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CN104718211A - Hcv ns3蛋白酶抑制剂 - Google Patents

Hcv ns3蛋白酶抑制剂 Download PDF

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CN104718211A
CN104718211A CN201380052285.7A CN201380052285A CN104718211A CN 104718211 A CN104718211 A CN 104718211A CN 201380052285 A CN201380052285 A CN 201380052285A CN 104718211 A CN104718211 A CN 104718211A
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CN201380052285.7A
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T.巴拉
S.巴特
D.比斯瓦斯
L.布罗库尼耶
D.伯内特
S.查卡拉马尼尔
M.V.切利亚
A.陈
M.克拉斯比
V.J.科兰里
郭竹艳
韩永新
C.杰恩
H.乔西恩
K.马肯托尼奥
缪守武
S.尼拉姆卡维尔
P.平托
M.拉贾戈帕兰
U.沙
F.贝拉斯克斯
S.文卡特拉曼
夏岩
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Merck Frosst Canada Ltd
Merck Sharp and Dohme LLC
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Abstract

本发明涉及包含螺环部分的丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂、这些化合物的用途、和这些化合物的合成。

Description

HCV NS3蛋白酶抑制剂
发明领域
本发明涉及包含螺环部分(spirocyclic moiety)的丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂、这些化合物的用途、和这些化合物的合成。
发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)感染是在相当数量的感染个体中引起慢性肝脏疾病例如肝硬化和肝细胞癌的主要健康问题。当前HCV感染的治疗包括单独使用或与核苷类似物利巴韦林组合使用重组干扰素-α的免疫治疗。
几种病毒编码的酶是治疗干预的公认靶标，包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3，氨基酸残基1-180)、解旋酶(NS3，全长)、NS3蛋白酶辅助因子(NS4A)、膜蛋白质(NS4B)、锌金属蛋白酶(NS5A)和RNA-依赖性RNA聚合酶(NS5B)。
已在不同参考文献中论述了HCV感染的潜在治疗，所述参考文献包括Balsano，Mini Rev.Med.Chem.8(4)：307-318，2008，等人，Current Topics in Medicinal Chemistry 8：533-562，2008，Sheldon等人，Expert Opin.Investig.Drugs 16(8)：1171-1181，2007，和De Francesco等人，Antiviral Research 58：1-16、2003。
发明概述
本发明涉及式I或II的化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物或作为化合物或其药学可接受的盐或作为药物组合物成分，可用于抑制HCV(丙型肝炎病毒)NS3(非结构3)蛋白酶、预防或治疗一种或多种HCV感染的症状。作为药物组合物成分，这些化合物可以是主要活性治疗剂，并且在适当时，可与其他治疗剂组合，所述其他治疗剂包括但不限于其他HCV抗病毒剂、抗感染剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗。
在第一方面，本发明涉及通式I的化合物： 
或其药学上可接受的盐，其中
A选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8内部取代的烷基、C2-C8内部取代的烯基、C2-C8内部取代的炔基、C3-C8环烷基、C3-C8内部取代的环烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基和7-、8-、9-和10-元双环基团，其中
所述A的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C8内部取代的烷基、C2-C8内部取代的烯基、C2-C8内部取代的炔基、C3-C8内部取代的环烷基、芳基和双环基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，
各A的芳基独立选自5-和6-元芳环和7-、8-、9-和10-元双环芳环，
所述A被0、1、2、3或4个取代基RA所取代；
各RA独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、苯基、萘基、C3-C8环烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、-O(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-CONH2、-SO2NH2、NO2、CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2F、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、C1-C6内部取代的烷基、C1-C6内部取代的卤代烷基、C1-C6内部取代的烷基(NH2)、 C3-C8内部取代的环烷基、卤代(C1-C6内部取代的烷氧基)、-O(C1-C6内部取代的烷基)、S(C1-C6内部取代的烷基)、-NH(C1-C6内部取代的烷基)、-N(C1-C6内部取代的烷基)2、-C(O)(C1-C6内部取代的烷基)、-SO2(C1-C6内部取代的烷基)、-S(O)(C1-C6内部取代的烷基)、-(C1-C6内部取代的烷基)S(O)(C1-C6内部取代的烷基)、-S(O)2(C1-C6内部取代的烷基)、-(C1-C6内部取代的烷基)S(O)2(C1-C6内部取代的烷基)、-(C1-C6内部取代的烷基)N(C1-C6内部取代的烷基)SO2(C1-C6内部取代的烷基)、-N(C1-C6内部取代的烷基)SO2(C1-C6内部取代的烷基)、-SO2N(C1-C6内部取代的烷基)2、-(C1-C6内部取代的烷基)SO2N(C1-C6内部取代的烷基)2、-NHCOO(C1-C6内部取代的烷基)、-NHCO(C1-C6内部取代的烷基)、-NHCONH(C1-C6内部取代的烷基)、-CO2(C1-C6内部取代的烷基)、-C(O)N(C1-C6内部取代的烷基)2、-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C5内部取代的烷基)-O-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C5内部取代的烷基)-S-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、和-(C0-C5内部取代的烷基)-S(O)2-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)，其中
所述RA的C1-C6内部取代的烷基、C1-C6内部取代的卤代烷基、C1-C6内部取代的烷基(NH2)、C3-C8内部取代的环烷基、卤代(C1-C6内部取代的烷氧基)、-O(C1-C6内部取代的烷基)、S(C1-C6内部取代的烷基)、-NH(C1-C6内部取代的烷基)、-N(C1-C6内部取代的烷基)2、-C(O)(C1-C6内部取代的烷基)、-SO2(C1-C6内部取代的烷基)、-S(O)(C1-C6内部取代的烷基)、-(C1-C6内部取代的烷基)S(O)(C1-C6内部取代的烷基)、-S(O)2(C1-C6内部取代的烷基)、-(C1-C6内部取代的烷基)S(O)2(C1-C6内部取代的烷基)、-(C1-C6内部取代的烷基)N(C1-C6内部取代的烷基)SO2(C1-C6内部取代的烷基)、-N(C1-C6内部取代的烷基)SO2(C1-C6内部取代的烷基)、-SO2N(C1-C6内部取代的烷基)2、-(C1-C6内部取代的烷基)SO2N(C1-C6内部取代的烷基)2、-NHCOO(C1-C6内部取代的烷基)、-NHCO(C1-C6内部取代的烷基)、-NHCONH(C1-C6内部取代的烷基)、-CO2(C1-C6内部取代的烷基)、-C(O)N(C1-C6内部取代的烷基)2、-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C5内部取代的烷基)-O-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C5内部取代的烷基)-S-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的 环烷基)、和-(C0-C5内部取代的烷基)-S(O)2-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，
两个RA可以与它们结合的原子一起形成具有3至15个环原子的环；
RA和R2可以与它们结合的原子一起形成具有16至21个环原子的环；
RA和R1或R4可以与它们结合的原子一起形成具有16至21个环原子的环；
J选自直接键、C1-C8亚烷基、 和其中所述C1-C8亚烷基被0、1、2或3个取代基RJ所取代；
RJ选自H、C1-C6烷基、C1-C6内部取代的烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C3-C6环烷基、C3-C6内部取代的环烷基和芳基，其中
所述RJ的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C6内部取代的烷基、C3-C6内部取代的环烷基和芳基包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，
各RJ的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述RJ被0、1、2、3或4个取代基RA所取代；
L选自(CH2)0-4、N(RL)、和O；
各RL独立选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、芳基、C3-C8环烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C6烷基(芳基)基团、C1-C6内部取代的烷基、C1-C6内部取代的卤代烷基、C1-C6内部取代的烷氧基、C1-C6内部取代的烷基(NH2)、芳基、C3-C8内部取代的环烷基、卤代(C1-C6内部取代的烷氧基)、和C1-C6内部取代的烷基(芳基)，其中
所述RL的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C6内部取代的烷基、C1-C6内部取代的卤代烷基、C1-C6内部取代的烷氧基、C1-C6内部取代的烷基(NH2)、芳基、C3-C8内部取代的环烷基、卤代(C1-C6内部取代的烷氧基)、和C1-C6内部取代的烷基(芳基)基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，
各RL的芳基独立选自5-和6-元芳环，
G选自 和其中
RG选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基、芳基(C1-C4)烷基、C1-C6内部取代的烷基、C3-C6内部取代的环烷基、内部取代的C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、和内部取代的芳基(C1-C4)烷基基团，其中
所述RG的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C6内部取代的烷基、C3-C6内部取代的环烷基、内部取代的C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、芳基、和内部取代的芳基(C1-C4)烷基基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，
各RG的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述RG被0、1或2个独立选择的RA取代基所取代，
各RG1独立选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、和苄基，其中各RG1独立地被0至4个取代基RA所取代，
选自：
1)芳基环，其中该芳基环系统在两个独立选择的碳环原子的位置上连接至Q和T，
2)C3-C8环烷基环，其中该C3-C8环烷基环系统在两个独立选择的碳环原子的位置上连接至Q和T，和
3)杂环，其中该杂环系统在两个独立选择的环原子的位置上连接至Q和T，所述环原子是两个碳环原子或一个碳环原子和一个氮环原子，和该杂环系统选自：
a)5-或6-元的具有1、2、3、或4个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环，
b)8-、9-或10-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的双环，和
c)11-至15-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的三环，
其中被1个取代基R1和被0、1、2、3、4或5个独立选择的取代基R4取代；
R1选自H、卤素原子、-OH、C1-C9烷基、C1-C9烷氧基、C1-C9烷基-C1-C9烷氧基、-CN、-C(O)OH、-C(O)CH3、-SRA、-SO2(C1-C9烷基)、C3-C8环烷基、C1-C9烷基-C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8环烷氧基、C1-C9卤代烷基、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-N(RA)2、C1-C9烷基-N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C9内部取代的烷基、C1-C9内部取代的烷氧基、C1-C9内部取代的烷基-C1-C9内部取代的烷氧基、-SO2(C1-C9内部取代的烷基)、C3-C8内部取代的环烷基、C1-C9内部取代的烷基-C3-C8内部取代的环烷基、C3-C8内部取代的环烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8内部取代的环烷氧基、C1-C9内部取代的卤代烷基、-(C0-C3内部取代的烷基)-O-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S(O)2-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、C1-C9内部取代的烷基-N(RA)2、芳基、 萘基、-O-芳基和-O-萘基基团；其中：
所述R1的C1-C9内部取代的烷基、C1-C9内部取代的烷氧基、C1-C9内部取代的烷基-C1-C9内部取代的烷氧基、-SO2(C1-C9内部取代的烷基)、C3-C8内部取代的环烷基、C1-C9内部取代的烷基-C3-C8内部取代的环烷基、C3-C8内部取代的环烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8内部取代的环烷氧基、C1-C9内部取代的卤代烷基、-(C0-C3内部取代的烷基)-O-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S(O)2-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、C1-C9内部取代的烷基-N(RA)2、芳基、萘基、-O-芳基、和-O-萘基基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，
各R1的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述R1基团被0至4个取代基RA所取代；
R2选自C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8环烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C9内部取代的烷基、C2-C9内部取代的烯基、C2-C9内部取代的炔基、C3-C8内部取代的环烷基和芳基基团，其中
所述R2的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、C1-C9内部取代的烷基、C2-C9内部取代的烯基、C2-C9内部取代的炔基、C3-C8内部取代的环烷基和芳基基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，且通过选自C和N的原子连接，
所述R2的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述R2被0、1或2个独立选择的RA取代基所取代，
R3选自-CH2CH3、-CH＝CH2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、-CH2CH2-(与R2键合)、-CH＝CH-(与R2键合)和与R2的直接键，其中当R3选自-CH2CH2-(与R2键合)、-CH＝CH-(与R2键合)和与R2的直接键时，R2和R3与它们键合的原子一起形成环，所述环具有15至21个环原子且包含0、1、2或3个双键和0、1、2或3个三键；
T选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-(CH2)q1-、-(CH2)q-N(RA)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S-(CH2)q1-、-(CH2)q-C(O)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S(O)-(CH2)q1-、和-(CH2)q-S(O)2-(CH2)q1-，其中q和q1各自独立地选自0、1或2，和各T被0、1或2个选自RA的基团所取代；
Q选自-(CRA 2)p-、-(CRA 2)p-CRA＝CRA-(CRA 2)p1、-(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1-、和-(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-，其中p和p1独立选自0、1、2、3或4；
各R4独立选自H、卤素原子、-ORA、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-SRA、-CO2RA、-C(O)N(RA)2、-OC(O)N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-SO(RA)、-SO2(RA)、C3-C8环烷基、C1-C6内部取代的烷基、C1-C6内部取代的烷氧基、-(C0-C3内部取代的烷基)-O-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S(O)2-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、C3-C8内部取代的环烷基和芳基，其中
所述R4的C1-C6内部取代的烷基、C1-C6内部取代的烷氧基、-(C0-C3内部取代的烷基)-O-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S(O)2-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、C3-C8内部取代的环烷基和芳基基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，
各R4的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述R4的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和芳基基团被0至4个取代基RA所取代；
两个R4可以与它们键合的原子一起形成环；和
m为0、1、2或3。
在第一方面的子方面，各RA也可独立地选自-NH(C3-C8环烷基)、-(C1-C5烷基)-O-(C1-C5烷基)，和-OC(O)NH-芳基，其中RA的芳基独立选自5-和6-元芳环和7-、8-、9-和10-元双环芳环。
所述RA内部取代的环烷基可任选被1或2个F所取代；
所述R1-O-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C9内部取代的环烷基)、-O-(C0-C3内部取代的烷基)-O-(C3-C9内部取代的环烷基)、-O-C1-C9烷基-芳基、和-O-C1-C9烷基-O-芳基基团也可包含0、1、2或3个独立选 自B、O、S和N的杂原子；和
所述RL被0、1、2、3或4个取代基RA所取代。在第二方面，本发明涉及通式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A选自
a)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C8桥接的环烷基、或C6-C8桥接的环烯基，
b)取代的C1-C8烷基、取代的C2-C8烯基、取代的C2-C8炔基、取代的C3-C8环烷基、取代的C6-C8桥接的环烷基、或取代的C6-C8桥接的环烯基，其各自被0、1、2、3或4个独立选择的RA和0或1个RB所取代，条件是至少一个RA取代基不是H，或取代基RB存在；
c)C1-C8卤代烷基、C3-C8卤环烷基、或被RB取代的C1-C8卤代烷基，
d)芳基，和
e)Het；
J选自直接键、C1-C8亚烷基、 和其中所述C1-C8亚烷基任选地被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷基-RB、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-C3-C6环烷基、芳基、和Het；
各RJ选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基-RB、C3-C6环烷基、C1-C6 烷基-C3-C6环烷基、芳基、和Het；
L选自(CH2)0-4、N(RL)、和O；
RL选自H和C1-C3烷基；
G选自 和其中
RG选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C5烷基、被RA取代的C1-C6烷基、被RA取代的C3-C6环烷基、或被RA取代的C3-C6环烷基-C1-C5烷基；
各RG1独立选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、和苄基；
选自：
1)在两个独立选择的碳环原子上连接至Q和T的芳基环，其中该芳基环是苯基或萘基，
2)在两个独立选择的碳环原子上连接至Q和T的C3-C8环烷基，和
3)在两个独立选择的环原子上连接至Q和T的杂环，所述环原子是两个碳环原子或一个碳环原子和一个氮环原子，其中该杂环选自：
a)5-或6-元的具有1、2、3、或4个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环，
b)8-、9-或10-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的双环，和
c)11-至15-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的 杂原子环原子的饱和或不饱和的三环，
其中进一步包含1个R1取代基和0、1、2、3、4或5个独立选择的R4取代基；
各R1选自氢、卤素、OH、C1-C9烷基、C1-C6烷基-RB、C1-C9羟基烷基、C1-C9烷氧基、C1-C9烷基-C1-C9烷氧基、CN、C(O)OH、C(O)CH3、SR5、SO2(C1-C9烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C9烷基、C1-C9烷基-C3-C8环烷基、C1-C9烷基-O-C3-C8环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C5卤代烷氧基、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、N(R5)2、C1-C9烷基-N(R5)2、芳基、和Het；
R2选自C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8环烷基、Het、和芳基；
R3选自C1-C9烷基、C2-C9烯基、和C2-C9炔基；
T选自O、(CH2)q2、NH、SO2和S，其中q2是0、1、2、3或4；
Q选自-(CRA 2)p-、-(CRA 2)p-CRA＝CRA-(CRA 2)p1、-(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1-、和-(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-，其中p和p1独立选自0、1、2、3或4；
条件是p+p1+q2等于0、1、2、3、或4；
各R4独立地选自：氢、卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-RB、C1-C6卤代烷基-RB、C1-C6烷氧基-RB、C1-C6卤代烷氧基-RB、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C9烷基、C1-C6羟基烷基、O-C1-C6羟基烷基、O-C1-C6烷基-RB、CN、SR5、CO2R5、C(O)N(R5)2、OC(O)N(R5)2、O-(C1-C6)烷基-OR5、O-(C1-C5烷基)-O-(C1-C3烷基)、O-(C1-C5烷基)-O-(C1-C3烷基)-RB、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、SO(R5)、SO2(R5)、Het、芳基、和其中X1是CH2、 NH、O、或者S；X2是CH或者N；和X3是NH、N-R5、CH2、CH-R5、O、或者S；
条件是两个R4基团可以一起连接形成亚甲基二氧基(methylene dioxy)；
各R5独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基(NH2)、C6-C8桥接的环烷基、C3-C8环烷基、和C3-C8卤代环烷基；
各芳基独立为任选被1、2、3或4个RC取代基取代的苯基或萘基；
各Het独立为(a)4-、5-或6-元的具有1、2、3、或4个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环；(b)8-、9-或10-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的双环，或(c)11-至15-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的三环；条件是所述Het任选被1、2、3或4个RC取代基所取代；
各RA独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、C6-C8桥接的环烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8卤环烷基、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(C3-C8环烷基)、CONH2、SO2NH2、NO2、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCHF2、OCF3、OCH2F、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、SO2(C3-C6环烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)2、NHCOO(C1-C6烷基)、NHCO(C1-C6烷基)、NHCONH(C1-C6烷基)、CO2(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、芳基、和Het；条件是在相邻碳原子上存在的两个RA基团可以与相邻碳原子一起形成C3-C6环烷基；
各RB独立为Het或芳基；
各RC独立为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；
替代选择地，对于A和R1，A为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4 炔基、或C3-C8环烷基，其各自被RA1所取代，且RA1与R1组合形成C3-C8亚烷基、C3-C8亚烯基、或C3-C8亚炔基，其各自可以被1或2个独立选择的RC所取代；
替代选择地，对于A和R2，A为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、或C3-C8环烷基，其各自被所取代RA1，且RA1与R2组合形成C3-C8亚烷基、C3-C8亚烯基、或C3-C8亚炔基，其各自可以被1或2个独立选择的RC所取代；
替代选择地，对于R2和R3，R2和R3形成C3-C8亚烷基、C3-C8亚烯基、或C3-C8亚炔基，其各自可以被1或2个独立选择的RC所取代；和
m为0、1、2或3。
本发明还包括含有本发明化合物的药物组合物和制备这样的药物组合物的方法。本发明进一步包括治疗或预防一种或多种HCV感染症状的方法。
本发明的其他实施方案、方面和特征在随后的描述、实施例和所附权利要求书中得到进一步描述或将是自其中显而易见的。
发明详述
对于第一方面，其中该化合物是通式I的化合物： 
在本发明第一种实施方案中，该化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
A选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基和7-、8-、9-和10-元双环基团，其中
所述A的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基和双环基团包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，
各A的芳基独立选自5-和6-元芳环和7-、8-、9-和10-元双环芳环，
所述A被0、1、2、3或4个取代基RA所取代；
各RA独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、苯基、萘基、C3-C8环烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、-O(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-CONH2、-SO2NH2、NO2、CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2F、-SO2(C1-C6烷 基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、和-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)，其中
两个RA可以与它们结合的原子一起形成具有3至15个环原子的环；
RA和R2可以与它们结合的原子一起形成具有16至21个环原子的环；
RA和R1或R4可以与它们结合的原子一起形成具有16至21个环原子的环；
J选自直接键、C1-C8亚烷基、 和其中所述C1-C8亚烷基被0、1、2或3个取代基RJ所取代；
RJ选自H、C1-C6烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C3-C6环烷基、和芳基，其中
所述RJ的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、和芳基包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，
各RJ的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述RJ被0、1、2、3或4个取代基RA所取代；
L选自(CH2)0-4、N(RL)、和O；
各RL独立选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、芳基、C3-C8环烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、和C1-C6烷基(芳基)基团，其中
所述RL的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、和Si(CH3)3基团包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，
各RL的芳基独立选自5-和6-元芳环，
G选自 和其中
RG选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基、和芳基(C1-C4)烷基基团，其中
所述RG的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、和芳基包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，
各RG的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述RG被0、1或2个独立选择的RA取代基所取代，
各RG1独立选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、和苄基，其中各RG1独立地被0至4个取代基RA所取代，
选自：
1)芳基环，其中该芳基环系统在两个独立选择的碳环原子的位置上连接至Q和T，
2)C3-C8环烷基环，其中该C3-C8环烷基环系统在两个独立选择的碳环原子的位置上连接至Q和T，和
3)杂环，其中该杂环系统在两个独立选择的环原子的位置上连接至Q和T，所述环原子是两个碳环原子或一个碳环原子和一个 氮环原子，和该杂环系统选自：
a)5-或6-元的具有1、2、3、或4个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环，
b)8-、9-或10-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的双环，和
c)11-至15-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的三环，
其中被1个取代基R1和被0、1、2、3、4或5个独立选择的取代基R4取代；
R1选自H、卤素原子、-OH、C1-C9烷基、C1-C9烷氧基、C1-C9烷基-C1-C9烷氧基、-CN、-C(O)OH、-C(O)CH3、-SRA、-SO2(C1-C9烷基)、C3-C8环烷基、C1-C9烷基-C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8环烷氧基、C1-C9卤代烷基、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-N(RA)2、C1-C9烷基-N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基、萘基、-O-芳基和-O-萘基基团；其中：
所述R1的芳基、萘基、-O-芳基和-O-萘基基团包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，
各R1的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述R1基团被0至4个取代基RA所取代；
R2选自C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8环烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、和芳基基团，其中
所述R2的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、和芳基基团包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，且通过选自C和N的原子连接，
所述R2的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述R2被0、1或2个独立选择的RA取代基所取代，
R3选自-CH2CH3、-CH＝CH2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、-CH2CH2-(与R2键合)、-CH＝CH-(与R2键合)和与R2的直接 键，其中当R3选自-CH2CH2-(与R2键合)、-CH＝CH-(与R2键合)和与R2的直接键时，R2和R3与它们键合的原子一起形成环，所述环具有15至21个环原子且包含0、1、2或3个双键和0、1、2或3个三键；
T选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-(CH2)q1-、-(CH2)q-N(RA)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S-(CH2)q1-、-(CH2)q-C(O)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S(O)-(CH2)q1-、和-(CH2)q-S(O)2-(CH2)q1-、其中q和q1各自独立地选自0、1或2，和各T被0、1或2个选自RA的基团所取代；
Q选自-(CRA 2)p-、-(CRA 2)p-CRA＝CRA-(CRA 2)p1、-(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1-、和-(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-，其中p和p1独立选自0、1、2、3或4；
各R4独立选自H、卤素原子、-ORA、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-SRA、-CO2RA、-C(O)N(RA)2、-OC(O)N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-SO(RA)、-SO2(RA)、C3-C8环烷基、和芳基，其中
所述R4的芳基包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，
各R4的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述R4的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和芳基基团被0至4个取代基RA所取代；
两个R4可以与它们键合的原子一起形成环；和
m为0、1、2或3。
在本发明第二种实施方案中，该化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
A选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、芳基和7-、8-、9-和10-元双环基团，其中
所述A的芳基和双环基团包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，
各A的芳基独立选自5-和6-元芳环和7-、8-、9-和10-元双环芳环，
所述A被0、1、2、3或4个取代基RA所取代；
各RA独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷 基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、苯基、萘基、C3-C8环烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、-O(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-CONH2、-SO2NH2、NO2、CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2F、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、和-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)，其中
两个RA可以与它们结合的原子一起形成具有3至15个环原子的环；
RA和R2可以与它们结合的原子一起形成具有16至21个环原子的环；
RA和R1或R4可以与它们结合的原子一起形成具有16至21个环原子的环；
J选自直接键、C1-C8亚烷基、 和其中所述C1-C8亚烷基被0、1、2或3个取代基RJ所取代；
RJ选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、和芳基，其中
所述RJ的芳基包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，
各RJ的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述RJ被0、1、2、3或4个取代基RA所取代；
L选自(CH2)0-4和N(RL)；
各RL独立选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、芳基、C3-C8环烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、和C1-C6烷基(芳基)基团，其中
各RL的芳基独立选自5-和6-元芳环，
G选自 和其中
RG选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、芳基、和芳基(C1-C4)烷基基团，其中
所述RG的芳基包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，
各RG的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述RG被0、1或2个独立选择的RA取代基所取代，
各RG1独立选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、和苄基，其中各RG1独立地被0至4个取代基RA所取代，
选自：
1)芳基环，其中该芳基环系统在两个独立选择的碳环原子的位置上连接至Q和T，
2)C3-C8环烷基环，其中该C3-C8环烷基环系统在两个独立选择的碳环原子的位置上连接至Q和T，和
3)杂环，其中该杂环系统在两个独立选择的环原子的位置上连接至Q和T，所述环原子是两个碳环原子或一个碳环原子和一个氮环原子，和该杂环系统选自：
a)5-或6-元的具有1、2、3、或4个独立选自N、O和S 的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环，
b)8-、9-或10-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的双环，和
c)11-至15-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的三环，
其中被1个取代基R1和被0、1、2、3、4或5个独立选择的取代基R4取代；
R1选自H、卤素原子、-OH、C1-C9烷基、C1-C9烷氧基、C1-C9烷基-C1-C9烷氧基、-CN、-C(O)OH、-C(O)CH3、-SRA、-SO2(C1-C9烷基)、C3-C8环烷基、C1-C9烷基-C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8环烷氧基、C1-C9卤代烷基、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-N(RA)2、C1-C9烷基-N(RA)2、芳基、萘基、-O-芳基和-O-萘基基团；其中：
所述R1的芳基、萘基、-O-芳基和-O-萘基基团包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，
各R1的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述R1基团被0至4个取代基RA所取代；
R2选自C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8环烷基、和芳基基团，其中
所述R2的芳基包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，且通过选自C和N的原子连接，
所述R2的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述R2被0、1或2个独立选择的RA取代基所取代，
R3选自-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2CH2-(与R2键合)、-CH＝CH-(与R2键合)和与R2的直接键，其中当R3选自-CH2CH2-(与R2键合)、-CH＝CH-(与R2键合)和与R2的直接键时，R2和R3与它们键合的原子一起形成环，所述环具有15至21个环原子且包含0、1、2或3个双键和0、1、2或3个三键；
T选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-(CH2)q1-、-(CH2)q-N(RA)-(CH2)q1-、 -(CH2)q-S-(CH2)q1-、-(CH2)q-C(O)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S(O)-(CH2)q1-、和-(CH2)q-S(O)2-(CH2)q1-，其中q和q1各自独立地选自0、1或2，和各T被0、1或2个选自RA的基团所取代；
Q选自-(CRA 2)p-、-(CRA 2)p-CRA＝CRA-(CRA 2)p1、-(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1-、和-(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-、其中p和p1独立选自0、1、2、3或4；
各R4独立选自H、卤素原子、-ORA、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-SRA、-CO2RA、-C(O)N(RA)2、-OC(O)N(RA)2、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-SO(RA)、-SO2(RA)、C3-C8环烷基、和芳基，其中
所述R4的芳基包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，
各R4的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述R4的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和芳基基团被0至4个取代基RA所取代；
两个R4可以与它们键合的原子一起形成环；和
m为0、1、2或3。
在本发明第三种实施方案中，该化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA和R2与它们结合的原子一起形成环，其中RA至R2的连合包含6至9个原子。在该实施方案的所有方面，所有其它基团均如以上通式中或第一至第二种实施方案中所提供。
在本发明第四种实施方案中，该化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述存在A上的RA和R4与它们结合的原子一起形成环，其中RA至R4的连合包含6至9个原子。在该实施方案的所有方面，所有其它基团均如以上通式中或第一至第三种实施方案中所提供。
在本发明第五种实施方案中，该化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自-CH2CH2-(与R2键合)、-CH＝CH-(与R2键合)和与R2的直接键，和其中R2和R3与它们键合的原子一起形成环，所述环具有15至21个环原子且包含0、1、2或3个双键和0、1、2或3个三键。在该实施方案的第一方面，RA和R1与它们结合的原子一起 形成环，其中RA至R1的连合包含6至9个原子；且R3选自-CH2CH2-(与R2键合)、-CH＝CH-(与R2键合)和与R2的直接键，和其中R2和R3与它们键合的原子一起形成环，所述环具有15至21个环原子且包含0、1、2或3个双键和0、1、2或3个三键。在该实施方案的第二方面，RA和R4与它们结合的原子一起形成环，其中RA至R4的连合包含6至9个原子；且R3选自-CH2CH2-(与R2键合)、-CH＝CH-(与R2键合)和与R2的直接键，和其中R2和R3与它们键合的原子一起形成环，所述环具有15至21个环原子且包含0、1、2或3个双键和0、1、2或3个三键。在该实施方案的所有方面，所有其它基团均如以上通式中或第一至第四种实施方案中所提供。
在本发明第六种实施方案中，该化合物是式Ia的化合物： 
或其药学上可接受的盐，其中各Z独立选自N和C(R4)。在该实施方案的第一方面，式Ia的化合物是式Ia1的化合物： 
或其药学上可接受的盐。在该实施方案的第二方面，式Ia的化合物是式Ia2的化合物：
或其药学上可接受的盐。在该实施方案的所有方面，所有基团均如以上通式中或第一至第五种实施方案中所提供。
在本发明第七种实施方案中，选自1)芳基环，其中该芳基环系统在两个独立选择的碳环原子的位置上连接至Q和T，2)C3-C8环烷基环，其中该C3-C8环烷基环系统在两个独立选择的碳环原子的位置上连接至Q和T，和3)杂环，其中该杂环系统在两个独立选择的环原子的位置上连接至Q和T，所述环原子是两个碳环原子或一个碳环原子和一个氮环原子，和该杂环系统选自a)5-或6-元的具有1、2、3、或4个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环，b)8-、9-或10-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的双环，和c)11-至15-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的三环，其中被1个取代基R1和被0、1、2、3、4或5个独立选择的取代基R4取代。在该实施方案的方面中，选自杂环，其中该杂环系统在两个独立选择的环原子的位置上连接至Q和T，所述环原子是两个碳环原子，和该杂环系统选自8-、9-或10-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的双环，其中被1个取代基R1和被0、1、2、3、4或5个独立选择的取代基R4取代。
在该实施方案的方面中，是其中各Z独立选自N和CH，被0、1、2、或3个取代基R4取代。在这些方面的情况下，选自和被0、1、2、或3个取代基R4取代。在这些方面的具体情况下，选自和被0、1、2、或3个取代基R4取代。在该实施方案中，所有其它基团均如以上通式中或第一至第六种实施方案中所提供。
在本发明第八种实施方案中，各R4独立选自H、卤素原子、-ORA、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-SRA、-CO2RA、-C(O)N(RA)2、-OC(O)N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-SO(RA)、-SO2(RA)、C3-C8环烷基、C1-C6内部取代的烷基、C1-C6内部取代的烷氧基、-(C0-C3内部取代的烷基)-O-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S(O)2-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、C3-C8内部取代的环烷基和芳基，其中所述R4的C1-C6内部取代的烷基、C1-C6 内部取代的烷氧基、-(C0-C3内部取代的烷基)-O-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S(O)2-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、C3-C8内部取代的环烷基和芳基基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，各R4的芳基独立选自5-和6-元芳环，所述R4的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和芳基基团被0至4个取代基RA所取代；两个R4可以与它们键合的原子一起形成环。在该实施方案的方面中，各R4独立选自H、卤素原子、-ORA、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-SRA、-CO2RA、-C(O)N(RA)2、-OC(O)N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-SO(RA)、-SO2(RA)、C3-C8环烷基、和芳基，其中所述R4的芳基包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，各R4的芳基独立选自5-和6-元芳环，所述R4的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和芳基基团被0至4个取代基RA所取代；两个R4可以与它们键合的原子一起形成环。在该实施方案的方面中，各R4独立选自H、卤素原子、-ORA、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-SRA、-CO2RA、-C(O)N(RA)2、-OC(O)N(RA)2、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-SO(RA)、-SO2(RA)、C3-C8环烷基、和芳基，其中所述R4的芳基包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，各R4的芳基独立选自5-和6-元芳环，所述R4的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和芳基基团被0至4个取代基RA所取代；两个R4可以与它们键合的原子一起形成环。在该实施方案的特定方面中，其中各R4独立选自H、F、Cl、Br、OH、CN、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基，被0、1、2、或3个RA取代。在该实施方案的方面中，各R4独立选自H、F、Cl、Br、OH、CN、C1-C5烷基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCHF2、OCH2F、 和在该实施方案的另外方面中，各R4选自H、Cl、OCH3、OCF3和在该实施方案的所有方面，所有其它基团均如以上通式中或第一至第七种实施方案中所提供。
