列汀；
100重量份的卡格列净；
75重量份的甘露醇；
23.5微晶纤维素；
4羟丙基纤维素；
7.5重量份的交联羧甲基纤维素钠；
4重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物片剂包括：
12.5重量份的阿格列汀；
100重量份的卡格列净；
92重量份的甘露醇；
23.5微晶纤维素
4羟丙基纤维素；
7.5重量份的交联羧甲基纤维素钠；
4重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物片剂包括：
6.25重量份的阿格列汀；
100重量份的卡格列净；
110.5重量份的甘露醇；
23.5微晶纤维素
4羟丙基纤维素；
7.5重量份的交联羧甲基纤维素钠；
4重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物片剂包括：
25重量份的阿格列汀；
300重量份的卡格列净；
26.5重量份的甘露醇；
15微晶纤维素
12羟丙基纤维素；
7.5重量份的交联羧甲基纤维素钠；
4重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物片剂包括：
12.5重量份的阿格列汀；
300重量份的卡格列净；
43.5重量份的甘露醇；
14微晶纤维素
12羟丙基纤维素；
7.5重量份的交联羧甲基纤维素钠；
4重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物片剂包括：
6.25重量份的阿格列汀；
300重量份的卡格列净；
52重量份的甘露醇；
18微晶纤维素
12羟丙基纤维素；
7.5重量份的交联羧甲基纤维素钠；
4重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物片剂包括：
25重量份的苯甲酸阿格列汀；
100重量份的卡格列净；
75重量份的乳糖；
23.5微晶纤维素；
4羟丙基纤维素；
7.5重量份的交联羧甲基纤维素钠；
4重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物片剂包括：
8.5重量份的苯甲酸阿格列汀；
100重量份的卡格列净；
100.5重量份的乳糖；
23.5微晶纤维素；
4羟丙基纤维素；
7.5重量份的交联羧甲基纤维素钠；
4重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物片剂包括：
25重量份的苯甲酸阿格列汀；
100重量份的卡格列净；
75重量份的蔗糖；
21.5微晶纤维素；
6重量份的聚维酮K30；
7.5重量份的交联羧甲基纤维素钠；
4重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物片剂包括：
6.25重量份的苯甲酸阿格列汀；
100重量份的卡格列净；
100.5重量份的蔗糖；
21.5微晶纤维素；
6重量份的聚维酮K30；
7.5重量份的交联羧甲基纤维素钠；
4重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物片剂包括：
25重量份的格列汀；
100重量份的卡格列净；
100重量份的预胶化淀粉；
10重量份的交联聚维酮；
2重量份微乳硅胶（二氧化硅）；
2重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物片剂包括：
6.25重量份的格列汀；
100重量份的卡格列净；
125.5重量份的预胶化淀粉；
10重量份的交联聚维酮；
2重量份微乳硅胶（二氧化硅）；
2重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物胶囊剂包括：
25重量份的阿格列汀；
100重量份的卡格列净；
75重量份的甘露醇；
23.5微晶纤维素；
4羟丙基纤维素
7.5重量份的交联羧甲基纤维素钠；
4重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物胶囊剂包括：
12.5重量份的阿格列汀；
100重量份的卡格列净；
92重量份的甘露醇；
23.5微晶纤维素；
4羟丙基纤维素
7.5重量份的交联羧甲基纤维素钠；
4重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物胶囊剂包括：
6.25重量份的阿格列汀；
100重量份的卡格列净；
110.5重量份的甘露醇；
23.5微晶纤维素；
4羟丙基纤维素
7.5重量份的交联羧甲基纤维素钠；
4重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物胶囊剂包括：
25重量份的阿格列汀；
100重量份的卡格列净；
75重量份的乳糖；
23.5微晶纤维素；
4羟丙基纤维素
7.5重量份的交联羧甲基纤维素钠；