在本发明第九种实施方案中，R1选自H、卤素原子、-OH、C1-C9烷基、C1-C9烷氧基、C1-C9烷基-C1-C9烷氧基、-CN、-C(O)OH、-C(O)CH3、-SRA、-SO2(C1-C9烷基)、C3-C8环烷基、C1-C9烷基-C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8环烷氧基、C1-C9卤代烷基、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-N(RA)2、C1-C9烷基-N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C9内部取代的烷基、C1-C9内部取代的烷氧基、C1-C9内部取代的烷基-C1-C9内部取代的烷氧基、-SO2(C1-C9内部取代的烷基)、C3-C8内部取代的环烷基、C1-C9内部取代的烷基-C3-C8内部取代的环烷基、C3-C8内部取代的环烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8内部取代的环烷氧基、C1-C9内部取代的卤代烷基、-(C0-C3内部取代的烷基)-O-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S(O)2-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、C1-C9内部取代的烷基-N(RA)2、芳基、萘基、-O-芳基和-O-萘基基团；其中所述R1C1-C9内部取代的烷基、C1-C9内部取代的烷氧基、C1-C9内部取代的烷基-C1-C9内部取代的烷氧基、-SO2(C1-C9内部取代的烷基)、C3-C8内部取代的环烷基、C1-C9内部取代的烷基-C3-C8内部取代的环烷基、C3-C8内部取代的环烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8内部取代的环烷氧基、C1-C9内部取代的卤代烷基、-(C0-C3内部取代的烷基)-O-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S(O)2-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、C1-C9内部取代的烷基-N(RA)2、芳基、萘基、-O-芳基和-O-萘基基团包 含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，各R1的芳基独立选自5-和6-元芳环，所述R1基团被0至4个取代基RA所取代。在该实施方案的方面中，R1选自H、卤素原子、-OH、C1-C9烷基、C1-C9烷氧基、C1-C9烷基-C1-C9烷氧基、-CN、-C(O)OH、-C(O)CH3、-SRA、-SO2(C1-C9烷基)、C3-C8环烷基、C1-C9烷基-C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8环烷氧基、C1-C9卤代烷基、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-N(RA)2、C1-C9烷基-N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基、萘基、-O-芳基和-O-萘基基团；其中所述R1的芳基、萘基、-O-芳基和-O-萘基基团包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，各R1的芳基独立选自5-和6-元芳环，所述R1基团被0至4个取代基RA所取代。在该实施方案的方面中，R1选自H、卤素原子、-OH、C1-C9烷基、C1-C9烷氧基、C1-C9烷基-C1-C9烷氧基、-CN、-C(O)OH、-C(O)CH3、-SRA、-SO2(C1-C9烷基)、C3-C8环烷基、C1-C9烷基-C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8环烷氧基、C1-C9卤代烷基、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-N(RA)2、C1-C9烷基-N(RA)2、芳基、萘基、-O-芳基和-O-萘基基团；其中所述R1的芳基、萘基、-O-芳基和-O-萘基基团包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，各R1的芳基独立选自5-和6-元芳环，所述R1基团被0至4个取代基RA所取代。在该实施方案的特定方面中，R1选自H、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、 和 在该实施方案的另外方面中，R1选自H、C1-C9烷基、 和芳基；其中所述R1的芳基包含0或1个独立选自O、S和N的杂原子，各R1的芳基独立选自5-和6-元芳环，所述R1基团被0至4个取代基RA所取代。在该实施方案的所有方面，所有其它基团均如以上通式中或第一至第八种实施方案中所提供。
在本发明第十种实施方案中，T选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-(CH2)q1-、-(CH2)q-N(RA)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S-(CH2)q1-、-(CH2)q-C(O)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S(O)-(CH2)q1-、和-(CH2)q-S(O)2-(CH2)q1-、其中q和q1各自独立地选自0、1或2，和T被0、1或2个选自RA的基团所取代。在该实施方案的方面中，T选自-(CH2)0-3-、 在该实施方案的特定方面中，T是-O-。在该实施方案的所有方面，所有基团均如以上通式中或第一至第九种实施方案中所提供。
在本发明第十一种实施方案中，Q选自-(CRA 2)p-、-(CRA 2)p-CRA＝CRA-(CRA 2)p1、-(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1-、和-(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-、其中p和p1独立选自0、1、2、3或4。在该实施方案的方面中，Q选自-(CH2)0-3-、 和 在该实施方案的特定方面中，Q选自-(CH2)2-、 和在该实施方案的所有方面，所有其它基团其它均如以上通式中或第一至第十种实施方案中所提供。
在本发明第十二种实施方案中，m为0、1、2或3。在该实施方案的方面中，m为1。在该实施方案的所有方面，所有其它基团均如以上通式中或第一至第十一种实施方案中所提供。
在本发明第十三种实施方案中，G选自 和在该实施方案的方面中，G选自 和 在该实施方案的特定方面中，G选自 和在该实施方案的特定方面中，G选自和在该实施方案的更加特定方面中，G为在该实施方案的所有方面，所有其它基团均如以上通式中或第一至第十二种实施方案中所提供。
在本发明第十四种实施方案中，RG选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基、芳基(C1-C4)烷基、C1-C6内部取代的烷基、C3-C6内部取代的环烷基、内部取代的C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、和内部取代的芳基(C1-C4)烷基基团，其中所述RGSi(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C6内部取代的烷基、C3-C6内部取代的环烷基、内部取代的C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、芳基、和内部取代的芳基(C1-C4)烷基基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，各RG的芳基独立选自5-和6-元芳环，所述RG被0、1或2个独立选择的RA取代基所取代。在该实施方案的方面中，RG选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基、和芳基(C1-C4)烷基基团，其中所述RG的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、和芳基包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，各RG的芳基独立选自5-和6-元芳环，所述RG被0、1或2个独立选择的RA取代基所取代。在该实施方案的方面中，RG选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、芳基、和芳基(C1-C4)烷基基团，其中所述RG的芳基包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，各RG的芳基独立选自5-和6-元芳环，所述RG被0、1或2个独立选择的RA取代基所取代。RG选自C1-C5烷 基、 在特定的实施方案中，RG选自 在更加特定的实施方案中，RG选自在还更加特定的实施方案中，RG为在该实施方案的所有方面，所有其它基团均如以上通式中或第一至第十三种实施方案中所提供。
在本发明第十五种实施方案中，各RG1独立选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、和苄基，其中各RG1独立地被0至4个取代基RA所取代。在该实施方案的特定方面中，各RG1独立选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、和苄基，其中各RG1独立地被0至4个取代基RA所取代。在该实施方案的所有方面，所有其它基团均如以上通式中或第一至第十四种实施方案中所提供。
在本发明第十六种实施方案中，R2选自C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8环烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C9内部取代的烷基、C2-C9内部取代的烯基、C2-C9内部取代的炔基、C3-C8内部取代的环烷基和芳基基团，其中所述R2的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、C1-C9内部取代的烷基、C2-C9内部取代的烯基、C2-C9内部取代的炔基、C3-C8内部取代的环烷基和芳基基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，且通过选自C和N的原子连接，所述R2的芳基独立选自5-和6-元芳环，所述R2被0、1或2个独立选择的RA取代基所取代。在该实施方案的方面中，R2选自C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8环烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、和芳基基团，其中所述R2的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、和芳基基团包含0、1、 2或3个独立选自O、S和N的杂原子，且通过选自C和N的原子连接，所述R2的芳基独立选自5-和6-元芳环，所述R2被0、1或2个独立选择的RA取代基所取代。在该实施方案的方面中，R2选自C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8环烷基、和芳基基团，其中所述R2的芳基包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，且通过选自C和N的原子连接，所述R2的芳基独立选自5-和6-元芳环，所述R2被0、1或2个独立选择的RA取代基所取代。在特定的实施方案中，R2选自C4-C9烷基。R2为C5烷基。在该实施方案的所有方面，所有其它基团均如以上通式中或第一至第十五种实施方案中所提供。
在本发明第十七种实施方案中，R3选自-CH2CH3、-CH＝CH2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、-CH2CH2-(与R2键合)、-CH＝CH-(与R2键合)和与R2的直接键，其中当R3选自-CH2CH2-(与R2键合)、-CH＝CH-(与R2键合)和与R2的直接键时，R2和R3与它们键合的原子一起形成环，所述环具有15至21个环原子且包含0、1、2或3个双键和0、1、2或3个三键。在该实施方案的方面中，R3选自-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2CH2-(与R2键合)、-CH＝CH-(与R2键合)和与R2的直接键，其中当R3选自-CH2CH2-(与R2键合)、-CH＝CH-(与R2键合)和与R2的直接键时，R2和R3与它们键合的原子一起形成环，所述环具有15至21个环原子且包含0、1、2或3个双键和0、1、2或3个三键。在该实施方案的方面中，R3选自-CH＝CH-(与R2键合)和-CH-CH-(与R2键合)。在特定的实施方案中，R3为-CH＝CH-(与R2键合)，其中R2和R3形成包含1个双键的大环连合。在该实施方案的所有方面，所有其它基团均如以上通式中或第一至第十六种实施方案中所提供。
在本发明第十八种实施方案中，A选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8内部取代的烷基、C2-C8内部取代的烯基、C2-C8内部取代的炔基、C3-C8环烷基、C3-C8内部取代的环烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基和7-、8-、9-和10-元双环基团，其中所述A Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C8内部取代的烷基、C2-C8内部取代的烯基、C2-C8内部取代的炔基、C3-C8内部取代的环烷基、芳基和双环基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，各A的芳基独立选自5-和6-元芳环和7-、8-、 9-和10-元双环芳环，所述A被0、1、2、3或4个取代基RA所取代。在该实施方案的方面中，A选自 在该实施方案的特定方面中，A选自C1-C8烷基和芳基，其中所述A芳基基团包含0、1、或2个独立选自O、S和N的杂原子，各A的芳基独立选自5-和6-元芳环，所述A被0、1或2个取代基RA所取代。在该实施方案的所有方面，所有其它基团均如以上通式中或第一至第十五种实施方案 中所提供。
在本发明第十九种实施方案中，各RA独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、苯基、萘基、C3-C8环烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、-O(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-CONH2、-SO2NH2、NO2、CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2F、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、C1-C6内部取代的烷基、C1-C6内部取代的卤代烷基、C1-C6内部取代的烷基(NH2)、C3-C8内部取代的环烷基、卤代(C1-C6内部取代的烷氧基)、-O(C1-C6内部取代的烷基)、S(C1-C6内部取代的烷基)、-NH(C1-C6内部取代的烷基)、-N(C1-C6内部取代的烷基)2、-C(O)(C1-C6内部取代的烷基)、-SO2(C1-C6内部取代的烷基)、-S(O)(C1-C6内部取代的烷基)、-(C1-C6内部取代的烷基)S(O)(C1-C6内部取代的烷基)、-S(O)2(C1-C6内部取代的烷基)、-(C1-C6内部取代的烷基)S(O)2(C1-C6内部取代的烷基)、-(C1-C6内部取代的烷基)N(C1-C6内部取代的烷基)SO2(C1-C6内部取代的烷基)、-N(C1-C6内部取代的烷基)SO2(C1-C6内部取代的烷基)、-SO2N(C1-C6内部取代的烷基)2、-(C1-C6内部取代的烷基)SO2N(C1-C6内部取代的烷基)2、-NHCOO(C1-C6内部取代的烷基)、-NHCO(C1-C6内部取代的烷基)、-NHCONH(C1-C6内部取代的烷基)、-CO2(C1-C6内部取代的烷基)、-C(O)N(C1-C6内部取代的烷基)2、-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C5内部取代的烷基)-O-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C5内部取代的烷基)-S-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、和-(C0-C5内部取代的烷基)-S(O)2-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)，其中所述RAC1-C6内部取代的烷基、C1-C6内部取代的卤代烷基、 C1-C6内部取代的烷基(NH2)、C3-C8内部取代的环烷基、卤代(C1-C6内部取代的烷氧基)、-O(C1-C6内部取代的烷基)、S(C1-C6内部取代的烷基)、-NH(C1-C6内部取代的烷基)、-N(C1-C6内部取代的烷基)2、-C(O)(C1-C6内部取代的烷基)、-SO2(C1-C6内部取代的烷基)、-S(O)(C1-C6内部取代的烷基)、-(C1-C6内部取代的烷基)S(O)(C1-C6内部取代的烷基)、-S(O)2(C1-C6内部取代的烷基)、-(C1-C6内部取代的烷基)S(O)2(C1-C6内部取代的烷基)、-(C1-C6内部取代的烷基)N(C1-C6内部取代的烷基)SO2(C1-C6内部取代的烷基)、-N(C1-C6内部取代的烷基)SO2(C1-C6内部取代的烷基)、-SO2N(C1-C6内部取代的烷基)2、-(C1-C6内部取代的烷基)SO2N(C1-C6内部取代的烷基)2、-NHCOO(C1-C6内部取代的烷基)、-NHCO(C1-C6内部取代的烷基)、-NHCONH(C1-C6内部取代的烷基)、-CO2(C1-C6内部取代的烷基)、-C(O)N(C1-C6内部取代的烷基)2、-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C5内部取代的烷基)-O-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C5内部取代的烷基)-S-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、和-(C0-C5内部取代的烷基)-S(O)2-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，两个RA可以与它们结合的原子一起形成具有3至15个环原子的环。在该实施方案的方面中，各RA独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、苯基、萘基、C3-C8环烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、-O(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-CONH2、-SO2NH2、NO2、CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2F、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、和-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)，其中两个RA可以与它们结合的原子一起形成具有3至15个环原子的 环。在该实施方案的所有方面，所有其它基团均如以上通式中或第一至第十八种实施方案中所提供。
在本发明第二十种实施方案中，L选自(CH2)0-4和N(RL)。在该实施方案的方面中，L为NH。在该实施方案的所有方面，所有其它基团均如以上通式中或第一至第十九种实施方案中所提供。
在本发明第二十一种实施方案中，各RL独立选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、芳基、C3-C8环烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C6烷基(芳基)基团、C1-C6内部取代的烷基、C1-C6内部取代的卤代烷基、C1-C6内部取代的烷氧基、C1-C6内部取代的烷基(NH2)、芳基、C3-C8内部取代的环烷基、卤代(C1-C6内部取代的烷氧基)、和C1-C6内部取代的烷基(芳基)，其中所述RL的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C6内部取代的烷基、C1-C6内部取代的卤代烷基、C1-C6内部取代的烷氧基、C1-C6内部取代的烷基(NH2)、芳基、C3-C8内部取代的环烷基、卤代(C1-C6内部取代的烷氧基)、和C1-C6内部取代的烷基(芳基)基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，各RL的芳基独立选自5-和6-元芳环。在该实施方案的方面中，各RL独立选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、芳基、C3-C8环烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3，和C1-C6烷基(芳基)基团，其中所述RL的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、和Si(CH3)3基团包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，各RL的芳基独立选自5-和6-元芳环。在该实施方案的特定方面中，各RL独立选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、芳基、C3-C8环烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、和C1-C6烷基(芳基)基团，其中各RL的芳基独立选自5-和6-元芳环。在该实施方案的所有方面，所有其它基团均如以上通式中或第一至第二十种实施方案中所提供。
在本发明第二十二种实施方案中，为在该实施方案的所有方面，所有其它基团均如以上通式中或第一至第二十一种实施方案中所提供。
在另一种实施方案中，对于式I的化合物，变量A、J、L、G、T、Q、Z、R1、R2、R3、R4、RA、RJ、RL、RG、RG1和m的各自情况各自彼此独立地选择。
对于第二方面，其中该化合物是通式II的化合物： 
在第一(1)种实施方案中，式II的化合物是式IIa的化合物： 
或其药学上可接受的盐，
其中
各Z独立为N或C-R4；
A选自：
a)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C8桥接的环烷基、或C6-C8桥接的环烯基，
b)取代的C1-C8烷基、取代的C2-C8烯基、取代的C2-C8炔基、取代的C3-C8环烷基、取代的C6-C8桥接的环烷基、或取代的C6-C8桥接的环烯基，其各自被0、1、2、3或4个RA和0或1个RB所取代，条件是存在至少一个RA或RB取代基；
c)C1-C8卤代烷基、C3-C8卤环烷基、或被RB取代的C1-C8卤代烷基，
d)芳基，和
e)Het；
Q选自-(CH2)2-、
T选自O、-(CH2)q2-、NH、SO2和S，其中q2为1或2；
G为
R1为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基-RB、芳基、或Het；
R2选自C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8环烷基、Het、和芳基；
R3选自C1-C9烷基、C2-C9烯基、和C2-C9炔基：
各R4独立地选自：氢、卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-RB、C1-C6卤代烷基-RB、C1-C6烷氧基-RB、C1-C6卤代烷氧基-RB、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷基-C1-C9烷基、C1-C6羟基烷基、O-C1-C6羟基烷基、O-C1-C6烷基-RB、CN、O-(C1-C5烷基)-O-(C1-C3烷基)、O-(C1-C5烷基)-O-(C1-C3烷基)-RB、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、Het、芳基、和其中X1为CH2、NH、O、或S；X2为CH或N；和X3为NH、N-R5、CH2、CH-R5、O、或S；
条件是两个R4基团可以一起连接形成亚甲基二氧基；
各RA独立地选自：F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、C6-C8桥接的环烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8卤环烷基、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(C3-C8环烷基)、CONH2、SO2NH2、NO2、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCHF2、OCF3、OCH2F、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、SO2(C3-C6环烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷 基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)2、NHCOO(C1-C6烷基)、NHCO(C1-C6烷基)、NHCONH(C1-C6烷基)、CO2(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、芳基、和Het；条件是在相邻碳原子上存在的两个RA基团可以与相邻碳原子一起形成C3-C6环烷基；
各RB独立为苯基或5-或6-元的具有1或2个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环，RB可以被1或2个独立选择的RC所取代；
各RC独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、或C1-C6卤代烷基；
各芳基独立为被1或2个独立选择的RC任选取代的苯基；
各Het独立为4-、5-或6-元的具有1或2个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环；条件是所述Het任选被1或2个独立选择的RC取代基所取代；
RX，如果存在，为C3-C8亚烷基、C3-C8亚烯基、或C3-C8亚炔基，其在A和R1之间形成，
RY，如果存在，为C3-C8亚烷基、C3-C8亚烯基、C3-C8亚炔基，其在A和R2之间形成，
RZ，如果存在，为C3-C8亚烷基、C3-C8亚烯基、或C3-C8亚炔基，其在R2和R3之间形成，
条件是(a)RX存在，RY不存在和RZ不存在；(b)RY存在，RX不存在和RZ不存在；(c)RZ存在，RX不存在和RY不存在；或(d)RX和RZ存在，和RY不存在。
在第二(2)种实施方案中，RX存在，RY不存在和RZ不存在，和其它变量如第一种实施方案中所提供。
在第三(3)种实施方案中，RY存在，RX不存在和RZ不存在，和其它变量如第一种实施方案中所提供。
在第四(4)种实施方案中，RZ存在，RX不存在和RY不存在；和其它变量如第一种实施方案中所提供。
在第五(5)种实施方案中，RX和RZ存在，和RY不存在和其它变量如第一种实施方案中所提供。
在第六(6)种实施方案中，T为O和其它变量如通式II或实施方案1-5之任一中所提供。
在第七(7)种实施方案中，Q为-(CH2)2-、
和其它变量如通式II或实施方案1-6之任一中所提供。
在第八(8)种实施方案中，A选自
a)C1-C6烷基、C3-C8环烷基、或C6-C8桥接的环烷基，
b)取代的C1-C6烷基、取代的C3-C8环烷基、或取代的C6-C8桥接的环烷基，其各自包含0或1个RA和0或1个RB，条件是存在至少一个RA或RB取代基；
c)芳基；和
d)Het；和其它变量如通式II或实施方案1-7之任一中所提供。
在第九(9)种实施方案中，G为
和其它变量如通式II或实施方案1-8之任一中所提供。
在第十(10)种实施方案中，G为
和其它变量如通式II或实施方案1-8之任一中所提供。
在第十一(11)种实施方案中，R1为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C4卤代烷基、CF3、CH2CF3、CF2、CH3、环丙基、芳基、或Het；和其它变量如通式II或实施方案1-10之任一中所提供。
在第十二(12)种实施方案中，各R4独立地选自：氢、F、Cl、OH、C1-C6烷基、C1-C2卤代烷基、CF3、CH2-CF3、CF2-CH3、CF3、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C6烷基-RB、C3-C8环烷基、Het、芳基 和其中X1为CH2、NH、O、或S；X2为CH或N；和X3为NH、N-R5、CH2、CH-R5、O、或S；和其它变量如通式II或实施方案1-11之任一中所提供。
在第十三(13)种实施方案中，各芳基独立为被1或2个独立选择的RC任选取代的苯基；和其它变量如通式II或实施方案1-12之任一中所提供
在第十四(14)种实施方案中，各Het独立为4-、5-或6-元的具有1或2个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环；条件是所述Het任选被1或2个独立选择的RC所取代；和其它变量如通式II或实施方案1-13之任一中所提供。
在第十五(15)种实施方案中，各RA独立地选自：F、Cl、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8卤代环烷基、和C1-C6卤代烷氧基；和其它变量如实施方案1-14之任一中所提供。
在第十六(16)种实施方案中，各RB独立为苯基或5-或6-元的具有1或2个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环，RB可以被1或2个独立选择的RC所取代；和其它变量如通式II或实施方案1-15之任一中所提供。
在第十七(17)种实施方案中，各RC独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基和其它变量如通式II或实施方案1-16之任一中所提供。
在第十八(18)种实施方案中，该化合物是式IIa的化合物是式IIb的化合物： 
或其药学上可接受的盐，其中
各Z独立为N或C-R4；
A选自
a)C1-C6烷基、C3-C8环烷基、或C6-C8桥接的环烷基，
b)取代的C1-C6烷基、取代的C3-C8环烷基、或取代的C6-C8桥接的环烷基，其各自包含0或1个RA和0或1个RB，条件是存在至少一个RA或RB取代基；
c)芳基；和
d)Het；
Q选自-(CH2)2-、 
G为
R1为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C4卤代烷基、CF3、CH2CF3、CF2、CH3、环丙基、芳基、或Het；
各R4独立地选自：氢、F、Cl、OH、C1-C6烷基、C1-C2卤代烷基、CF3、CH2-CF3、CF2-CH3、CF3、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C6烷基-RB、C3-C8环烷基、Het、芳基和
其中X1为CH2、NH、O、或S；X2为CH或N；和X3为NH、N-R5、CH2、CH-R5、O、或S；
各芳基独立为被1或2个独立选择的RC任选取代的苯基；
各Het独立为4-、5-或6-元的具有1或2个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环；条件是所述Het任选被1或2个独立选择的RC所取代，；
各RA独立地选自：F、Cl、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8卤代环烷基、和C1-C6卤代烷氧基；
各RB独立为苯基或5-或6-元的具有1或2个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环，RB可以被1或2个独立选择的RC所取代；
各RC独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基。
在第十九(19)种实施方案中，
选自；
其中各Z独立为N或C-R4，
各R4独立地选自：氢、F、Cl、OH、C1-C6烷基、C1-C2卤代烷基、CF3、CH2-CF3、CF2-CH3、CF3、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C6烷基-RB、C3-C8环烷基Het、芳基、和其中X1为CH2、 NH、O、或S；X2为CH或N；和X3为NH、N-R5、CH2、CH-R5、O、或S；
各芳基独立为被1或2个独立选择的RC任选取代的苯基；
各Het独立为4-、5-或6-元的具有1或2个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环；条件是所述Het任选被1或2个独立选择的RC所取代，
各RA独立选自F、Cl、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8卤代环烷基、和C1-C6卤代烷氧基；
各RB独立为苯基或5-或6-元的具有1或2个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环，其中RB可以被1或2个独立选择的RC所取代；和
各RC独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；和其它变量如实施方案1-18之任一中所提供。
在第二十(20)种实施方案中，
是和其它变量如实施方案1-19之任一中所提供。
在第二十一(21)种实施方案中，
是和其它变量如实施方案1-19之任一中所提供。
在第二十二种实施方案中，
是和其它变量如实施方案1-19之任一中所提供。
提及先前实施方案的特定实施方案可进一步结合在先前实施方案提及的所有可适用的实施方案。可适用的实施方案是与该特定实施方案中指定的基团一致的那些实施方案。
在另一种实施方案中，对于式II的化合物，变量A、J、L、G、T、Q、Z、R1、R2、R3、R4、RA、RJ、RL、RG、RG1和m的各自情况各自彼此独立地选择。
在本发明的另一种实施方案，本发明的化合物选自以下I-1至I-527所示的实施例1至527中描述的示例性物质，及其药学上可接受的盐。在该实施方案的特定方面中，该化合物选自I-5、I-6、I-12、I-13、I-16、I-33、I-50、I-63、I-66、I-94、I-124、I-161、I-189、I-359和I-509及其药学上可接受的盐。
本发明的其他实施方案包括下列：
(a)药物组合物，其包含有效量的式I或II的化合物和药学可接受的载体。
(b)(a)的药物组合物，其进一步包含选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂。
(c)(b)的药物组合物，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV NS4A抑制剂、HCV NS4B抑制剂、HCV NS5A抑制剂、和HCV NS5B抑制剂的抗病毒剂。
(d)药物组合，其是(i)式I或II的化合物和(ii)选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂；其中式I或II的化合物和第二治疗剂各自以使组合有效抑制HCV NS3蛋白酶、或治疗HCV感染和/或降低HCV感染症状的可能性或严重性的量应用。
(e)(d)的组合，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制 剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(f)在需要其的受试者中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，其包括给所述受试者施用有效量的式I或II的化合物。
(g)在需要其的受试者中治疗HCV感染和/或降低HCV感染症状可能性或严重性的方法，其包括给所述受试者施用有效量的式I或II的化合物。
(h)(g)的方法，其中式I或II的化合物与有效量的至少一种选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂组合施用。
(i)(h)的方法，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(j)在需要其的受试者中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，其包括给所述受试者施用药物组合物(a)、(b)或(c)或组合(d)或(e)。
(k)在需要其的受试者中治疗HCV感染和/或降低HCV感染症状可能性或严重性的方法，其包括给所述受试者施用药物组合物(a)、(b)或(c)或组合(d)或(e)。
本发明还包括本发明化合物(i)用于(a)抑制HCV NS3蛋白酶、或(b)治疗HCV感染和/或降低HCV感染症状可能性或严重性，(ii)用作(a)抑制HCV NS3蛋白酶、或(b)治疗HCV感染和/或降低HCV感染症状可能性或严重性的药物，或(iii)在制备(a)抑制HCV NS3蛋白酶、或(b)治疗HCV感染和/或降低HCV感染症状可能性或严重性的药物中的用途。在这些用途中，本发明的化合物可以任选与一种或多种选自HCV抗病毒剂、抗感染剂和免疫调节剂的第二治疗剂组合使用。
本发明的其它实施方案包括上文(a)-(k)中提出的药物组合物、组合和方法以及上述段落中提出的用途，其中所用的本发明化合物是上文所述的实施方案、方面、类、亚类、或化合物特征中之一的化合物。在所有这些实施方案中，如果适当，化合物可以任选以药学可接受的盐的形式使用。
在上文提供的化合物的实施方案中，应理解的是各种实施方案可与一种或多种其他实施方案组合，达到这种组合提供稳定化合物并与实施方案的描述一致的程度。进一步理解的是上文(a)至(k)提供的组合物和方法的实施方案理解为包括所述化合物的所有实施方案，其包括这样的由实施方案组合产生的实施方案。
该化合物可以存在不同的形式，包括具有多种下列属性之一的形式：盐、水合物、溶剂合物、晶体结构、和无定形结构。
本发明具体的实施方案包括实施例的化合物或根据其中的方法制备的化合物及其药学上可接受的盐和其个体对映异构体和非对映异构体。
当任何变量(例如芳基、杂环、R等)在任何组成部分中出现一次以上时，其在各次出现时的定义独立于其它每次出现的定义。此外，取代基或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物。
除非另外指明，或其出现的上下文中清楚表明，否则以下提供的下列定义适用。
如本文所用，术语“烷基”是指具有特定范围内的碳原子数目的任何直链或支链的烷基。术语“C1-6”包括含有6、5、4、3、2、或1个碳原子的烷基。因此，例如，“C1-6
烷基”(或“C1-C6烷基”)是指所有的己基烷基和戊基烷基异构体以及正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。作为另一个实例，“C1-4烷基”是指正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。烷基可如指示被取代。
如本文所用，术语“烯基”是指具有特定范围内的碳原子数目且包括至少一个双键的任何直链或支链的烷基。烯基可如指示被取代。
如本文所用，术语“炔基”是指具有特定范围内的碳原子数目且包括至少一个三键的任何直链或支链的烷基。炔基可如指示被取代。
如本文所用，术语“内部取代的烷基”是指包含至少一个碳原子的任何烷基且其中0、1、2或3个另外的碳原子被独立选自B、O、S和N的杂原子代替。术语“内部取代的烯基”和“内部取代的炔基”分别是指包含至少两个碳原子的烯基和炔基且其中0、1、2或3个另外的碳原子被独立选自B、O、S和N的杂原子代替。例如“C1-6内部取代的烷基”(或“C1-C6内部取代的烷基”)包括诸如-(CH2)4BHCH3、-(CH2)3BHCH2CH3、-(CH2)2BH(CH2)2CH3、-CH2BH(CH2)3CH3、-(CH2)4OCH3、-(CH2)3OCH2CH3、-(CH2)2O(CH2)2CH3、-CH2O(CH2)3CH3、-(CH2)4SCH3、-(CH2)3SCH2CH3、-(CH2)2S(CH2)2CH3、-CH2S(CH2)3CH3、-(CH2)4NHCH3、-(CH2)3NHCH2CH3、-(CH2)2NH(CH2)2CH3、和-CH2NH(CH2)3CH3的基团，以及具有另外的内部取代基基团、支链基团和包含较少数碳原子的基 团。内部取代的烷基、内部取代的烯基和内部取代的炔基可如指示被取代。
术语“亚烷基”是指具有特定范围内的碳原子数目的任何直链或支链亚烷基(或者替代地“烷二基”)。因此，例如，“-C1-6亚烷基”是指任何C1至C6的直链或支链的亚烷基。亚烷基的实例包括-(CH2)6-、-(CH2)5-、-(CH2)4-、-(CH2)3-、-(CH2)2-、-CH2-和-CH(CH3)-。亚烷基可如指示被取代。
术语“亚烯基”是指包含一个双键且具有特定范围内的碳原子数目的任何直链或支链亚烯基。术语“亚炔基”是指包含一个叁键且具有特定范围内的碳原子数目的任何直链或支链亚烯基。因此，例如，“C2-6亚烯基”是指任何C2至C6的直链或支链的亚烯基和“C2-6亚炔基”是指任何C2至C6的直链或支链的亚炔基。亚烯基和亚炔基可如指示被取代。
术语“环烷基”是指包含一个环的具有指定碳原子数目的饱和烃。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。
术语“内部取代的环烷基”是指包含一个环的具有指定碳原子数目的饱和烃且其中0、1、2或3个碳环原子被独立选自B、O、S和N的杂原子代替。
如本文单独或组合所用的术语“烷氧基”包括连接到氧基连接原子上的烷基(烷氧基)或环烷基(环烷基烷氧基)基团。术语“烷氧基”还包括烷基醚基团，其中术语“烷基”如上所定义，且“醚”是指具有氧原子在之间的两个烷基。合适的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、甲氧基甲烷(也称为“二甲醚”)、和甲氧基乙烷(也称为“乙基甲基醚”)。
如本文所用，“芳基”旨在表示在各环中多7个成员的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳环。此类芳基要素的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、或联苯基。
术语“桥连的环烷基”是指环烷基，其包含指示数目的环烃且C3-C5亚烯基接头连接环烷基环的两个非相邻的碳原子。
术语“卤代”或卤素是指F、Cl、Br或I。优选的卤素是F。
术语“卤代烷基”是指烷基，其中一个或多个烷基的氢原子已被卤素原子所替换。在一种实施方案中，卤代烷基具有1至6个碳原子。在另一种实施方案中，卤代烷基被1至3个F原子取代。卤代烷基的非 限制性实例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl和-CCl3。术语“C1-C6卤代烷基”是指具有1至6个碳原子和至少卤素原子的卤代烷基。
术语“卤代烷氧基”是指烷氧基，其中一个或多个氢被卤素所替换。
术语“卤代环烷基”是指环烷基，其中一个或多个氢被卤素所替换。
术语“羟基烷基”是指烷基，其中一个或多个烷基的氢原子已被-OH基团所替换。羟基烷基的非限制性实例包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH和-CH2CH(OH)CH3。
术语杂环、杂环基、或杂环的，如本文所用，表示稳定的4-至7-元单环或稳定的8-至11-元双环杂环，其为饱和的或不饱和的，且其由碳原子和1至4个选自N、O、和S的杂原子组成，并包括其中任何上述定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。该杂环可以连接在任何杂原子或碳原子上，其导致建立稳定的结构。术语杂环或杂环的包括杂芳基部分(moieties)。在某些实施方案中，该杂环基团是杂芳基。此类杂环要素的实例包括但不限于氮杂卓基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、色满基、噌啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、1，3-二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异色满基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吗啉基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基(2-oxoazepinyl)、噁唑基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、硫代吗啉基、噻吗啉基亚砜、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻基、三唑基和噻吩基。
术语“Het”是指(a)4-，5-或6-元具有1、2、3、或4个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环；(b)8-，9-或10-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的双环，或(c)11-至15-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的三环。在一种实施方案中，Het为杂芳基。在另一种实施方案中，Het为杂烷基。Het可如指示被取代。
本文所用的术语“杂芳基”是指包含5至14个环原子的芳族单环或多环的环体系，其中1至4个环原子独立地为O、N或S且其余环原子是碳原子。在一种实施方案中，杂芳基具有5至10个环原子。在另一种实施方案中，杂芳基是单环并具有5或6个环原子。在另一种实施方案中，杂芳基是双环。杂芳基可任选被一个或多个可相同或不同的并如下文所定义的“环体系取代基”取代。在一种实施方案中，杂芳基的任何可用的氮原子可任选被氧化成相应的N-氧化物。术语“杂芳基”还包括如上定义的稠合到苯环上的杂芳基。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基(oxindolyl)、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基(benzoazaindolyl)、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等，及其所有异构体形式。术语“杂芳基”还是指部分饱和的杂芳基部分，例如，四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。在一种实施方案中，杂芳基是5-元杂芳基。在另一种实施方案中，杂芳基是6-元杂芳基。在另一种实施方案中，杂芳基包含稠合到苯环上的5-至6-元杂芳基。除非另行指明，杂芳基是未取代的。
本文所用的术语“杂环烷基”是指包含3至约11个环原子的非芳族饱和单环或多环的环体系，其中1至4个环原子独立地为O、S、N或Si，且其余环原子是碳原子。杂环烷基可经由环碳、环硅原子或环氮原子连接。在一种实施方案中，杂环烷基是单环并具有大约3至约7个环原子。在另一种实施方案中，杂环烷基是单环并具有约4至约7个环原子。在另一种实施方案中，杂环烷基是双环并具有约7至约11个环原子。在再一种实施方案中，杂环烷基是单环并具有5或6个环原子。在一种实施方案中，杂环烷基是单环。在另一种实施方案中，杂环烷基是双环。该杂环烷基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。单环杂环烷基环的非限制性实例包括氧杂环丁烷基(oxetanyl)、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代 吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基(dioxanyl)、四氢呋喃基、四氢噻吩基、δ-内酰胺、δ-内酯、硅杂环戊烷、硅杂吡咯烷。杂环烷基的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷2-酮，哌啶-2-酮、和硫代吗啉基。
至于环所提到的“饱和”包括完全和部分饱和。因此，饱和环包括芳环和具有一个或多个双打键的环。
被取代的部分是其中一个或多个氢已独立地被另一种化学取代基代替的部分。作为非限制性实例，取代的苯基包括2-氟苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-氟-苯基、2，4-二氟-3-丙基苯基。作为另一非限制性实例，取代的正辛基包括2，4-二甲基-5-乙基-辛基和3-环戊基辛基。该定义包括被氧取代的亚甲基(-CH2-)以形成羰基(-CO-)。
除非另有说明，如本文所用，当部分被描述为“任选取代的”时，其是指该基团任选具有一个或多个氢原子被指示的取代基代替。在一般实施方案中，提供一至四个、一至三个、一或两个非氢取代基。合适的取代基包括但不限于卤代、羟基、氧代(例如，被氧代取代的环形-CH-为-C(O)-)、硝基、卤代烃基、烃基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、氨基、酰基氨基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、氨基烷基、酰基、羧基、羟基烷基、、烷磺酰基、芳磺酰基、烷磺酰氨基(alkanesulfonamido)、芳磺酰氨基(arenesulfonamido)、芳烷基磺酰氨基(aralkylsulfonamido)、烷基羰基、酰基氧基、氰基、和脲基。另外的其本身不被进一步取代(除非另有说明)的取代基为：
(a)卤代、氰基、氧代、羧基、甲酰基、硝基、氨基、脒基、胍基，和
(b)C1-C6烷基或烯基或芳烷基亚氨基、氨基甲酰基、叠氮基、甲酰氨基、巯基、羟基、羟基烷基、烷基芳基、芳基烷基、C1-C8烷基、SO2CF3、CF3、SO2me、C1-C8烯基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基羰基、芳基氧基羰基、C2-C8酰基、C2-C8酰基氨基、C1-C8烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基磺酰基、C0-C6N-烷基氨基甲酰基、C2-C15N，N-二烷基氨基甲酰基、C3-C7环烷基、芳酰基、芳基氧基、芳基烷基醚、芳基、与环烷基或杂环或另一芳基环稠合的芳基、C3-C7杂环、或任何与环烷基、杂环基、或芳基稠合或螺稠 合的这些环，其中前述各自任选进一步被上述(a)中列出的1个以上部分取代。
本文所述化合物可以含有一个或多个双键，并因此可产生顺式/反式异构体以及其它构象异构体。除非另外特别说明，本发明包括所有这些可能的异构体以及这些异构体的混合物。
本发明化合物可含有一个或多个不对称中心，并因此可存在外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和个体非对映体。取决于该分子上多种取代基的性质，可以存在额外的不对称中心。各个这样的不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并旨在将混合物以及纯的或部分纯的化合物中的所有可能的光学异构体和非对映体都包括在本发明的范围内。本说明书中描述的未特别指定立体化学的化合物的任何式、结构或名称意在包括如上所述的任何和所有存在的异构体及其任何比例的混合物。当指定立体化学时，本发明意在包括纯形式或作为与任何比例的其它异构体的混合物部分的特定异构体。这些非对映体的独立合成或其色谱分离可如本领域已知的通过本文公开的方法适当的修改来实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体(如果需要，其用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生)的x射线结晶学来确定。如果需要，可分离这些化合物的外消旋混合物，使得个体对映体被分离出来。所述分离可通过本领域公知的方法进行，例如将化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物偶合，以形成非对映体混合物，随后通过标准方法如分步结晶或色谱法将个体非对映体分离。偶合反应通常使用对映体纯的酸或碱形成盐。非对映体衍生物然后可通过裂解加入的手性残基转化成纯对映体。化合物的外消旋混合物还可以通过利用手性固定相的色谱方法直接分离，该方法是本领域是公知的。替代选择地，化合物的任何对映体可通过本领域中公知的方法使用已知构型的光学纯的起始材料或试剂由立体选择性合成来获得。
如本说明书和所附权利要求书中所用，除非内容另有明确说明，单数形式单数形式“a(一)”、“an(一)”和“the(该)”包括复数指代物。因此，例如，提及“引物”包括两种或多种这样的引物，提及“氨基酸”一种以上的这样的氨基酸，等等。
术语“取代的”表示指定原子上的一个或多个氢被选择的指示基团 所取代，条件是在现有情况下不超过指定原子的正常化合价，且该取代导致稳定的化合物。取代基和/或变量的组合是可允许的，只要这样的组合产生稳定化合物。“稳定化合物”和“稳定结构”表示足够稳固的化合物，其以能从反应混合物中经受分离至有用的纯度并配制成有效的治疗剂。
术语“任选取代”是指任选被指定的基团、原子团或部分取代。
术语“纯化的”、“纯化的形式”或“分离的和纯化的形式”对于化合物而言是指从合成方法(如从反应混合物)或天然来源或其组合中分离后所述化合物的物理状态。因此，术语“纯化的”、“纯化的形式”或“分离的和纯化的形式”对于化合物而言是指从本文所述的或熟练技术人员众所周知的一种或多种纯化方法(例如色谱法、重结晶等)中获得后的所述化合物的物理状态，其纯度足以通过本文描述的或熟练技术人员众所周知的标准分析技术进行表征。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式施用。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机酸或有机酸)制备的盐。本发明的化合物可以是单、二或三盐，这取决于该化合物游离碱形式中存在的酸官能度的数目。
游离碱和由无机碱衍生的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、和锌盐等。
固体形式的盐可以存在一种以上的晶体结构，且还可以是水合物的形式。由药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括以下各物的盐：伯胺、仲胺、和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代胺、环胺、和碱性离子交换树脂如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、组氨酸、海巴胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇、等等。
当本发明的化合物是碱性时，其相应的盐可由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备。这样的酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、 粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、和对甲苯磺酸等。应该理解的是，如本文所用，提及本发明的化合物意在也包括其药学上可接受的盐。
在通式I或II的化合物中，原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以人工地富集为特定的同位素，其具有相同的原子数，但是原子质量或质量数不同于自然界中主要存在的原子质量或质量数。本发明意在包括通式I或II化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)、氘(2H或D)和氚(3H)。氕是自然界中主要存在的氢同位素。富集的氘可提供某些治疗优点，诸如增加体内半衰期或减少剂量需求，或可提供用作生物样品表征标准的化合物。通式I或II中同位素富集的化合物可以通过本领域技术人员公知的常规技术或通过本文方案和实施例所述方法的类似方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体而无需过度的实验来制备。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、 32P、35S、18F、和36Cl。
如本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含特定成分的产品，并且可以提供为预定的量或比例，以及其由特定量的特定成分的组合直接或间接产生的任何产品。该术语在与药物组合物相关时旨在涵盖包含一种或多种活性成分和任选载体(包含惰性成分)的产品，以及由任何两种或更多种成分的组合、络合或聚合，或由一种或多种成分的解离，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而直接或间接产生的任何产品。通常，通过将活性成分与液体载体或精细分开的固体载体或两者均匀且紧密地结合在一起，然后，如果需要，将产物成型为所需制剂，制备药物组合物。活性目标化合物以足以对疾病的过程或疾况产生预期效应的量包括在药物组合物中。
因此，本发明的药物组合物涵盖本发明化合物与药学上可接受的载体组合的任何组合物。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其他成分相容且对其接受者无害。
本发明的药物组合物包含作为活性成分的本发明化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体、和任选一种或多种另外的治疗剂或佐剂。示例性的另外的治疗剂在下面论述。本发明组合物包括适 于口服、直肠、局部、和胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)施用的组合物，虽然在任何给定的情况下最合适的途径将取决于活性成分所施用的特定宿主，以及疾况的性质和严重性。药物组合物可以以单位剂量形式合宜地存在并通过药学领域中公知的任何方法制得。
术语“药物组合物”还旨在包括由一种或多种药学活性剂所构成的散装组合物和单个剂量单位。通过例如本发明化合物和选自本文所述另外药剂列表中的另外药剂与任何药学上非活性的赋形剂一起，可以提供一种以上的活性剂。该散装组合物和各单个剂量单位可包含固定量的一种或多种药学活性剂。散装组合物是尚未制成单个剂量单位的物质。说明性的剂量单位为口服剂量单位如片剂、丸剂等。类似地，本文所述的通过施用本发明的药物组合物来治疗患者的方法也旨在包括施用前述的散装组合物和单个剂量单位。
还应当理解，本发明的一些化合物用于治疗可以以游离形式存在，或者在适当时，作为其药学上可接受的衍生物存在。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这些酯的盐、或任何其它加合物或衍生物，其在给需要的患者施用时能够直接或间接提供如本文另外描述的化合物、或其代谢产物或剩余物。
通常，通过将活性成分与液体载体或精细分开的固体载体或两者均匀且紧密地结合在一起，然后，如果需要，将产物成型为所需制剂，可以制备药物组合物。通式I或II的活性化合物以足以对疾病的过程或疾况产生预期效应的量包括在药物组合物中。因此，本发明的药物组合物涵盖本发明化合物与药学上可接受的载体混合制得的任何组合物。
载体可以采取多种形式，这取决于例如口服或肠胃外(包括静脉内)施用所需制剂的形式。因此，本发明的药物组合物可以呈现为适合于口服给药的离散单元，如胶囊剂、扁囊剂或片剂，其各自含有预定量的活性成分。此外，组合物可呈粉末、颗粒、溶液、于水性液体中的悬浮液、非水性液体、水包油乳液或油包水液体乳液。除了以上列出的常见剂型外，本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以通过控制释放手段和/或递送装置施用。
旨在口服使用的药物组合物可以根据本领域已知的制备药物组合物的方法制得，这样的组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、 着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上精致和可口的制剂。片剂可以含有与适合制备片剂的无毒性药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉、或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或者它们可以通过已知技术进行包衣以在胃肠道中延迟崩解和吸收，从而提供较长时期的持续作用。
含有本发明组合物的片剂可以通过压制或模制任选与一种或多种辅助成分或佐剂一起来制备。通过在合适的机器中将任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分压缩，可以制备压制的片剂。通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物压模，可以制备模制的片剂。各
片剂优选含有约0.1mg至约500mg的活性成分，各扁囊剂或胶囊剂优选含有约0.1mg至约500mg的活性成分。 
口服使用的组合物也可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
其他药物组合物包括水性悬浮剂，其含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。此外，油性悬浮剂可通过将活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或矿物油如液体石蜡中来配制。油性混悬剂也可含有多种赋形剂。本发明的药物组合物也可以是水包油型乳剂，其还可以含有赋形剂，例如甜味剂和调味剂。
药物组合物可以是无菌可注射水性或油性悬浮液的形式，或为用于临时制备这样的无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末的形式。在所有情况下，最终的注射形式必须是无菌的，并且必须是易于注射的有效流体。所述药物组合物在生产和储存条件下必须是稳定的；因此，应优选防止微生物诸如细菌和真菌的污染作用。
本发明的药物组合物可以是适于局部使用的形式例如气雾剂、乳剂、软膏剂、洗剂、扑粉等。此外，该组合物可以是适于透皮装置使用的形式。这些制剂可以经由常规加工方法制备。作为实例，乳剂或软膏剂是通过将亲水性物质和水以及约5wt％至约10wt％的化合物混 合制备的，以产生具有所需稠度的乳剂或软膏剂。
还应当理解，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，所述化合物和药学上可接受的组合物可与一种或多种其它所需治疗剂或医疗程序同时、之前、或之后施用。用于组合方案中的疗法(治疗剂或程序)的特定组合应考虑所需治疗剂和/或程序的相容性和欲实现的所需治疗效果。还应当理解，所用的疗法可针对相同病症实现所需效果(例如，本发明的化合物可以与用于治疗相同病症另一种药剂同时施用)，或者它们可以实现不同的效果(例如，控制的任何不利效应)。如本文所用，另外的治疗剂，其通常施用以治疗或预防特定疾病或病况，被称为“对所治疗的疾病或或病况是适当的”。例如，示例性的其他治疗剂包括但不限于：干扰素、聚乙二醇化干扰素、α干扰素、聚乙二醇化α干扰素、利巴林(ribaviron)、HCV NS5A抑制剂、HCV NS5B抑制剂和HCV NS4B抑制剂。其他适当的治疗剂或方法一般描述在The Merck Manual，第十七版，Mark H.Beers和Robert Berkow编，Merck Research Laboratories，1999中。
本发明组合物中存在的其它治疗剂的量将不超过其在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常施用的量。优选地，其它治疗剂在本公开的组合物中的量的范围为包含该药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％。
因此，本发明另外提供任何一项的前述方法，其进一步包括给所述患者施用治疗所述疾病或病症的有效量的至少一种其它治疗剂，其中所述其它治疗剂选自已知的有用治疗所述疾病或病症的治疗剂。
在此组合疗法方法的一种实施方案中，其它治疗剂选自干扰素、聚乙二醇化干扰素、α干扰素、聚乙二醇化α干扰素、利巴韦林(ribaviron)、HCV NS5A抑制剂、HCV NS5B抑制剂和HCV NS4B抑制剂。
术语“施用”或“施用”化合物应理解为是指给需要治疗的个体提供可以以治疗有用形式和治疗上有用量引入个体体内形式的本发明的化合物。不同给药途径的实例包括以下的一种或多种：口服剂型，例如片剂、胶囊剂、糖浆剂、和悬浮剂等；可注射剂型，如IV、IM、或IP等；透皮剂型，包括乳剂、凝胶剂、粉剂、或贴剂；经颊剂型；吸入粉剂、喷雾剂、悬浮剂等；和直肠栓剂。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指主题化合物足以抑制HCV复制的量。优选的量是足以引发研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的量。
本文使用的术语“治疗”或“治疗”是指本发明化合物的任何给药，且包括(1)抑制正经历或表现出疾病的病理学或征候学的动物疾病(即阻止病理学和/或征候学的进一步发展)，或(2)改善正经历或表现出疾病的病理学或征候学的动物疾病(即逆转病理学和/或征候学)。
含有本发明化合物的组合物可以以单位剂量形式合宜地存在并可通过药学领域中公知的任何方法制得。术语“单位剂量形式”意指单一剂量，其中所有活性和非活性成分组合在合适的系统中，使得患者或给患者施用药物的人可以打开全部剂量包含在其中的单个容器或包装，而不必将两个或更多个容器或包装中的任何成分混合在一起。单位剂量形式的一般实例是用于口服给药的片剂或胶囊剂、用于注射单次剂量小瓶、用于直肠给药的栓剂。此单位剂量形式的列表并非旨在以任何方式限制，而仅仅是代表单位剂量形式的一般实例。
含有本发明化合物的组合物可以合宜地以试剂盒存在，其中提供两种或更多种成分(其可以是活性或无活性成分、载体、和稀释剂等)与用于患者或给患者施用药物的人制备实际剂型的说明书。这样的试剂盒可提供包含在其中的所有必要的物质和成分，或它们可包含用于使用或制造须由患者或给患者施用药物的人独立获得的物质或成分的说明书。
当治疗或改善本发明化合物所指示的病症或疾病时，通常在本发明的化合物以每kg动物体重约0.1mg至约100mg的日剂量施用，优选以单次日剂量或以每天两至六次的分剂量给予，或以持续释放的形式给予时，能获得满意的结果。总的日剂量为每kg体重约1.0mg至约2000mg，优选约0.1mg至约20mg。在70kg的成人情况下，总日剂量通常将为约7mg至约1,400mg。该剂量方案可以进行调整以提供最佳治疗反应。化合物可以以每天1至4次优选每天一次或两次的方案给药。
可以与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和特定的给药模式而变化。例如，旨在口服给人施用的制剂可合宜地包含约0.005mg至约2.5g的活性剂，并与适当和适宜量的 载体物质混配。单位剂量形式将通常含有约0.005mg至约1000mg的活性成分，一般为0.005mg、0.01mg、0.05mg、0.25mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg，以一天一次、两次或三次施用。
然而，应理解，对于任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可以改变，并将取决于多种因素，所述因素包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、特定病况的严重程度、和宿主经历的治疗。
本发明药学上可接受的组合物可以给人和其它动物经口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾等施用，这取决于欲治疗的感染的严重性。在一些实施方案中，本发明的化合物可以每天1或多次以每天受试者体重的剂量水平约0.01mg/kg至约50mg/kg优选约1mg/kg至约25mg/kg，口服或肠胃外施用，以获得所需的治疗效果。
本发明的化合物和本发明的药物组合物已被发现抑制HCV NS3病毒蛋白酶。因此，本发明的一方面是通过施用有效量的本发明化合物在哺乳动物中治疗体外HCV感染和体内HCV感染。术语“哺乳动物”包括人类，以及其它动物，例如狗、猫、马、猪和牛。因此，应理解，除人类以外的哺乳动物的治疗是指在非人哺乳动物中与上述病况关联的临床病况的治疗。
在另一方面，本发明提供在需要该治疗的患者中治疗疾病或病症(包括上文列出的那些病症和病况)的方法，其中所述方法包括给所述患者施用治疗所述疾病或病症有效量的本发明化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、或所述前体药物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及制备用于人类和动物中治疗疾病或病症(包括上文列出的那些病症和病况)的药物的方法，其包括本发明化合物与一种或多种另外治疗剂、载体或稀释剂组合。
本发明的化合物，如下面公开的那些化合物，可通过合适的方法转换为药学上可接受的盐。例如，以下描述的实施例的化合物通过用化学计量的1m氢氧化钾或氢氧化钠水溶液在乙腈处理，随后真空浓 缩，可以转化为钾或钠盐。替代选择地，携带碱性基团如胺的实施例的化合物通过用化学计量的无机酸或有机酸处理，可以转化为酸式盐。
虽然本发明已经参照其一些特定实施方案进行了描述和说明，本领域的技术人员将理解对程序和方案的多种修改、变化、修饰、替换，缺失、或添加可以做出，而不背离本发明的精神和范围。
制备本发明化合物的几种方法示于本文的方案和实施例中。提供下列实施例以使本发明可被更全面地理解。
缩写
1H NMR                质子核磁共振谱
atm                   大气压(Atmospheres)
AcOH                  乙酸
AlCl3                 氯化铝
aq                    水性
BINAP                 2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘
BnBr                  苄基溴
BBr3                  三溴化硼
BOC                   叔丁氧基羰基，Boc
BOC2O                 二叔丁氧基羰基
Boc-4-oxo-PRO-OMe     Boc-4-氧代-L-脯氨酸甲酯
Brosyl                4-溴苯磺酰基
Bu                    丁基，C4H9
Bu4NI                 四-正丁基碘化铵
BzOH                  苯甲酸
Ca(OH)2               氢氧化钙
CHCl3                 氯仿
CDCl3                 氘化氯仿
CaCO3                 碳酸钙
CDI                   羰基二咪唑
CO2                   二氧化碳
Cs2CO3                碳酸铯
Cu-I                  碘化铜(I)
d                     天
δ                       δ(化学位移)
DBU                      二氮杂双环十一碳烷
DCE                      二氯乙烷
DCM                      二氯甲烷，亚甲基二氯
DEOXOFLUOR               双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫，氧基
                         -DAST 
DIAD                     偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL-H                  二异丁基氢化铝
DIPA                     二异丙基胺
DIPEA，DIE               二异丙基乙基胺(Hunig碱)
DMAP                     4-二甲基氨基吡啶
DMF                      二甲基甲酰胺
DMP                      戴斯-马丁氧化剂(Dess Martin
                     periodinane) 
EDC                      1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
Et                       乙基，C2H5
Et2O                     二乙醚
EtOAc                    乙酸乙酯
EtOH                     乙醇
g                        克
gt                       基因型
h                        小时
H2                       氢气或氢气氛
HATU                     (2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-
                     四甲基脲鎓六氟磷酸盐
                     (tetramethyluronium 
                     hexafluorophosphate)) 
HCl                      盐酸
HBr                      氢溴酸
HPLC                     高效液相色谱法
Hz                       赫兹
MHz                      兆赫
K2CO3                    碳酸钾
KOH                      氢氧化钾
KOtBu                    叔丁醇钾
L                        升
LC-MS                    液相色谱法-质谱
LDA                      二异丙基酰胺锂
LiCl                     氯化锂
LiOH·H2O                氢氧化锂一水合物
M                        摩尔
MCPBA，mCPBA             间氯过氧苯甲酸
Me                       甲基，CH3
MeCN，CH3CN              乙腈
MeMgBr                   甲基溴化镁
MeOH                     甲醇，CH3OH
MeSNa                    甲硫醇钠，硫代甲醇钠，CH3SNa
MFSDA                    2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯
mg                       毫克
MgSO4                    硫酸镁
MHz                      兆赫
min                      分钟
μl                      微升
mL，ml                   毫升
mmole                    毫摩尔
MsCl                     甲烷磺酰氯，甲磺酰氯
N                        当量(Normal)
N2                       氮气
NaBH4                    硼氢化钠
Na2S2O3                  硫代硫酸钠
Na2SO4                   硫酸钠
Na2SO3                   亚硫酸钠
NaHSO3                   亚硫酸氢钠
NaBH4                    硼氢化钠
NaCO3                    碳酸钠
NaHCO3                   碳酸氢钠
NaKC4H4O6                酒石酸钾钠
NBS                      N-溴代琥珀酰亚胺
NCS                      N-氯代琥珀酰亚胺
NH4Cl                    氯化铵
NiCl2·6H2O              氯化镍(II)六水合物
Pd(OAc)2                 乙酸钯
Pd(PPh3)2Cl2             四三苯基膦氯化钯(0)
Pd(PPh3)4，Tetrakis      四三苯基膦钯(0)
Pd/C                     钯/碳
Ph                       苯基
PMB                      对甲氧基苄基
PMB-Cl                   对甲氧基苄基氯
Pd2(dba)3                三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
POBr3                    三溴氧化磷
PPh3                     三苯基膦
PPA                      聚磷酸
RB                       圆底
RT，rt                   室温，大约25℃
SCF色谱法                超临界流体色谱法，SCF
SeO2                     二氧化硒
TBAF                     四丁基氟化铵
TBDMS                    叔丁基二甲基甲硅烷基
TBS-OTf                  三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯
TBTU                     O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
                     鎓四氟硼酸盐
TEA，Et3N                三乙胺，N(C2H5)3
TFAA                     三氟乙酸酐
THF                      四氢呋喃
TLC                      薄层色谱法
TsCl                 甲苯磺酰氯(Toluene sulfonyl chloride)，
                     甲苯磺酰氯(tosyl chloride)
Zhan催化剂           1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑
                     -2-亚基[2-异丙氧基)-5-N，N-二甲基氨基
                     磺酰基)苯基]亚甲基二氯化钌(II)
sat.                 饱和
SeO2                 二氧化硒
SiO2                 二氧化硅
TMSCF3               (三氟甲基)三甲基硅烷
TBAF                 四丁基氟化铵
x                    是指重复处理的次数(例如，″洗涤3x″＝
                     ″洗涤3次″)
中间体
中间体1：碳酸2-甲基-4-(甲基磺酰基)丁-2-基4-硝基苯基酯
步骤1
在0℃向3-甲基-1，3-丁二醇(3.72ml，35mmol)的吡啶(30ml)溶液中，经10分钟缓慢加入于吡啶(10ml)中的TsCl(6.67g，35.0mmol)，将混合物升温至室温过夜。将混合物用水停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分用半盐水(half brine)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到油状产物(6.01g，67％产率)。
步骤2
在室温下向步骤1的产物(1.03g，4.00mmol)在EtOH(10ml)中的溶液中，加入MeSNa(561mg，8.00mmol)，将混合物升温至50℃并搅拌72小时。在室温将混合物用水停止反应，用DCM萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到产物(510mg，95％产率)。
步骤3
在0℃向步骤2的产物(510mg，3.80mmol)和吡啶(0.32ml，3.99mmol)于DCE(12ml)中的溶液中，加入氯甲酸4-硝基苯基酯(766mg，3.80mmol)，将该混合物升温至40℃并搅拌过夜。在室温将最终混合物用DCM稀释，用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3、和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/DCM 85∶15～30∶70洗脱)纯化，得到产物(902mg，79％产率)。
步骤4
在0℃向步骤3的产物(300mg，1.00mmol)于DCM(20ml)中的溶液中，加入3-氯过氧苯甲酸(618mg，2.51mmol)，将混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌15分钟。将混合物用饱和NaHCO3水溶液停止反应，用DCM然后用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～20∶80洗脱)纯化，得到碳酸2-甲基-4-(甲基磺酰基)丁-2-基4-硝基苯基酯(305mg，92％产率)，为白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝9.2Hz，2H)，7.36(d，J＝9.2Hz，2H)，3.15-3.21(m，2H)，2.96(s，3H)，2.32-2.38(m，2H)，1.63(s，6H)。
中间体2：碳酸4-甲氧基-2-甲基丁-2-基4-硝基苯基酯
步骤1
在0℃向3N MeMgBr的Et2O溶液(41.7ml，125mmol)和碘化锂(1.34g，10.00mmol)的溶液中，加入于Et2O(40ml)中的3-甲氧基丙酸甲酯(5.85ml，50mmol)，将该混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物缓慢倒入冰中，然后用饱和NH4Cl水溶液稀释，用Et2O萃取。将合并的有机级分用饱和NaHCO3水溶液、水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在0.12atm和35℃真空浓缩，得到无色油状产物(1.46g，25％产率)。
步骤2
在0℃向步骤1的产物(1.46g，12.3mmol)和吡啶(1.05ml，13.0mmol)于DCM(40ml)中的溶液中，加入氯甲酸4-硝基苯基酯(2.49g，12.3mmol)，将混合物升温至室温并搅拌72小时。将最终混合物在室温用DCM稀释，用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3、和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～70∶30，然后用己烷/DCM 80∶20～DCM洗脱)纯化，得到碳酸4-甲氧基-2-甲基丁-2-基4-硝基苯基酯(982mg，28％产率)。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝9.2Hz，2H)，7.35(d，J＝9.2Hz，2H)，3.55(t，J＝6.4Hz，2H)，3.34(s，3H)，2.16(t，J＝6.4Hz，2H)，1.58(s，6H)。
中间体3：碳酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基4-硝基苯基酯
根据以上关于中间体2步骤2中所述条件的类似条件，将1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇(3.50ml，30mmol)用氯甲酸4-硝基苯基酯处理，在通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～70∶30洗脱)纯化后，得到碳酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基4-硝基苯基酯(7.02g，87％产率)，为无色油状物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝9.2Hz，2H)，7.36(d，J＝9.2Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.43(s，3H)，1.57(s，6H)。
中间体4：碳酸甲氧基-2-甲基丁-2-基4-硝基苯基酯
根据中间体2步骤2中所述条件的类似条件，将1-甲基环戊醇(0.60ml，6.00mmol)用氯甲酸4-硝基苯基酯处理，在通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/DCM 85∶15～DCM洗脱)纯化后，得到碳酸甲氧基-2-甲基丁-2-基4-硝基苯基酯(1.03g，65％产率)，为无色油状物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝9.2Hz，2H)，7.36(d，J＝9.2Hz，2H)，2.19-2.26(m，2H)，1.65-1.85(m，6H)，1.67(s，3H)
中间体5：(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]壬-8-烯酸N-环己基环己铵盐
中间体5从SYNTH TECH获得，中间体5可以用已知公开的程序来合成，诸如公开于Anne-Marie FAUCHER等人，″Synthesis of BILN 2061，an HCV NS3 Protease Inhibitor with Proven Antiviral Effect in Humans，″6(17)ORG.LETT.2901-2904(2004)。二环己基胺盐通过用HCl水溶液处理，并用EtOAc(3x)萃取混合物，可容易地转化成游离酸。接着，将有机层用HCl水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。
中间体6：(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并(cyclopropa)[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯(pentadecine)-14a-甲酸酯甲酯
步骤1
将EDC(8.08g，42.2mmol)和吡啶(5.25ml，64.9mmol)加入到搅拌的氨基酯HCl盐(6.05g，34.1mmol)和羧酸(7.5g，32.4mmol)在MeCN(75ml)中的室温混合物中，将所得混合物在室温搅拌24小时。反应完成后，减压浓缩混合物。将剩余物用EtOAc(100ml)稀释，用半饱和盐水(100ml)停止反应，然后用EtOAc(3 x 75ml)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂减压蒸发。得到为黄色泡沫状的酰胺产物(10.5g，91％)，并直接用于步骤2中。
步骤2
将4N HCl二噁烷溶液(254ml，1016mmol)加入到搅拌的步骤1的酰胺(12.0g，33.9mmol)在DCM(24.0ml)中的室温混合物中，将该混合 物在室温搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到棕色固体(10.5g，～95wt％纯度，99％)。产物(95wt％-1H NMR-含有痕量的吡啶)未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3
将1L RB烧瓶中装入DCM(163ml)、步骤2的产物(7.10g，22.7mmol)和Hunig碱(3.77ml，21.6mmol)，然后在室温搅拌30分钟。该溶液指定为“溶液A”。
分开地，将500-mL烧瓶在N2吹扫下装入DCM(213ml)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)壬-8-烯酸(6.16g，22.7mmol)、TBTU(8.00g，24.9mmol)和Hunig碱(3.97ml，22.7mmol)，然后在室温搅拌30分钟。该溶液指定为“溶液B”。
将溶液B经由套管在15分钟内加入到溶液A中。将得到的溶液在室温N2吹扫下搅拌24小时。该反应用0.5N HCl(350ml)停止反应，然后用DCM(100ml)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(250ml)水(2 x 250ml)然后用盐水(100ml)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，然后浓缩。剩余物通过硅胶柱(ISCO 220g)上的柱色谱法纯化，用80-100％EtOAc/己烷洗脱，得到产物二烯烃，为无色泡沫状物(9.90g，86％)。
步骤4
在已用N2鼓泡30分钟脱气的3颈5L烧瓶(配有冷凝器和热电偶)中，将格拉布(Grubbs-Hoveyda)第一代催化剂(0.592g，0.985mmol)一次性加入到搅拌的DCM(2000ml)和步骤3的二烯烃产物(10.0g，19.7mmol)的室温混合物中。将烧瓶真空净化和用N2回充。然后将混合物在40℃加热40小时(通过TLC监测)，直到完成。将粗反应混合物浓缩。将棕色剩余物通过硅胶柱(ISCO 220g)上的柱色谱法纯化，用50-100％EtOAc/己烷洗脱，得到(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨 基)-2-羟基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-14a-甲酸甲酯，为棕色泡沫状物(7.05g，74％)。
中间体7：(6S，12Z，13aS，14aR，16aS)-6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，5，16-三氧代-1，2，3，6，7，8，9，10，11，13a，14，15，16，16a-十四氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-14a(5H)-甲酸乙酯
步骤1
使用合成中间体6所述的类似程序，但用乙酯代替甲酯，合成了该产物醇。
步骤2
将步骤1的醇产物(6.00g，12.16mmol)溶液溶于DCM(60ml)中，用戴斯-马丁试剂(Dess-Martin reagent)(5.42g，12.4mmol)处理。将所得溶液于室温下老化1小时，直至HPLC显示起始材料完全转化为产物。将反应混合物用半饱和NaHCO3(120mL)停止反应，并搅拌30分钟。将反应混合物转移到分液漏斗中，将水层用50mL DCM萃取一次，然后将合并的有机层用10％Na2S2O3(100mL)2x和盐水洗涤。将合并的有机层浓缩，并将粗混合物通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到大环酮的中间体7。
实施例
实施例1：(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-5′-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-9′-(三氟甲氧基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基氨基甲酸叔丁酯(I-1)
步骤1
将Ca(OH)2(38.5g，519mmol)和5-(三氟甲氧基)靛红(40g，173mmol)的水(150ml)溶液在80℃加热1小时。除去加热浴，随后缓慢加入氯丙酮(34.5ml，433mmol)。然后将反应在80℃下再加热5小时，然后冷却至室温并用1N HCl水溶液停止反应，直到pH＝2。将固体通过烧结盘过滤，用水洗涤，并在50℃高真空下干燥过夜，得到产物中间体(47.0g，95％产率)，为微黄色固体。
步骤2
在室温向步骤1的产物(40g，139mmol)的THF(1000ml)溶液中，加入NBS(29.7g，167mmol)，将混合物搅拌4小时。将混合物用饱和食盐水停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用DCM/EtOAc 99∶1～60∶40洗脱)纯化，得到产物中间体(25.0g，56％产率)，为红色固体。
步骤3
向步骤2的产物(20.0g，62.1mmol)和Pd(PPh3)4(7.18g，6.21mmol)于二噁烷(240ml)中的溶液中，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(52.4ml，155mmol)，将混合物升温至110℃，并搅拌3小时。将反应冷却至室温，用1N HCl水溶液(240ml)稀释，并搅拌90分钟。然后将混合物用饱和NaHCO3水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分用饱 和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～60∶40洗脱)纯化，得到产物中间体(3.40g，19％)，为黄色固体。
步骤4
向步骤3的产物(2.0g，7.01mmol)在MeOH(30ml)中的溶液中，加入N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸甲酯(3.41g，14.02mmol)、吡咯烷(0.58ml，7.01mmol)，接着加入分子筛(4A粉末，2.0g)，并将该混合物在微波中105℃下加热30分钟。将冷却的混合物通过烧结盘过滤，用MeOH洗涤，然后浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～EtOAc洗脱)纯化，得到产物中间体(2.73g，76％产率)，为非对映异构体的混合物。
步骤5
在0℃向步骤4的产物(2.20g，4.31mmol)在THF(20ml)和MeOH(20ml)中的溶液中，加入NaBH4(196mg，5.17mmol)，并将该混合物搅拌30分钟。在0℃将该混合物用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到产物中间体(2.20g，100％产率)，为非对映异构体的混合物。
步骤6
在0℃向步骤5的产物(2.20g，4.29mmol)在DCM(40ml)中的溶液中，加入TEA(2.094ml，15.03mmol)，随后加入MsCl(0.67ml，8.59mmol)，将该混合物升温至室温，并搅拌过夜。然后在0℃加入更多的TEA(0.60ml，4.29mmol)和MsCl(0.16ml，2.14mmol)，将反应升温至室温并搅拌2小时。该混合物用饱和NaHCO3水溶液停止反应，用DCM萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～EtOAc洗脱)纯化，得到粗氯代中间体(2.20g，97％产率)，为黄色油状物。在室温向该粗氯代中间体(2.20g，4.15mmol)在EtOAc(90ml)中的溶液中加入10％Pd/C(0.440g，0.415mmol)，将该混合物在1atm和室温下氢化3小时。该混合物经硅藻土(CELITE)过滤，用EtOAc和MeOH洗涤。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用DCM/MeOH 99∶1～80∶20洗脱)纯化，得到产物中间体(1.89g，92％产率)，为非对映异构体的混合物。
步骤7
将步骤6的产物(1.10g，2.22mmol)用4N HCl二噁烷溶液(22.2ml，89mmol)稀释，并将该混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩，得到去保护的胺，为HCl盐(1.00g，100％产率)。在室温下向该脱保护的胺HCl盐(1.00g，2.22mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酸(1.71g，3.78mmol)和HATU(1.44g，3.78mmol)在DMF(20ml)的溶液中，加入DIPEA(1.72ml，10.1mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。将反应进一步用DMF(5ml)、DCM(20ml)稀释，用DIPEA(0.40ml，2.3mmol)处理， 并在室温下搅拌过夜。将最终混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～EtOAc洗脱)纯化，按洗脱次序，得到非对映异构体1-7A(660mg，40％产率)，然后得到非对映异构体1-7B(520mg，32％产率)。
步骤8
在室温下向步骤7的非对映异构体1-7A(660mg，1.02mmol)在THF(12ml)、MeOH(12.00ml)和水(8ml)中的溶液中，加入LiOH·H2O(73.0mg，3.05mmol)，将混合物升温至50℃并搅拌2小时。在真空中浓缩MeOH和THF，然后将混合物用0.5M HCl水溶液稀释，直到pH＝2，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗酸中间体(640mg，99％产率)。在室温向该粗品酸中间体(640mg，1.01mmol)和(1R，2S)-1-氨基-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺(369mg，1.51mmol)在DMF(10ml)中的溶液中，加入HATU(574mg，1.51mmol)，接着加入DIPEA(0.514ml，3.02mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水停止反应，并用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～EtOAc洗脱)纯化，得到产物中间体(770mg，79％产率)。
步骤9
将步骤8的产物(300mg，0.348mmol)、1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基[2-(异丙氧基)-5-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基]亚甲基二氯化钌(II)(63.8mg，0.087mmol)和1，4-苯醌(11.29mg，0.104mmol)在DCE(150ml)中溶液脱气，放置在N2下，然后升温至70℃并搅拌4小时。在室温将混合物用正丁基乙烯基醚(1ml)停止反应，并浓缩至干。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～EtOAc洗脱)纯化，得到I-1(205mg，71％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.10(s，1H)，7.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.38(d，J＝9.0Hz，1H)，6.89(s，1H)，5.71(m，1H)，4.95-5.05(m，2H)，4.63(m，1H)，4.44(d，J＝10.8Hz，1H)，4.12(m，1H)，3.69(d，J＝10.8Hz，1H)，3.00-3.17(m，2H)，2.48-2.62(m，2H)，2.51(s，3H)，2.23-2.44(m，4H)，1.72-1.93(m，5H)，1.23-1.57(m，8H)，1.46(m，3H)，1.29(s，9H)，0.80(br s，2H)；LC-MS(M+)C40H50F3N5O9S的计算值833.9实测值833.6。
实施例2：(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-5′-异丙基-9′-甲氧基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基氨基甲酸叔丁酯(I-2)
步骤1
将5-甲氧基靛红(18g，102mmol)和Ca(OH)2(22.6g，305mmol)在水(300ml)中的混合物升温至80℃并搅拌1小时。然后在60℃下缓慢地加 入1-溴-3-甲基丁-2-酮(33.5g，203mmol)，将反应升温至80℃并搅拌2小时。将混合物冷却至室温，然后用1M HCl水溶液稀释，直到pH＝2，过滤，用水清洗，然后在95℃高真空下干燥过夜，得到产物(20.41g，77％产率)，为黄色固体。
步骤2
在室温向步骤1的产物(20.4g，78mmol)的THF(250ml)悬浮液中，分批加入NBS(15.29g，86mmol)，将该混合物搅拌45分钟。在室温将混合物用5％Na2S2O3水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将剩余物溶于DCM(100ml)，过滤得到第一批产物。将滤液真空浓缩，然后通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/DCM 80∶20～DCM/EtOAc 95∶5洗脱)纯化，得到第二批产物。将两批产物合并，得到中间产物(20.6g，89％产率)。
步骤3
在室温向步骤2的产物(20.6g，69.5mmol)和Pd(PPh3)4(4.01g，3.47mmol)于二噁烷(300ml)的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(46.9ml，139mmol)，将混合物升温至回流并搅拌过夜。在室温将混合物用1N HCl水溶液停止反应，并搅拌90分钟。然后将反应用水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～50∶50洗脱)纯化，得到中间产物(10.53g，59％产率)，为黄色固体。
步骤4
在微波反应器中105℃下，将步骤3的产物(4.30g，16.6mmol)、N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸甲酯(8.07g，33.2mmol)和吡咯烷(1.33ml，16.6mmol)于MeOH(60ml)中的溶液与分子筛(4A粉末，8g)一起在密封管中加热90分钟。将混合物冷却，经硅藻土过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～30∶70洗脱)纯化，得到中间体产物(10.53g)，为非对映异构体的混合物。
步骤5
在0℃向步骤4的产物(5.26g，10.9mmol)在THF(40ml)和MeOH(40ml)中的溶液中加入NaBH4(0.616g，16.3mmol)，将混合物升温至室温，并搅拌1小时。在室温将混合物用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分用饱和盐水然后用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体产物(5.27g，100％产率)，为非对映异构体的混合物。
步骤6
在0℃向步骤5的中间体产物(5.27g，10.83mmol)的DCM(100ml)的溶液中加入TEA(5.28ml，37.9mmol)，然后加入MsCl(1.69ml，21.7mmol)，将该混合物升温至室温并搅拌过夜。将最终混合物用EtOAc 稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到为黄色泡沫的粗制氯代中间体(5.82g)。将该粗氯代中间体(5.82g，11.5mmol)和10％Pd/C(1.05g，0.99mmol)在EtOAc(100ml)中的混合物在1个大气压下氢化3小时。将该混合物经硅藻土过滤，用DCM和MeOH洗涤，然后真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用DCM/MeOH 99∶1～90∶10洗脱)纯化，得到中间产物(5.27g，97％产率)，为非对映异构体的混合物。
步骤7
将步骤6的中间体产物(5.27g，11.2mmol)用4N HCl二噁烷溶液(60ml，240mmol)稀释，并将该混合物在室温搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到为HCl盐的脱保护的胺(5.06g，100％产率)。在室温向该为HCl盐的脱保护的胺(1.20g，2.95mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酸(1.12g，4.13mmol)在DMF(25ml)中的溶液中，加入HATU(1.57g，4.13mmol)，接着加入DIPEA(2.01ml，11.8mmol)，将该混合物搅拌1小时。然后加入更多的于DCM(15ml)中的DIPEA(0.5ml)，并将该反应在室温搅拌过夜。将最终混合物用水停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～30∶70洗脱)纯化，以洗脱顺序先后得到非对映异构体2-7A(662mg，36％产率)和非对映异构体2-7B(397mg，22％产率)。