4重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物胶囊剂包括：
6.25重量份的阿格列汀；
100重量份的卡格列净；
110.5重量份的乳糖；
23.5微晶纤维素；
4羟丙基纤维素
7.5重量份的交联羧甲基纤维素钠；
4重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物胶囊剂包括：
25重量份的阿格列汀；
100重量份的卡格列净；
75重量份的蔗糖；
21.5重量份微晶纤维素；
6重量份聚维酮PVPK30
7.5重量份的交联羧甲基纤维素钠；
4重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物胶囊剂包括：
6.25重量份的阿格列汀；
100重量份的卡格列净；
100.5重量份的蔗糖；
21.5重量份微晶纤维素；
6重量份聚维酮PVPK30
7.5重量份的交联羧甲基纤维素钠；
4重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物胶囊剂包括：
25重量份的阿格列汀；
100重量份的卡格列净；
100重量份的预胶化淀粉；
10重量份交联聚维酮；
2重量份的微粉硅胶（二氧化硅）
2重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物胶囊剂包括：
6.25重量份的阿格列汀；
100重量份的卡格列净；
125.5重量份的预胶化淀粉；
10重量份交联聚维酮；
2重量份的微粉硅胶（二氧化硅）
2重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物颗粒剂包括：
150重量份的阿格列汀；
600重量份的卡格列净；
450重量份的甘露醇；
141微晶纤维素；
24羟丙基纤维素
45重量份的交联羧甲基纤维素钠；
24重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物颗粒剂包括：
75重量份的阿格列汀；
600重量份的卡格列净；
552重量份的甘露醇；
141微晶纤维素；
24羟丙基纤维素
45重量份的交联羧甲基纤维素钠；
24重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物颗粒剂包括：
37.5重量份的阿格列汀；
600重量份的卡格列净；
603重量份的甘露醇；
141微晶纤维素；
24羟丙基纤维素
45重量份的交联羧甲基纤维素钠；
24重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物颗粒剂包括：
150重量份的阿格列汀；
600重量份的卡格列净；
450重量份的乳糖；
141微晶纤维素；
24羟丙基纤维素
45重量份的交联羧甲基纤维素钠；
24重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物颗粒剂包括：
37.5重量份的阿格列汀；
600重量份的卡格列净；
603重量份的乳糖；
141微晶纤维素；
24羟丙基纤维素
45重量份的交联羧甲基纤维素钠；
24重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物颗粒剂包括：
150重量份的阿格列汀；
600重量份的卡格列净；
450重量份的蔗糖；
129重量份微晶纤维素；
36聚维酮PVPK30
45重量份的交联羧甲基纤维素钠；
24重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物颗粒剂包括：
37.5重量份的阿格列汀；
600重量份的卡格列净；
603重量份的蔗糖；
129微晶纤维素；
36聚维酮PVPK30
45重量份的交联羧甲基纤维素钠；
24重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物颗粒剂包括：
150重量份的阿格列汀；
612重量份的卡格列净；
600重量份的预胶化淀粉；
60重量份交联聚维酮；
12重量份的微粉硅胶（二氧化硅）
12重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物颗粒剂包括：
37.5重量份的阿格列汀；
600重量份的卡格列净；
753重量份的预胶化淀粉；
60重量份交联聚维酮；
12重量份的微粉硅胶（二氧化硅）
12重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述将阿格列汀和卡格列净分别制粒再组合成的片剂包括：
第一部分颗粒：
25重量份的阿格列汀；
50.1重量份的甘露醇；
22.5重量份的微晶纤维素；
4.5重量份羟丙基纤维素；
7.5重量份交联羧甲基纤维素钠
1.8重量份的硬脂酸镁。
第一部分颗粒：
100重量份的卡格列净
16.5重量份甘露醇
4重量份的羟丙基纤维素
5.6重量份的交联羧甲基纤维素钠
1.5重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述将阿格列汀和卡格列净分别制粒再组合成的片剂包括：
第一部分颗粒：
12.5重量份的阿格列汀；
67.1重量份的甘露醇；
22.5重量份的微晶纤维素；
4.5重量份羟丙基纤维素；
7.5重量份交联羧甲基纤维素钠
1.8重量份的硬脂酸镁。
第二部分颗粒：
100重量份的卡格列净
16.5重量份甘露醇
4重量份的羟丙基纤维素
5.6重量份的交联羧甲基纤维素钠
1.5重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述将阿格列汀和卡格列净分别制粒再组合成的片剂包括：
第二部分颗粒：
6.25重量份的阿格列汀；
75.6重量份的甘露醇；
22.5重量份的微晶纤维素；
4.5重量份羟丙基纤维素；
7.5重量份交联羧甲基纤维素钠
1.8重量份的硬脂酸镁。
第一部分颗粒：
100重量份的卡格列净
16.5重量份甘露醇
4重量份的羟丙基纤维素
5.6重量份的交联羧甲基纤维素钠
1.5重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述将阿格列汀和卡格列净分别制粒再组合成的片剂包括：
第一部分颗粒：
25重量份的阿格列汀；
50.1重量份的甘露醇；
7.5重量份的微晶纤维素；
4.5重量份羟丙基纤维素；
7.5重量份交联羧甲基纤维素钠
1.8重量份的硬脂酸镁。
第二部分颗粒：
100重量份的卡格列净
16.5重量份甘露醇
15重量份的微晶纤维素
4重量份的羟丙基纤维素
5.6重量份的交联羧甲基纤维素钠
1.5重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述将阿格列汀和卡格列净分别制粒再组合成的片剂包括：
第一部分颗粒：
25重量份的阿格列汀；
50.1重量份的甘露醇；
4.5重量份羟丙基纤维素；
7.5重量份交联羧甲基纤维素钠
1.8重量份的硬脂酸镁。
第二部分颗粒：
100重量份的卡格列净
16.5重量份甘露醇
22.5重量份的微晶纤维素
4重量份的羟丙基纤维素
5.6重量份的交联羧甲基纤维素钠
1.5重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述将阿格列汀和卡格列净分别制粒再组合成多层片包括：
第一部分颗粒：
25重量份的阿格列汀；
50.1重量份的甘露醇；
22.5重量份的微晶纤维素；
4.5重量份羟丙基纤维素；
7.5重量份交联羧甲基纤维素钠
1.8重量份的硬脂酸镁。
第一部分颗粒：
100重量份的卡格列净
16.5重量份甘露醇
4重量份的羟丙基纤维素
5.6重量份的交联羧甲基纤维素钠
1.5重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述将阿格列汀和卡格列净分别制粒再组合成多层片包括：
第一部分颗粒：
12.5重量份的阿格列汀；
67.1重量份的甘露醇；
22.5重量份的微晶纤维素；
4.5重量份羟丙基纤维素；
7.5重量份交联羧甲基纤维素钠
1.8重量份的硬脂酸镁。
第二部分颗粒：
100重量份的卡格列净
16.5重量份甘露醇
4重量份的羟丙基纤维素
5.6重量份的交联羧甲基纤维素钠
1.5重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述将阿格列汀和卡格列净分别制粒再组合成多层片包括：
第二部分颗粒：
6.25重量份的阿格列汀；
75.6重量份的甘露醇；
22.5重量份的微晶纤维素；
4.5重量份羟丙基纤维素；
7.5重量份交联羧甲基纤维素钠
1.8重量份的硬脂酸镁。
第一部分颗粒：
100重量份的卡格列净
16.5重量份甘露醇
4重量份的羟丙基纤维素
5.6重量份的交联羧甲基纤维素钠
1.5重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述将阿格列汀和卡格列净分别制粒再组合成多层片包括：
第一部分颗粒：
25重量份的阿格列汀；
50.1重量份的甘露醇；
7.5重量份的微晶纤维素；
4.5重量份羟丙基纤维素；
7.5重量份交联羧甲基纤维素钠
1.8重量份的硬脂酸镁。
第二部分颗粒：
100重量份的卡格列净
16.5重量份甘露醇
15重量份的微晶纤维素
4重量份的羟丙基纤维素
5.6重量份的交联羧甲基纤维素钠
1.5重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述将阿格列汀和卡格列净分别制粒再组合成多层片包括：
第一部分颗粒：
25重量份的阿格列汀；
50.1重量份的甘露醇；
4.5重量份羟丙基纤维素；
7.5重量份交联羧甲基纤维素钠
1.8重量份的硬脂酸镁。
第二部分颗粒：
100重量份的卡格列净
16.5重量份甘露醇
22.5重量份的微晶纤维素
4重量份的羟丙基纤维素
5.6重量份的交联羧甲基纤维素钠
1.5重量份的硬脂酸镁。