步骤8
在室温向步骤7的非对映异构体2-7A(662mg，1.06mmol)于THF(30ml)、MeOH(30ml)和水(20ml)中的溶液中，加入LiOH·H2O(134mg，3.18mmol)，将混合物升温至50℃并搅拌2小时。在真空中浓缩MeOH和THF，然后将混合物用0.5m HCl水溶液稀释，直到pH＝2，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制的酸中间体(570mg，88％产率)。在室温向该粗制的酸中间体(570mg，0.935mmol)和(1R，2S)-1-氨基-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺(297mg，1.22mmol)于DMF(10ml)中的溶液中，加入HATU(462mg，1.22mmol)，接着加入DIPEA(0.49ml，2.80mmol)，并将该混合物在室温搅拌48小时。将最终混合物用水停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(己烷/EtOAc 99∶1～EtOAc)纯化，得到中间体产物(660mg，84％产率)。
步骤9
将步骤8的中间体产物(660mg，0.789mmol)、1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基[2-(异丙氧基)-5-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基]亚甲基二氯化钌(II)(145mg，0.197mmol)和1，4-苯醌(25.6mg，0.237 mmol)在DCE(300ml)中的溶液脱气，放置在N2下，然后升温至75℃并搅拌5小时。在室温将混合物用正丁基乙烯基醚(1ml)停止反应，并浓缩至干。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～EtOAc洗脱)纯化，得到I-2(550mg，86％产率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.10(s，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，1H)，7.17(d，J＝9.0Hz，1H)，6.94-7.00(m，2H)，5.71(m，1H)，5.16(d，J＝7.6Hz，1H)，4.99(m，1H)，4.59(m，1H)，4.36(d，J＝11.2Hz，1H)，4.28(m，1H)，3.92(s，3H)，3.74(d，J＝11.2Hz，1H)，3.41(m，1H)，3.00-3.12(m，2H)，2.50-2.60(m，2H)，2.21-2.40(m，4H)，1.72-2.06(m，8H)，1.10-1.55(m，11H)，1.47(s，3H)，1.31(s，9H)，0.80(br s，2H)；LC-MS(M+)C42H57NO9S的计算值808.0实测值808.2。
实施例3：(2S，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-1′，1′-二氟-5′-异丙基-9′-甲氧基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基氨基甲酸叔丁酯(I-3)
步骤1
向实施例2步骤4的中间体产物(1.41g，2.91mmol)的DCM(10ml)溶液中，加入DEOXOFLUOR(2.68ml，14.5mmol)，然后加入EtOH(0.017ml，0.29mmol)，将该混合物升温至40℃并搅拌过夜。加入更多的DEOXOFLUOR(1.10ml，5.95mmol)和EtOH(0.017ml，0.29mmol)，并将该反应在50℃搅拌48小时。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液和DCM中，搅拌60分钟，用DCM和EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～30∶70洗脱)纯化，得到中间体产物(462mg，31％产率)，为非对映异构体的混合物。
步骤2
将步骤1的中间体产物(462mg，0.912mmol)用4N HCl二噁烷溶液(10ml，40.0mmol)稀释，将该混合物在室温搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到为HCl盐的脱保护的胺(449mg，100％产率)。在室温向该为HCl盐的脱保护的胺(449mg，1.01mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酸(344mg，1.27mmol)在DMF(10ml)中的溶液中，加入HATU(482mg，1.267mmol)，接着加入DIPEA(0.69ml，4.06mmol)和DCM(5ml)，将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～40∶60洗脱)纯化，以洗脱顺序先后得到非对映异构体3-2A(418mg)和非对映异构体3-2B(328mg)。
步骤3
在室温向步骤2的非对映异构体3-2A(418mg，0.63mmol)于THF(10ml)、MeOH(10ml)和水(7ml)中的溶液中，加入LiOH·H2O(80mg，1.90mmol)，将混合物升温至50℃并搅拌2小时。在真空中浓缩MeOH和THF，然后将混合物用0.5m HCl水溶液稀释，直到pH＝2，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制 的酸中间体(386mg，94％产率)。在室温向该粗制的酸中间体(267mg，0.413mmol)和(1R，2S)-1-氨基-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺(121mg，0.496mmol)于DMF(7ml)中的溶液中，加入HATU(189mg，0.496mmol)，接着加入DIPEA(0.21ml，1.24mmol)，并将该混合物搅拌过夜。在室温将混合物用水停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～30∶70洗脱)纯化，得到中间体产物(289mg，80％产率)。
步骤4
在室温将步骤3的中间体产物(289mg，0.331mmol)、1，4-苯醌(10.75mg，0.099mmol)和1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基[2-(异丙氧基)-5-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基]亚甲基二氯化钌(II)(60.8mg，0.083mmol)在DCE(120ml)中的溶液脱气，放置在N2下，然后升温至75℃并搅拌3小时。在室温将反应用乙基乙烯基醚(1ml)停止反应，在真空中浓缩，然后通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～30∶70洗脱)纯化，得到I-3(256mg，92％产率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.06(s，1H)，7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.22(d，J＝9.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，5.72(m，1H)，4.94-5.05(m，2H)，4.59(m，1H)，4.50(d，J＝11.4Hz，1H)，4.19(m，1H)，3.94(s，3H)，3.79(d，J＝11.4Hz，1H)，3.39(m，1H)，2.79-2.89(m，2H)，2.71(m，1H)，2.44-2.58(m，2H)，2.31(m，1H)，1.72-1.94(m，4H)，1.60-1.67(m，3H)，1.16-1.50(m，12H)，1.47(s，3H)，1.28(s，9H)，0.81(br s，2H)；LC-MS(M+)C42H55F2N5O9S的计算值844.0实测值844.2。
实施例4：(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基氨基甲酸叔丁酯(I-4)
步骤1
将3-羟基喹啉-4-甲酸(10g，52.9mmol)的THF(320ml)溶液用NBS(17.88g，100mmol)处理，并在室温搅拌2.5小时。该反应混合物然后用EtOAc萃取，用水随后用Na2S2O3水溶液洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥和浓缩，得到中间体产物。
步骤2
在0℃向步骤1的粗产物(18.5g，61.1mmol)在MeOH(40ml)中的溶液中，加入甲苯(200ml)和(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(TMSCHN2；61.1ml，122mmol)并搅拌。将反应混合物升温至室温并搅拌30分钟。粗LC-MS显示出起始材料全部消耗。将AcOH(3ml)加入到反应混合物中，直到鼓泡停止。蒸发有机物，将粗残留物溶于甲苯并蒸发，得到为棕色固体的粗产物，使用(0-5)％EtOAc-己烷作为流动相将其通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到纯的中间体产物(12g，37.9mmol，62.0％产率)。
步骤3
向步骤2的产物(6g，18.93mmol)在DMF(32ml)中溶液中，加入Cu-I(1.803g，9.46mmol)，接着加入MFSDA(7.22ml，56.8mmol)。然后在微波高吸光度下将反应混合物中在100℃加热30分钟。将反应用EtOAc稀释，用盐水和水洗涤。将有机物用Na2SO4干燥，浓缩并用40％己烷/EtOAc进行纯化，得到中间体产物(2.72g，8.89mmol，46.9％产率)。
步骤4
将步骤3的产物(2.72g，8.89mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(6.00ml，17.77mmol)和Pd(PPh3)4(0.513g，0.444mmol)于二噁烷(40ml)中的混合物在回流下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，加入～10ml 1N HCl，并在室温搅拌90分钟。反应混合物然后用水稀释，用DCM萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用0-15％EtOAc-己烷洗脱进行色谱法，得到产物(1.3g，4.83mmol，54.3％产率)。
步骤5
在0℃向步骤5的产物(1.3g，4.83mmol)在DCM(50ml)中的溶液中，一次性快速加入AlCl3(5.79g，43.5mmol)，并将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和罗谢尔盐(Rochelle′s salt)(水性)水溶液停止反应，将两相反应混合物在室温下搅拌1小时。分离有机相，将水层用DCM萃取3次。将合并的有机层然后用水和盐水洗涤，过滤，并浓缩。然后将剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～60∶40洗脱)纯化，得到产物(310mg，1.215mmol，25.2％产率)。
步骤6
在微波小瓶中，向步骤5的产物(0.310g，1.215mmol)的MeOH(4ml)溶液中加入N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸甲酯(0.591g，2.430mmol)、和吡咯烷(0.039ml，0.486mmol)。然后向其中加入分子筛(4A珠)，将反应加热至105℃并在BIOTOPE INITIATOR微波反应器中在非常高的吸光度下搅拌30分钟。将反应冷却至室温，滤出分子筛。减压蒸发溶剂。将 粗制的橙色油通过柱色谱法，在ANA-LOGIX使用硅胶柱，经30分钟的过程用己烷/丙酮(0-50％)洗脱进行纯化，得到产物(565mg，1.176mmol，97％产率)，为非对映异构体的混合物。
步骤7
将步骤6的产物(565mg，1.176mmol)的溶液溶于THF(10ml)和MeOH(10ml)的混合物中。将混合物冷却至0℃，并搅拌15分钟。然后向该反应中加入NaBH4(57.8mg，1.529mmol)，并在0℃搅拌混合物30分钟。然后将反应在室温搅拌1小时。将溶剂用EtOAc稀释并在室温用NH4Cl水溶液停止反应。将有机级分用1m NaOH、盐水、水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发溶剂。粗制的黄色固体产物(567mg，1.175mmol，100％产率)用于下一步骤。
步骤8
将步骤7的产物(567mg，1.175mmol)和TEA(0.490ml，3.53mmol)加入到DCM(6ml)中。然后加入MsCl(0.136ml，1.763mmol)到该溶液中，并使其在N2下搅拌过夜。然后将反应用饱和NH4Cl停止反应，将混合物用DCM(3 x 10mL)萃取。将合并的有机级分用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下蒸发溶剂，得到产物(282mg，0.607mmol，51.7％产率)。
步骤9
将步骤8的产物(282mg，0.607mmol)加入到搅拌冷却的EtOAc的室温溶液(8ml)中。加入Pd/C(36mg，0.034mmol)，在排空和用H2回填后，在连接到H2-填充的气球下将反应在室温搅拌30分钟。将反应混合物用DCM(15mL)稀释，将该悬浮液通过硅藻土垫过滤。将不溶物用DCM进一步洗涤，真空浓缩滤液，得到产物(280mg，0.600mmol，99％产率)。
步骤10
在室温将步骤9的产物(280mg，0.600mmol)于4N HCl二噁烷溶液(30ml)中的溶液搅拌1小时，用甲苯蒸发2次，用乙醚蒸发2次，得到胺盐酸盐(230mg，0.571mmol，95％产率)，就这样用于下一步骤。将胺盐(230mg，0.571mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酸(388mg，0.857mmol)、HATU(326mg，0.857mmol)和TEA(0.239ml，1.713mmol)于DMF(7ml)中的浆液在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用0-50-100％EtOAc-己烷进行层析，得到产物4-10A(156mg，0.252mmol，44.1％产率)和4-10B(45mg，0.073mmol，12.72％产率)。
步骤11
在60℃将4-10A(156mg，0.252mmol)和LiOH·H2O(42.3mg，1.007mmol)于THF(1ml)、MeOH(1ml)和水(0.7ml)中的混合物搅拌1小时。然后将反应冷却，用水稀释，用1N HCl酸化，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到粗酸产物(130mg，0.215mmol，85％产率)。
步骤12
向步骤11的产物(130mg，0.215mmol)、(1R，2S)-1-氨基-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺(79mg，0.322mmol)、和HATU(122mg，0.322mmol)于DMF(2.5ml)的搅拌溶液中，加入TEA(0.09ml，0.64mmol)并进行搅拌。将混合物在室温搅拌过夜。该混合物用Et2O(20mL)稀释，用水(15ml)洗涤，用Et2O(20ml)回萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发溶剂。粗品黄色油状物通过柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(0％～95％)洗脱，得到产物(82mg，0.099mmol，45.9％产率)，为黄色固体。
步骤13
将步骤12的产物(86mg，0.103mmol)、Zhan催化剂(Zhan′s catalyst，詹氏催化剂)(18.96mg，0.026mmol)和1，4-苯醌(3.35mg，0.031mmol)的DCE(35ml)溶液在保持～75℃的油浴中搅拌。在反应混合物冷却至室温后，加入丁基乙烯基醚(0.5ml)停止反应，真空除去挥发物，将得到的暗绿色/棕色剩余物直接通过柱30％丙酮/己烷(ANALOGIX)纯化，得到I-4(61mg，0.076mmol，73.4％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.06(s，1H)，8.13-8.11(m，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.68-7.63(m，2H)，6.68(br s，1H)，5.76-5.69(m，1H)，5.05-4.99(m，2H)，4.60(dd，J＝10.0Hz，7Hz，1H)，4.44(d，J＝13.0Hz，1H)，4.21-4.16(m，1H)，3.71(d，J＝11Hz，1H)，3.32-3.15(m，2H)，2.58-2.33(m，6H)，1.95-1.76(m，4H)，1.6-0.8(m，23H)。MS m/e＝804.2(MH+)。
实施例5：(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-9′-甲氧基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基氨基甲酸叔丁酯(I-5)
步骤1
将5-甲氧基二氢吲哚-2，3-二酮(15g，85mmol)在水(150ml)中的溶液用KOH(38.0g，677mmol)处理，并在80℃加热，直到其完全溶解。将反应混合物冷却并用溴丙酮酸(18.94g，113mmol)处理，在室温搅拌5天。将反应混合物用NaHSO3(3.0g)处理，并用浓HCl慢慢酸化。将 析出的固体产物(9.8g，44.7mmol，52.8％产率)滤出，用水彻底洗涤，在烘箱中真空下70℃干燥过夜，并用于下一步骤。
步骤2
将步骤1产物(5g，22.81mmol)的THF(200ml)的溶液用NBS(8.94g，50.2mmol)处理，并在室温搅拌2.5小时。该溶液用EtOAc萃取，用水和Na2S2O3水溶液洗涤。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，得到产物(3g，9.01mmol，39.5％产率)。
步骤3
在N2-排空的烧瓶中将步骤2的产物(3g，9.01mmol)溶于DMF(25ml)。加入BnBr(1.393ml，11.71mmol)和Cs2CO3(5.87g，18.02mmol)。将反应搅拌2小时。将反应混合物加入到含有NaHCO3水溶液的分液漏斗中。将反应产物用EtOAc萃取。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)并过滤，减压蒸发溶剂。剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用含0％～30％EtOAc的己烷经10个柱体积洗脱，得到纯的产物(1.48g，38.8％产率)。
步骤4
向在DMF(32ml)中的步骤3的产物(1.48g，3.50mmol)中，加入Cu-I(0.333g，1.749mmol)，接着加入(MFSDA)2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.335ml，10.49mmol)。在微波高吸光度下将该溶液在100℃加热30分钟。将该溶液用EtOAc稀释，用盐水和水洗涤。然后将溶液用Na2SO4干燥，浓缩，用0-50％己烷/DCM洗脱进行色谱法，得到产物(0.48g，1.164mmol，33.3％产率)。
步骤5
将步骤4的产物(0.48g，1.164mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.787ml，2.329mmol)和Pd(PPh3)4(0.067g，0.058mmol)于二噁烷(5ml)中的混合物在回流下加热过夜(油浴温度：119℃)。将反应混合物冷却，加入～10ml 1N HCl，将反应混合物在室温下搅拌。将反应混合物用水稀释，用DCM萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用0-15％EtOAc-己烷进行层析，得到产物(336mg，0.895mmol，77％产率)。
步骤6
向活化的Pd/C(33.3mg，0.313mmol)中加入于THF(4ml)中的步骤5的产物(336mg，0.895mmol)。连接H2气球，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤，得到污染有未反应起始材料的产物(225mg，0.789mmol，88％产率)。
步骤7-14
将该酮在如实施例4(步骤6～13)所用的相同条件下进行处理，得到I-5。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.11(s，1H)，8.01-7.99(d，J＝9.2Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，6.99(d，J＝2.6Hz，1H)，6.89(br s，1H)，5.74-5.67(m，1H)，5.18(d，J＝8.7Hz，1H)，4.99(t，J＝10.0Hz，1H)，4.61-4.57(m，1H)，4.43(d，J＝11.0Hz，1H)，4.23-4.17(m，1H)，3.96(s，3H)，3.71(d，J＝11.0Hz，1H)，3.21-3.09(m，2H)，2.61-2.53(m，2H)，2.44-2.32(m，4H)，1.92-0.8(m，27H)。19F-NMR(400MHz，CDCl3)δ -70.14.MS m/e＝834.2(MH+)。
制备实施例5化合物(I-5)的替代性程序 
步骤1
在-20℃将DIPA(7.16ml，50.6mmol)于35mL THF中的溶液用正丁基锂(19.60ml，49.0mmol)处理，并在-20℃搅拌20分钟，在0℃搅拌10分钟。将反应混合物冷却至-78℃(30分钟)，用在THF(20.00mL)中的2-三氟甲基-4-溴-6-甲氧基喹啉(5.0g，16.34mmol)滴加处理。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。将反应混合物用硼酸三甲酯(14.57ml，131mmol)处理，在-78℃搅拌3小时。反应混合物的颜色经3小时由棕色变化至非常深绿色(几乎黑色)至绿色至浅绿色至黄色。将反应混合物用1N HCl停止反应，直到体系为酸性。水溶液用EtOAc(2X)萃取，将合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到产物(5.3g，93％)，将其用于下一步骤。MS m/e＝350.0(MH+)。
步骤2
向溶于MeCN(5ml)中的步骤1的产物(1g，2.8mmol)中加入mCPBA(0.773g，3.36mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。在加入mCPBA后反应混合物几乎是均匀的，然后变成浆料。1小时后LC-MS显示～10％产物形成，其余为起始材料。将固体NaHCO3(0.282g，3.36mmol)加入到混合物中，所得混合物在室温搅拌过夜。搅拌过夜后LC-MS显示～90％产物形成以及很少的起始材料。将NaHSO3(2.040ml，1.961mmol)加入到混合物中，并搅拌1分钟。将得到的固体过滤，用1∶1ACN/H2O洗涤，真空干燥，得到产物(453mg，1.406mmol，50.2％产率)，将其用于下一步骤。MS m/e＝322，324(MH+)。
步骤3
将步骤2的产物(4.42g，13.72mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(9.27ml，27.4mmol)和Tetrakis(1.586g，1.372mmol)于二噁烷(46.5ml)中的混合物在回流下119℃加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温，加入～35mL 1N HCl，将反应混合物在室温搅拌～30分钟。LC-MS指示乙烯基醚水解。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取3次，将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。获得大量的固体。将20ml 10％DCM/己烷加入到该固体中，过滤，得到黄色固体，为所需产物(2.79g，9.78mmol，71.3％产率)。MS m/e＝286.1(MH+)。
步骤4
将步骤3的产物(5.25g，18.41mmol)、大环酮(10g，20.34mmol)、苯甲酸(4.5g，36.8mmol)、吡咯烷(0.61mL，7.36mmol)和粉末状4A分子筛(1.7g)加入在无水2-丙醇(108mL)中。将反应混合物用N2净化，并加热至75℃，保持20小时。LC-MS显示起始喹啉完全消耗。将反应混合物冷却并通过最小量的硅藻土过滤，将滤饼用MeOH和CH2Cl2充分洗涤。将洗涤液真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法用0-100％EtOAc/己烷的梯度进行纯化。柱纯化后的其它杂质通过用丙酮研磨产物除去。该固体通过过滤收集，真空干燥，得到产物，为自由流动的棕褐色固体(7.0g，50％产率)。MS m/e＝759.3(MH+)。
步骤5
将步骤4的酮(5g，6.59mmol)溶于MeOH(50ml)/THF(17ml)中，在N2下冷却至0℃。然后加入NaBH4(0.374g，9.88mmol)，将该混合物搅拌15分钟。完成后，将反应用饱和NH4Cl溶液停止反应，用EtOAc稀释。将水层用EtOAc(3X)萃取，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到产物(5.01g，100％)。MS m/e＝761.3(MH+)。
步骤6
将步骤5的醇(5.01g，6.59mmol)悬浮于DCM(65ml)中，并在N2下冷却至0℃。15分钟后，加入MsCl(1.284ml，16.48mmol)，将该反应混合物在0℃搅拌15分钟。加入TEA(2.76ml，19.77mmol)，将所得混合物升温至环境温度过夜。LC-MS显示仅约20％转化为氯化物，因此将反应混合物冷却至0℃，加入额外的MsCl(1.284ml，16.48mmol)和3当量的TEA(2.76ml，19.77mmol)。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液(2X)和盐水洗涤。将反应混合物经MgSO4干燥，真空浓缩，并通过柱色谱法(ISCO系统，50％EtOAC/己烷)纯化，得到产物(3.9g，5.00mmol，76％产率)。MS m/e＝779.3(MH+)。
步骤7
将步骤6的氯化物(3.9g，5.00mmol)悬浮于MeOH中，加入NiCl2·6H2O(3.57g，15.01mmol)。让该反应混合物对Ni催化剂充分溶解(浅绿色)。然后将混合物冷却至-78℃，一次性加入NaBH4(0.473g，12.51mmol)。在-78℃搅拌该浅绿色溶液1小时后，取等分试样，并在HCl-CH3CN中停止反应以用于LC-MS。LC-MS显示完成。通过将该冷混合物倾入饱和NaHCO3(水性)溶液(200mL)和EtOAc(100mL)的搅拌混合物中，将反应混合物停止反应。将混合物用EtOAc稀释，将水层用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液(3X)和盐水(1X)洗涤。该溶液经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到产物(3.5g，4.70mmol，94％产率)。MS m/e＝745.4(MH+)。
步骤8
将步骤7的酯(3.5g，4.70mmol)悬浮于MeOH(20mL)/THF(72mL)中，加入LiOH·H2O(1.18g，28.2mmol)。将黄色溶液加热至60℃。1.5小时后LC-MS显示水解完全，因此将溶液用1N HCl酸化至pH2。将反应混合物用EtOAC和H2O稀释。分离各层，将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水(4X)洗涤，以确保最后的盐水洗涤液不是酸性的。将该溶液经MgSO4干燥，真空浓缩，并与甲苯(4X)共沸。将所 得白色固体置于高真空下干燥，得到产物(3.37g，4.70mmol，100％产率)。MS m/e＝717.4(MH+)。
步骤9
将步骤8的产物(3.37g，4.70mmol)和CDI(1.32g，8.14mmol)的THF(64ml)溶液在保持70℃的油浴中搅拌3小时，然后冷却至室温。向其中加入1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(1.589g，11.75mmol)和DBU(11.75ml，11.75mmol)的THF(1m)溶液，将混合物在保持50℃的油浴中搅拌过夜。LC-MS指示主峰是所需的产物。将反应混合物用EtOAc(200ml)稀释，用NH4Cl水溶液(2x50ml)、盐水、水(2x50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物首先通过30％EtOAc/DCM纯化，然后将干净的级分进一步纯化(用硅胶干负载)，用10分钟0-30％EtOAc/己烷，经20分钟至30％己烷/EtOAc，经20分钟至30-75％EtOAc/己烷，得到I-5(2.2g，2.64mmol，56.1％产率)。MS m/e＝834.4(MH+)。
实施例6：((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-9′-甲氧基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a]][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸异丁酯(I-6)
步骤1
向I-5(70mg，0.080mmol)于DCM(1ml)的溶液中加入4m HCl二噁烷溶液(0.020ml，0.080mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3小时。然后在真空中除去挥发物，得到为白色固体的供粗产物(62mg，0.080mmol，100％产率)。MS m/e＝734.2(MH+)。该物质未经进一步纯化用于下一步骤中。
步骤2
将步骤1的产物(35mg，0.045mmol)、TEA(0.019ml，0.136mmol)和氯甲酸异丁酯(0.012ml，0.091mmol)于DCM(2ml)中的溶液在室温搅拌1小时。然后将反应用NH4Cl停止反应，用DCM萃取。将有机物用水、盐水洗涤2次，经Na2SO4干燥。然后将其过滤，浓缩，用0-40％丙酮-己烷进行层析，得到I-6(25mg，0.030mmol，66％)。MS m/e＝834.2(MH+)。1H NMRδ(ppm)(CHCl3-d)：10.17(1H，s)，8.03(1H，d，J＝9.21Hz)，7.33-7.28(2H，m)，7.04(1H，d，J＝2.66Hz)，6.89(1H，s)，5.74(1H，q，J＝8.88Hz)，5.28(1H，d，J＝8.78Hz)，5.03(1H，t，J＝9.45Hz)，4.65(1H，dd，J＝9.65，7.08Hz)，4.55(1H，d，J＝11.06Hz)，4.22(1H，t，J＝9.47Hz)，3.99(3H，s)，3.70(1H，d，J＝10.94Hz)，3.65-3.55(2H，m)，3.24-3.19(1H，m)，3.15(1H，t，J＝8.26Hz)，2.60(2H，dd，J＝13.53，7.08Hz)，2.49-2.33(5H，m)，2.20(1H，s)，1.94(1H，t，J＝7.11Hz)，1.89-1.72(4H，m)，1.42-1.25(7H，m)，0.93-0.78(10H，m)。
实施例7：((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-9′-(2-吗啉代乙氧基)-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-7)
步骤1
将三氟-3-氧杂-丁酸酯(14.95g，81mmol)和PPA(72ml)的溶液在100℃加热，然后用对茴香胺(10g，81mmol)分批处理。将反应混合物进一步加热到150℃并在150℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入含有冰水的烧杯中。搅拌20分钟后，将混合物过滤，将所得固体用水(～3L)洗涤。将所得粉红色-紫色固体真空干燥，得到6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇(11.58g，47.6mmol，58.6％产率)，将其未经纯化使用。
向上述制备的6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇(11.55g，47.5mmol)于MeCN(50ml)的溶液中，加入POBr3(16.34g，57.0mmol)，将反应在90℃搅拌2小时。在达到室温后，将反应混合物缓慢倒入饱和NaHCO3水溶液中，用EtOAc(200mL x 2)萃取。将水性级分用EtOAc回萃取一次，然后将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到13.6g粗物质。通过柱色谱法(含0-10％EtOAc的己烷)纯化，得到中间体(12.9g，42.1mmol，89％产率)。
步骤2
在0℃向步骤1的产物(12.9g，42.1mmol)的DCM(281ml)溶液中加入BBr3(8.12ml，84mmol)，将反应在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。TLC(含20％EtOAc的己烷)指示起始材料完全消耗。将反应物小心地倒入饱和NaHCO3的冰冷溶液中。将NaHCO3层用EtOAc(600mL)萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，并通过硅胶色谱法(含0-20％EtOAc的己烷)进行纯化，得到4-溴-2-(三氟甲基)喹啉-6-醇(11.65g，39.9mmol，95％产率)。
向4-溴-2-(三氟甲基)喹啉-6-醇(11.6g，39.7mmol)的DMF(200ml)溶液中加入K2CO3(8.23g，59.6mmol)，随后加入苄基溴(5.91ml，49.6mmol)。在N2下将反应在50℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，并通过硅胶色谱法(含0-5％EtOAc的己烷)进行纯化，得到 产物中间体(12.0g，31.4mmol，79％产率)，为白色固体。
步骤3
在-20℃在N2下，向DIPA(13.76ml，97mmol)于THF(70ml)的溶液中，加入正丁基锂(37.7ml，94mmol)，将溶液在-20℃搅拌20分钟，在0℃搅拌10分钟。将反应混合物冷却至-78℃，用在THF(40.0ml)中的步骤2的产物(12.00g，31.4mmol)逐滴处理(15-20分钟)，并在-78℃搅拌1.5小时。然后将该反应混合物用硼酸三甲酯(28.0ml，251mmol)处理，在-78℃再搅拌3小时。在这一阶段，LC-MS指示起始材料完全消耗，形成具有所需质量的峰。在-78℃将反应混合物用1N HCl小心地停止反应，直到酸性。将水溶液用EtOAc(2x)萃取，将合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到(6-(苄基氧基)-4-溴-2-(三氟甲基)喹啉-3-基)硼酸(13.8g，32.4mmol，103％产率)，将其未经纯化使用。
将(6-(苄基氧基)-4-溴-2-(三氟甲基)喹啉-3-基)硼酸(13.8g，32.4mmol)溶于MeCN(70ml)中，向该混合物中加入mCPBA(8.94g，38.9mmol)，随后加入NaHCO3(3.27g，38.9mmol)。将反应在室温搅拌过夜，在这一阶段，LC-MS指示起始材料完全消耗。加入NaHSO3(23.60ml，22.68mmol)在70mL水中的溶液，将反应搅拌10-15分钟，之后将固体滤出，用40mL MeCN洗涤一次，然后用水洗涤数次。将固体收集，真空干燥，得到产物(9.0g，22.60mmol，69.8％产率)，为白色固体。
步骤4
在用N 2N2净化5分钟后，将步骤3的产物(9.0g，22.60mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(15.27ml，45.2mmol)和Pd(PPh3)4(2.61g，2.260mmol)于二噁烷(75ml)中的混合物在120℃加热。起始材料完全消耗后，将反应冷却至室温，用～130mL 1m HCl水溶液停止反应。将反应在室温搅拌过夜，然后用EtOAc萃取。将合并的有机级分用水和盐 水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过柱色谱法(含0-30％EtOAc的己烷)纯化，得到步骤4的产物(6.9g，19.10mmol，84％产率)。
步骤5
在微波小瓶中将步骤4的产物(6.9g，19.10mmol)、市售的(S)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(9.29g，38.2mmol)和吡咯烷(0.610ml，7.64mmol)合并于MeOH(40ml)中。将分子筛(4A珠，6-7片)加入到该反应混合物中，将所得混合物在BIOTAGE INITIATOR微波反应器中105℃加热30分钟。冷却至室温后，将反应物过滤，剩余物用MeOH洗涤。浓缩滤液，将剩余物通过硅胶柱色谱法(含0-60％EtOAc的己烷)纯化，得到步骤5的产物(8.8g，15.00mmol，79％产率)，为在该阶段未分离的两种非对映异构体的混合物。
步骤6
将步骤5的产物(2.28g)在MeOH(40.0mL)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(0.57g，15.0mmol)处理。在0℃搅拌1小时后，该反应用NaHCO3水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩，得到
相应的羟基化合物(8.73g，14.83mmol，99％产率)，其未经进一步纯化使用。
在0℃向上述制备的羟基化合物(8.73g，14.83mmol)于CH2C12(124ml)中的溶液中，加入TEA(5.17ml，37.1mmol)，随后加入(2.296ml，29.7mmol)。反应升温至室温，并搅拌过夜。将反应用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到定量产率的步骤的产物6，其未经进一步纯化使用。
步骤7
向步骤6的产物(9.60g，15.82mmol)于EtOAc(600mL)中的溶液中，加入10％Pd/C(1.515g，1.423mmol)，将反应在气球气氛下氢化30分钟，在该阶段LC-MS指示完全转化为脱氯产物(没有观察到脱苄基化)。将反应通过硅藻土过滤，滤饼用EtOAc洗涤。减压除去溶剂后，将所得橙色固体通过柱色谱法(220g柱，含0-60％EtOAc的己烷)纯化，得到相应的脱氯产物(5′S)-9-(苄基氧基)-5-(三氟甲基)-1，2-二氢螺[吡喃并[2，3-c]喹啉-3，3′-吡咯烷]-1′，5′-二甲酸1′-叔丁基5′-甲基酯(6.56g，11.46mmol，72.4％产率)。
在室温将(5′S)-9-(苄基氧基)-5-(三氟甲基)-1，2-二氢螺[吡喃并[2，3-c]喹啉-3，3′-吡咯烷]-1′，5′-二甲酸1′-叔丁基5′-甲基酯(2g，3.49mmol)和HBr在冰AcOH(20mL，177mmol)中的溶液搅拌4小时。减压除去溶剂后，将剩余物用甲苯共沸3次，然后在使用粗产物之前真空干燥。
向在DCM(34.5ml)中的以上粗产物中加入TEA(0.626ml，4.49mmol)，将反应在室温搅拌15分钟，在此期间得到均匀溶液。加入BOC2O(1.203ml，5.18mmol)，将反应在室温N2下搅拌1小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液处理，用DCM萃取。将有机级分用饱和NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到棕色油性剩余物。通过柱色谱法(含0-60％丙酮的己烷)纯化，得到步骤7的产物(0.95g，1.969mmol，57.0％产率)。
步骤8
在55℃将步骤7的产物(440mg，0.912mmol)、4-(2-溴乙基)吗啉HBr盐(502mg，1.824mmol)和Cs2CO3(891mg，2.74mmol)在DMF (9120μl)中的悬浮液搅拌2小时。在达到室温后，将反应用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机级分用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。所得剩余物通过柱色谱法(含0-60％丙酮的己烷)纯化，得到步骤8的产物(470mg，0.789mmol，87％产率)，为非对映异构体的混合物。
步骤9
将步骤8的产物(470mg，0.789mmol)和4m HCl二噁烷溶液(3mL，36.5mmol)的溶液在室温搅拌2小时。减压除去挥发物，剩余物用甲苯共沸3次。将由此获得的固体物溶于在DMF(7.90mL)中，在室温N2下用TEA(0.451mL，3.24mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)壬-8-烯酸二环己基铵(715mg，1.579mmol)和随后用HATU(600mg，1.579mmol)处理。将反应在室温搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。将有机级分干燥(MgSO4)，浓缩，通过硅胶柱色谱法(含0-50-80％丙酮的DCM)纯化，得到步骤9的产物(385mg，0.514mmol，65.1％产率)及其非对映异构体。
步骤10
步骤9的产物使用如实施例1步骤8和9中所述的程序转化为I-7。
实施例8：((2′R，6′S，13a′S，14a′R，16a′S，Z)-9-甲氧基-14a′-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5′，16′-二氧代-5-(三氟甲基)-3′，5′，6′，7′，8′，9′，10′，11′，13a′，14′，14a′，15′，16′，16a′-十四氢-1′H，2H-螺[[1，4]二氧杂环己烯并(dioxino)[2，3-c]喹啉-3，2′-环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯]-6′-基)氨基甲酸叔丁酯(I-8)
步骤1
在0℃在N2下，向甲基三苯基溴化鏻(16.90g，47.3mmol)于THF(315ml)的悬浮液中，一次性加入1.7m KotBu的THF溶液(24.12ml，41.0mmol)。加入后，将反应从冰浴中取出并在室温搅拌30分钟。然后将悬浮液冷却至0℃，经5分钟滴加市售的(S)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸二叔丁酯(9g，31.5mmol)在20ml THF中的溶液。将反应在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌3小时。TLC(含10％EtOAc的己烷；CMA染色)显示起始材料完全转化为较小的极性斑点。将反应物加入到饱和NH4Cl水溶液中，然后用EtOAc萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，以提供黄色油状物，将其通过硅胶柱色谱法在ISCO(REDISEP 120g，含0-20％EtOAc的己烷)上纯化，得到步骤1的产物(7.75g，27.4mmol，87％产率)，为无色油状物。
步骤2
在0℃向步骤1的产物(7.75g，27.4mmol)在CH2Cl2(91ml)中的溶液中加入mCPBA(15.32g，68.4mmol)。将反应在0℃搅拌，同时升温至高达室温。2小时后，TLC(含10％EtOAc的己烷)显示出两个以上的极性斑点和一些未反应的起始材料。将反应用10％Na2SO3水溶液停止反应，搅拌15分钟，然后用EtOAc萃取。将有机级分用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。将Na2SO3和NaHCO3水性级分合并，用EtOAc萃取一次。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到剩余物，将其通过硅胶色谱法(ISCO，220g REDISEP柱，含0-50％EtOAc的己烷)纯化，得到步骤2的产物(2.63g，32％产率)，为非极性非对映异构体。
步骤3
向装有回流冷凝器的1L RB烧瓶中，放入6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇(10g，41.1mmol)和MeCN(400ml)[0.15m浓度]。此混合物用NCS(6.04g，45.2mmol)处理，将反应在80℃搅拌1小时。减压除去溶剂，将剩余物溶于MeCN中并过滤。该固体用乙醚然后用DCM洗涤，真空干燥，得到步骤3的产物(3-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇，5.0g)。
步骤4
在室温向步骤2的产物(1.37g，4.58mmol)于DME(45.8ml)中的溶液中，加入步骤3的产物(1.525g，5.49mmol)和DIEA(4.00ml，22.88mmol)。将烧瓶脱气(真空/N2-3x)，然后在100℃在N2下搅拌过周末。减压除去挥发物，将所得剩余物通过硅胶柱色谱法(80g REDISEP柱，0-40％EtOAc/己烷)纯化，得到步骤4的产物(2.3g，3.99mmol，87％产率)。
步骤5
将步骤的产物4(3.21g，5.56mmol)、Pd(OAc)2(0.187g，0.835mmol)、BINAP(0.624g，1.001mmol)、和K2CO3(1.153g，8.35mmol)于甲苯(27.8ml)中的溶液脱气(N2/真空)5分钟，然后在N2下在105℃(使 用回流冷凝器)搅拌16小时。在达到室温后，将反应用EtOAc稀释，滤出不溶物。减压浓缩滤液，将剩余物通过硅胶柱色谱法(ISCO，120gREDISEP柱，含0-40％EtOAc的己烷)纯化，得到步骤5的产物(2.08g，3.85mmol，69.2％产率)。
步骤6
向步骤5的产物(2.85g，5.27mmol)于THF(26.4ml)和MeOH(26.4ml)的混合物中的溶液中，加入2m LiOH水溶液(26.4ml，52.7mmol)，将反应在65℃搅拌90分钟。让反应达到室温，用2m HCl水溶液停止反应，直到pH～3，用DCM稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，然后过滤(MgSO4)并浓缩，得到(3R，5′S)-1′-(叔丁氧基羰基)-9-甲氧基-5-(三氟甲基)-2H-螺[[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]喹啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酸，将其未经纯化使用。
在室温向(3R，5′S)-1′-(叔丁氧基羰基)-9-甲氧基-5-(三氟甲基)-2H-螺[[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]喹啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酸(2.55g，5.26mmol)于甲苯(80ml)和MeOH(20.00ml)中的溶液中，加入2m三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液(5.26ml，10.53mmol)。搅拌10分钟后，减压除去挥发物，得到步骤6的产物(2.5g，5.02mmol，95％产率)，将其未经纯化使用。
步骤7
I-8由步骤6的产物通过使用实施例7步骤9-10中所述的程序制得。
实施例9：[(2R，6S，12Z，13aS，14aR，16aS)-9′-甲氧基-5′-甲基-14a-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}-5，16-二氧代-1，1′，2′，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基]氨基甲酸叔丁酯(I-9)
步骤1
将5-甲氧基靛红(15g，85mmol)和Ca(OH)2(18.82g，254mmol)于水(600ml)中的悬浮液在保持80℃的油浴中搅拌1小时，加入氯丙酮(10.81ml，169mmol)，在80℃将稠浆再搅拌4小时。将混合物冷却至室温，用浓HCl酸化，将固体过滤，用水最后用乙醚洗涤数次。将固体在真空烘箱中干燥，得到17.7g步骤1的固体产物。MS m/e＝234.2(MH+)。
步骤2
在室温向步骤1的产物(17.6g，75mmol)于DMF(300ml)中的悬浮液中，经30分钟分批加入NBS(13.43g，75mmol)。该混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用Na2S2O3水溶液稀释，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并干燥，得到固体。将水相中剩余的沉淀物过滤，在真空烘箱中干燥。将两次的固体合并，并溶于约200ml 1∶1 MeOH-DCM中，向其中加入约60g硅胶。蒸干溶剂，将吸附的粗产物进行层析，用0-30-100％EtOAc-DCM洗脱，得到13.02g步骤2的产物，为黄色固体。MS m/e＝270.0(MH+)。
步骤3
将步骤2的产物(13.0g，48.5mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(23.39ml，69.2mmol)和Pd(PPh3)4(2.80g，2.424mmol)于二噁烷(200ml)中的混合物加热回流过夜。将溶液冷却至室温，并与50ml 1N HCl一起搅拌1.5小时。将反应混合物用NaHCO3水溶液稀释，用DCM萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用0-40-100％EtOAc-己烷进行层析，得到7.19g步骤3的固体产物。MSm/e＝232.0(MH+)
步骤4
将密封管中Boc-4-氧代-Pro-OMe(15.13g，62.2mmol)、步骤3的产物(7.19g，31.1mmol)和吡咯烷(1.029ml，12.44mmol)于MeOH(200ml)和3A分子筛(～25g，4-8目)的混合物在保持100℃的油浴中搅拌1小时。该悬浮液通过硅藻土垫过滤，浓缩，并用0-40-100％EtOAc-己烷进行层析，得到4.28g 9-4A和2.87g 9-4B。9-4A的MS m/e＝457.0(MH+)。9-4B的MS m/e＝457.0(MH+)。
步骤5
在0℃向9-4A和9-4B(3.2g，7.01mmol)于THF(20ml)和MeOH (20ml)的溶液中加入NaBH4(0.265g，7.01mmol)，在0℃搅拌10分钟。将其通过加入丙酮随后加入NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并蒸发至干，得到粗的醇，将其原样使用。
在0℃向上述产物(3.21g，7.01mmol)于DCM(40ml)中的溶液中，加入Et3N(2.93ml，21.03mmol)，随后加入MsCl(1.093ml，14.02mmol)。将混合物搅拌过夜，同时使其升温至室温。将反应混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤2次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到粗产物，将其原样使用。
在H2气球下将上述产品(3343mg，7.01mmol)和10％Pd-C(600mg)于EtOAc(60ml)中的悬浮液搅拌3小时。该悬浮液通过硅藻土垫过滤，用MeOH和EtOAc洗涤。将滤液用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并用0-40-100％EtOAc-己烷进行层析，得到1.64g 9-5A和9-5B，为固体。MS m/e＝443.2(MH+)。
步骤6
在室温将9-5A(1.60g，3.62mmol)于4N HCl二噁烷(20ml)和MeOH(5ml)中的溶液搅拌2小时。将溶剂用甲苯共蒸发2次，用乙醚共蒸发2次，得到胺的HCl盐，将其原样使用。MS m/e＝343.2(MH+)。
在室温向上述产物(1.371g，3.62mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酸-二环己胺盐(2.458g，5.43mmol)于DMF(40ml)中的浆液中，加入HATU(2.065g，5.43mmol)，接着加入TEA(1.514ml，10.86mmol)。该混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用0-50-100％EtOAc-己烷进行层析，得到1.57g步骤6的固体产物。MS m/e＝596.2 (MH+)。
步骤7