所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物片剂的制备方法，采用常规的片剂制备方法均可实现，包括湿法制粒压片方法、干法制粒压片方法或粉末直接压片方法。
所述含有苯甲酸阿格列汀和卡格列净的组合物胶囊剂，其内容物的制备方法，采用常规的颗粒制备方法均可实现，包括湿法制粒法、干法制粒法或粉末直接混合法。
所述含有阿格列汀和卡格列净的组合物颗粒剂的制备方法，采用常规的颗粒制备方法均可实现，包括湿法制粒法、干法制粒法。
本发明的药物组合物可用于制备治疗糖尿病和其相关的各种病症的药物。其中，各种病症包括糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、胰岛素抵抗、高血糖症、或高血压的发展或发病。
本发明的药物组合物能够显著的抑制DPP-4的作用，同时抑制SGLT-2的活性，因而具有更加高效的治疗糖尿病的作用。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照文本或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。
本发明一方面提供了一种含阿格列汀和卡格列净的组合物，包括：5-50重量份的阿格列汀和50-500重量份的卡格列净。
在本发明中，对于阿格列汀并没有任何限制，可以是任何可药用的阿格列汀及其盐。
在本发明中，对于卡格列净并没有任何限制，可以是任何可药用的卡格列净及水合物。
在本发明中，阿格列汀和卡格列净组合物固体制剂中所含阿格列汀和卡格列净的重量没有限定，它可以是临床上阿格列汀和卡格列净的常用剂量范围。在本发明的一个优选实施例中，每一份含阿格列汀卡格列净组合物中所含卡格列净半水合物为102mg，阿格列汀的重量为25mg；在本发明的一个优选实施例中，每一份含阿格列汀卡格列净组合物中所含卡格列净半水合物为102mg，阿格列汀的重量为12.5mg；在本发明的一个优选实施例中，每一份含阿格列汀卡格列净组合物中所含卡格列净半水合物为100mg，阿格列汀的重量为6.25mg；在本发明的一个优选实施例中，每一份含阿格列汀卡格列净组合物中所含卡格列净半水合物为306mg，阿格列汀的重量为25mg；在本发明的一个优选实施例中，每一份含阿格列汀卡格列净组合物中所含卡格列净半水合物为306mg，阿格列汀的重量为12.5mg；在本发明的一个优选实施例中，每一份含阿格列汀卡格列净组合物中所含卡格列净半水合物为306mg，阿格列汀的重量为6.25mg
在本发明的组合物中，还可包括其他药学上可接受的药用载体。对于所述药用载体的类型并没有具体的限制，可以是本领域中常规的添加剂，具体是选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的崩解剂、药学上可接受的粘合剂及药学上可接受的润滑剂的一种或几种。在本发明中，对于其他添加剂的用量并没有任何限制。在本发明的一个优选实例中，所述添加剂的含量为100-500重量份。
在本发明中，对于药学上可接受的填充剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的填充剂。在本发明的另一个优选实例中，所述填充剂为甘露醇、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖及它们的混合物。在本发明中，对于填充剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个实例中，所述填充剂的用量为10-1000重量份，优选为10-500重量份，更优选为10-400重量份，以100重量份卡格列净计。
在本发明中，对于所述崩解剂的类型没有任何限制，它可以是药学上可接受常规崩解剂。在本发明的一个优选实例中，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠。本发明中，所述崩解剂的含量应在1-100重量份，优选为1-50重量份，更优选为1-10重量份，以100重量份卡格列净计。
在本发明中，对于所述粘合剂的类型没有任何限制，它可以是药学上可接受的常规粘合剂。在本发明的一个优选实例中，所述粘合剂选自羟丙基纤维素或聚维酮K30。
在本发明中，对于药学上可接受的润滑剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的润滑剂。在本发明的一个优选实例中，所述润滑剂选自硬脂酸镁或二氧化硅。在本发明中，对于润滑剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个实例中，所述润滑剂的用量为0-50重量份，优选为0-30重量份，更优选为0-15重量份，以100重量份卡格列净计。