将步骤6的产物(1.55g，2.60mmol)和LiOH·H2O(0.437g，10.41mmol)于THF(10ml)、MeOH(10.00ml)和水(10.00ml)中的溶液在保持60℃的油浴中搅拌1.5小时。将溶液用水稀释，用1N HCl酸化，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到粗酸，将其原样使用。MS m/e＝582.2(MH+)。
在室温将上述酸(1.512g，2.60mmol)、(1R，2S)-1-氨基-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺甲苯磺酸盐(1.624g，3.90mmol)、HATU(1.483g，3.90mmol)和TEA(1.087ml，7.80mmol)于DMF(20ml)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并用0-30-100％丙酮-己烷进行层析，得到2.14g步骤7的固体产物。MS m/e＝808.4(MH+)。
步骤8
将步骤7的产物(1.07g，1.324mmol)、1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5- 二氢咪唑-2-亚基[2-(异丙氧基)-5-(N，N二甲基氨基磺酰基)苯基]亚甲基二氯化钌(II)(0.243g，0.331mmol)和1，4-苯醌(0.043g，0.397mmol)于DCE(600ml)中的溶液在真空下脱气，并用氩气填充。该混合物在保持75℃(浴温)的油浴中搅拌4小时，然后与0.5ml正丁基乙烯基醚一起搅拌30分钟。将溶剂蒸发至干，剩余物用0-40-100％丙酮-己烷进行层析，得到800mg I-9，为固体。1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)10.56(br s，1H)，8.42(s，1H)，7.75(d，J＝838Hz，1H)，7.16-7.13(m，2H)，6.04(d，J＝7.1Hz，1H)，5.72-5.66(m，1H)，4.99(t，J＝9.5Hz，1H)，4.71(dd，J＝10.2，6.9Hz，1H)，4.50(d，J＝11.3Hz，1H)，4.11-4.07(m，1H)，3.94(s，3H)，3.79(d，J＝10.9Hz，1H)，3.77(s，1H)，3.20-3.07(m，2H)，2.60-2.26(m，3H)，2.08-2.04(m)，1.93-1.86(m)，1.73(dd，J＝5.5，8.1Hz，1H)，1.65-1.61(m，1H)，1.58-1.54(m，2H)，1.48(s，9H)，1.46-1.26(m)，0.89-0.820(m)。MSm/e＝780.2(MH+)。
实施例10：((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-5′-(二氟甲基)-9′-甲氧基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-10)
步骤1
在室温向中间体9-5A(实施例9步骤5的产物)(6.6g，14.92mmol)于DCM(100ml)的溶液中加入MCPBA(6.69g，29.8mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用K2CO3水溶液和Na2S2O3水溶液稀释。将DCM浓缩至约三分之一体积，将浆料用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到6.74g N-氧化物中间体，为泡沫状物。LC-MS me/＝459.2(MH+)。将粗产物原样使用。
将粗的N-氧化物(6.74g，14.70mmol)于乙酸酐(100ml，14.70mmol) 中的溶液在保持80℃(浴温)的油浴中搅拌。搅拌共1.5小时之后，将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰冷的水中。将浆料用EtOAc萃取3次，将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，通过色谱法纯化，用0-50％EtOAc-己烷洗脱，得到5.2g步骤1的固体产物：LC-MS m/e＝501.2(MH+)。
步骤2
将步骤1的产物(5.2g，10.39mmol)和LiOH·H2O(0.785g，18.70mmol)于THF(30ml)、MeOH(30.0ml)和水(30.0ml)中的溶液在0℃搅拌。将混合物在0℃搅拌2小时，在室温搅拌1小时，然后加入另外300mg LiOH·H2O(～0.7当量)。在室温再搅拌1小时后，将反应混合物用水稀释，用1N HCl酸化至pH～3。混合物用EtOAc萃取3次，将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到4.98g产物，其中乙酸酯和甲基酯均水解。LC-MS m/e＝445.2(MH+)。
在室温向酸(1.9g，4.27mmol)于甲苯(20ml)和MeOH(5ml)中的溶液中，加入2m三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(4.27ml，8.55mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，蒸发至干，剩余物通过色谱法纯化，用0-60％EtOAc-己烷洗脱，得到1.56g步骤2的固体产物。LC-MS m/e＝459.2(MH+)。
步骤3
将步骤2的产物(1.56g，3.40mmol)和戴斯-马丁氧化剂(2.165g， 5.10mmol)于DCM(30ml)中的溶液在室温搅拌1小时，然后用乙醚接着用NaHCO3水溶液和Na2S2O3水溶液稀释。将混合物搅拌10分钟，分离有机层。将水相用EtOAc萃取2次，将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。产物通过色谱法纯化，用0-60％EtOAc-己烷洗脱，得到1.45g醛中间体，为固体。LC-MS m/e＝475.2(MNa+)。
向该醛(1.45g，3.18mmol)于DCM(30ml)的溶液中，加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(1.757ml，9.53mmol)，随后加入EtOH(0.037ml，0.635mmol)，将该混合物在回流下加热过夜。LC-MS指示少量未反应的起始材料。向反应混合物中加入另1当量DEOXOFLUOR，反应在回流下再加热4小时。将反应混合物冷却至室温，并与NaHCO3水溶液一起搅拌，分离有机层。将水相用EtOAc萃取2次，将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物通过色谱法纯化，用0-60％EtOAc-己烷洗脱，得到1.21g步骤3的产物。LC-MSm/e＝501.2(M+Na)+。
步骤4
使用类似于制备实施例9步骤5的产物的程序，将步骤3的产物转化为I-10。LC-MS m/e＝m/e＝816.4(MH+)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)8.49(1H，d，J＝3.6Hz)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.29-7.26(m，2H)，6.96(1H，t，J＝54.6Hz)，6.01(1H，d，J＝6.8Hz)，5.69(1H，q，J＝8.9Hz)，5.00(1H，t，J＝9.6Hz)，4.67(1H，t，J＝8.4Hz)，4.51(1H，d，J＝11.2Hz)，4.10(1H，t，J＝9.0Hz)，4.00(3H，s)，3.84(1H，d，J＝11.2)，3.76(3H，s)，3.40(1H，q，J＝6.9Hz)，3.3-3.20(2H，m)，2.82(s，2H)，2.78(s，2H)，2.62-2.41(m)，2.33(1H，t，J＝11.6Hz)，2.21-2.20(1H，m)，2.14-2.04(m)，1.90-1.86b(2H，m)，1.74-1.71(2H，m)，1.65-1.55(2H，m)，1.49-1.41 (m)，1.37-1.27(m)，1.13-1.09(m)。
实施例11：(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2′-甲氧基-6′-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-3，5，6，7，8，9，9′，10，10′，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，8′-吡喃并[2，3-c][1，5]萘啶]-6-基氨基甲酸叔丁酯(I-11)
步骤1
在0℃向3-氨基-2-溴-6-甲氧基吡啶(10.0g，49.3mmol)于DCM(200ml)中的溶液中，加入TEA(11.0ml，79mmol)，随后加入新戊酰氯(6.67ml，54.2mmol)，将混合物升温至室温并搅拌过夜。在室温将混合物用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用DCM萃取。将合并的有机级分用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～20∶80洗脱)纯化，得到步骤1的产物(13.3g，94％产率)，为白色固体。
步骤2
在-78℃向步骤1的产物(13.9g，48.3mmol)于THF(175ml)中的溶液中，经15分钟加入1.4N仲丁基锂己烷溶液(83ml，116mmol)。在-78℃30分钟后，让混合物升温至0℃，并在0℃搅拌90分钟。然后在-78℃将草酸二乙酯(7.87ml，57.9mmol)加入到反应中，让反应慢慢升温至室温过夜。在室温将混合物倾入饱和NH4Cl水溶液中，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/DCM 80∶20～DCM洗脱)纯化，得到步骤2的为黄色油状的产物(6.99g，47％产率)。
步骤3
在室温向步骤2的产物(10.5g，34.1mmol)于EtOH(70ml)和水(70ml)的溶液中加入6N KOH(79ml，477mmol)，将该混合物升温至90℃并搅拌1小时。然后在90℃经3分钟加入乙酰氧基-2-丙酮(4.05ml，37.5mmol)，将反应搅拌1小时。该操作重复2次。将混合物从EtOH中浓缩，然后在0℃用1N HCl水溶液停止反应，直到pH～4，然后过滤并真空干燥，得到步骤3的产物(4.81g，60％产率)。
步骤4
在0℃向步骤3的产物(5.20g，22.2mmol)于THF(100ml)的溶液中，加入NBS(3.36g，18.9mmol)于THF(10ml)的溶液，该混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌30分钟。将该混合物用50％盐水停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～40∶60洗脱)纯化，得到步骤4的产物(5.50g，81％产率)。
步骤5
向密封管中的步骤4的产物(5.40g，20.1mmol)和Pd(PPh3)4(0)(1.62g，1.40mmol)于1，4-二噁烷(55ml)的溶液中，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(17.0ml，50.2mmol)，将混合物升温至110℃并搅拌3小时。加入更多的Pd(PPh3)4(400mg)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(6ml)，将该反应在110℃再搅拌4小时。将最终混合物在0℃用1N HCl水溶液(60ml)停止反应，然后在室温搅拌60分钟。混合物在室温用饱和NaHCO3水溶液(100ml)中和，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经 Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～60∶40洗脱)纯化，得到步骤5的产物(2.64g，纯度70％)，为黄色固体。
步骤6
向步骤5的产物(500mg，2.15mmol)、大环酮(1.058g，2.153mmol)和苯甲酸(263mg，2.15mmol)于MeOH(15ml)的溶液中加入吡咯烷(0.069ml，0.861mmol)和4A分子筛(1.0g)，将混合物升温至55℃并搅拌72小时。将混合物在室温用饱和NaHCO3水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～EtOAc洗脱)纯化，以洗脱顺序先后得到步骤6的产物(820mg，54％产率)和起始中间体(100mg)。
步骤7
在0℃向步骤6的产物(540mg，0.765mmol)于THF(6ml)和MeOH(6ml)的溶液中加入NaBH4(34.7mg，0.918mmol)，搅拌该混合物45分钟。将该混合物在0℃用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～EtOAc洗脱)纯化，得到步骤7的产物(460mg，85％产率)。
步骤8
向步骤7的产物(460mg，0.650mmol)于DCM(15ml)中的溶液中，加入DIPEA(0.45ml，2.60mmol)，接着加入MsCl(0.101ml，1.300mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。将混合物在室温用NH4Cl水溶液停止反应，用DCM萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将剩余物(650mg)于DMF(5ml)中的溶液用LiCl(100mg，2.36mmol)处理，并将该混合物搅拌1小时。该混合物用90％盐水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～EtOAc洗脱)纯化，得到步骤8的产物(398mg，80％纯度)。
步骤9
在-78℃向步骤8的产物(420mg，0.579mmol)于MeOH(28ml)中的溶液中，加入NiCl2·6H2O(124mg，0.521mmol)，然后加入2N LiBH4的THF溶液(0.867ml，1.74mmol)，将反应于-78℃搅拌10分钟，然后经1小时升温至0℃。将反应在0℃用饱和NaHCO3水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～20∶80洗脱)纯化，得到步骤9的产物(210mg，52％产率)。
步骤10
向步骤9的产物(210mg，0.304mmol)于THF(3ml)、MeOH(3)和水(2.5ml)的溶液中加入LiOH·H2O(21.8mg，0.911mmol)，将该反应在50℃搅拌44、时。将混合物在室温用冰冷的0.3m HCl水溶液停止反应，直到pH～3，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体酸(190mg，94％产率。向该中间体酸(190mg，0.286mmol)于THF(12ml)中的溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(139mg，0.859mmol)，将混合物升温至70℃并搅拌4小时。然后在室温加入1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(193mg，1.431mmol)和DBU(0.216ml，1.431mmol)，将该反应升温至50℃并搅拌8小时。将混合物在室温用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc99∶1～EtOAc洗脱)纯化，得到I-11(130mg，58％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.11(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90-6.95(m，3H)，5.72(m，1H)，4.95-5.10(m，2H)，4.64(m，1H)，4.44(d，J＝10.8Hz，1H)，4.18(m，1H)，4.03(s，3H)，4.00-4.10(m，1H)，3.41(d，1H)，3.20-3.30(m，2H)，2.30-2.65(m，3H)，2.48(s，3H)，2.21(m，2H)，1.72-2.00(m，5H)，1.15-1.55(m，8H)，1.44(m，3H)，1.27(s，9H)，0.80(br s，2H)；LC-MS(M+)C39H52N6O9S的计算值：780.9实测值781.2(M+H)+。
实施例12：((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6′-(二氟甲基)-2′-甲氧基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-3，5，6，7，8，9，9′，10，10′，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，8′-吡喃并[2，3-c][1，5]萘啶]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-12)
步骤1
在室温将1-(3-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1，5-萘啶-4-基)乙酮(实施例11步骤5的产物；10g，43.1mmol)、mCPBA(12.55g，56.0mmol)于DCM(200ml)中的混合物搅拌3天。将粘稠浆液与NaHCO3水溶液和Na2S2O3水溶液一起搅拌。将溶剂从水性浆液中轻轻地蒸发，将得到的固体过滤，用水随后用乙醚洗涤，真空干燥过夜，得到6.8g N-氧化物中间体，为固体。
向含有上述固体(6.3g，25.4mmol)的烧瓶中加入三氟乙酸酐(100ml，708mmol)，将混合物加热回流。置于室温过夜后，将混合物在回流下再加热1小时。将反应混合物蒸发至干。将剩余物溶于最小量的MeOH中，用NaHCO3水溶液稀释。将浆液过滤并用水洗涤。将固体悬浮在约100ml 1∶1 MeOH-DCM中，向其中加入约30g硅胶。将溶剂蒸发至干，将吸附的粗产物通过色谱法纯化，用0-3％-5％MeOH-DCM洗脱，得到3.35g深色固体的产物。LC-MS m/e＝249.16(MH+)。
步骤2
将密封管中的步骤1的产物(500mg，2.014mmol)、(6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2，5，16-三氧代1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-14a-甲酸乙酯(990mg，2.014mmol)、吡咯烷(0.080ml，1.007mmol)、苯甲酸(246mg，2.014mmol)、4A分子筛(～1g)于MeOH(10ml)中的混合物在保持～70℃(浴温)的油浴中搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH清洗。浓缩滤液并倒 入NaHCO3水溶液中。将浆料用EtOAc萃取3次，将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物通过色谱法纯化，用丙酮-己烷洗脱，得到340mg固体产物。质谱m/e实测值＝722.36(M+H)+。
步骤3
在0℃向步骤2的产物(860mg，1.191mmol)于DCM(10ml)的溶液中，加入Et3N(0.332ml，2.383mmol)，随后加入TBS-OTf(0.356ml，1.549mmol)，将该混合物在0℃搅拌。2小时后，加入另外0.3当量的TBS-OTf。将混合物再搅拌30分钟，然后用NaHCO3水溶液稀释。将浆料用EtOAc萃取3次，将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物通过色谱法纯化，用0-30％丙酮-己烷洗脱，得到570mg步骤3的固体产物。LC-MS m/e＝836.38(MH+)。
步骤4
在0℃向步骤3的产物(550mg，0.658mmol)于MeOH(4ml)和THF(1ml)中的溶液中加入NaBH4(24.89mg，0.658mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后通过先后加入丙酮和NH4Cl水溶液停止反应。将浆料用EtOAc萃取3次，将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到粗的醇，将其原样使用。
在0℃向该醇(551mg，0.658mmol)于DCM(7ml)的溶液中加入Et3N(0.275ml，1.974mmol)，接着加入MsCl(0.103ml，1.316mmol)，将混合物搅拌过夜，同时使其升温至室温。因为LC-MS指示未反应的起始材料，将反应再冷却至0℃，加入TEA(0.275ml，1.974mmol)，随后加入MsCl(0.103ml，1.316mmol)并搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤2次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到粗产物。将粗产物通过色谱法纯化，用0-30％丙酮-己烷洗脱，得到328mg步骤4的为泡沫状的产物。LC-MS m/e＝856.35(M+H)+。
步骤5
将步骤4的产物(320mg，0.374mmol)和NiCl2·6H2O(266mg，1.121mmol)于MeOH(5ml)中的混合物在室温搅拌直至固体溶解，得到澄清的溶液(～10分钟)。将溶液冷却至-78℃，一次性加入NaBH4(21.20mg，0.560mmol)，将混合物在-78℃搅拌1小时，然后加入另一份NaBH4(21.20mg，0.560mmol)。将混合物在-78℃再搅拌1小时，然后通过加入NH4Cl水溶液停止反应并升温至室温。将浆料用EtOAc萃取3次，将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物通过色谱法纯化，用0-40％丙酮-己烷(24g REDISEP柱体)洗脱，得到128mg步骤5的固体产物。LC-MS m/e＝822.51(M+H)+。
步骤6
向步骤5的产物(128mg，0.156mmol)于THF(2ml)中的溶液中，加入1m TBAF的THF溶液(0.311ml，0.311mmol)，将该混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用NH4Cl水溶液、盐水洗涤2次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。剩余物通过色谱法纯化，用0-40％丙酮-己烷(4g REDISEP柱体)洗脱，得到98mg醇中间体，为固体。LC-MS m/e＝708.37(MH+)。
在室温将上述产物(98mg，0.138mmol)和戴斯-马丁氧化剂(88mg，0.208mmol)于DCM(2ml)的中溶液搅拌1小时。将反应混合物用Na2S2O3水溶液和NaHCO3水溶液稀释，搅拌几分钟，然后用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到醛中间体，将其原样使用。
向密封管中的醛(98mg，0.139mmol)于DCM(2ml)的溶液中，加入DEOXOFLUOR(0.102ml，0.555mmol)，随后加入EtOH(1.621μl，0.028mmol)，将该混合物在保持40℃的油浴中搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤2次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将剩余物通过色谱法(4g REDISEP柱体)纯化，用0-40％丙酮-己烷洗脱，得到64mg步骤6的产物，为白色固体。LC-MS m/e＝728.42(MH+)。
步骤7
将步骤6的产物(64mg，0.088mmol)、LiOH·H2O(14.76mg，0.352mmol)于THF(0.5ml)、MeOH(0.5ml)和水(0.5ml)中的溶液在保持60℃的油浴中搅拌1小时，然后冷却至室温。将反应混合物用水稀释，用1N HCl酸化至pH～2，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到61mg步骤7的固体产物。LC-MS m/e＝644.31(M+H)+。
步骤8
将步骤7的产物(40mg，0.057mmol)和CDI(18.54mg，0.114mmol)于THF(2ml)中的混合物在保持70℃的油浴中搅拌2小时，然后冷却至室温。向其中加入1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(23.18mg，0.171mmol)，随后加入DBU(0.026ml，0.171mmol)，将该混合物在50℃搅拌3小时。然后将反应混合物置于室温过夜。将反应混合物用水稀释，用1N HCl酸化，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物通过色谱法(4g REDISEP柱体)纯化，用0-40％丙酮-己烷洗脱，得到38mg为固体的I-12。LC-MS m/e＝817.46(M+H)+。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)8.17(1H，d，J＝9.03Hz)，7.07(1H，s)，7.02(1H，d，J＝9.02Hz)，6.85(1H，t，J＝54.04Hz)，5.71(1H，q，J＝8.98Hz)，5.09-4.98(2H，m)，4.70-4.63(1H，m)，4.60(6H，s)，4.43(1H，d，J＝11.01Hz)，4.19-4.13(1H，m)，4.08(3H，m)，3.73(1H，d，J＝10.98Hz)，3.31-3.27(2H，m)，2.57(2H，dd，J＝13.60，7.19Hz)，2.41(1H，dd，J＝13.48，9.62Hz)，2.36-2.25(3H，m)，2.17(1H，s)，1.94-1.71(4H，m)，1.38-1.19(m)，0.90-0.78(m)。
实施例13：(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-5′-(3-氟苯基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基氨基甲酸叔丁酯(I-13)
步骤1
向2-氯-3-羟基-4-喹啉甲酸(5g，22.36mmol)于甲苯(93mL)/MeOH(19mL)中，逐滴加入TMS-重氮甲烷(33.5ml，67.1mmol)。发生剧烈鼓 泡，混合物开始升温。使用冰浴来冷却反应，直至加入完成。15分钟后，通过LC-MS，反应完成。然后逐滴加入AcOH，直到起泡停止。将混合物蒸发至干，得到剩余物，将其通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到步骤1的产物(5.21g，20.70mmol，93％产率)，为无色液体。MS m/e＝252(MH+)。
步骤2
在密封管中将步骤1的产物(2g，7.95mmol)、Pd(PPh3)4(459mg，0.05当量)、3-氟苯基硼酸(1.67g，11.92mmol，1.5当量)和K2CO3(4.39g，31.8mmol)于甲苯(20ml)、EtOH(10ml)和水(5ml)中的溶液用氩气鼓泡，混合物在保持～100℃(浴温)的油浴中搅拌6小时。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并蒸发至干。
剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用100％己烷～含15％EtOAc的己烷洗脱，得到2.3g步骤2的为树脂的产物。MS m/e＝312.2(MH+)。
步骤3
在-78℃步骤2的产物(3.95g，12.69mmol)于40ml DCM中的溶液中，缓慢加入1m DIBAL-H(30.5ml，30.5mmol)的甲苯溶液，然后除去冷却浴。在室温搅拌2.5小时后，将反应混合物通过加入饱和酒石酸钠钾溶液停止反应，剧烈搅拌10分钟，加入一些盐水，并将有机层分离。将水相用EtOAc萃取2次，将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到3.96粗产物，将其未经任何纯化用于下一步骤。MS：m/e＝284.2(MH+)。
步骤4
在室温向步骤3的产物(3.60g，12.69mmol)和NaHCO3(3.20g，38.1mmol)于60ml DCM中的悬浮液中，一次性加入戴斯-马丁氧化剂(8.07g，19.04mmol)，将混合物在室温搅拌。1小时后，在30％EtOAc-己烷中，TLC指示一些未反应的原料醇。向该混合物中加入另外1当量戴斯-马丁试剂，在室温继续搅拌。再搅拌30分钟后，TLC指示反应完全。将反应混合物用乙醚和Na2S2O3水溶液稀释，剧烈搅拌10分钟，并分离各层。将水相用乙醚萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗醛。
在0℃向上述产物(3.57g，12.69mmol)于60ml THF中的溶液(溶液出现混浊)中，慢慢加入3m MeMgBr乙醚溶液(8.46ml，25.4mmol)。将混合物在0℃搅拌。搅拌1小时后，加入另外05当量MeMgBr，并继续搅拌。将反应混合物用NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取3次，将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，得到粗产物。粗产物用100％己烷～30％EtOAc-己烷进行层析，得到2.21g步骤4的固体产物。MS m/e＝298.2(MH+)。
步骤5
在室温向步骤4的产物、NaHCO3(3.27g，38.9mmol)于DCM(50ml)中的混合物中，加入戴斯-马丁氧化剂(8.25g，19.44mmol)，该混合物在室温搅拌过夜。在反应过夜后，TLC指示反应完成。将反应混合物用Na2S2O3水溶液稀释，并剧烈搅拌约10分钟，分离DCM层。将水相用乙醚萃取3次，将合并的有机层用NaHCO3水溶液然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过色谱法纯化，用0-10％EtOAc- 己烷洗脱，得到2.75g步骤5的产物，为黄色结晶固体。MS m/e＝296.2(MH+)。
步骤6
在0℃向步骤5的产物(2.75g，9.31mmol)于DCM(50ml)中的溶液中，加入BBr3(3.52ml，37.2mmol)，将该混合物在室温搅拌。在1小时，LC-MS指示反应完全。将溶液在冰浴中冷却，并通过加入水小心地停止反应，分离有机层。水相用DCM萃取3次，将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过色谱法纯化，用含0-10％EtOAc的己烷洗脱，得到1.56g步骤6的产物，为黄色固体。MS m/e＝282.2(MH+)。
步骤7
在密封管中，将步骤6的产物(1.55g，5.51mmol)、Boc-4-氧代-PRO-OMe(2.68g，11.02mmol)、吡咯烷(0.182ml，2.204mmol)和3A分子筛(4g，4-8目)于MeOH(40ml)中的混合物在保持100℃的油浴中搅拌8小时。将混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并蒸发至干。将所得粗产物通过色谱法纯化，用含0-30％EtOAc的己烷洗脱，得到2.2g步骤7的产物，为非对映异构体的混合物。MS m/e＝507.2(MH+)。
步骤8
在室温向步骤7的产物(2.2g，4.34mmol)于MeOH(10ml)和THF (10ml)中的溶液中加入NaBH4(0.493g，13.03mmol)，将该混合物在室温搅拌45分钟。将反应混合物倾入NH4Cl水溶液中，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到2.25g粗醇。
在0℃向上述醇(1.8g，3.54mmol)于20ml DCM中的溶液中，加入Et3N(1.973ml，14.16mmol)和MsCl(0.552ml，7.08mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤2次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到甲磺酸酯和氯化物的混合物。
在室温向上述产物于DCM(20ml)中的溶液中加入DBU(1.067ml，7.08mmol)，将该混合物在室温搅拌36小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤2次，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过色谱法纯化，用0-30-40％EtOAc-己烷洗脱，得到315mg13-8A和698mg13-8B。13-8a的MS m/e＝491.0(MH+)。13-8B的MS m/e＝491.0(MH+)。
步骤9
在H2气球下将13-8B(730mg，1.488mmol)和10％Pd-C(140mg)于EtOAc(10ml)中的悬浮液搅拌过夜。该悬浮液通过硅藻土垫过滤并蒸发至干。将剩余物用0-40％EtOAc-己烷进行层析，得到630mg还原产物。
将上述产物(630mg，1.279mmol)于10ml 4N HCl/二噁烷和2ml MeOH中的溶液在室温
搅拌3小时，将溶剂蒸发至干，并将剩余物用甲苯和乙醚共蒸发，得到粗制的胺HCl盐。
在室温向上述产物(502mg，1.279mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酸-二环己基胺盐(868mg，1.919mmol)和DIPEA(0.670ml，3.84 mmol)于DMF(3ml)中的混合物中，加入HATU(729mg，1.919mmol)，将该混合物在室温搅拌。搅拌过夜后，将反应混合物用EtOAc稀释。将该溶液用水、盐水洗涤2次，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用0-50％EtOAc-己烷进行层析，得到650mg步骤9的产物。MS m/e＝646.4(MH+)。
步骤10
在装有冷凝器的RB烧瓶中，将步骤9的产物(650mg，1.007mmol)和LiOH·H2O(169mg，4.03mmol)于THF(3ml)、MeOH(3ml)和水(3ml)中的溶液在保持60℃的油浴中搅拌。1小时后TLC指示反应完全。将反应混合物用水稀释，用1N HCl酸化，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到610mg酸中间体。
在室温向酸中间体(610mg，0.966mmol)和(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯-盐酸盐(278mg，1.448mmol)于DMF(10ml)中的溶液中加入DIPEA(0.675ml，3.86mmol)，随后加入HATU(551mg，1.448mmol)，将该混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用EtOAc稀释，用水随后用盐水洗涤2次。将其经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用0-60％EtOAc-己烷进行层析，得到630mg步骤10的为树脂的产物。MS m/e＝769.4(MH+)。
步骤11
在室温向步骤10的产物(220mg，0.286mmol)于DCE(100ml)中的溶液中，加入1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基[2-(异丙氧基)-5-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基]亚甲基二氯化钌(II)(52.5mg，0.072mmol)，随后加入对苯醌(9.28mg，0.086mmol)。将该反应烧瓶装上冷凝器，真空脱气，并在保持65℃的油浴中搅拌3小时。向反应混合物中加入0.5ml正丁基乙烯基醚；将溶剂蒸发至干，并用0-60％EtOAc-己烷进行层析，得到123mg步骤11的为树脂的产物。MS m/e＝741.4(MH+)。
步骤12
在RB烧瓶中将步骤11的产物(570mg，0.769mmol)和LiOH·H2O(129mg，3.08mmol)于THF(2ml)、MeOH(2ml)和水(2ml)中的溶液在保持60℃的油浴中搅拌1小时，倒入水中，用1N HCl酸化并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并蒸发至干，得到480mg步骤12的固体产物。MS m/e＝713.4(MH+)。
步骤13
将步骤12的产物(340mg，0.477mmol)和CDI(155mg，0.954mmol)于THF(5ml)中的溶液在回流下加热2小时。将溶液冷却至室温，加入1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(258mg，1.908mmol)，随后加入DBU(0.288ml，1.908mmol)，将该混合物在50℃搅拌10小时，然后置于室温下2天。向反应混合物中加入几滴AcOH，并用EtOAc稀释。将该溶液用水、盐水洗涤3次，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用100％己烷～5％MeOH-DCM进行层析，得到390mg为泡沫状的I-13。1H-NMR(400mHz，丙酮-d6)8.01-7.95(m，2H)，7.82(dt，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.38(dt，J＝6.1，8.1Hz，1H)，7.16(ddt，J＝1.0，2.7，8.7Hz，1H)，6.0(d，J＝7.6Hz，1H)，5.72-5.65(m，1H)，5.0(t，J＝9.5Hz，1H)，4.68-4.64(m，2H)，4.19(t，J＝9.3Hz，1H)，3.87(d，J＝11.1Hz，1H)，3.40-3.26(m，3H)，2.61-2.49(m，5H)，2.41-2.33(m，2H)，2.08-2.04(m)，1.96-1.86(m)，1.71(dd，J＝5.5，8.0Hz，1H)，1.64-1.20(m)，1.05(s，9H)，0.89-0.82(m)。MS m/e＝830.4(MH+)。
实施例14：(2S，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-5′-(3-氟苯基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基氨基甲酸叔丁酯(I-14)
I-14使用类似于实施例13步骤9-13程序中制备I-13的程序制得。MS m/e＝830.4(MH+)。
实施例15：(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5′-(3-氟苯基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基氨基甲酸叔丁酯(I-15)
使用类似于实施例13步骤13的程序，由实施例13步骤12的产物和环丙烷磺酰胺制得I-15。MS m/e＝816.4(MH+)。
实施例16：(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-5′-环丙基-9′-甲氧基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a，-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基氨基甲酸叔丁酯(I-16)
步骤1
将5-甲氧基靛红(10g，56.4mmol)和Ca(OH)2(12.55g，169mmol)于水(150ml)中的混合物在保持80℃的油浴中搅拌1小时。然后经冷凝器加入2-溴-1-环丙基乙-1-酮(18.40g，113mmol)，同时仍在油浴中搅拌反应混合物。将浆液搅拌4小时，用水稀释，并用浓HCl酸化。将沉淀物过滤，用水、乙醚和洗涤，在真空烘箱中干燥过夜，得到10.54g步骤1的产物，为黄色固体。MS m/e＝260.2(MH+)。
步骤2
将步骤1的产物(10.5g，40.5mmol)和NBS(7.93g，44.6mmol)于THF(150ml)中的混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用Na2S2O3水溶液稀释，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用100％己烷～100％DCM进行层析，得到9.0g步骤2的产物，为黄色固体。MS m/e＝296(MH+)。
步骤3
将步骤3的产物(9g，30.6mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(20ml，59.2mmol)和Pd(PPh3)4(1.768g，1.530mmol)于二噁烷(170ml)中的混合物在回流下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，加入～200ml 1N HCl，将该混合物在室温搅拌30分钟。将溶液用水稀释，用DCM萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用0-10％EtOAc-己烷进行层析，得到5.74g步骤3的固体产物。MS m/e＝258.2(MH+)。
步骤4
在密封管中将步骤3的产物(3.5g，13.60mmol)、Boc-4-氧代-Pro-OMe(6.62g，27.2mmol)、吡咯烷(0.450ml，5.44mmol)和3A分子筛(～15g，4-8目)于MeOH(70ml)中的混合物在保持100℃的油浴中搅拌2小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH清洗，浓缩，用0-30％EtOAc-己烷进行层析，得到3.31g步骤4的产物，为非对映异构体的混合物。MS m/e＝483.2(MH+)。
步骤5
向步骤4的产物(3.3g，6.84mmol)于THF(15ml)和MeOH(15.00ml)中的溶液中，加入NaBH4(0.776g，20.52mmol)，，将该混合物在室温搅拌45分钟，倒入NH4Cl水溶液中，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到2.95g粗醇，为为非对映异构体的混合物。
在0℃向上述醇(2.97g，6.13mmol)于DCM(40ml)中的溶液中，加入TEA(3.42ml，24.52mmol)和MsCl(0.955ml，12.26mmol)。将溶液在0℃搅拌1小时，然后于室温过夜。将反应混合物用乙醚稀释，用水、NaHCO3水溶液和盐水洗涤2次。经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到粗酰氯化物中间体，将其原样使用。
将上述产物与活性炭在EtOAc中一起搅拌约15分钟，通过硅藻土垫过滤，浓缩，并立即用于该反应。将上述产品(3.08g，6.13mmol)和10％Pd/C(500mg)于EtOAc(50ml)中的悬浮液在H2气球下搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH和EtOAc清洗。将滤液用NaHCO3水溶液、盐水洗涤2次，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用0-50％EtOAc-己烷进行层析，得到1.72g步骤5的为树脂的产物。MS m/e＝469.2(MH+)。
步骤6
在室温将步骤5的产物(1.65g，3.52mmol)于4N HCl二噁烷溶液(30ml)中的溶液
搅拌1小时，用甲苯共蒸发2次，用乙醚共蒸发2次，得到粗胺 盐酸盐，将其原样使用。
在室温将上述产物(1425mg，3.52mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酸-二环己基胺盐(2390mg，5.28mmol)、HATU(2008mg，5.28mmol)和TEA(1.472ml，10.56mmol)于DMF(40ml)中的浆液搅拌2天。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用0-50-100％EtOAc-己烷进行层析，得到980mg 16-6A和700mg 16-6B。16-6A的MS m/e＝621.8(MH+)。16-6B的MS m/e＝621.8(MH+)。
步骤7
将16-6A(960mg，1.544mmol)和LiOH·H2O(259mg，6.18mmol)于THF(5ml)、MeOH(5.00ml)和水(5.00ml)中的溶液在保持60℃的油浴中搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用1N HCl酸化，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并用甲苯蒸发，得到酸。
将上述酸(930mg，1.530mmol)、(1R，2S)-1-氨基-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺(561mg，2.295mmol)HATU(873mg，2.295mmol)和TEA(0.640ml，4.59mmol)于DMF(15ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用0-30％丙酮-己烷进行层析，得到1.24g步骤7的产物。MS m/e＝833.6(MH+)。
步骤8
将步骤7的产物(1.24g，1.487mmol)，Zhan催化剂(0.273g，0.372mmol)和1，4-苯醌(0.048g，0.446mmol)于DCE(600ml)中的溶液在真空下脱气，在氩气气氛下填充。混合物在保持75℃的油浴中搅拌4小时。向反应混合物中加入1mL正丁基乙烯基醚，并在室温搅拌30分钟。将溶剂蒸发至干，将剩余物用0-30％丙酮-己烷进行层析，得到990mg，为固体的I-16化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.09(s，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.12(dd，J＝2.4，9.1Hz，1H)，6.94(d，J＝2.7Hz，1H)，6.92(s，1H)，5.72-5.65(m，1H)，5.16(d，J＝8.0Hz，1H)，4.97(t，J＝9.5Hz，1H)，4.59(t，J＝8.1Hz，1H)，4.45(d，J＝11.3Hz，1H)，4.30-4.24(m，1H)，3.90(s，3H)，3.75(d，J＝10.8Hz，1H)，3.07-3.03(m，2H)，2.57-2.52(m，2H)，2.43-2.19(m)，1.86-1.82(m)，1.74-1.67(m)，1.40(s，9H)，1.42-1.10(m)，0.89-0.74(m)。MS m/e＝805.6(MH+)。
实施例17：(2S，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-5′-环丙基-9′-甲氧基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基氨基甲酸叔丁酯(I-17)
使用类似于实施例16步骤7-8的程序，将中间体16-6B(实施例16步骤6的产物)转化为I-17。MS m/e＝806.4(MH+)。
实施例18：(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-5′-环丙基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基氨基甲酸叔丁酯(I-18)
步骤1
向带有搅拌棒的压力容器中，加入Cs2CO3(7.77g，23.84mmol)、乙酸钯(II)(0.089g，0.397mmol)、二(1-金刚烷基)-正丁基膦(以CATACXIUM A获得，0.285g，0.795mmol)、环丙基四氟硼酸钾(cyclopropyl potassium tetrafluoroborate)(1.764g，11.92mmol)和实施例13步骤1的产物(2g，7.95mmol)于甲苯(28.9ml)和水(2.89ml)中的溶液。用氩气鼓泡约2分钟后，将容器密封并加热到100℃。16小时后，将混合物冷却，加入水(100ml)，并将该混合物用EtOAc(3x75ml)萃取。将合并的有机级分用盐水(1x75mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，减压蒸发溶剂。剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到步骤1的产物(1.9g，7.38mmol，93％产率)，为琥珀色油。MS m/e＝258(MH+)。
步骤2
将DIBAL-H(15.55ml，46.6mmol)加入到步骤1的产物(4g，15.55mmol)于DCM(78mL)的搅拌、-78℃冷却的混合物中，将混合物在N2下搅拌3小时。将反应混合物用酒石酸钾钠水溶液停止反应，同时剧烈搅拌。分离各相，将水相用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到步骤2的产物(3.31g，14.44mmol，93％产率)。MS m/e＝230(MH+)。
步骤3
将NaHCO3(1.21g，14.4mmol)和戴斯-马丁氧化剂(12.25g，28.9mmol)加入到于DCM(72.2ml)中的步骤2的产物(3.31g，14.44mmol)中，该混合物在N2下搅拌过夜。当反应完成(LC-MS)时，将反应混合物倒入Na2S2O3水溶液和1N NaOH水溶液中，用DCM萃取(3x)。将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到剩余物。将剩余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到3.38g步骤3的为黄色油的产物。MS m/e＝228(MH+)。
步骤4
将MeMgBr(9.92ml，29.7mmol)加入到步骤3的产物(3.38g，14.87mmol)于THF的搅拌、冷却(-10℃)混合物中，该混合物在N2下搅拌约90分钟。将反应混合物用NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc(3x)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到步骤4的产物(3.82g，15.70mmol，106％产率)。MS m/e＝244(MH+)。
步骤5
将NaHCO3(2.67g，31.7mmol)和戴斯-马丁氧化剂(13.46g，31.7mmol)加入到步骤4的产物(3.86g，15.87mmol)于DCM的搅拌混合物中，将该混合物在N2下搅拌过夜。将反应混合物倒入Na2S2O3水溶液中，随后倒入1N NaOH水溶液，形成了大量白色沉淀物。将大量乳液从少量澄明的水相中分离，将白色糊状混合物真空过滤，将滤液(两相) 分配。将滤液的水性部分与较早收集的水相合并，用DCM萃取(3x)。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。得到4.48g橙色油。剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到步骤5的产物(2.87g，11.89mmol，75.0％产率)，为淡琥珀色油状物。MS m/e＝242(MH+)。
步骤6
将AlCl3(15.64g，117mmol)加入到步骤5的产物(2.83g，11.73mmol)于DCM(58.6ml)的搅拌、-10℃冷却的溶液中，将该混合物在N2下搅拌并升温至室温。搅拌过夜后，将反应混合物冷却至-10℃，然后用酒石酸钾钠水溶液停止反应。分离各层，水相用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到步骤6的产物(2.56g，11.26mmol，96％产率)。
步骤7
使用类似于实施例16步骤4-8的程序，将步骤6的产物转化为I-18。MS m/e＝776(MH+)。
实施例19：(2S，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-5′-环丙基-1′，1′-二氟-9′-甲氧基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基胺基甲酸叔丁酯(I-19)
步骤1
在室温将实施例16步骤4的产物(3g，6.22mmol)于DCM(30ml)中的溶液中，加入DEOXOFLUOR(5.73ml，31.1mmol)，随后加入EtOH(0.109ml，1.865mmol)，将混合物在回流下加热过夜。LC-MS指示大部分未反应的起始材料。向反应混合物中加入另外10当量的DEOXOFLUOR和0.3当量的EtOH，继续反应。反应在回流下继续3天。将反应混合物缓慢倾入NaHCO3水溶液中，用DCM萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用0-30-40％EtOAc-己烷进行层析，得到1.08g步骤1的固体产物。MS m/e＝505.2(MH+)。
步骤2
使用类似于实施例16步骤6-8的程序，将步骤1的产物转化为I-19。
实施例20：(2S，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-1′，1′-二氟-9′-甲氧基-5′-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基胺基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基氨基甲酸叔丁酯(I-20)