在本发明中，所用术语“药学上可接受的添加剂”是指药学上可接受的加强制剂特性的添加剂。此类添加剂是本领域技术人员所熟知的，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其他。其中填充剂为甘露醇、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉和蔗糖等。崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠等。粘合剂为羟丙基纤维素、聚维酮K30等。润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅等。
下面通过具体的实施例进一步描述本发明，但并没有限制本发明的范围。
实施例1
阿格列汀和卡格列净片剂处方1
实施例2
阿格列汀和卡格列净片剂处方2
实施例3
阿格列汀和卡格列净片剂处方3
实施例4
阿格列汀和卡格列净片剂处方4
实施例5
阿格列汀和卡格列净片剂处方5
实施例6
阿格列汀和卡格列净片剂处方6
实施例1-6的制备方法：称取处方量的原料苯甲酸阿格列汀和卡格列净和过80目筛的辅料（甘露醇，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠），加入粘合剂（5%的羟丙基纤维素水溶液）适量，制成软材，过20目筛制成湿颗粒，60度烘干，控制水分低于3%，过20目筛整粒，再加入硬脂酸镁混匀，压制成片。
实施例7
阿格列汀和卡格列净片剂处方7
实施例8
阿格列汀和卡格列净片剂处方8
实施例7-8的制备方法：称取处方量的原料苯甲酸阿格列汀和卡格列净和过80目筛的辅料（乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠），加入粘合剂（5%的羟丙基纤维素水溶液）适量，制成软材，过20目筛制成湿颗粒，60度烘干，控制水分低于3%，过20目筛整粒，再加入硬脂酸镁混匀，压制成片。
实施例9
阿格列汀和卡格列净片剂处方9
实施例10
阿格列汀和卡格列净片剂处方10
实施例9-10的制备方法：称取处方量的原料苯甲酸阿格列汀和卡格列净和过80目筛的辅料（蔗糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠），加入粘合剂（5%的PVP水溶液）适量，制成软材，过20目筛制成湿颗粒，60度烘干，控制水分低于3%，过20目筛整粒，再加入硬脂酸镁混匀，压制成片。
实施例11
阿格列汀和卡格列净片剂处方11
实施例12
阿格列汀和卡格列净片剂处方12
实施例11-12的制备方法：称取处方量的原料苯甲酸阿格列汀和卡格列净和过80目筛的辅料（预交化淀粉，交联聚维酮），加入适量水制成软材，过20目筛制成湿颗粒，60度烘干，控制水分低于3%，过20目筛整粒，再加入微粉硅胶和硬脂酸镁混匀，压制成片。
实施例13
阿格列汀和卡格列净胶囊剂处方13
实施例14
阿格列汀和卡格列净胶囊剂处方14
实施例15
阿格列汀和卡格列净胶囊剂处方15
实施例13-15的制备方法：称取处方量的原料苯甲酸阿格列汀和卡格列净和过80目筛的辅料（甘露醇，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠），加入粘合剂（5%的羟丙基纤维素水溶液）适量，制成软材，过40目筛制成细颗粒，60度烘干，控制水分低于3%，过40目筛整粒，再加入硬脂酸镁混匀，以2号胶囊，填充胶囊，装量为250mg。
实施例16
阿格列汀和卡格列净胶囊剂处方16
实施例17
阿格列汀和卡格列净胶囊剂处方17
实施例16-17的制备方法：称取处方量的原料苯甲酸阿格列汀和卡格列净和过80目筛的辅料（甘露醇，乳糖，交联羧甲基纤维素钠），加入粘合剂（5%的羟丙基纤维素水溶液）适量，制成软材，过40目筛制成细颗粒，60度烘干，控制水分低于3%，过40目筛整粒，再加入硬脂酸镁混匀，以2号胶囊，填充胶囊，装量为250mg。
实施例18
阿格列汀和卡格列净胶囊剂处方18
实施例19
阿格列汀和卡格列净胶囊剂处方19
实施例18-19的制备方法：称取处方量的原料苯甲酸阿格列汀和卡格列净和过80目筛的辅料（甘露醇，乳糖，交联羧甲基纤维素钠），加入粘合剂（5%的PVPK30水溶液）适量，制成软材，过40目筛制成细颗粒，60度烘干，控制水分低于3%，过40目筛整粒，再加入硬脂酸镁混匀，以2号胶囊，填充胶囊，装量为250mg。
实施例20
阿格列汀和卡格列净胶囊剂处方20
实施例21
阿格列汀和卡格列净胶囊剂处方21
实施例20-21的制备方法：称取处方量的原料苯甲酸阿格列汀和卡格列净和过80目筛的辅料（甘露醇，预胶化淀粉，交联聚维酮），加入水适量，制成软材，过40目筛制成细颗粒，60度烘干，控制水分低于3%，过40目筛整粒，再加入硬脂酸镁混匀，以2号胶囊，填充胶囊，装量为250mg。
实施例22
阿格列汀和卡格列净颗粒剂处方22
实施例23
阿格列汀和卡格列净颗粒剂处方23
实施例24
阿格列汀和卡格列净颗粒剂处方24
实施例22-24的制备方法：称取处方量的原料苯甲酸阿格列汀和卡格列净和过80目筛的辅料（甘露醇，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠），加入粘合剂（5%的羟丙基纤维素水溶液）适量，制成软材，过28目筛制成细颗粒，60度烘干，控制水分低于3%，过22目筛整粒，再加入硬脂酸镁混匀，即得。装量为1500mg/袋。
实施例25
阿格列汀和卡格列净颗粒剂处方25
实施例26
阿格列汀和卡格列净颗粒剂处方26
实施例25-26的制备方法：称取处方量的原料苯甲酸阿格列汀和卡格列净和过80目筛的辅料（乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠），加入粘合剂（5%的羟丙基纤维素水溶液）适量，制成软材，过28目筛制成细颗粒，60度烘干，控制水分低于3%，过22目筛整粒，再加入硬脂酸镁混匀，即得。装量为1500mg/袋。
实施例27
阿格列汀和卡格列净颗粒剂处方27
实施例28
阿格列汀和卡格列净颗粒剂处方28
实施例27-28的制备方法：称取处方量的原料苯甲酸阿格列汀和卡格列净和过80目筛的辅料（蔗糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠），加入粘合剂（5%的PVPK30水溶液）适量，制成软材，过28目筛制成细颗粒，60度烘干，控制水分低于3%，过22目筛整粒，再加入硬脂酸镁混匀，即得。装量为1500mg/袋。
实施例29
阿格列汀和卡格列净颗粒剂处方29
实施例30
阿格列汀和卡格列净颗粒剂处方30
实施例29-30的制备方法：称取处方量的原料苯甲酸阿格列汀和卡格列净和过80目筛的辅料（预胶化淀粉，交联聚维酮），加入粘合剂（5%的PVPK30水溶液）适量，制成软材，过28目筛制成细颗粒，60度烘干，控制水分低于3%，过22目筛整粒，再加入硬脂酸镁和二氧化硅混匀，即得。装量为1500mg/袋。
实施例31
阿格列汀和卡格列净两部分颗粒组成片剂处方31
实施例32
阿格列汀和卡格列净两部分颗粒组成片剂处方32
实施例33
阿格列汀和卡格列净两部分颗粒组成片剂处方33
实施例31-33的制备方法：
（1）制备含苯甲酸阿格列汀的颗粒：称取处方量的苯甲酸阿格列汀，甘露醇，微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，用5%的羟丙基纤维素水溶液至软材，过24目筛制粒，60度下烘干，控制水分低于3%，然后通过24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，即得。
（2）制备含卡格列净的颗粒：称取处方量的卡格列净半水合物，甘露醇和交联羧甲基纤维素钠，用5%的羟丙基纤维素水溶液至软材，过24目筛制粒，60度下烘干，控制水分低于3%，然后通过24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，即得。
（3）将（1）和（2）所得颗粒混匀，压片，即得。
实施例34
阿格列汀和卡格列净两部分颗粒组成片剂处方34
实施例34的制备方法：
（1）制备含苯甲酸阿格列汀的颗粒：称取处方量的苯甲酸阿格列汀，甘露醇，微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，用5%的羟丙基纤维素水溶液至软材，过24目筛制粒，60度下烘干，控制水分低于3%，然后通过24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，即得。
（2）制备含卡格列净的颗粒：称取处方量的卡格列净水合物，甘露醇，微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，用5%的羟丙基纤维素水溶液至软材，过24目筛制粒，60度下烘干，控制水分低于3%，然后通过24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，即得。
（3）将（1）和（2）所得颗粒混匀，压片，即得。
实施例35
阿格列汀和卡格列净两部分颗粒组成片剂处方35
实施例35的制备方法：
（1）制备含苯甲酸阿格列汀的颗粒：称取处方量的苯甲酸阿格列汀，甘露醇和交联羧甲基纤维素钠，用5%的羟丙基纤维素水溶液至软材，过24目筛制粒，60度下烘干，控制水分低于3%，然后通过24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，即得。
（2）制备含卡格列净的颗粒：称取处方量的卡格列净水合物，甘露醇，微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，用5%的羟丙基纤维素水溶液至软材，过24目筛制粒，60度下烘干，控制水分低于3%，然后通过24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，即得。
（3）将（1）和（2）所得颗粒混匀，压片，即得。
实施例36
阿格列汀和卡格列净多层片处方36
实施例37
阿格列汀和卡格列净多层片处方37
实施例38
阿格列汀和卡格列净多层片处方38
实施例36-38的制备方法：