使用类似于实施例19的程序，将中间体9-4A(实施例9步骤4的 产物)转化为I-20。MS m/e＝806.4(MH+)。
实施例21：(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-5′-(3-氟苯基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基氨基甲酸异丁酯(I-21)
步骤1
向含有I-13(200mg，0.241mmol)烧瓶中加入4ml 4N HCl/二噁烷溶液和1ml MeOH，将该混合物在室温搅拌2小时。溶剂用甲苯共蒸发2次，用乙醚共蒸发2次，得到180mg步骤1的产物，为HCl盐。MS m/e＝730.2(MH+)。
步骤2
将步骤1的产物(50mg，0.069mmol)、氯甲酸异丁酯(0.018ml，0.137mmol)和TEA(0.038ml，0.274mmol)于DCM(1ml)中的混合物在室温搅拌2小时，然后用EtOAc稀释。将该溶液用水、盐水洗涤2次，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，通过制备TLC纯化，用5％MeOH-DCM洗脱，得到28mg I-21。MS me/＝830.4(MH+)。
实施例22：(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-5′-(3-氟苯基)-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基氨基甲酸1-甲基环丙酯(I-22)
将实施例21步骤1的产物(20mg，0.026mmol)、碳酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基1-甲基环丙基酯(8.35mg，0.039mmol)和Et3N(10.91μl，0.078mmol)于DCM(1ml)中的混合物在室温搅拌4小时，然后用EtOAc稀释。将该溶液用水、盐水洗涤2次，浓缩，并通过制备型TLC纯化，用5％MeOH-DCM洗脱，得到15mg I-22。MS m/e＝828.4(MH+)。
实施例23：(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(3叔丁基脲基)-5′-(3-氟苯基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-14a-甲酰胺(I-23)
在室温向实施例21步骤1的产物(32.2mg，0.042mmol)于DCM(2ml)中的溶液中，加入Et3N(0.029ml，0.210mmol)和异氰酸叔丁酯(12.49mg，0.126mmol)，将该混合物在室温搅拌3.5小时。向反应混合物中加入几滴AcOH，然后用EtOAc稀释。将该溶液用水、盐水洗涤3次，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用100％己烷～5％MeOH-DCM进行层析，得到34mg I-23。MS m/e＝829.4(MH+)。
实施例24：(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-5′-(3-氟苯基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5，16-二氧代-6-(3，3，3-三氟丙酰氨基(propanamido))-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-14a-甲酰胺(I-24)
将实施例21步骤1的产物(20mg，0.026mmol)、3，3，3-三氟丙酰氯(5.38μl，0.052mmol)和Et3N(10.91μl，0.078mmol)于DCM(1ml)中的混合物在室温搅拌4小时。该溶液用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤2次，浓缩，并通过制备TLC纯化，用5％MeOH-DCM洗脱，得到8mg I-24。MS m/e＝840.2(MH+)。
实施例25：(2S，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-1′，1′-二氟-5′-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氧基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基氨基甲酸叔丁酯(I-25)
将于DCM(3ml)中的(5′S)-5-甲基-1-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[吡喃并[2，3-c]喹啉-3，3′-吡咯烷]-1′，5′-二甲酸1′-叔丁基5′-甲基酯(180mg，0.422mmol)用DEOXOFLUOR(0.233ml，1.266mmol)(0.233ml，1.266mmol)于DCM(1ml)和EtOH(0.084mmol，4.9μL)中的溶液处理并在50℃加热。加入另外1.8当量的氧基-DAST和0.2当量的EtOH，并再搅拌5小时。完成后，将溶液倾入饱和NaHCO3中，在CO2逸出停止后，用DCM萃取并干燥。将粗反应混合物通过柱色谱法用50％己烷/EtOAc进行纯化，得到中间体，为非对映异构体的混合物(50mg，0.111mmol，26.4％产率)。该中间体用类似于实施例4(步骤10-13)的条件处理，得到I-25。 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.11(s，1H)，8.21(d，J＝6.66Hz，1H)， 8.00-7.96(m，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.02(br s，1H)，5.73-5.67(m，1H)，5.02-4.98(m，1H)，4.91-4.89(m，1H)，4.69-4.64(m，1H)，4.57(d，J＝11.0Hz，1H)，4.03-3.98(m，1H)，3.73(d，J＝12.0Hz，1H)，2.90-0.80(m，36H)。MS m/e＝786.4(MH+)。
实施例26：(2S，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5′-甲基-5，16-二氧代-3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基氨基甲酸叔丁酯(I-26)
步骤1
将乙酸四乙铵四水合物(1.29g，4.92mmol)溶于苯(20ml)中，装备Dean-Stark分水器(trap)，并加热至回流过夜。向乙酸四乙铵溶液的混合物中，加入(2S，6S，12Z，13aS，14aR，16aS)-2-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}-6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5，16-二氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，13a，14，16，16a-十二氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-14a，15(1H，5H)-二甲酸15-叔丁基14a-乙基酯(2.0g，2.461mmol)于苯(20ml)的溶液，将所得溶液回流1.5小时。将反应混合物冷却到室温，形成固体，将其过滤。滤液蒸发至干，将剩余物溶于MeOH(7ml)并冷却至0℃。将1N NaOH溶液(6ml)慢慢地加入到混合物中，所得混合物在0℃搅拌2小时。将反应混合物用2N HCl(水性)中和，用DCM萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，通过硅胶柱色谱法，用(0-75％)EtOAc-己烷作为流动相进行纯化，分离出为白色固体的步骤1的产物。
步骤2
在0℃向步骤1的产物(0.76g，1.28mmol)和NaHCO3(0.108g，1.28mmol)于DCM(10ml)中的悬浮液中，一次性快速加入DMP(1.5当量，Aldrich)。将所得悬浮液在室温搅拌1小时。LC-MS显示出仅有起始醇。在0℃加入第二个1.5当量的DMP(2.17g，5.12mmol)，并在室温搅拌1小时。LC-MS显示产物形成。3小时后，LC-MS显示出3∶2比例的起始材料：产物。向其中加入更多的DMP(1当量)，并在室温下搅拌过夜。然后将粗反应混合物用乙醚稀释，用1N NaOH水溶液停止反应。然后将水层用乙醚反萃取。将合并的有机层用1N HCl、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩，得到步骤2的为白色泡沫状的产物(0.728g，96％)。
步骤3
在微波小瓶中将步骤2的产物(272mg，0.460mmol)、2-甲基-3-羟基-4-酰基喹啉(143mg，0.713mmol)和哌啶(0.027ml，0.276mmol)合并于MeOH(4ml)中。然后向其中加入分子筛(250mg，4A，粉末)，将混合物在高吸光度下105℃加热30分钟。将不溶物通过过滤除去，并用乙醚进一步清洗不溶物。然后将合并的有机萃取物用水、1N NaOH水溶液(x2)、和盐水进一步洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩滤液。通过柱色谱法硅胶(ANALOGIX)的方式，用己烷：EtOAc(2∶1)进行纯化，得到步骤3的产物(52mg，0.067mmol，14.60％产率)。1H NMR指示为 非对映异构体的5∶1混合物，所述产物显示为主要的异构体。
步骤4
向步骤3的主要产物(50mg，0.065mmol)于MeOH(4ml)中的溶液中，一次性快速加入NaBH4(4.88mg，0.129mmol)。将所得混合物然后在室温搅拌1.5小时。然后除去挥发物，将得到的混合物在EtOAc和1N NaOH水溶液之间进行分配。将有机层分离，用10％HCl水溶液、1N NaOH水溶液、水和盐水进一步洗涤。将其经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩滤液，得到步骤4的产物(0.05g，100％)。
步骤5
向于CH2Cl2(4ml)中的步骤4的产物(140mg，0.180mmol)中，加入Hunig碱(0.094ml，0.541mmol)。然后将MsCl(0.021ml，0.270mmol)滴加到反应混合物中。然后将其在室温搅拌过夜。取出少量等分试样并通过LC-MS分析显示形成所需产物，但也有未反应的醇。因此，加入另外的0.04mL MsCl和0.2mL Hunig碱，并将该混合物再搅拌6小时。所得红色溶液的LC-MS显示出不再有醇。因此，真空除去挥发物，将剩余物在乙醚和水之间进行分配。将水层分离，用乙醚反萃取。将合并的有机萃取物用1N NaOH水溶液、水和盐水进一步洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩，得到粘稠的油状物。通过柱色谱法(RS-24，9∶1己烷∶EtOAc，2分钟～25分钟→7∶3EtOAc∶己烷，5分钟)的方式进行纯化，得到所需产物(105mg，0.132mmol，73.3％产 率)，为白色泡沫状物。
步骤6
向步骤5的产物(70mg，0.101mmol)于THF(2ml)和MeOH(1ml)的溶液中，加入LiOH(0.252ml，0.503mmol)。将得到的溶液在室温搅拌15小时。真空除去挥发物，将所得剩余物用0.45mL 1N HCl水溶液停止反应，用EtOAc和水稀释。将水层分离，用EtOAc回萃取。将合并的有机萃取物然后用水和盐水进一步洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩滤液，得到粗产物(57mg，0.090mmol，90％产率)。
步骤7
在密封管中将步骤6的产物(57mg，0.090mmol)溶于THF(1.5ml)中。向反应混合物中加入CDI(29.3mg，0.181mmol)，将反应加热至55℃，保持4小时。然后，向其中加入环丙基磺酰胺(43.8mg，0.361mmol)，然后加入DBU(0.054ml，0.361mmol)。将反应重新密封，搅拌，并加热至55℃过夜。将反应用NH4Cl停止反应，用DCM萃取两次。经用10％MeOH/DCM进行制备的TLC纯化，得到I-26(49mg，0.067mmol，73.9％产率)。MS m/e＝734.3(MH+)。
实施例27：(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-10′-氯-5′-(二氟甲基)-9′-甲氧基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基氨基甲酸叔丁酯(I-27)
步骤1
合成步骤1的产物的程序与合成实施例9步骤4的产物的程序相同。
步骤2
将步骤1的产物(0.68g，1.537mmol)溶解在氯仿(25ml)中，并冷却至0℃。将MCPBA(0.69g，3.07mmol)加入到混合物中，所得混合物在室温搅拌～6小时。加入EtOAc(～25ml)，将该混合物用NaHCO3水溶液(饱和)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸发溶剂，得到产物，其为化合物27-2A(～80％，LC-MS)和化合物27-2B(～20％，LC-MS)的混合物(0.67g，1.368mmol，89％产率)，并用于以下。
步骤3
将中间体27-2A和27-2B的混合物(0.62g，1.258mmol)溶于乙酸酐(11.87ml，126mmol)，并在80℃加热2小时。将反应混合物浓缩以除去乙酸酐。将剩 余物溶解在EtOAc中，用NaHCO3水溶液(饱和)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，用(0-80)％EtOAc-DCM洗脱，分离出为黄色油的产物(0.33g，0.62mmol，49％)，其为化合物27-3A和27-3B的混合物。
步骤4
将中间体27-3A和27-3B(0.31g，0.619mmol)于4N HCl二噁烷溶液(10ml)中的溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干以除去过量的酸，用甲苯(2x)然后用Et2O(2x)共蒸发，得到产物(0.26g，0.619mmol，96％产率)，其为化合物27-4A和27-4B的混合物，并原样使用。
步骤5
在室温向化合物27-4A和27-4B(0.25g，0.53mmol)、HATU(0.30g，0.53mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酸(0.36g，0.79mmol)的DMF(7ml)溶液中，加入DIPEA(0.28ml，1.59mmol)，将所得黄色溶液 在室温下搅拌过夜。
该粗反应混合物的LC-MS显示出起始材料完全消耗。将混合物冷却，用Et2O稀释，用水(2x)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸发溶剂。将粗品黄色油状物通过柱色谱法，用硅胶(RS-40)柱在ANALOGIX进行纯化，用(0-40)％EtOAc-DCM洗脱，得到为混合物的产物化合物27-5A和27-5B(0.21g，0.31mmol，57.5％)。
步骤6
将中间体27-5A和27-5B(0.21g，0.31mmol)溶于THF(2.5ml)/MeOH(2.5ml)，将LiOH(2m水溶液，0.763ml，1.526mmol)加入到该混合物中，该混合物在60℃加热1小时。LC-MS显示起始材料的完全转化。将1m HCl(水性)(0.320ml)加入到反应混合物中，将反应混合物用水(20ml)稀释。将混合物用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机级分用无水MgSO4干燥，过滤，和减压蒸发溶剂。将干燥物用甲苯然后用Et2O共蒸发，得到产物(0.173g，0.27mmol，90％)，为化合物27-6A和27-6B的混合物。
步骤7
在室温向中间体27-6A和27-6B的混合物(0.173g，0.27mmol)、HATU(0.17g，0.41mmol)和(1R，2S)-1-氨基-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺(0.10g，0.41mmol)于DMF(5ml)中的搅拌溶液中加入TEA(0.11ml，0.82mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。
粗反应混合物的LC-MS显示起始材料完全消耗。将该混合物用Et2O稀释，用水(2x)洗涤，将水层用Et2O反萃取。将合并的有机物用无水MgSO4干燥，过滤，和减压蒸发溶剂。将粗品黄色油状物通过制备TLC纯化，用40％丙酮-60％己烷为流动相，分离出产物，为化合物27-7A(0.08g，0.09mmol，34.1％)和化合物27-7B(0.06g，0.07mmol，25.5％)。非对映异构体氯代化合物(des chloro compounds)的两种异构体没有被分离，因为他们是次要产物且量很少。
步骤8
将化合物27-7A(0.08g，0.09mmol)、Zhan催化剂(0.017g，0.023mmol)、和对苯醌(3.02mg，0.028mmol)加入到DCE(47ml)的搅拌室温 溶液中。加上冷凝器，将反应加热至65℃，保持3小时。将粗反应混合物冷却至室温，经加入丁基乙烯基醚(0.5ml)停止反应。然后在真空中除去挥发物，将所得深绿色/棕色剩余物通过制备型TLC的方式，用40％丙酮-己烷为流动相，直接进行纯化，得到白色固体的产物。该产物是两种化合物的混合物，将其使用硅胶柱色谱法(RS 12g)，用(0-75)％EtOAc-DCM为流动相，进行进一步纯化，分离得到产物27-8A(0.01g，0.012mmol，12.95％)和化合物I-27(0.01g，0.012mmol，12.92％，M+H+＝831)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.12(s，1H)，7.98-7.92(m，1H)，7.36(t，1H，9.6Hz)，6.99(s，1H)，5.75-5.69(m，1H)，5.05-4.95(m，2H)，4.75-4.60(m，3H)4.48-4.38(m，2H)，2.38-2.30(m，2H)，2.24-2.11(m，2H)，C40H52ClN5O10S的精确质量计算值＝829.31，LC-MS(M+H)+＝830.6。
实施例28：[(2R，6S，12Z，13aS，14aR，16aS)-10′-氯-5′-(二氟甲基)-9′-甲氧基-14a-{[1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}-5，16-二氧代-1，1′，2′，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基]氨基甲酸叔丁酯(I-28)
在室温将中间体27-8A(实施例27，步骤8；0.01g，0.012mmol)于CH2Cl2(1ml)中的溶液用DEOXOFLUOR(4.45μl，0.024mmol)于CH2Cl2(0.25ml)中的溶液处理并搅拌2小时。LC-MS显示19％的产物和74％的起始材料。加入另外5当量的DEOXOFLUOR和0.2当量的EtOH，并在室温搅拌30分钟。LC-MS显示产物峰增加。将反应混合物在室温搅拌过夜。将饱和NaHCO3溶液(水性)加入到混合物中，在CO2逸出停止后，用DCM萃取，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥。产物通过制备TLC纯化，用45％EtOAc-55％DCM为流动相，分离出产物I-28 (0.002g，0.002mmol，16.6％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.1(s，1H)，8.07(d，J＝9.2Hz，2H)，7.40(d，1H，9.6Hz)，7.03-6.76(m，2H)，5.76-5.69(m，1H)，4.66-4.61(m，1H)，4.48(d，J＝12.4Hz，1H)，4.05(s，1H)，2.60-2.55(m，2H)，2.45-2.21(m，4H)。C40H50ClF2N5O9S的精确质量计算值＝849.3，LC-MS(M+H)+＝850.2。
实施例29：(2′R，6′S，13a′S，14a′R，16a′S，Z)-7-环丙基-14a′-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5′，16′-二氧代-3′，5′，6′，7′，8′，9′，10，10′，11，11′，13a′，14′，14a′，15′，16′，16a′-十六氢-1′H-螺[1，3]二氧杂环戊烯并(dioxolo)[4，5-f]吡喃并[2，3-c]喹啉-9，2′-环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯]-6′-基氨基甲酸叔丁酯(I-29)
步骤1
在0℃向3，4-(亚甲基二氧基基)苯胺(16.24g，118mmol)于DCM(180ml)中的溶液中加入TEA(24.8ml，178mmol)，然后加入新戊酰氯(14.6ml，118mmol)，将混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物在室温用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用DCM萃取。将合并的有机级分用饱和NaHCO3水溶液随后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～30∶70洗脱)纯化，得到步骤1的产物(18.31g，70％产率)，为浅棕色固体。
步骤2
在-78℃步骤1的产物(15.0g，67.8mmol)于THF(300ml)中的溶液中，慢慢地加入仲丁基锂(107ml，149mmol)，将混合物升温至0℃，并搅拌2小时。然后在-78℃下加入于THF(15ml)中的草酸二乙酯(12.9g，88mmol)，将反应升温至室温并搅拌1小时。将混合物在室温用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用DCM和EtOAc萃取。将合并的有机级分用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～60∶40洗脱)纯化，得到步骤2的 为黄色固体的产物(11.8g，54％产率)。
步骤3
向步骤2的产物(14.0g，43.6mmol)于DME(60ml)中的溶液中加入12N HCl(50ml，43.6mmol)，将混合物升温至80℃并搅拌6小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，从DME中浓缩，然后经冰冷却过夜。将固体过滤并真空干燥，得到步骤3的产物(6.40g，77％产率)。
步骤4
向步骤3的产物(6.40g，33.5mmol)于水(150ml)中的溶液中，加入Ca(OH)2(7.44g，100mmol)，将混合物升温至80℃并搅拌1小时。然后在室温加入2-溴-1-环丙基乙-1-酮(13.10g，80mmol)，将反应升温至80℃并搅拌3.5小时。将混合物冷却至0℃，慢慢加入冰冷的10％HCl，将反应置于冰上30分钟，然后将固体过滤并在真空中干燥，得到步骤4的产物(7.87g，86％产率)。
步骤5
在0℃向步骤4的产物(7.87g，28.8mmol)于THF(240ml)中的溶液中，慢慢地加入NBS(4.87g，27.4mmol)于THF(24ml)中的溶液，将该混合物在0℃搅拌1小时，随后在室温搅拌9分钟。将混合物倒入饱和盐水中，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用DCM/EtOAc 99∶1～80∶20洗脱)纯化，得到步骤5的产物(3.26g，37％产率)。
步骤6
向步骤5的产物(2.60g，8.44mmol)和Pd(PPh3)(975mg，0.844mmol)于1，4-二噁烷(32ml)的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(7.12ml，21.1mmol)，将混合物升温至110℃并搅拌2小时。加入更多的Pd(PPh3)4(150mg)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2ml)，将该反应在110℃再搅拌9小时。将最终混合物在室温用1N HCl水溶液(1ml)停止反应，并搅拌1.5小时。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取。将合并的有机级分用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～60∶40洗脱)纯化，得到步骤6的为黄色固体的产物(1.36g，59％产率)。
步骤7
向步骤6的产物(293mg，1.080mmol)、大环酮(531mg，1.080mmol)和苯甲酸(132mg，1.080mmol)于MeOH(9ml)中的溶液中，加入吡咯烷(0.0345ml，0.432mmol)和4A分子筛(600mg)，将混合物升温至60℃并搅拌72小时以上。将混合物在室温用饱和NaHCO3水溶液和盐水停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分用饱和盐水和水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～EtOAc洗脱)纯化，以洗脱顺序得到步骤7的为黄色固体的产物(360mg，45％产率)，随后得到起始材料步骤6的产物(60mg)。
步骤8
在0℃向步骤7的产物(330mg，0.443mmol)于THF(3ml)和MeOH(3ml)的溶液中加入NaBH4(20.1mg，0.532mmol)，将该混合物搅拌45分钟。在0℃将该混合物用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到步骤8的产物(330mg，100％产率)。
步骤9
向步骤8的产物(330mg，0.442mmol)于DCM(10ml)的溶液中，加入DIPEA(0.231ml，1.326mmol)，随后加入MsCl(0.055ml，0.707mmol)，将该混合物搅拌2小时。加入更多的DIPEA(0.231ml，1.326mmol)和MsCl(0.055ml，0.707mmol)，将该反应再搅拌2小时。然后加入LiCl(56.2mg，1.326mmol)，随后加入DMF(1.0ml)，将该反应搅拌过夜。将混合物在室温用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到步骤9的粗产物步骤9(340mg)，为粗品。
步骤10
在-78℃向步骤9的粗产物(340mg，0.444mmol)于MeOH(20ml)中的溶液中，加入NiCl2·6H2O(106mg，0.444mmol)，随后加入LiBH4(0.44ml，0.889mmol)将该混合物搅拌1小时。在-78℃加入更多的LiBH4(0.44ml，0.889mmol)，将反应搅拌1小时，然后升温至0℃，保持30分钟。将最终混合物在0℃用饱和NaHCO3水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～60∶40洗脱)纯化，得到步骤10的为白色固体的产物(130mg，40％产率)。
步骤11
向步骤10的产物(120mg，0.164mmol)于THF(3.5ml)、MeOH(3.5ml)和水(2.5ml)中的溶液中，加入LiOH·H2O(34.5mg，0.821mmol)，将该混合物升温至50℃并搅拌5小时。将混合物在室温用冰冷的0.2N HCl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体酸(120mg，100％产率)。向该中间体酸(120mg，0.171mmol)于THF(6ml)中的溶液中加入羰基二咪唑(55.4mg，0.341mmol)，并将混合物升温至70℃并剧烈搅拌4小时。加入更多的羰基二咪唑(20mg)，将该反应在70℃搅拌1小时。然后在室温加入1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(92mg，0.683mmol)，随后加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.103ml，0.683mmol)，将反应升温至50℃并搅拌9小时。将混合物在室温用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。 将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～50∶50洗脱)纯化，得到为白色固体的I-29(70mg，50％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(s，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，6.76(s，1H)，5.71(m，1H)，4.95-5.05(m，2H)，4.61(m，1H)，4.40-4.55(m，3H)，4.27(m，1H)，4.11(m，1H)，3.73(d，J＝10.8Hz，1H)，3.25-3.35(m，2H)，2.50-2.60(m，2H)，2.30-2.45(m，3H)，2.15-2.25(m，2H)，1.70-1.95(m，4H)，1.20-1.65(m，8H)，1.47(s，3H)，1.32(s，9H)，0.77-0.92(m，6H)；LC-MS(M+)C42H53N5O10S的计算值：819.3 实测值820.0。
实施例30：((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-5′-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-9′-(2，2，2-三氟乙氧基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-30)
步骤1
将5-羟基靛红(9.38g，57.5mmol)和KOH 6N(96ml，575mmol)于水(80ml)中的混合物升温至85℃并搅拌2小时。然后每次在93℃加入乙酰氧基-2-丙酮(6.21ml，57.5mmol)3次(总数3当量)，随后在93℃搅拌1小时。将粗物从EtOH中浓缩，然后在室温用1N HCl水溶液缓慢得停止反应，直到pH～2，在冰浴中冷却15分钟。将析出的固体过滤，用水清洗，在高真空下干燥，得到步骤1的产物(6.09g，48％产率)。
步骤2
在0℃向步骤1的产物(3.20g，14.6mmol)于DMF(35ml)中的溶液中，分批加入于己烷中的60％氢化钠(1.17g，29.2mmol)，随后加入DMSO(5ml)，将混合物搅拌30分钟。然后在0℃加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(2.42ml，16.8mmol)，将反应升温至室温并搅拌3小时。将该混合物在0℃用1N HCl停止反应，直到pH～2，用水稀释，然后过 滤，用水清洗。将产物在80℃高真空下干燥过夜，得到步骤2的为黄色固体的产物(4.55g)。
步骤3
在室温向步骤2的产物(4.95g，16.4mmol)于THF(50ml)中的溶液中加入NBS(3.51g，19.7mmol)，将该混合物搅拌3小时。将混合物在室温用饱和盐水停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将反应物溶于DCM中，过滤固体，得到第一批所需的化合物。将滤液真空浓缩，并通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～30∶70洗脱)进行纯化。将所得纯化的物质与第一批固体集合，得到步骤3的产物(2.91g，53％产率)。
步骤4
在室温向步骤3的产物(3.21g，9.55mmol)和Pd(PPh3)4(1.10g，0.955mmol)于二噁烷(40ml)中的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(7.42ml，21.97mmol)，将混合物升温至110℃并搅拌过夜。将混合物在室温用1N HCl水溶液停止反应并搅拌90分钟。将反应物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～EtOAc洗脱)纯化，得到步骤4的为褐色固体的产物(1.29g，45％产率)。
步骤5
在室温向步骤4的产物(500mg，1.67mmol)、和大环酮(821mg， 1.671mmol)和苯甲酸(204mg，1.67mmol)于MeOH(15ml)中的溶液中，加入吡咯烷(0.053ml，0.668mmol)和4A分子筛(～1g)，将混合物升温至55℃并搅拌72小时。将混合物在室温用饱和NaHCO3水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～EtOAc洗脱)纯化，得到步骤5的为黄色泡沫状的产物(875mg，68％产率)。
步骤6
在0℃向步骤5的产物(875mg，1.13mmol)于THF(6ml)和MeOH(6ml)中的溶液中，
加入NaBH4(51.4mg，1.36mmol)，将该混合物搅拌45分钟。将混合物在室温用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到步骤6的产物(880mg，100％产率)。
步骤7
在-10℃向步骤6的产物(880mg，1.14mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.388mg，0.011mmol)于DCM(25ml)中的溶液中，加入DIPEA(0.593ml，3.41mmol)，随后慢慢地加入MsCl(0.142ml，1.82mmol)，将混合物经30分钟升温至室温，然后搅拌3小时。然后加入更多的DIPEA(0.3ml)和MsCl(0.070ml)，将反应再搅拌5小时。在室温将最终混合物用EtOAc和饱和NH4Cl水溶液稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到步骤7的粗产物(980mg)。
步骤8
在-78℃向步骤7的产物(660mg，0.832mmol)于MeOH(25ml)中的溶液中，加入NiCl2·6H2O(198mg，0.832mmol)，然后加入2N LiBH4的THF溶液(1.66ml，3.33mmol)。将反应搅拌15分钟，然后在-78℃用饱和NaHCO3水溶液停止反应。将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～20∶80洗脱)纯化，得到步骤8的产物(309mg，49％产率)。
步骤9
在室温向步骤8的产物(361mg，0.476mmol)于THF(10ml)、MeOH(10ml)和水(7ml)中的溶液中，加入LiOH·H2O(59.9mg，1.427mmol)，将混合物升温至55℃并搅拌6小时。将混合物在室温用冰冷的0.2N HCl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体酸(325mg，93％产率)。在室温向该中间体酸(325mg，0.445mmol)于THF(12ml)中的溶液中加入羰基二咪唑(144mg，0.889mmol)，将混合物升温至70℃并搅拌4小时。然后在室温加入1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(240mg，1.779mmol)和DBU(0.268ml，1.779mmol)，将该反应升温至50℃并搅拌3小时。将混合物在室温用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～20∶80洗脱)纯化，得到为无色泡沫状的I-30(295mg， 78％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.10(s，1H)，7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.22(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.91(s，1H)，5.71(m，1H)，4.95-5.05(m，2H)，4.61(m，1H)，4.40-4.55(m，4H)，4.17(m，1H)，3.70(d，J＝10.8Hz，1H)，3.00-3.10(m，2H)，2.45-2.60(m，2H)，2.47(s，3H)，2.25-2.40(m，4H)，1.65-1.95(m，5H)，1.20-1.50(m，8H)，1.46(m，3H)，1.30(s，9H)，0.80(br s，2H)。
实施例31：((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-7′-氯-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-31)
步骤1
在100℃向聚磷酸(70g)的充分搅拌的溶液中，逐滴加入4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(19.6ml，133mmol)，将混合物搅拌15分钟。然后在100℃下逐滴加入2-氯苯胺(14ml，133mmol)，将反应升温至150℃并搅拌3小时。在室温将浆料缓慢地倒入冰冷的水中，然后在室温搅拌过夜。过滤混合物，将固体溶于1∶1的DCM/MeOH中，浓缩至～20ml，然后倾入己烷(700ml)中。将得到的固体过滤，用己烷清洗，真空干燥，得到步骤1的产物(21.35g，65％产率)。
步骤2
在室温向步骤1的产物(10g，40.4mmol)于MeCN(250ml)中的溶液中加入三溴氧化磷(13.32g，46.4mmol)，将混合物升温至回流，并搅拌90分钟。在室温将混合物倾入饱和NaHCO3水溶液，用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～50∶50洗脱)纯化，得到步骤2的为白色固体的产物(12.5g，100％产率)。
步骤3
在-30℃向DIPA(4.06ml，28.7mmol)于THF(25ml)的溶液中，加入2.5N正丁基锂的己烷溶液(11.04ml，27.6mmol)，将混合物升温至0℃并搅拌10分钟。然后在-78℃加入于THF(20ml)中的步骤2的产物(7.14g，23.00mmol)，将反应搅拌90分钟。然后在-78℃加入硼酸三甲酯(3.85ml，34.5mmol)，将反应搅拌3小时。在-78℃将混合物用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc99∶1～20∶80洗脱)纯化，得到步骤3的产物(5.47g，67％产率)以及1.73g起始材料。
步骤4
向步骤3的产物(4.58g，12.9mmol)中加入0.103N mCPBA的DCM溶液(144ml，14.9mmol)，将反应搅拌过夜。将反应用EtOAc稀释，倒入2∶1的饱和NH4Cl水溶液/5％Na2S2O3水溶液中，用EtOAc萃取。将合并的有机级分用饱和NH4Cl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～50∶50洗脱)纯化，得到步骤4的为黄色固体的产物(3.27g，77％产率)。
步骤5
在室温向步骤4的产物(6.13g，18.8mmol)和Pd(PPh3)4(1.085g，0.939mmol)于二噁烷(85ml)中的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(12.7ml，37.6mmol)，将混合物升温至110℃并搅拌过夜。将混合物在室温用1N HCl水溶液(60ml)停止反应，并搅拌3小时。将该混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～50∶50洗脱)纯化，得到步骤5的为黄色固体的产物(4.37g，80％产率)。
步骤6
在室温向步骤5的产物(450mg，1.554mmol)、大环酮(764mg，1.554mmol)和苯甲酸(190mg，1.554mmol)于MeOH(12ml)中的溶液中，加入吡咯烷(0.050ml，0.621mmol)和4A分子筛(～1g)，将混合物升温至60℃并搅拌72小时。将混合物在室温用饱和NaHCO3水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(洗脱用己烷/EtOAc 99∶1～40∶60)纯化，得到步骤6的为黄色泡沫状的产物(799mg，67％产率)。
步骤7
在0℃向步骤6的产物(799mg，1.05mmol)于THF(6ml)和MeOH(6ml)中的溶液中，加入NaBH4(47.5mg，1.26mmol)，将该混合物搅拌1小时。在0℃将该混合物用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到步骤7的为黄色泡沫状的产物(810mg，100％产率)。
步骤8
在0℃向步骤7的产物(222mg，0.290mmol)于DCM(6ml)中的溶液中，加入MsCl(0.045ml，0.580mmol)，接着加入DIPEA(0.202ml，1.16mmol)，将该混合物升温至室温并搅拌过夜。加入更多的MsCl(0.020ml)和DIPEA(0.070ml)，将该混合物搅拌6小时。将混合物在室温用饱和NaHCO3水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(ISCO 24g，用己烷/EtOAc 99∶1～30∶70洗脱)纯化，得到步骤8的产物(139mg，61％产率)。
步骤9
在-78℃向步骤8的产物(139mg，0.177mmol)于MeOH(9ml)中的溶液中，加入NiCl2·6H2O(39.2mg，0.165mmol)，然后加入2N LiBH4的THF溶液(0.266ml，0.532mmol)。将反应经1小时升温至0℃，然后在该温度下搅拌15分钟。将该混合物在0℃用饱和NaHCO3水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(洗脱用己烷/EtOAc 99∶1～20∶80)纯化，得到步骤9的产物(65.6mg，49％产率)。
步骤10
在室温向步骤9的产物(65.6mg，0.088mmol)于THF(1.2ml)、MeOH(1.2ml)和水(3ml)中的溶液中，加入LiOH·H2O(11.0mg，0.263mmol)，将混合物在40℃搅拌过夜。将混合物真空浓缩，然后在室温用冰冷的0.2N HCl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分 经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体酸(63.4mg，100％产率)。在室温向该中间体酸(63.4mg，0.088mmol)于THF(2.5ml)中的溶液中加入羰基二咪唑(28.5mg，0.176mmol)，将混合物升温至70℃并搅拌5小时。然后在室温加入1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(47.5mg，0.352mmol)和DBU(0.053ml，0.352mmol)，将该反应升温至50℃并搅拌8小时。将混合物在室温用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～EtOAc洗脱)然后通过硅胶上的制备TLC(用己烷/丙酮6∶4洗脱)进行纯化，得到为白色固体的I-31(7.8mg，11％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.11(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(t，J＝8.4Hz，1H)，6.84(s，1H)，5.72(m，1H)，4.95-5.07(m，2H)，4.62(m，1H)，4.46(m，1H)，4.13(m，1H)，3.70(d，J＝10.8Hz，1H)，3.15-3.35(m，2H)，2.45-2.65(m，2H)，2.25-2.40(m，4H)，1.65-1.95(m，5H)，1.20-1.50(m，8H)，1.48(m，3H)，1.25(s，9H)，0.82(br s，2H)；LC-MS(M+)C39H47ClF3N5O8S的计算值837.3实测值782.0(M+H-tBu)+。
实施例32：((1′R，2S，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-1′-氟-5′-异丙基-9′-甲氧基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-32)
步骤1
在室温向实施例2步骤3的产物(325mg，1.25mmol)、大环酮(616mg，1.25mmol)和苯甲酸(153mg，1.25mmol)于MeOH(10ml)中的溶液中，加入吡咯烷(0.040ml，0.50mmol)和分子筛(4A，～1g)，将混合物升温至60℃并搅拌72小时。将混合物在室温用饱和NaHCO3水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～40∶60洗 脱)纯化，得到步骤1的为黄色泡沫状的产物(686mg，75％产率)。
步骤2
在0℃向步骤1的产物(686mg，0.94mmol)于THF(5ml)和MeOH(5ml)中的溶液中，加入NaBH4(42.5mg，1.12mmol)，将混合物搅拌1小时。将该混合物在0℃用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到步骤2的为黄色泡沫状的产物(671mg，98％产率)。
步骤3
在0℃向步骤2的产物(671mg，0.91mmol)于DCM(9ml)中的溶液中，加入DEOXOFLUOR(0.20ml，1.10mmol)和EtOH(0.005ml)，将该混合物升温至室温，并搅拌过夜。将混合物在室温用饱和NaHCO3水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～50∶50洗脱)纯化，以洗脱顺序先后得到中间体32-3A(301mg，45％产率)和中间体32-3B(241mg，36％产率)。
步骤4
在室温向步骤3的中间体32-3A(301mg，0.408mmol)于THF(5ml)、MeOH(5ml)和水(3ml)中的溶液中，加入LiOH·H2O(51.4mg，1.23mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。加入更多的LiOH·H2O(15mg)，并将该反应在室温再搅拌2小时。将混合物真空浓缩，然后在室温用冰冷的0.2N HCl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体酸(263mg，91％产率)。在室温向该中间体酸(263mg，0.371mmol)于THF(10ml)中的溶液中加入羰基二咪唑(120mg，0.742mmol)，将混合物升温至70℃并搅拌6小时。然后在室温加入1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(201mg，1.48mmol)和DBU(0.22ml，1.48mmol)，将该反应升温至50℃并搅拌8小时。将混合物在室温用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/丙酮99∶1～50∶50洗脱)纯化，得到为白色固体的I-32(231mg，75％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H)，7.90(d，J＝10.0Hz，1H)，7.20(m，2H)，6.86(s，1H)，6.13和6.00(br s，1H)，5.71(m，1H)，5.17(m，1H)，5.01(m，1H)，4.50(m，1H)，4.36(m，1H)，3.94(s，3H)，3.99(d，J＝11.2Hz，1H)，3.43(m，1H)，2.50-2.75(m，2H)，2.44(m，1H)，2.30(m，1H)，1.72-1.95(m，4H)，1.50-1.70(m，2H)，1.20-1.50(m，8H)，1.43(s，3H)，1.39(s，9H)，0.80(br s，2H)；LC-MS(M+)C42H56FN5O9S的计算值825.38实测值826.2[M+H]+。
实施例33：((2S，6S，13aS，14aR，16aS，z)-10′-氟-2′-甲氧基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-6′-(三氟甲基)-3，5，6，7，8，9，9′，10，10′，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，8′-吡喃并[2，3-c][1，5]萘啶]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-33)
步骤1
在室温5-氨基-2-甲氧基吡啶(25g，201mmol)于道氏热载体(DOWTHERM)(250ml)中的溶液中，加入4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(32.6ml，222mmol)，将该混合物升温至回流(250℃)并搅拌7小时。将混合物冷却至室温过夜，然后通过烧结盘过滤，用己烷清洗，得到粗固体。滤液通过硅胶上的柱色谱法进行纯化，用己烷洗脱，以除去DOWTHERM。然后将粗固体加入到同一柱上，随后通过己烷～己烷/EtOAc 10∶90洗脱进行纯化，得到步骤1的产物(18.3g，37％)。
步骤2
在0℃向步骤1的产物(13.2g，54.1mmol)于DMF(100ml)中的溶液中，缓慢加入PBr3(6.10ml，64.9mmol)，将混合物经1小时升温至40℃，然后在此温度下搅拌过夜。在0℃将该混合物用水(50ml)停止反应，慢慢加入NaHCO3，直到pH～7。将混合物通过烧结盘过滤，用水清洗，将所得固体真空干燥，得到步骤2的为白色固体的产物(12.7g，77％)。
步骤3
在-78℃向步骤2的产物(15.9g，51.8mmol)于THF(200ml)中的溶液中，经30分钟慢慢加入1.8m LDA的己烷溶液(115ml，207mmol)，将混合物在-78℃搅拌2小时。加入硼酸三甲酯(46.3ml，414mmol)，将该反应在-78℃搅拌2小时，然后升温至室温过夜。在0℃将最终混合物倒入冰冷的1N HCl水溶液(200ml)中，用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到步骤3的粗产物(22.7g)。
步骤4
在室温向步骤3的粗产物(18.2g，51.8mmol)于MeCN(400ml)中的溶液中加入70％mCPBA(13.40g，78mmol)，将该混合物搅拌15分钟。然后在室温加入固体NaHCO3(6.53g，78mmol)，将反应搅拌过夜。将混合物在室温用水(200ml)停止反应，用NaHSO3(3.77g，36.2mmol)处理，并用EtOAc萃取。将合并的有机级分用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品1。将合并的水层用浓HCl缓慢酸化至pH＝4-5，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品2。将粗品1和2合并，并通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～己烷/EtOAc 20∶80，然后用DCM～DCM/EtOAc 50∶50洗脱)进行纯化。将纯化的级分用EtOAc稀释，用1∶1的饱和NaHCO3水溶液/盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到步骤4的产物(8.7g，51％)。
步骤5
在室温向步骤4的产物(3.30g，10.2mmol)和Pd(PPh3)4(1.18g，1.02mmol)于1，4-二噁烷(30ml)中的溶液中，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(10.4ml，30.6mmol)，将混合物升温至110℃并搅拌过夜。在0℃将该混合物用1N HCl水溶液(100ml)停止反应，并在室温搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，直至pH～7，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷～己烷/EtOAc 50∶50洗脱)纯化，得到步骤5的产物(2.07g，71％)。
步骤6
在室温向步骤5的产物(520mg，1.82mmol)、大环酮(893mg，1.82mmol)和苯甲酸(222mg，1.82mmol)于MeOH(12ml)中的溶液中，加入吡咯烷(0.145ml，1.82mmol)和分子筛(4A，～1g)，将混合物升温至65℃并搅拌48小时。将混合物在室温用饱和NaHCO3水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～EtOAc洗脱)纯化，以洗脱顺序先后得到起始材料(131mg)和步骤6的粗产物(664mg，48％产率)。
步骤7
在0℃向步骤6的粗产物(664mg，0.87mmol)于THF(5ml)和MeOH(5ml)中的溶液中加入NaBH4(39.7mg，1.05mmol)，并搅拌该混合物1小时。在0℃将该混合物用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～EtOAc洗脱)纯化，得到步骤7的为黄色泡沫状的产物(228mg，34％产率)。
步骤8
在0℃向步骤7的产物(228mg，0.299mmol)于DCM(4ml)中的溶液中，加入DEOXOFLUOR(0.066ml，0.359mmol)和EtOH(0.005ml)，将该混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物在室温用饱和NaHCO3水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/EtOAc 99∶1～EtOAc洗脱)纯化，得到步骤8的产物(66.9mg，29％产率)，其为苄基氟非对映异构体～1∶1的混合物。
步骤9
向步骤8的产物(66.9mg，0.088mmol)于THF(1.2ml)、MeOH(1.2ml)和水(0.7ml)中溶液中，加入LiOH·H2O(18.38mg，0.438mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩，然后在室温用冰冷的0.2N HCl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体酸(68.5mg)。
在室温向该中间体酸(68.5mg，0.093mmol)于THF(2.5ml)中的溶液中，加入羰基二咪唑(30.2mg，0.186mmol)，将混合物升温至70℃并搅拌6小时。然后在室温加入1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(50.3mg，0.372mmol)和DBU(0.056ml，0.372mmol)，将该反应升温至45℃并搅拌过夜。将混合物在室温用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(用己烷/丙酮99∶1～50∶50洗脱)纯化，得到无色油状 的I-33(33.9mg，43％产率)，其为苄基氟非对映异构体～1∶1的混合物。 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.15和10.07(s，1H)，8.21(d，1H)，7.08(d，1H)，6.88(s，1H)，6.55和6.43(br d，1H)，5.70(m，1H)，5.26(d，1H)，4.95-5.05(m，2H)，4.72(m，1H)，4.45-4.65(m，2H)，4.36(m，1H)，4.07(m，1H)，3.90和3.74(d，1H)，2.25-2.75(m，5H)，1.60-1.95(m，6H)，1.15-1.55(m，8H)，1.57(m，3H)，1.39(s，9H)，0.80(br s，2H)；LC-MS(M+)C39H48F4N6O9S的计算值852.31实测值853.2。
实施例34：((2R，6S，13aR，14aR，16aS)-9′-甲氧基-5′-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，12，13，13a，14，14a，15，16，16a-十八氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-34)
在H2气球下将I-9(260mg，0.333mmol)、10％Pd/C(26mg)于EtOAc(6ml)中的悬浮液搅拌。在4小时，LC-MS指示没有产品形成。将混合物通过硅藻土垫过滤，蒸发至干，在H2气球下再次与60mg 10％Pd/C在5ml MeOH中一起搅拌5小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并蒸发至干。将粗产物通过SFC色谱法接着通过硅胶色谱法进行纯化，用0-40-100％丙酮-己烷洗脱，得到54mg I-34。LC-MS：m/e＝782.2(MH+)。
实施例35：((2R，6S，13aR，14aR，16aS)-9′-甲氧基-5′-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，12，13，13a，14，14a，15，16，16a-十八氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯(I-35)
使用类似于实施例20的程序，将I-34转化为I-35。LC-MS：m/e＝836.2(MH+)。
实施例36：((1′R，2S，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-5′-乙基-1′-氟-9′-甲氧基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸新戊酯(I-36)
步骤1
将5-甲氧基靛红(7g)于150ml水中的溶液用Ca(OH)2(6.65g)处理，并在80℃加热1小时。将反应混合物用2-溴丁酮(11.93g)处理，并在80℃搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，用浓HCl酸化，直到水层变成酸性。将沉淀的固体过滤，广泛干燥，得到步骤1的为白色固体的产物(7.4g，76％)。
步骤2
在室温将步骤1的产物(6.08g，24.59mmol)于THF(60ml)中的溶液用NBS(4.38g，24.59mmol)处理并搅拌1小时。用45％EtOAc/己烷进行TLC。蒸发除去溶剂，加入EtOAc，将得到的溶液用水和盐水洗涤，除去溶剂，得到5.99g粗制的褐色固体。在用25％EtOAc/己烷进行TLC后，将粗固体在ANALOGIX上用120g REDISEP柱，用0-60％EtOAc/己烷洗脱，进行纯化。分离出4.93g步骤2的为浅棕色固体的产物(71％)。
步骤3
将步骤2的产物(4.92g，17.44mmol)于二噁烷(98ml)中的溶液用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(11.78ml，34.9mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.224g，1.744mmol)处理，并在N2气氛下在115℃油浴中加热3小时。将反应混合物冷却，用HCl水溶液(1m，100ml)处理，并在室温搅拌1小时。将反应混合物用125ml NaHCO3调至碱性，用EtOAc萃取。在用5％EtOAc/DCM进行TLC后，将粗固体在ANALOGIX上用220g REDISEP柱，用0-15％EtOAC/DCM洗脱，进行纯化。分离出3.69g步骤3的为浅绿黄色固体产物(86％)。
步骤4
向反应管中装入苯甲酸(149mg，1.221mmol)、步骤3的产物(329mg，1.343mmol)和分子筛(600mg)。将管密封，加入(6S，12Z，13aS，14aR，16aS)-6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，5，16-三氧代-1，2，3，6，7，8，9，10，11，13a，14，15，16，16a-十四氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-14a(5H)-甲酸乙酯(600mg，1.221mmol)于MeOH(4882μl)中的溶液，然后加入吡咯烷(40.8μl，0.488mmol)。将混合物搅拌(55℃油浴)过夜。TLC(含40％EtOAc的DCM)显示剩余少量的起始材料。将混合物用DCM(50ml)稀释，并通过过滤除去固体。滤液在旋转蒸发仪(ROTAVAP)中浓缩，将剩余物溶于EtOAc(100ml)。将有机层用半饱和的NaHCO3(20ml)、和盐水(20ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪中浓缩。剩余物在gold cap(金帽)REDISEP(120g)硅胶柱(梯度：含0-40％EtOAc的DCM)上纯化，得到步骤4的为白色粉末的产物(470mg，0.654mmol，53.6％产率)。
步骤5
在RB烧瓶中装入步骤4的产物(450mg，0.626mmol)于无水THF(4695μl)和MeOH(1565μl)中的溶液。将混合物在冰-水浴中冷却，用NaBH4(26.1mg，0.689mmol)处理。30分钟后，TLC显示反应完全。在0℃将反应通过加入饱和NH4Cl水溶液(5ml)停止反应，并搅拌15分钟。将混合物用EtOAc(50ml)和水(5ml)稀释。分离后，将有机层用半饱和NaHCO3水溶液(10ml)、和盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪中浓缩，得到步骤5的为白色粉末的粗产物(455mg，0.631mmol，101％产率)。将粗品按原样使用。
步骤6
在RB烧瓶中装入步骤5的非对映异构体醇产物(360mg，0.499mmol)于无水DCM(9988μl)中的溶液。将溶液在冰-水浴中冷却，用DEOXOFLUOR(184μl，0.999mmol)处理。1小时后LC-MS和TLC显示没有起始材料。将该反应通过小心地加入饱和NaHCO3水溶液(15ml)停止反应。将产物萃取到EtOAc(50ml)中。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪中浓缩。剩余物在gold cap Redisep(40g)硅胶柱(梯度：含0～60％EtOAc的DCM)上纯化，得到相应的非对映异构体产物。36-6B极性较小(110mg，0.152mmol，30.5％产率)；36-6A极性较大(140mg，0.194mmol，38.8％产率)。
步骤7
在RB烧瓶中装入乙基酯36-6B(140mg，0.194mmol)和LiOH·H2O(40.6mg，0.968mmol)。加入THF(3ml)、MeOH(1ml)和水(1ml)，将该混合物加热(40℃油浴)，并通过LC-MS监控。4小时后，将反应通过加入0.5m HCl水溶液(10ml)停止反应。将产物萃取到EtOAc(2x 20ml)中。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪中浓缩，得到步骤7的为白色粉末的粗产物(133mg，0.191mmol，99％产率)。将产物用甲苯(3x 5ml)共沸干燥，且未经进一步纯化地使用。
步骤8
向反应管中装入CDI(56.0mg，0.345mmol)并密封。通过注射器加入步骤7的甲酸产物(120mg，0.173mmol)于无水THF(1727μl)中的溶液。将管加热(75℃油浴)3小时。冷却至室温后，依次加入1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(70.0mg，0.518mmol)于无水THF(1ml)中的溶液和DBU(77μl，0.518mmol)。将管加热(55℃油浴)过夜。LC-MS显示剩余非常少的起始材料。将混合物用EtOAc(20ml)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(2x5ml)和盐水(5ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪中浓缩。剩余物在gold cap Redisep(24g)硅胶柱(梯度：含0～40％丙酮的己烷)上纯化，得到步骤8的为白色粉末的产物(94mg，0.116mmol，67.0％产率)。
步骤9
将N-Boc保护的步骤8的产物(87mg，0.107mmol)溶于4m HCl二噁烷溶液(5ml，20.00mmol)。将反应混合物搅拌并通过LC-MS监测。2小时后，不再剩余起始材料。将混合物浓缩至干，得到粗品胺盐酸盐(81mg，0.108mmol，101％产率)，为白色粉末。未进行进一步纯化。
在RB烧瓶中装入胺盐酸盐(80mg，0.107mmol)于无水DCM(2ml)中的溶液，并在冰-水浴中冷却，然后加入氯甲酸新戊酯(0.032ml，0.214mmol)和DIPEA(0.074ml，0.428mmol)。将该混合物搅拌并通过LC-MS监测。2小时后，不再剩余起始材料。将溶液在gold cap Redisep(12g)硅胶柱(梯度：含0～40％丙酮的己烷)上纯化，得到为白色粉末的I-36(75mg，0.091mmol，85％产率)。
实施例37：((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-5′-(羟基甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-37)
步骤1
将N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸甲酯(1209mg，4.97mmol)和1-(3-羟基-2-甲基喹啉-4-基)乙酮(500mg，2.485mmol)溶于MeOH(4970μl)，加入吡咯烷(82μl，0.994mmol)、3A筛，在非常高的吸光度下将该混合物在微波中105℃加热35分钟。将混合物冷却至室温并浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到步骤1的为黄色油状的产物(1.07g，75％产率)。
步骤2
将步骤1的产物(800mg，1.876mmol)溶于MeOH(9379μl)/THF(9379μl)中，冷却至0℃，加入NaBH4(71.0mg，1.876mmol)，将该混合物搅拌15分钟。浓缩混合物，将剩余物溶于EtOAc(100ml)，将混合物用NH4Cl水溶液(饱和，3x 30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发溶剂，得到步骤2的产物(700mg，1.634mmol，87％产率)。
步骤3
将步骤2的产物(700mg，1.634mmol)溶于DCM(10.900ml)，加入TEA(0.911ml，6.53mmol)，然后加入MsCl(0.255ml，3.27mmol)。将混合物搅拌过夜。加入EtOAc(100ml)，将混合物用NH4Cl水溶液(饱和，2x 50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发溶剂，得到步骤3的为黄色油状的产物(730mg，1.633mmol，100％产率)。
步骤4
将步骤3的产物(730mg，1.633mmol)溶于EtOAc(16.300ml)中，加入10％Pd/C(174mg，0.163mmol)，将混合物放置在H2气氛(1atm)下并搅拌1小时。通过过滤除去固体，将另外的EtOAc(100ml)加入到滤液中，并将混合物用NaHCO3水溶液(饱和，2x 50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和减压蒸发溶剂。剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到步骤4的为无色泡沫状的产物(510mg，1.236 mmol，76％产率)。
步骤5
将步骤4的产物(100mg，0.242mmol)溶于氯仿(1.212mL)，加入mCPBA(109mg，0.485mmol)，将该混合物搅拌过夜。加入EtOAc(50ml)，将该混合物用NaHCO3水溶液(饱和，3x 30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发溶剂，得到步骤5的产物(在下一步骤中使用粗品)。
步骤6
将步骤5的产物(100mg，0.233mmol)溶于乙酸酐(2202μl，23.34mmol)，在80℃加热2小时，然后浓缩混合物。将剩余物溶解在EtOAc中，用NaHCO3(饱和)洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到步骤6的为无色油状的产物(80mg，0.170mmol，72.9％产率)。
步骤7
将步骤6的产物(80mg，0.170mmol)溶于HCl二噁烷溶液(2125μl，8.50mmol)，搅拌1小时。将混合物浓缩，得到步骤7的产物(在下一步骤中使用粗品)。
步骤8
将步骤7的产物(154mg，0.340mmol)溶于DMF(170 1μl)，加入(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酸二环己基胺盐(69.2mg，0.170mmol)、DIPEA(119μl，0.680mmol)、和HATU(129mg，0.340mmol)，将该混合物搅拌过夜。加入Et2O(100ml)，将该混合物用NH4Cl水溶液(饱和，3x 30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和减压蒸发溶剂。剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，以洗脱顺序得到产物37-8A(41mg，0.066mmol，38.6％产率)和产物37-8B(15mg，0.024mmol，14.14％产率)，为无色油状物。
步骤9
将步骤8的产物37-8A(41mg，0.066mmol)溶于THF(506μl)/MeOH(506μl)，向其中加入LiOH(164μl，0.329mmol)，将该混合物在60℃加热1小时，将混合物冷却至室温，酸化至pH4，将混合物用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂减压蒸发，得到步骤9的产物(36mg，0.063mmol，96％产率)。
步骤10
步骤9的产物(36mg，0.063mmol)溶于DMF(2114μl)，加入(1R，2S)-1-氨基-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺(46.5mg，0.190mmol)、DIPEA(22.15μl，0.127mmol)、和HATU(48.2mg， 0.127mmol)，将该混合物搅拌过夜。加入EtOAc(50ml)，将该混合物用NH4Cl水溶液(饱和，2x 25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和减压蒸发溶剂。将粗产物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到步骤10的为无色油状的产物(23mg，0.029mmol，45.7％产率)。
步骤11
将步骤10的产物(23mg，0.029mmol)溶于DCE(14.500ml)，加入Zhan催化剂(5.31mg，7.24μmol)和1，4-苯醌(0.939mg，8.69μmol)，将混合物在65℃加热2小时。将混合物冷却至室温；加入丁基乙烯基醚，在30分钟后，将混合物减压浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到I-37(10mg，0.013mmol，45.1％产率)。 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81-7.76(m，1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.60-7.52(m，2H)，6.95(m，1H)，6.02(m，1H)，5.83-5.68(m，3H)，5.43-5.32(m，2H)，5.03-5.49(m，5H)，4.75(m，1H)，4.62(m，1H)，4.47-4.42(m，1H)，4.12-4.04(m，1H)，3.78-3.62(m，4H)，3.19-3.13(m，2H)，2.6-0.8包含其余峰的多重峰。MS：m/e＝766.2(100)(MH+)。
实施例38：((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(((1-甲氧环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5′-(吗啉代甲基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-38)
步骤1
将I-37(80mg，0.104mmol)溶于DCM(1045μl)冷却至0℃，加入NaHCO3(8.77mg，0.104mmol)，然后加入戴斯-马丁氧化剂(89mg，0.209mmol)。将混合物搅拌1小时，加入NaHCO3水溶液(20ml)，将该混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发溶剂。剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到步骤1的为黄色油状的产物(30mg，0.039mmol，37.6％产率)。
步骤2
将步骤1的产物(30mg，0.039mmol)溶于DCE(785μl)，加入吗啉(13.69μl，0.157mmol)，将该混合物冷却至0℃。加入三乙酰氧基硼氢化钠(33.3mg，0.157mmol)，将该混合物搅拌过夜。加入NaHCO3水溶液(20ml)，将该混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)，过滤，和减压蒸发溶剂。剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化
，用EtOAc/MeOH洗脱，得到为无色固体的I-38(5mg，5.99μmol，15.25％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝9.3Hz，1H)，7.8-7.76(m，1H)，7.58-7.51(m，2H)，6.73(m，1H)，5.72(q，j+10.5hz，1H)，5.07-4.97(m，2H)，4.76(m，1H)，4.40(d，J＝10.9Hz，1H)，4.25(m，1H)，3.90((d，J＝13.1Hz，1H)，3.76-3.59(m，7H)，3.54(d，J＝12.5Hz，1H)，3.49-3.44(m，3H)，3.17(m，2H)，2.61-2.24和1.6-0.8包含其余峰的多重峰。MS：m/e＝835(100)(MH+)。
实施例39：((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-9′-氯-5′-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-39)
步骤1
5-氯靛红(25g，138mmol)悬浮于水(344ml)中，加入Ca(OH)2(30.6g，413mmol)，
将该混合物在80℃加热1小时。慢慢地加入氯丙酮(27.4ml，344mmol)，将该混合物在80℃搅拌1.5小时。将混合物冷却至0℃，加入AcOH(47.3ml，826mmol)，并将所得固体通过过滤收集，用水(2x 200ml)洗涤，得到步骤1的为黄色固体的产物(32g，135mmol，98％产率)。
步骤2
将步骤1的产物(5g，21.04mmol)悬浮于THF(105ml)中，加入NBS(3.74g，21.04mmol)，将该混合物搅拌30分钟。混合物在减压下浓缩。将剩余物用DCM(100ml)研磨，并通过过滤收集固体，得到步骤2的产物(3.682g，13.51mmol，64.2％产率)。
步骤3
将步骤2的产物(3.682g，13.51mmol)溶于二噁烷(54.0ml)中，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(9.12ml，27.0mmol)和Pd(PPh3)4(0.781g，0.676mmol)，在密封管中将该混合物在107℃加热过夜。冷却至室温后，加入1N HCl(54ml)，将该混合物搅拌30分钟。加入NaHCO3水溶液，将混合物用EtOAc(6x 150mL)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)，过滤，和减压蒸发溶剂。剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到步骤3的为黄色固体的产物(2.38g，10.10mmol，74.7％产率)。
步骤4
将步骤3的产物(2.38g，10.10mmol)溶于MeOH(67.3ml)，加入N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸甲酯(4.91g，20.20mmol)，然后加入吡咯烷(0.334ml，4.04mmol)。将混合物在105℃加热1小时。将混合物冷却至室温，并干的加载到硅胶上。剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到步骤4的为黄色固体的产物(3.78g，8.20mmol，81％产率)。
步骤5
将步骤4的产物(3.78g，8.20mmol)溶于THF(27.3ml)/MeOH(27.3ml)中并冷却至0℃。加入NaBH4(0.310g，8.20mmol)，将混合物搅拌30分钟。将混合物减压浓缩，并溶于EtOAc/NaHCO3(饱和，各自300ml)中。将水层用EtOAc(300ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发溶剂，得到步骤5的产物(3.8g，8.21mmol，100％产率)，在下一步骤中使用粗品。
步骤6
将步骤5的产物(3.8g，8.21mmol)溶于DCM(54.7ml)，冷却至0℃，加入TEA(4.58ml，32.8mmol)，然后加入MsCl(1.279ml，16.42mmol)，将该混合物搅拌过夜。加入DCM(200ml)，将该混合物用NH4Cl水溶 液(饱和，2x100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和减压蒸发溶剂。剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到步骤6的为黄色泡沫状的产物(3.22g，6.69mmol，81％产率)。
步骤7
将步骤6的产物(1.56g，3.24mmol)溶于EtOAc(32.4ml)，加入10％Pd/C(0.345g，0.324mmol)，将该混合物在1atm的H2下搅拌25分钟。通过过滤除去催化剂(用MeOH洗涤)，减压浓缩滤液，得到步骤7的产物(1.45g，3.24mmol，100％产率)。
步骤8
将步骤7的产物(2.91g，6.51mmol)溶于HCl(4m的二噁烷溶液)(65.1ml，260mmol)并搅拌2小时。将混合物减压浓缩，得到步骤8的产物(2.258g，6.51mmol，100％产率)。
步骤9
将步骤8的产物(2.258g，6.51mmol)溶于DMF(65.1ml)，加入(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)壬-8-烯酸二环己基胺盐(4.42g，9.77mmol)、DIPEA(5.69ml，32.6mmol)和HATU(3.71g，9.77mmol)，搅拌 过夜。加入EtOAc(500ml)，将该混合物用NH4Cl水溶液(饱和，2x200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和减压蒸发溶剂。将剩余物溶于乙醚(400ml)，用水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，以洗脱顺序得到(在混合级分经重新色谱法后)化合物39-9A(1.4g，2.333mmol，35.8％产率)和化合物39-9B(0.8g，1.333mmol，20.47％产率)，为黄色油状物。
步骤10
将化合物39-9A(1.4g，2.333mmol)溶于THF(7.78ml)/MeOH(7.78ml)，加入LiOH(5.83ml，11.66mmol)，将该混合物在60℃加热30分钟。将混合物冷却至室温，加入水(50ml)，将混合物用1N HCl酸化到pH＝5，用EtOAc(2x100mL)萃取混合物。将合并的有机级分用水(1x50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发溶剂，得到步骤10的产物(1.367g，2.332mmol，100％产率)。
步骤11
将步骤10的产物(1.367g，2.332mmol)溶于DMF(23.32ml)，加入(1R，2S)-1-氨基-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺(0.855g，3.50mmol)、DIPEA(0.815ml，4.66mmol)、和HATU(1.330g，3.50mmol)，搅拌过夜。加入NH4Cl水溶液(50ml)，将该混合物用Et2O(3x50mL)萃取。将合并的有机级分用水(1x 50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和减压蒸发溶剂。将粗产物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用 EtOAc/己烷洗脱，得到步骤11的为无色泡沫状的产物(1.337g，1.646mmol，70.6％产率)。
步骤12
将步骤11的产物(700mg，0.862mmol)溶于DCE(359.00mL)，加入Zhan催化剂(158mg，0.215mmol)和1，4-苯醌(27.9mg，0.258mmol)，将该混合物在75℃加热30分钟，此时TLC显示完全转化。将混合物冷却至室温，加入丁基乙烯基醚，将混合物搅拌30分钟，然后在减压下浓缩混合物。剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到为橙色泡沫状的I-39(484mg，0.617mmol，71.6％产率)。 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.06(m，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，6.68(m，1H)，5.72(q，J＝10.4Hz，1H)，5.29(m，3H)，5.01(t，J＝8.33，1H)，4.94(d，J＝7.3Hz，1H)，4.62(t，J＝8.9Hz，1H)，4.46(d，J＝11.7Hz，1H)，4.17-4.08(1H，m)，3.68(d，J＝10.6Hz，1H)，3.13-3.03(m，2H)，1.93(m，1H)，1.87-1.73(m，3H)，2.61-2.24和1.6-0.8包含其余峰的多重峰。MS：m/e＝784.2(100)(MH+)。
实施例40：((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-9′-氯-5′-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸新戊酯(I-40)
步骤1
将I-39(440mg，0.561mmol)溶于DCM(5.61mL)，加入HCl(4m二噁烷溶液，4.91mL，19.63mmol)，将该混合物搅拌1小时。减压浓缩混合物，得到步骤1的为米色固体的产物(420mg，0.583mmol，104％产率)。
步骤2
将步骤1的产物(50mg，0.069mmol)悬浮在DCM(694μl)中，冷却至0℃，加入氯甲酸新戊酯(20.90mg，0.139mmol)和TEA(29.0μl，0.208mmol)，将该混合物在室温搅拌1小时。TLC显示完全转化，将混合物减压浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到为无色固体的I-40(36mg，0.045mmol，65.0％产率)。MS：m/e＝798.3(100)(MH+)。
实施例41：((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-9′-氯-5′-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲酯(I-41)
步骤1
将1-甲基环丙烷甲醇(1.127ml，11.61mmol)溶于MeCN(38.7ml)，加入N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(3.87g，15.09mmol)，然后加入TEA(4.85ml，34.8mmol)，并将该混合物搅拌过夜。将混合物浓缩至三分之一体积，然后用NaHCO3水溶液(50ml)处理。5分钟后，将溶液用EtOAc(3x50ml)萃取，干燥(MgSO4)，浓缩，得到步骤1的产物(2.73g，12.02mmol，103％产率)。
步骤2
将步骤1的产物(34.7mg，0.153mmol)和实施例40步骤1的产物(50mg，0.069mmol)溶于DCM(694μl)，冷却至0℃。加入TEA(29.0μl，0.208mmol)，将该混合物搅拌1小时。TLC显示完全转化，将混合物在减压下浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到I-41(40mg，0.050mmol，72.4％产率)，为无色油状物。MS：m/e＝796.2(100)(MH+)。
实施例42：(1aR，3aS，3′R，9S，16aS，Z)-5′，9′-二甲基-1a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-3，8-二氧代-1a，1′，2，2′，3，3a，4，6，8，9，10，11，12，13，14，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-5，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-9-基氨基甲酸叔丁酯(I-42)
步骤1
将5-甲基靛红(10.00g，62.1mmol)于水(150mL)中的溶液用Ca(OH)2(13.8g，186mmol)处理并在80℃加热1小时。然后将反应混合物用氯丙酮(14.35g，12.37mL)处理，并再加热6小时。将其冷却至室温，用HCl水溶液酸化。将析出的固体过滤，干燥并原样使用(产量12.3g)。
步骤2
将步骤1的产物(7.00g，32.2mmol)于THF(75mL)中的悬浮液用 NBS(7.17g，40.3mmol)处理，并在室温搅拌4小时。将反应混合物用EtOAc(600mL)稀释，用水(2x300mL)洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到步骤2的溴化物产物(3.5g，43％)。
步骤3
在N2下将步骤2的溴化物产物(3.3g，13.09mmol)于无水二噁烷(50.0mL)中的溶液用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(8.84mL，9.45mmol)、Pd(PPh3)4(1.5g，1.3mmol)处理，并加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温，与HCl水溶液(1m，20mL)一起反应，并在室温搅拌45分钟。将其饱和NaHCO3水溶液中和，并萃取到EtOAc中。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，得到步骤3的所需酮产物(1.4g，50％)。
步骤4
将步骤3的酮产物(700mg，3.25mmol)和4-氧代-脯氨酸(1.5g，6.50mmol)于MeOH(10mL)中的溶液用粉末状4A分子筛(2.5g)和吡咯烷(136μL，1.62mmol)处理，并在微波中105℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温。重复类似规模的反应，并将粗反应物合并。将合并的反应混合物进行过滤，真空浓缩，并通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到两种非对映异构体42-4A(1.3g)和42-4B(730mg)。
步骤5
将酮42-4A(1.30g，2.95mmol)于MeOH(20mL)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(112mg，2.95mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌15分钟，用饱和NaHCO3水溶液停止反应。反应混合物用EtOAc(450mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，通过色谱法(SiO2，EtOAc/己烷)纯化，得到步骤5的还原醇产物(1g，77％)，其为无色泡沫的非对映异构体混合物。
步骤6
在0℃将步骤5的产物(1.00g，2.26mmol)于DCM(20.0mL)中的溶液用TEA(0.813mL)和MsCl(0.352mL)处理，并搅拌过夜，此时冰浴缓慢升温至室温。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用EtOAc(300mL)萃取反应混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，并未经进一步纯化用于下一步骤(1.1g)。
步骤7
将步骤6的产物(1.1g，2.4mmol)于EtOAc(40mL)中的溶液用Pd/C(10％wt)处理，并使用气球压力用H2氢化。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，并通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液，通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH)纯化，得到步骤7的还原产物(1.0g，98％)。
步骤8
将步骤7的产物(1.00g，2.35mmol)于DCM(20mL)中的溶液用三氟乙酸(20mL)处理，在室温搅拌1小时。真空浓缩反应混合物。将剩余物溶于无水二噁烷(20mL)中并浓缩真空。将剩余物用乙醚处理，此时胺盐沉淀析出，将其过滤，干燥，并按原样使用。
将(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)壬-8-烯酸(1.165g，2.57mmol)、胺盐(1.3g，2.34mmol)、HATU(1.34g，3.51mmol)于DMF和DCM(各20mL)中的溶液用Hunig碱(1.2g，1.6mL，9.36mmol)处理，在室温搅拌12小时。将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，得到步骤8的为无色泡沫的产物(1.1g，81％)。
步骤9
将步骤8的产物(1.10g，1.897mmol)于MeOH(8.00mL)、水(4.00mL)和THF(15mL)中的溶液用LiOH水溶液(2m，2.85mL)处理，并在60℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，用HCl水溶液(1m，5mL)酸化，并萃取到EtOAc(250mL)中。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩并原样使用。
将酸(1.10g，1.95mmol)于DMF和DCM(各5.00mL)中的溶液用(1R，2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙烷氯化铵(745mg，3.89mmol)、HATU(1.1g，2.92mmol)和Hunig碱(1.70mL，9.71mmol)处理，在室温 搅拌12小时。将反应混合物用NaHCO3水溶液稀释，并萃取到EtOAc中。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，通过色谱法(SiO2，EtOAc/己烷)纯化，得到步骤9的偶联产物，为无色泡沫状物(1.00g，73％)。
步骤10
将步骤9的二烯烃产物(1.00g，1.42mmol)于DCE(400mL)中的溶液脱气，用Zhan催化剂(261mg，0.356mmol)、苯醌(0.427mmol，46mg)处理，在65℃加热3小时。起始材料通过TLC跟踪消失。在起始材料通过TLC指示完全消耗时，将反应混合物用甲基乙烯基醚(1.00mL)停止反应，真空浓缩，通过硅胶色谱法(己烷，EtOAc)纯化，得到步骤10的环化产物(963mg，68％)。
步骤11
将步骤10的环化产物(650mg，0.963mmol)于MeOH(8.00mL)、水(5.0mL)和THF(8.0mL)中的溶液用LiOH水溶液(2.5mL，2m，4.82mmol)处理并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用HCl水溶液稀释，使其呈酸性，并萃取到EtOAc(250mL)中。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩并原样使用。
将酸(100mg，0.155mmol)于THF(3mL)中的溶液用羰基二咪唑(50mg，0.31mmol)处理，在70℃加热2小时。将反应混合物冷却至室 温，用甲基环丙基磺酰胺(42mg)和DBU(46μl)处理，并在50℃加热。将反应在50℃加热4小时，并再一次用相同量的甲基环丙基磺酰胺和DBU处理。将反应混合物在室温搅拌24小时，真空浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，得到为无色固体的I-42(89mg)。
实施例43：(1aR，3aS，3′R，9S，16aS，Z)-9′-氟-5′-甲基-1a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-3，8-二氧代-1a，1′，2，2′，3，3a，4，6，8，9，10，11，12，13，14，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-5，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-9-基氨基甲酸叔丁酯(I-43)
步骤1
将5-氟靛红(10.1g，61.2mmol)于水(150ml)的浆液用Ca(OH)2(13.60g，184mmol)处理，在80℃加热1小时。然后该浆液用氯丙酮(12.18ml，153mmol)处理，当该浆料停止搅拌时，形成混凝土样物质。将该物质用刮刀打碎，加入更多的水(～200ml)。将其再在相同温度下进一步加热6小时。将反应混合物冷却至在室温，用HCl水溶液(250ml，1N)酸化。将析出的固体过滤，用水洗涤，并在真空下干燥，得到步骤1的为淡黄色固体的产物(11.8g，87％)，其未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2
在室温将步骤1的产物(5.9g，26.6mmol)于DMF(100ml)中的溶液用NBS(5.68g，31.9mmol)处理，并搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc稀释，将有机层用水和盐水洗涤。将有机层真空浓缩，得到棕色固体(6g)。将粗混合物直接吸附在硅胶上并通过色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到步骤2的为浅黄色固体的产物(1.05g)。
步骤3
将步骤2的产物(2.4g，9.37mmol)于二噁烷(48mL)中的溶液用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(6.33mL，18.74mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.658g，0.937mmol)处理，并在N2气氛下在115℃的油浴中加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用HCl水溶液(1m，48mL)处理，并在室温搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液。调至碱性，并萃取到EtOAc中。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，并通过硅胶色谱法(丙酮/己烷.0-25％)纯化，分离出步骤3的为浅黄色固体的产物(1.49g)。
步骤4
在微波管中，将步骤3的产物(693mg，3.16mmol)于MeOH(14ml)中的溶液用(2S)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基-2-甲酯(1.54g，6.32mmol)和吡咯烷(0.261ml，3.16mmol)处理。然后向其中加入粉末状的4A分子筛693mg，并在微波反应器中将反应加热至105℃，保持35分钟。TLC(30％EtOAc/己烷)分析指示起始材料完全消耗，形成两种新的对应43-4A和43-4B的产物。将反应重复3次，并将粗物质(7.0g)合并，通过硅胶色谱法纯化，得到43-4A和43-4B的不可分的混合物(3.22g，76％)。
步骤5
将43-4A和43-4B(1.96g，4.40mmol)于MeOH(40ml)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(166mg，4.40mmol)处理1分钟，在0℃搅拌30分钟。TLC(50％EtOAc/己烷)指示起始材料完全消耗。将反应总共搅拌45分钟，用饱和NaHCO3水溶液停止反应。将其用EtOAc萃取，并 将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，并通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到为无色泡沫的43-5A和43-5B(1.77g)。
步骤6
将43-5A和43-5B(1.77g，3.95mmol)于DCM(35ml)中的溶液在冰浴中冷却，用Et3N(1.652ml，11.85mmol)然后用MsCl(0.616ml，7.90mmol)处理。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。用50％EtOAc/己烷的TLC指示起始材料完全消耗。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，并通过无水Na2SO4过滤。将滤液浓缩至干，通过硅胶色谱法纯化，得到为浅黄色固体的氯化物43-6A和43-6B(1.74g，95％)。
步骤7
将43-6A和43-6B(1.74g，3.74mmol)于EtOAc(35mL)中的溶液用Pd/C(10％，199mg)处理，并用气球压力氢化。将反应混合物在室温搅拌2小时。用MeOH稀释，以溶解所形成的沉淀，过滤。将过滤后的滤饼用过量的MeOH洗涤，真空浓缩滤液，得到为无色固体的还原产物43-7A和43-7B(1.75g)。
步骤8
将43-7A和43-7B(1.74g，4.04mmol)于4m HCl二噁烷溶液(5ml)中的溶液在室温搅拌1.25小时。将反应混合物真空浓缩，得到为橙色固体的胺盐(1.61g)，其未经进一步纯化在下一反应中使用。
将胺盐(1.61g，4.87mmol)于DCM(16ml)和DMF(16ml)中的溶液用DIPEA(2.55ml，14.62mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酸二环己基铵(2.65g，5.85mmol)和HATU(2.25g，5.85mmol)处理，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，以分离两种非对映异构体43-8A和43-8B，得到所需的为无色泡沫的非对映异构体43-8A(1.42g)。
步骤9
将43-8A(1.42g，2.43mmol)于MeOH(11ml)和THF(16.50ml)中的溶液用2m LiOH水溶液(3.64ml，7.28mmol)处理，并在60-65℃加热1小时。TLC(50％EtOAc/己烷)分析指示所有起始材料耗尽。将反应混合物用1N HCl(8.0mL)酸化，用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，通过Na2SO4过滤。将滤液浓缩真空，得到为浅黄色泡沫的羧酸(1.46g)。
将酸(1.39g，2.43mmol)于DMF(14ml)和DCM(14ml)中的溶液用DIPEA(2.33ml，13.35mmol)、HATU(1.20g，3.16mmol)、(1R，2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙烷氯化铵(0.93g，4.86mmol)处理，并在室温搅 拌15小时。将反应混合物真空浓缩，用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、0.5N HCl水溶液、盐水洗涤，通过无水Na2SO4过滤。将滤液真空浓缩，通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到步骤9的为无色固体的产物(1.6g)。
步骤10
将步骤9的产物(800mg，1.132mmol)于DCE(400ml)中的溶液脱气，用Zhan催化剂(208mg，0.283mmol)、苯醌(36.7mg，0.340mmol)处理，并在75℃加热4小时。起始材料通过TLC(60％EtOAc/己烷)跟踪消失。在起始材料完全消耗时，将反应混合物冷却至室温，用甲基乙烯基醚停止反应并搅拌10分钟。将反应混合物真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化，得到步骤10的为棕褐色固体的产物(357mg，47％)。
步骤11
将步骤10的产物(357mg，0.526mmol)于MeOH(2.0ml)和THF(3.00ml)中的溶液冷却至0℃，用2m LiOH水溶液(1.32ml，2.63mmol)处理。加入LiOH。将反应升温至室温并搅拌过夜。用60％EtOAc/己烷的TLC分析指示所有的起始材料耗尽。将反应混合物用1N HCl水溶液(4.00mL)酸化，并浓缩至干。将粗混合物原样使用。
将酸(0.342g，0.526mmol)于THF(7mL)中的溶液用羰基二咪唑(0.171g，1.052mmol)处理，并在密封管中70℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(0.284g，2.104mmol)和DBU(0.315mL，2.104mmol)处理，并在50℃进一步加热12小时。将 反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。将有机层用0.5m HCl水溶液、水、盐水洗涤，通过无水Na2SO4过滤。将过滤的EtOAc层真空浓缩，剩余物通过硅胶色谱法用EtOAc/己烷和EtOAc/DCM纯化两次，得到为无色固体的I-43。
实施例44：(1aR，3aS，3′R，9S，16aS，Z)-5′-甲基-1a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-3，8-二氧代-7′-(三氟甲基)-1a，1′，2，2′，3，3a，4，6，8，9，10，11，12，13，14，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-5，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-9-基氨基甲酸叔丁酯(I-44)
步骤1
将7-三氟靛红在水中的浆液用Ca(OH)2处理，在80℃加热1小时。然后将反应用氯丙酮处理，并在80℃进一步加热6小时。将反应混合物冷却至室温，并用HCl水溶液(250ml，1N)酸化。将析出的固体分离过滤，用水洗涤，并在真空下干燥，得到步骤1的产物。
步骤2
将步骤1的产物在无水THF中的溶液用TEA和MeMgBr的乙醚溶液处理。将反应混合物加热4小时，冷却至0℃，用MeOH和NH4Cl水溶液停止反应。将反应混合物用HCl水溶液稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到步骤2的为浅黄色固体的产物。
步骤3
在密封管中将步骤2的产物(1.11g，4.12mmol)于MeOH(22ml)中 的溶液用(2S)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基-2-甲酯(2.01g，8.25mmol)和吡咯烷(0.341ml，4.12mmol)处理。向其中加入分子筛(1.11g，4A粉末)，并在密封管中将反应加热至105℃并搅拌12小时。将反应冷却至室温，TLC(EtOAc/己烷2∶3)分析指示起始材料完全消耗。将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过硅胶色谱法(己烷，EtOAc)纯化，得到稠的产物44-3A和44-3B，为不可分离的混合物(2.5g，76％)。
步骤4
将44-3A和44-3B(2.24g，4.53mmol)于MeOH(40ml)中的溶液冷却至0℃，经10分钟用NaBH4(0.686g，18.12mmol)处理，并在0℃搅拌45分钟。将反应升温至室温并再搅拌30分钟。TLC(EtOAc/己烷3∶2)分析指示起始材料完全消耗。将反应混合物真空浓缩，并将剩余物溶于EtOAc中。将有机层用0.5m NaOH溶液(2X)、水和盐水洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到还原的醇44-4A和44-4B(1.47g，65％)。
步骤5
将醇44-4A和44-4B(1.25g，2.52mmol)于DCM(25ml)中的溶液用Et3N(0.877ml，6.29mmol)然后用MsCl(0.392ml，5.04mmol)处理，在室温搅拌5小时。反应混合物用TLC(EtOAc/己烷，35％)分析指示起始材料完全消耗。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，并通过无水Na2SO4过滤。真空浓缩滤液，剩余物通过硅胶色谱纯化，得到为浅黄色固体的44-5A和44-5B(1.74g，95％)。
步骤6
将氯化物44-5A和44-5B(970mg，1.89mmol)于EtOAc(20mL)中的溶液用Pd/C(10％100mg)处理并用气球压力在室温氢化4小时。通过TLC(EtOAc/己烷35％)指示反应完成时，将反应混合物过滤，真空浓缩滤液，得到为灰白色泡沫的44-6A和44-6B(850mg)。
步骤7
将化合物44-6A和44-6B(950mg，1.977mmol)于DCM(3.05ml)中的溶液冷却至0℃，用三氟乙酸(3.05ml，39.5mmol)，并升温至室温。将反应搅拌1小时，此时TLC(EtOAc/己烷45％)指示起始材料完全消耗。真空浓缩反应混合物，将过量的TFA用甲苯然后用二噁烷驱赶出去，得到1.6g棕黄色油状物。将该混合物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3然后用50％水/饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将EtOAc层过滤，真空浓缩滤液，得到去保护的胺，其未经进一步纯化用于下一反应。