（1）制备含苯甲酸阿格列汀的颗粒：称取处方量的苯甲酸阿格列汀，甘露醇，微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，用5%的羟丙基纤维素水溶液至软材，过24目筛制粒，60度下烘干，控制水分低于3%，然后通过24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，即得。
（2）制备含卡格列净的颗粒：称取处方量的卡格列净半水合物，甘露醇和交联羧甲基纤维素钠，用5%的羟丙基纤维素水溶液至软材，过24目筛制粒，60度下烘干，控制水分低于3%，然后通过24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，即得。
（3）将（1）和（2）所得颗粒混匀，压多层片，即得。
实施例39
阿格列汀和卡格列净多层片处方39
实施例39的制备方法：
（1）制备含苯甲酸阿格列汀的颗粒：称取处方量的苯甲酸阿格列汀，甘露醇，微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，用5%的羟丙基纤维素水溶液至软材，过24目筛制粒，60度下烘干，控制水分低于3%，然后通过24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，即得。
（2）制备含卡格列净的颗粒：称取处方量的卡格列净水合物，甘露醇，微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，用5%的羟丙基纤维素水溶液至软材，过24目筛制粒，60度下烘干，控制水分低于3%，然后通过24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，即得。
（3）将（1）和（2）所得颗粒混匀，压多层片，即得。
实施例40
阿格列汀和卡格列净多层片处方40
实施例40的制备方法：
[0545]（1）制备含苯甲酸阿格列汀的颗粒：称取处方量的苯甲酸阿格列汀，甘露醇和交联羧甲基纤维素钠，用5%的羟丙基纤维素水溶液至软材，过24目筛制粒，60度下烘干，控制水分低于3%，然后通过24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，即得。
（2）制备含卡格列净的颗粒：称取处方量的卡格列净水合物，甘露醇，微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，用5%的羟丙基纤维素水溶液至软材，过24目筛制粒，60度下烘干，控制水分低于3%，然后通过24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，即得。
（3）将（1）和（2）所得颗粒混匀，压多层片，即得。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种治疗糖尿病的新型药物组合物，包括在药学上可接受的药用载体中配制的治疗有效量的阿格列汀和卡格列净。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述阿格列汀为2-[[6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基]甲基]苯甲腈或其药学上可用的盐；卡格列净为(1S)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇或其水合物。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括5～50mg的阿格列汀和或其药学上可用的盐，和50～500mg的卡格列净或其水合物。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，其中组合物优选形式包括6.25mg阿格列汀/100mg卡格列净，12.5mg阿格列汀/100mg卡格列净，以及25mg阿格列汀/100mg卡格列净。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，其中组合物优选形式包括6.25mg阿格列汀/300mg卡格列净，12.5mg阿格列汀/300mg卡格列净，以及25mg阿格列汀/300mg卡格列净。
6.本发明提供的药物组合物是由阿格列汀和卡格列净及药学上可接受的药用载体组成；其中阿格列汀∶卡格列净∶可接受的药用载体的重量份数比是1:(2～100):(0.1～200)，优选为1:(4～48):(0.2～100)。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物还包括其他药学上可接受的药用载体，具体的是选自药学上可接受的溶剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、助流剂、着色剂等。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物可以制备成固体制剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述固体制剂为药学上常见的制剂形式，包括但不限于片剂，颗粒剂，胶囊剂，多层片。
10.权利要求1-9所述的药物组合物治疗糖尿病和其相关的各种病症的中的应用，其中所述的各种病症包括糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、胰岛素抵抗、高血糖症、或高血压的发展或发病。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107515255A (zh) * | 2016-06-17 | 2017-12-26 | 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 | 利用高效液相色谱仪测定达格列净及其有关物质的方法 |
| CN108096227A (zh) * | 2018-01-25 | 2018-06-01 | 河北科技大学 | 阿格列汀口腔溶膜制剂 |
| CN111494358A (zh) * | 2020-06-22 | 2020-08-07 | 广州市力鑫药业有限公司 | 用于治疗和预防糖尿病肾病的药物 |
| EP4023217A1 (en) * | 2020-12-31 | 2022-07-06 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical capsule compositions of alogliptine |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010092125A1 (en) * | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof |
| CN101932321A (zh) * | 2008-01-17 | 2010-12-29 | 田边三菱制药株式会社 | 包括sglt抑制剂与dpp4抑制剂的组合疗法 |
| CN103037849A (zh) * | 2010-06-22 | 2013-04-10 | 安成国际药业股份有限公司 | 具有减少的食物效应的控释组合物 |
-
2013
- 2013-12-30 CN CN201310743704.3A patent/CN104739835A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101932321A (zh) * | 2008-01-17 | 2010-12-29 | 田边三菱制药株式会社 | 包括sglt抑制剂与dpp4抑制剂的组合疗法 |
| WO2010092125A1 (en) * | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof |
| CN102307577A (zh) * | 2009-02-13 | 2012-01-04 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途 |
| CN103037849A (zh) * | 2010-06-22 | 2013-04-10 | 安成国际药业股份有限公司 | 具有减少的食物效应的控释组合物 |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107515255A (zh) * | 2016-06-17 | 2017-12-26 | 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 | 利用高效液相色谱仪测定达格列净及其有关物质的方法 |
| CN108096227A (zh) * | 2018-01-25 | 2018-06-01 | 河北科技大学 | 阿格列汀口腔溶膜制剂 |
| CN111494358A (zh) * | 2020-06-22 | 2020-08-07 | 广州市力鑫药业有限公司 | 用于治疗和预防糖尿病肾病的药物 |
| EP4023217A1 (en) * | 2020-12-31 | 2022-07-06 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical capsule compositions of alogliptine |
| WO2022146355A3 (en) * | 2020-12-31 | 2022-08-04 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical capsule compositions of alogliptine |
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