将胺盐(730mg，1.92mmol)于DCM(10ml)和DMF(10ml)中的溶液用DIPEA(1.00ml，5.76mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酸-二环己基铵(1.04g，2.30mmol)和HATU(876mg，2.30mmol)处理，并在室温搅拌15小时。将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，用水和NaHCO水溶液洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，分离出两种非对映异构体44-7A和44-7B，得到为无色泡沫状的所需非对映异构体44-7A(426mg，47％)。
步骤8
将44-7A(423mg，0.668mmol)于MeOH(3.38ml)和THF(5.07ml)中的溶液用2m LiOH水溶液(1.00ml，2.00mmol)处理，并加热至60-65℃，保持1小时。将反应混合物用1N HCl(2.0mL)酸化，用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤并通过Na2SO4过滤。将滤液真空浓缩，得到为浅卡其色固体的羧酸(406mg)。
将酸(403mg，0.650mmol)于DMF(4ml)和DCM(4ml)中的溶液用Hunig碱(0.510ml，2.93mmol)、HATU(321mg，0.845mmol)、(1R，2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙烷氯化铵(249mg，1.301mmol)处理，并在室温搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩，用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、0.5N HCl水溶液、盐水洗涤，并通过无水Na2SO4过滤。将滤液在真空中浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到步骤8的为无色固体的产物(444mg)。
步骤9
将步骤8的产物(433mg，0.572mmol)于DCE(170ml)中的溶液脱气，用Zhan催化剂(105mg，0.143mmol)、苯醌(18.6mg，0.172mmol)处理，在65℃加热3小时。起始材料通过TLC(60％EtOAc/己烷)跟踪消失。在起始材料完全消耗后，将反应混合物冷却至室温，用甲基乙烯基醚停止反应。将反应混合物在真空中浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到步骤9的为棕色固体的产物(208mg，50％)。
步骤10
将步骤9的产物(205mg，0.281mmol)于MeOH(1.6ml)和THF(2.4ml)中的溶液冷却至0℃，用2m LiOH水溶液(0.703ml，1.406mmol)处理。将反应升温至室温并搅拌过夜。用60％EtOAc/己烷TLC分析指示所有起始材料耗尽。将反应混合物用0.5N HCl(3.00mL)水溶液酸化，并萃取到EtOAc中。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩真空，得到为棕色固体的粗酸(201mg)。
将酸(75mg，0.107mmol)于THF(2mL)中的溶液用羰基二咪唑(34.7mg，0.214mmol)处理并在70℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，并用1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(57.9mg，0.428mmol)和DBU(0.064mL，0.428mmol)处理并在50℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。将有机层分离，用0.5m HCl、水、盐水洗涤，并通过无水Na2SO4过滤。将过滤的EtOAc层真空浓缩，并通过硅胶用EtOAc/己烷进行纯化，得到为无色固体的I-44(60mg)。
实施例45：(1aR，3aS，3′R，9S，16aS，Z)-7′-氟-5′-甲基-1a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-3，8-二氧代-1a，1′，2，2′，3，3a，4，6，8，9，10，11，12，13，14，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-5，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-9-基氨基甲酸叔丁酯(I-45)
步骤1
将7-氟靛红在水中的浆液用Ca(OH)2处理，在80℃加热1小时。然后将反应用氯丙酮处理，并在80℃进一步加热6小时。将反应混合物冷却至室温，用HCl水溶液(250ml，1N)酸化。将析出的固体分离过滤，用水洗涤，并在真空下干燥，得到步骤1的产物。
步骤2
将步骤1的产物(7.00g，31.6mmol)于THF(100mL)中的悬浮液用NBS(6.76g，38.0mmol)处理，并在室温搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到步骤2的为棕黄色固体的产物(4.5g，56％)。
步骤3
将步骤2的产物(2.00g，7.81mmol)于无水二噁烷(40.0mL)中的溶液用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(5.28mL，15.62mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.548g，0.78mmol)处理，回流加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用1m HCl水溶液(40mL)进行反应，并在室温搅拌45分钟。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，并萃取到EtOAc中。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，得到步骤3的所需产物(755mg，44％)。
步骤4
在密封管中将步骤3的产物(750mg，3.42mmol)于MeOH(15ml)中的溶液用(S)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基2-甲酯(1.66g，6.84mmol)和吡咯烷(0.283ml，3.42mmol)处理。向其中加入分子筛(750mg，4A粉末)，在密封管中将反应加热至105℃并搅拌12小时。将反应冷却至室温，TLC(EtOAc/己烷30％)分析指示起始材料完全消耗。将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc)纯化，得到稠的产物45-4A和45-4B，其为不可分离的混合物(1.08g，71％)。
步骤5
将酮45-4A和45-4B(1.08g，2.42mmol)于MeOH(20ml)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(92mg，2.42mmol)处理1分钟，并在0℃搅拌30分钟。TLC(EtOAc/己烷1∶1)分析指示起始材料完全消耗。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液停止反应，真空浓缩，将剩余物吸收于EtOAc中。将有机层用水和盐水洗涤。将合并的有机层干燥，过滤，在真空中浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到还原的醇45-5A和45-5B(878mg，81％)。
步骤6
将45-5A和45-5B(875mg，1.96mmol)于DCM(17ml)中的溶液用Et3N(0.82ml，5.88mmol)然后用MsCl(0.305ml，3.92mmol)处理，并在室温搅拌5小时。反应混合物用TLC(EtOAc/己烷，50％)分析指示起始材料完全消耗。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，并通过无水Na2SO4过滤。真空浓缩滤液，将剩余物通过硅胶色谱法纯化，得到为浅黄色固体的45-6A和45-6B(752mg，83％)。
步骤7
将氯化物45-6A和45-6B(749mg，1.61mmol)于EtOAc(15mL)中的溶液用Pd/C(10％86mg)处理，并用气球压力在室温氢化4小时。通过TLC(EtOAc/己烷50％)指示反应完成后，将反应混合物用MeOH 稀释，过滤，将滤液真空浓缩，得到为黄橙色固体的45-7A和45-7B(709mg)。
步骤8
将化合物45-7A和45-7B(943mg，2.19mmol)于DCM(3.38ml)中的溶液冷却至0℃，用三氟乙酸(3.38ml，43.8mmol)处理并升温至室温。将反应搅拌1小时，此时TLC(EtOAc/己烷50％)指示起始材料完全消耗。将反应混合物真空浓缩。将该混合物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3溶液、然后用50％水/饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4
干燥。将反应混合物过滤，真空浓缩滤液，得到脱保护的胺(694mg)，其未经进一步纯化用于下一反应。
将胺(691mg，2.10mmol)于DCM(7ml)和DMF(7ml)中的溶液用Hunig碱(1.1ml，6.28mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酸二环己基铵(1.14g，2.51mmol)和HATU(954mg，2.51mmol)处理，并在室温搅拌20小时。将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，用水和NaHCO3水溶液洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化，以分离两种非对映异构体45-8A和45-8B，得到为无色泡沫状的所需非对映异构体45-8A(505mg，41％)。
步骤9
将45-8A(503mg，0.862mmol)于MeOH(3.5ml)和THF(5.25ml)中的溶液用2m LiOH水溶液(1.30ml，2.59mmol)处理，在60-65℃加热1小时。将反应混合物用1N HCl(3.0mL)酸化，用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，并通过Na2SO4过滤。将滤液真空浓缩，得到 为白色泡沫状的羧酸(491mg)。
将酸(484mg，0.850mmol)于DMF(4ml)和DCM(4ml)中的溶液用Hunig碱(0.666ml，3.82mmol)、HATU(420mg，1.11mmol)、(1R，2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙烷氯化铵(326mg，1.70mmol)处理，在室温搅拌15小时。将反应混合物真空浓缩，用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、0.5N HCl水溶液、盐水洗涤，并通过无水Na2SO4过滤。将滤液在真空中浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到步骤9的为无色固体的产物(580mg)。
步骤10
将步骤9的产物(577mg，0.816mmol)于DCE(180ml)中的溶液脱气，用Zhan催化剂(150mg，0.204mmol)、苯醌(26.5mg，0.245mmol)处理，在65℃加热1小时。起始材料通过TLC(60％EtOAc/己烷)跟踪消失。在起始原料完全消耗后，将反应混合物冷却至室温，用甲基乙烯基醚(2.0mL)停止反应。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到步骤10的为棕色固体的产物(263mg，48％)。
步骤11
将步骤10的产物(262mg，0.386mmol)于MeOH(2.0ml)和THF(3.0ml)中的溶液冷却至0℃，用2m LiOH水溶液(0.965ml，1.93mmol)处理。将反应升温至室温并搅拌22小时。用60％EtOAc/己烷的TLC分析指示所有起始材料耗尽。将反应混合物用0.5N HCl(3.00mL)水溶液酸化，并萃取到EtOAc中。将合并的有机层干燥，过滤并真空浓缩，得到为浅灰棕色固体的粗酸(229mg)。
将酸(100mg，0.154mmol)于THF(2mL)中的溶液用羰基二咪唑(49.8mg，0.307mmol)处理，并在70℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(83mg，0.615mmol)和DBU(92μl，0.615mmol)处理，并在50℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。将有机层分离，用0.5m HCl、水、盐水洗涤，并通过无水Na2SO4过滤。将过滤的EtOAc层在真空中浓缩并通过硅胶使用EtOAc/己烷进行纯化，得到I-45(134mg)。
实施例46：(1aR，3aS，3′R，9S，16aS，Z)-5′-环丁基-9′-甲氧基-1a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-3，8-二氧代-1a，1′，2，2′，3，3a，4，6，8，9，10，11，12，13，14，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-5，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-9-基氨基甲酸叔丁酯(I-46)
步骤1
在0℃将1-环丁基乙酮(5.0g，50.1mmol)于MeOH(50mL)中的溶液用溴(10.0g，62.6mmol)处理，并在室温搅拌1小时。将反应混合物萃取于乙醚(150mL)中，用Na2S2O3水溶液洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，减压蒸馏，得到步骤1的为无色油状的产物(5.6g，51％)，其静置变成棕色。
步骤2
将5-甲氧基-1H-吲哚-2，3-二酮(2.5g，14.11mmol)于水(20.0mL)中的溶液用Ca(OH)2(3.14g，42.3mmol)处理，并在80℃加热1小时。将反应混合物用步骤1的产物(5.00g，28.2mmol)处理，并再加热回流8小时。将反应混合物冷却，用HCl水溶液处理，以沉淀析出步骤2的所需产物(3.86g，99％)，将其过滤且未经进一步纯化即用。
步骤3
将步骤2的产物(3.8g，13.9mmol)于THF(40mL)和二噁烷(50mL)中的悬浮液用NBS(3.13g，13.90mmol)处理，并在室温搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，用水洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩并通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到步骤3的产物(1.7g，40％)。
步骤4
将步骤3的产物(1.6g，5.19mmol)于无水二噁烷(30.0mL)中的溶液用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(4.51g，12.98mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.342g，0.779mmol)处理，并在回流下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，并与HCl水溶液(30mL)进行反应，在室温搅拌45分钟。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，并萃取到EtOAc中。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到步骤4的所需产物(800mg，57％)。
步骤5
将步骤4的产物(800mg，2.95mmol)和Boc-4-氧代-脯氨酸甲酯(1.44g，5.90mmol)于MeOH(10mL)中的溶液用粉末状4A分子筛(2.0g)和吡咯烷(120μl，1.17mmol)处理，并在微波中105℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物过滤，真空浓缩，通过硅胶色谱法用EtOAc/己烷进行纯化，得到环化的产物46-5A和46-5B，其为非对映异构体的不可分离的混合物(总产量，674mg)。
步骤6
将46-5A和46-5B(674mg，1.36mmol)的溶液溶于MeOH(10mL)，并冷却至0℃。向该混合物中加入NaBH4(51.4mg，1.36mmol)，在0℃搅拌20分钟。将反应混合物用NaHCO3水溶液稀释，并萃取入EtOAc(250mL)中。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，通过硅胶色谱法用EtOAc/己烷进行纯化，得到为混合物的还原产物46-6A和46-6B(556mg，82％)。
步骤7
将46-6A和46-6B(556mg，1.12mmol)于DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃，用Et3N(0.403mL，282mg)和MsCl(0.267mL，255mg)处理，并搅拌过夜，此时冰浴缓慢升温至室温。除去冰浴，并将反应混合物在室温搅拌。将反应混合物用NaHCO3水溶液停止反应，并萃取到EtOAc中。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。将含有46-7A和46-7B的剩余物原样使用(粗产量610mg)。
步骤8
将46-7A和46-7B(粗610mg)的溶液吸收于EtOAc(25mL)中，用Pd/C(10％，126mg)处理，并在1atm氢化0.5小时。通过TLC指示反应完成后，将反应混合物通过硅藻土塞过滤。将固体滤饼用DCM洗 涤并真空浓缩。将粗混合物通过硅胶色谱法(DCM，MeOH)纯化，得到还原的产物46-8A和46-8B(580mg)。
步骤9
将Boc-保护的化合物46-8A和46-8B(600g，1.24mmol)于4mHCl二噁烷溶液(15mL)中的溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩。所得剩余物未经进一步纯化使用。
将酸(773mg，1.71mmol)、胺盐(550mg，1.31mmol)、HATU(749mg，1.97mmol)于DMF和DCM(各5mL)中的溶液应Hunig碱(679mg，5.25mmol)处理并在室温搅拌12小时。将反应混合物用EtOAc(250mL)稀释，用水和NaHCO3水溶液洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化，分离两种为无色泡沫的非对映异构体46-9A(400mg)和46-9B(201mg)。
步骤10
将46-9A(400mg，0.629mmol)于MeOH、水、和THF(各5.0mL)中的溶液用LiOH处理，并在70℃搅拌1小时。将反应混合物用HCl水溶液(1m)酸化，并萃取到EtOAc(250mL)中。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，并原样使用。
将酸(300g，0.482mmol)于DMF和DCM(各5.00mL)中的溶液用胺盐(139mg，0.724mmol)、HATU(275mg，0.724mmol)和Hunig碱(249mg，1.93mmol)处理，并在室温搅拌12小时。将反应混合物用NaHCO3水溶液稀释，并萃取到EtOAc中。将合并的有机层干燥 (MgSO4)，过滤，真空浓缩，通过色谱法(SiO2，EtOAc/己烷)纯化，得到步骤10的为无色泡沫状的偶联产物(340mg，93％)。
步骤11
将步骤10的产物(340mg，0.45mmol)于DCE(100mL)中的溶液脱气，用Zhan催化剂(82mg，0.112mmol)和苯醌(14.5mg，0.134mmol)处理，并在70℃加热2.2小时。起始材料通过TLC跟踪消失。通过TLC指示起始原料完全消耗后，反应混合物用甲基乙烯基醚(1.00mL)停止反应，在真空中浓缩并通过硅胶色谱法(己烷，EtOAc)纯化，得到步骤11的环化产物。(233mg，72％)。
步骤12
将步骤11的产物(230mg，0.315mmol)于MeOH(3.0ml)、THF(3.0ml)和水(3.00mL)中的溶液用LiOH(38mg，1.57mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC(EtOAc/己烷，60％)分析指示所有起始材料耗尽。将反应混合物用1m HCl(2.00mL)酸化，并萃取入EtOAc中。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到粗酸(313mg)。
将酸(220mg，0.313mmol)于THF(4mL)中的溶液用羰基二咪唑(102mg，0.626mmol)处理，在70℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(169mg，1.25mmol)和DBU(191mg，1.25mmol)处理，在70℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用1mL AcOH处理。将有机层分离，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将过滤的EtOAc层在真空中浓缩并通过硅胶用 EtOAc/己烷进行纯化，得到I-46(213mg，68％)。
实施例47：((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-5′-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-47)
步骤1
在密封管中将Boc-γ-酮基-L-脯氨酸甲酯(9.67g，39.8mmol)、2-甲基-3-羟基-4-酰基喹啉(5g，24.85mmol)和吡咯烷(0.822ml，9.94mmol)合并于MeOH(62.1ml)。向其中加入干燥的分子筛，并将混合物在105℃加热60分钟。将混合物过滤并浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/异己烷(0-80％)洗脱，得到步骤1的为黄色固体的产物混合物(10.22g，23.96mmol，96％产率)。
步骤2
将步骤1的产物(10.22g，23.96mmol)溶于THF(59.9ml)和MeOH(59.9ml)中。将混合物冷却至0℃。分批加入NaBH4(0.92g，24.32mmol)，将混合物在0℃搅拌15分钟。然后将反应在室温搅拌1小时。在0℃将混合物用NH4Cl水溶液(100ml)和EtOAc(200ml)停止反应并搅拌30分钟。将水层分离，并用EtOAc(100ml)萃取。将合并的有机级分用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和减压蒸发溶剂。剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/DCM(0-80％)洗脱，得到步 骤2的为灰白色固体的产物(13.07g，27.8mmol，116％产率)。
步骤3
在室温将MsCl(3.54ml，45.8mmol)加入到步骤2的产物13.07g，30.5mmol)和TEA(8.48ml，61.0mmol)于DCM(200ml)的混合物中，将所得溶液在室温搅拌过夜。
加入NH4Cl水溶液(饱和，100mL)，并将该混合物用DCM(100mL)萃取。将有机级分分离，和减压蒸发溶剂。剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0％～100％)洗脱，得到为浅黄色固体的化合物47-3A(8.37g，18.73mmol，61.4％产率)与少量47-3B。
步骤4
在室温将化合物47-3B(8.37g，18.73mmol)于EtOAc(187ml)中的溶液经Pd/C(0.997g，0.936mmol)在H2气球下氢化过夜。过滤混合物。将不溶物用EtOAc和MeOH洗涤。将滤液减压蒸发，得到步骤4的为黄色固体的产物(8.19g，18.24mmol，97％产率)。
步骤5
在室温将TFA(61.2mL，794mmol)加入到步骤4的产物(8.19g，19.86mmol)于DCM(120mL)中的溶液中并搅拌2小时。浓缩溶液。将 剩余物用DCM稀释，用NaHCO3水溶液洗涤。将水层分离，用DCM萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂减压蒸发，得到步骤5的为黄色泡沫状的产物(5.4g，17.29mmol，87％产率)。
步骤6
将步骤5的产物(5.4g，17.29mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酸的二己基胺盐(11.74g，25.9mmol)、和HATU(13.15g，34.6mmol)溶于DMF(200ml)中。向该溶液中加入DIEA(5.71ml，34.6mmol)。该反应在室温搅拌过夜。将该混合物用水稀释，用Et2O萃取。将合并的有机物用盐水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和减压蒸发溶剂。将剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/异己烷(0-100％)洗脱，得到为灰白色泡沫的第一化合物47-6A(3.44g，6.08mmol，35.2％产率)，然后得到为棕褐色泡沫的化合物47-6B(3.18g，5.62mmol，32.5％产率)。
步骤7
将化合物47-6A(1.71g，3.02mmol)溶于THF(15.00mL)和MeOH(15mL)。加入NaOH(10％水溶液，15mL，41.3mmol)，并在室温下搅拌2.5小时。将混合物用盐水稀释，用10％HCl(15.01ml)酸化至pH 3-5，用EtOAc萃取。水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到步骤7的产物(1.68g)。
步骤8
将步骤7的产物(1.68g，3.05mmol)、(1R，2S)-1-氨基-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺4-甲基苯磺酸盐(1.903g，4.57mmol)、HATU(1.853g，4.87mmol)、和TEA(1.698ml，12.18mmol)于DMF(30.5ml)中的混合物在室温搅拌4小时。将混合物用EtOAc(300ml)稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用MeOH-DCM 0-6％洗脱，得到步骤8的为灰白色泡沫的产物(2.36g，3.03mmol，100％产率)。
步骤9
将步骤8的产物(0.99g，1.273mmol)、Zhan催化剂(0.196g，0.267mmol)，和对-苯醌(0.055g，0.509mmol)于DCE(509ml)中的溶液在65℃加热7小时。将溶液冷却至室温，用丁基乙烯基醚(5mL)停止反应并搅拌15分钟。然后将其用NH4Cl水溶液(饱和)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用0-60％丙酮/己烷洗脱，得到步骤9的为棕色树脂的产物(600mg，0.800mmol，62.9％产率)。LC-MS MH+：750。
步骤10
向含有步骤9的产物(600mg，0.800mmol)的烧瓶中加入HCl二噁烷溶液(20ml，80mmol)，该混合物在室温搅拌1.5小时。将混合物用100ml己烷研磨，让其沉降。将澄清的溶剂滗析。将剩余物用甲苯蒸发3次，得到步骤10(627mg，0.914mmol，114％产率)的为棕褐色固体的粗产物。该物质未经进一步纯化用于下步反应。
步骤11
向2-三氟甲基-2-丙醇(1.84g，14.36mmol)和N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(5.52g，21.55mmol)于MeCN(71.8ml)中的混合物中加入TEA(6.01ml，43.1mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。该溶液用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥，并蒸发至干，得到步骤11的为棕褐色固体的产物(2.17g，8.06mmol，56.1％产率)。
步骤12
向步骤10的产物(59mg，0.086mmol)和步骤11的产物(93mg，0.344mmol)于DCM(1.5ml)的悬浮液中加入TEA(0.060ml，0.430mmol)。该混合物在室温搅拌过夜。将其用DCM稀释，用NH4Cl水溶液洗涤，浓缩，并通过制备TLC用5％MeOH/DCM进行分离，得到为白色固体的1-47(24.7mg，35.7％)。LC-MS MH+：804。
使用类似方案，通过用酰氯和磺酰氯处理，以制备步骤10产物的如酰胺和磺酰胺的衍生物。替代选择地，使用标准肽偶联剂，步骤10的产物可以与酸偶联，得到酰胺。同样地，用TEA和异氰酸酯处理胺盐，能形成可以以类似方式进行纯化的脲。
实施例48：((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-9′-甲氧基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-5′-(2，2，2-三氟乙基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸新戊酯(I-48)
步骤1
向于水(1000ml)的5-甲氧基靛红(30g，169mmol)中，加入Ca(OH)2(37.6g，508mmol)，将该混合物加热至80℃，同时在N2下搅拌1小时。然后加入1，3-二羟基丙酮(30.5g，339mmol)，将混合物再搅拌3小时。在使混合物冷却至约50℃后，加入80ml浓HCl水溶液，将该混合物搅拌过夜。将混合物在冰箱中冷却到接近0℃，然后将固体通过真空过滤收集。将固体在真空烘箱中70℃干燥7小时，然后在室温干燥2天。得到步骤1的为红棕色固体的产物(41.15g，165mmol，98％产率)。
步骤2
将NBS(23.40g，131mmol)经1.5小时分批加入到搅拌的、-10℃冷却的步骤1的产物(32.77g，131mmol)于THF的混合物中。在N2下将混合物在-10℃搅拌1小时。将反应混合物倒入Na2S2O3水溶液中，用EtOAc萃取(3x)。将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物干加载到硅胶上，以两批纯化(EtOAc/己烷，0-60％)。得到17.9g溴化物(47.9％产率)。
将溴化物的产物(10.79g，38mmol)、K2CO3(15.75g，114mmol)和Bu4NI(4.21g，11.39mmol)在丙酮(108mL)中浆化。加入PMB-Cl(6.21mL，45.6mmol)，将该混合物在55℃加热1小时。然后将反应冷却，倒入水(100mL)和EtOAc(400mL)中，并分离各层。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩成橙色固体。该物质在硅胶上用含0-30％EtOAc的己烷的梯度进行纯化，得到11.5g步骤2的产物，产率75％。
步骤3
将步骤2的产物(6.0g，14.84mmol)溶于二噁烷(95mL)，加入SeO2(1.65g，14.84mmol)，将该浆液加热至50℃，保持1小时。冷却后，将无机固体滤出，用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，得到步骤3的5.0g纯产品，产率84％。
步骤4
向步骤3的产物(3.2g，7.95mmol)于DCM(60mL)中的溶液中加入CsF(1.2g，19.5mmol)和分子筛(1g，4A)。将混合物冷却至-20℃并老化20分钟。加入TMSCF3(4.0mL，7.95mmol，2.0m THF)，在没有观察到反应之后，同时逐滴加入额外的TMSCF3(2.0mL，4.0mmol，2.0m THF)和TBAF(4.0mL，4.0mmol，1.0m THF)，导致完全转化为产物。将混合物升温至室温，过滤，用DCM洗涤。将该滤液用饱和NH4Cl洗涤，并在硅胶上用含0-40％EtOA的己烷的梯度进行纯化，得到步骤4的3.3g所需产物，产率88％。
步骤5
将含有步骤4的产物(2.8g，593mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(4.28g，11.86mmol)于二噁烷(56mL)的溶液的烧瓶抽空3次，并充入N2以除去氧。加入Pd(P(Ph)3)4(685mg，0.593mmol)，重复脱气顺序。将反应在105℃加热16小时，得到完全转化的烯醇中间体。然后将反应冷却至室温，用HCl水溶液(20mL，2N)老化4小时，以暴露酮。然后将混合物倾入饱和NaHCO3(50mL)和EtOAc(50mL)中，分离水相，将有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩成油，其含有PMB-和脱-PMB的两种产物。锡试剂通过二氧化硅柱用含0-25％EtOAc的己烷 除去，将得到的固体在DCM中浆化，用TFA(0.914mL，11.86mmol)老化1小时。用DCM清洗3次后，加入NaHCO3，以获得pH～5。将有机物经MgSO4干燥，并通过二氧化硅柱用含0-40％EtOAc的己烷进行纯化，得到步骤5的1.2g产物，产率64％。
步骤6
将步骤5的产物(1.2g，3.81mmol)、大环酮(1.87g，3.81mmol)、苯甲酸(0.456g，3.81mmol)、吡咯烷(160μl，1.90mmol)和分子筛(1.7g，4A)合并于MeOH(24mL)中，并加热至70℃，保持19小时。该混合物通过SOLKA FLOC过滤，用MeOH洗涤。将滤液浓缩，溶于EtOAc中，用NaHCO3然后用盐水洗涤，浓缩成棕色泡沫状物，将其在二氧化硅上用含10-80％EtOAc的己烷进行纯化，得到步骤6的1.24g产物，产率41％。
步骤7
将步骤6的产物(1.24g，1.57mmol)溶于THF(10mL)和MeOH(5mL)中，并冷却至0℃。经3分钟分批加入NaBH4(65mg，1.73mmol)，实现激烈气体放出。15分钟后，反应测定完成，缓慢加入饱和NH4Cl(10mL)。老化5分钟后，将反应物倒入EtOAc(40mL)和水(10mL)中。将有机层经MgSO4干燥，浓缩成步骤7的1.21g产物，产率97％。
步骤8
向步骤7的产物(1.21g，1.53mmol)于THF(12mL)中的溶液中，加入Cl3CCN(0.54mL，5.35mmol)，然后分批加入PPh3(1.40g，5.35mmol)，放热至30℃。将得到的混合物在60℃加热数小时。冷却后，将混合物过滤，用THF洗涤。将滤液浓缩，通过硅胶色谱法用5-60％EtOAc/己烷进行纯化，得到步骤8的600mg产物，产率47％。
步骤9
将步骤8的产物(600mg 0.725mmol)溶于MeOH(12mL)，用表面下的N2净化脱气15分钟。加入NiCl2·6H2O(517mg，2.17mmol)，在其溶解后，将反应冷却至-78℃。加入NaBH4(110mg，2.90mmol)，将该混合物搅拌1小时。用NaHCO3停止反应后，将反应物倒入EtOAc和水中，加入盐水以澄清乳液。分离各层，将水层用EtOAc萃取一次。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩成520mg固体，将其在二氧化硅用5-60％EtOAc/己烷进行纯化，得到步骤9的330mg产物，产率60％。
步骤10
将步骤9的产物(330mg，0.435mmol)于THF(3mL)、MeOH(1.5 mL)和水(1.5mL)中的溶液用LiOH处理，并在45℃加热1小时，然后冷却，用HCl(0.8mL，2N)酸化至pH 4，并倒入EtOAc和水中。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，并与甲苯共沸，得到步骤10的280mg产物，产率88％。
步骤11
将步骤10的产物(220mg，0.301mmol)和CDI(98mg，0.602mmol)于THF(2mL)中的溶液在70℃加热2小时。然后加入1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(122mg，0.903mmol)和DBU(136μl，0.903mmol)，将该反应在50℃老化45分钟。将反应物冷却并倒入EtOAc和NH4Cl中。分离各层，将有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，并在二氧化硅用0-10％MeOH/DCM进行纯化，得到步骤11的200mg产物，产率78％。
步骤12
将步骤11的产物(192mg，0.226mmol)在HCl二噁烷溶液(5mL，20mmol，4N)中搅拌45分钟，此时溶剂被除去，将固体在真空下干燥，得到178mg去保护的胺盐，产率100％。
将胺盐(42mg，0.054mmol)于DCM(1mL)中冷却至0℃，加入氯甲酸新戊酯(16μl，0.107mmol)，随后加入DiPEA(28μl，0.161mmol)。将反应搅拌20分钟，然后直接在二氧化硅柱上用含0-60％丙酮的己烷的梯度进行纯化，得到24mg I-48，产率52％。观测到的质谱质量862.71(M+1)1H NMRδ(ppm)(丙酮-d6)：10.58(1H，s)，8.52(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.93Hz)，7.24(2H，s)，6.37(1H，s)，5.71(1H，d，J＝10.05Hz)，5.02(1H，t，J＝9.21Hz)，4.74(1H，m)，4.53(1H，d，J＝10.80Hz)，4.14 (1H，m)，3.99(4H，m)，3.95-3.79(2H，m)，3.69-3.63(2H，m)，3.60-3.51(2H，m)，3.29-3.14(3H，m)，2.84-2.81(8H，m)，2.65-2.61(bm)，2.57-2.52(m)，2.43-2.34(bm)，2.11(bm)，1.89(3H，bs)，1.74-1.22(bm)，0.87(12H，m)。
实施例49：((2R，6S，13AS，14AR，16AS，Z)-9′-甲氧基-14a-(((1-(甲氧基甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13A，14，14A，15，16，16A-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-A][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-49)
步骤1
向(1R，2S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(3.0g，11.76mmol)的THF溶液(58.8mL)中，经10分钟加入LiOH·H2O(2.465g，58.8mmol)的水(58.8mL)溶液。将所得混合物在65℃加热16小时，然后浓缩至其一半体积，并用1m HCl(水溶液)调节pH至2-3。混合物用DCM(3x100mL)萃取，将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到步骤1的2.7g产物，其未经进一步纯化使用。
步骤2
向步骤1的产物的THF溶液(22mL)中加入N，N′-羰基二咪唑(1.070g，6.60mmol)，所得混合物在85℃加热2小时。将混合物冷却至环境温度，加入1-(甲氧基甲基)环丙烷-1-磺酰胺(1.454g，8.80mmol)的THF溶液(11mL)，接着加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.316mL，8.80mmol)。将所得混合物在75℃加热16小时，然后加入1m HCl(水溶液)(10mL)和H2O(50mL)。产物用EtOAc(200mL)萃取，将有机萃取物依次用1m HCl/H2O(1∶2，50mL)和盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-30％EtOAc/CH2Cl2的梯度作为洗脱液，得到步骤2的1.13g指示产物。
步骤3
向步骤2的产物(1.1g，2.94mmol)中加入4m HCl二噁烷溶液(10mL，40mmol)，将所得混合物搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到步骤3的920mg产物，其未经进一步纯化使用。
步骤4
向类似于实施例4步骤11的产物所获得的酸(805mg，1.266mmol)的DMF溶液(10mL)中，加入步骤3的产物(590mg，1.9mmol)、HATU(722mg，1.9mmol)、和TEA(0.53mL，3.8mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌14小时，用EtOAc稀释，将有机层依次用H2O(3X)和盐水(1X)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％EtOAc/己烷的梯度作为洗脱剂，得到步骤4的1.123g产物。m/z＝892.4(M+H)。
步骤5
向步骤4的产物(1.123g，1.259mmol)的DCE溶液(434mL)中加入1，4-苯醌(40.8mg，0.378mmol)和Zhan催化剂(231mg，0.315mmol)。将混合物用N2排空/净化5次，在N2气流下在75℃加热3.5小时，然后在80℃加热30分钟。将混合物冷却至环境温度，并通过加入0.4mL丁基乙烯基醚停止反应。在环境温度下搅拌20分钟后，将混合物真空 浓缩，并用0-50％丙酮/己烷的梯度作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法进行纯化。将产物通过SFC色谱法进一步纯化，得到359mg I-49。1H NMRδ(ppm)(CHCl3-d)：10.08(1H，br s)，8.04(1H，d，J＝9.22Hz)，7.36-7.26(1H，m)，7.04(1H，s)，6.85(1H，s)，5.74(1H，d，J＝10.07Hz)，5.21(1H，d，J＝8.44Hz)，5.06(1H，s)，4.64(1H，s)，4.44(1H，d，J＝10.88Hz)，4.25(1H，s)，4.00(3H，s)，3.76(2H，t，J＝13.86Hz)，3.71-3.61(1H，m)，3.36(3H，s)，3.26-3.10(2H，m)，2.57(2H，t，J＝9.09Hz)，2.48(1H，t，J＝11.62Hz)，2.38(2H，m)，1.96-1.83(4H，m)，1.77(1H，d，J＝11.98Hz)，1.68(1H，m)，1.61-1.43(4H，m)，1.30(12H，s)，1.08(2H，s)，0.93-0.83(2H，m)。m/z＝864.4(M+H)。
实施例50：((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-9′-(3-吗啉代丙氧基)-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-50)
步骤1
将实施例7步骤7的产物(520mg，1.078mmol)和4m HCl二噁烷溶液(4mL，16.00mmol)的溶液在室温搅拌2小时。减压除去挥发物，并将剩余物用甲苯共沸3次。由此得到的固体未经纯化即使用。
在室温将由此得到的固体溶于DMF(10.75mL)中，用TEA(0.451mL，3.24mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酸二环己基铵(973mg，2.149mmol)、随后用HATU(817mg，2.149mmol)处理。该反应在室温搅拌2小时，在该阶段LC-MS显示起始材料完全消耗。将该反应用NaHCO3水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将有机物干燥(MgSO4)，浓缩并通过硅胶柱色谱法(0-60-100％EtOAc含的己烷)纯化，得到步骤1的指示产物及其非对映异构体。
步骤2
通过实施例7步骤8中所述的程序，将其中4-(2-溴乙基)吗啉HBr盐用盐酸4-(3-氯丙基)吗啉代替，由步骤1的产物制得步骤2的产物。
步骤3
步骤2的产物按实施例7步骤9-11中描述的程序转化为I-50。
实施例51：((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-9′-(3-甲氧基丙氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-51)
步骤1
通过实施例50步骤2中所述的程序，将其中盐酸4-(3-氯丙基)吗啉用1-溴-3-甲氧基丙烷代替，由实施例50步骤1的产物制得步骤1的产物。
步骤2
步骤1的产物用实施例7步骤9-11中描述的程序转化为I-51。
实施例52：((1′R，2S，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-9′-甲氧基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-1′-((((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)oxy)-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-52)；和
实施例53：((1′R，2S，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-9′-甲氧基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-1′-((((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)oxy)-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-53)
步骤1
在室温向实施例5替代程序步骤5的产物(380mg，0.499mmol)于THF(4.5ml)、MeOH(2.0ml)和H2O(2.0ml)中的溶液中，加入LiOH(72mg，3.0mmol)。将其在室温搅拌5.5小时。LC-MS显示水解完成。将反应混合物冷却至0℃，用1N HCl酸化至pH＝2～3，用EtOAc(30ml) 稀释。分离各层，将水层再用EtOAc(15ml x2)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到为白色固体的(2S，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-1′-羟基-9′-甲氧基-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-14a-甲酸(步骤1的产物)。将产物与甲苯(2x10ml)共沸，在真空下保持过夜。该产物未经进一步纯化用于下一步骤。m/z＝733.3(M+1)。
步骤2
将步骤1的产物(380mg，0.519mmol)和CDI(160mg，0.985mmol)于THF(4.5ml)中的溶液在70℃的油浴中搅拌3小时，然后冷却至室温。向该反应混合物中加入1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(175mg，1.296mmol)和DBU的THF溶液(1m)(1.296ml，1.296mmol)，将该混合物在46℃的油浴中搅拌2.2小时。LC-MS指示主要是所需产物。将反应混合物用EtOAc(40ml)稀释，用NH4Cl水溶液(2x6ml)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(40g，gold(金)柱)纯化，用200ml 100％己烷至40％丙酮的梯度洗脱，得到化合物实施例52和53的混合物，将其通过Gilson(柱为C18，19x150mm；洗脱用MeCN/水+0.1％甲酸(40％MeCN～100％MeCN的梯度)进行分离。冷冻干燥，得到为白色固体的I-52和I-53。
实施例52：1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：10.01(1H，s)，8.02(1H，d，J＝9.25Hz)，7.30(1H，s)，7.09(1H，s)，6.90(1H，s)，6.49(1H，s)，5.73(1H，q，J＝8.85Hz)，5.15(1H，s)，5.00(1H，t，J＝9.39Hz)，4.62(1H，d，J＝11.10Hz)，4.49(1H，s)，4.32(1H，s)，3.96(3H，s)，3.87(1H，d，J＝11.65Hz)，2.66(3H，d，J＝14.80Hz)，2.47(2H，d，J＝15.75Hz)，2.34(1H，t，J＝12.26Hz)，2.17(2H，d，J＝19.79Hz)，1.86(2H，s)，1.81(1H，s)，1.71(1H，s)，1.41(11H，s)，1.38-1.24(9H，m)，0.86(4H，s)，0.61(1H， s)，0.40(1H，s)。m/z＝1011.2[M+1]。
实施例53：1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：10.22(1H，s)，8.95(1H，s)，8.05(1H，t，J＝9.20Hz)，7.37-7.27(2H，m)，7.08(1H，s)，7.03(1H，s)，6.65(1H，s)，5.75(1H，q，J＝8.87Hz)，5.16(1H，d，J＝8.85Hz)，5.07(1H，t，J＝9.37Hz)，4.69(1H，t，J＝8.07Hz)，4.52(1H，d，J＝12.45Hz)，4.24(1H，t，J＝10.01Hz)，3.98(3H，s)，3.83(1H，d，J＝12.29Hz)，2.75-2.66(3H，m)，2.70-2.54(3H，m)，2.49(1H，q，J＝8.83Hz)，1.98(1H，t，J＝7.01Hz)，1.89(1H，s)，1.85(3H，d，J＝12.90Hz)，1.27(4H，d，J＝15.05Hz)，1.06(9H，s)，1.01(1H，s)，0.96-0.75(4H，m)。m/z＝1011.2[M+1]。
实施例54：[(1′R，2S，6S，12Z，13aS，14aR，16aS)-1′-羟基-9′-甲氧基-14a-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1，1′，2′，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基]氨基甲酸叔丁酯(I-54)；和
实施例55：[(1′S，2S，6S，12Z，13aS，14aR，16aS)-1′-羟基-9′-甲氧基-14a-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1，1′，2′，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基]氨基甲酸叔丁酯(I-55)
将实施例52和53步骤1的产物(250mg，0.341mmol)和CDI(83mg，0.512mmol)于THF(4.5ml)中的溶液在保持70℃的油浴中搅拌3小时，然后冷却至室温。向其中加入1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(92mg，0.682mmol)和DBU的THF溶液(1m)(0.853ml，0.853mmol)，该混合物在保持46℃的油浴中搅拌2.2小时。将反应混合物用EtOAc(40ml)稀释，用NH4Cl水溶液(2x4ml)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(40g，gold柱，干载)纯化，用400 ml 100％己烷至60％丙酮的梯度洗脱，得到I-54和I-55的混合物以及双-磺酰胺的混合物。I-54和I-55的混合物通过HPLC(C18，19x150mm；洗脱用MeCN/水+0.1％甲酸(50％MeCN～100％MeCN的梯度)进行分离。
实施例54：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.31-10.18(1H，m)，8.04(1H，d，J＝9.20Hz)，7.38(1H，s)，7.32(2H，t，J＝10.07Hz)，5.71(1H，d，J＝9.91Hz)，5.37(1H，s)，5.23(1H，d，J＝8.49Hz)，4.98(1H，t，J＝9.48Hz)，4.50(2H，d，J＝11.01Hz)，4.36(1H，s)，4.15(1H，q，J＝7.20Hz)，4.01(3H，s)，3.89-3.76(1H，m)，2.72(2H，s)，2.57(6H，s)，2.51-2.37(4H，m)，2.07(1H，s)，1.93-1.82(3H，m)，1.72(1H，d，J＝11.63Hz)，1.41-1.22(6H，m)，1.03(1H，s)，0.80(2H，s)，0.10(1H，s)。m/z＝850.3[M+1]。
实施例55：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.23(1H，s)，8.03(1H，d，J＝9.16Hz)，7.30(3H，d，J＝4.81Hz)，7.09(1H，s)，5.76(1H，q，J＝8.88Hz)，5.40(1H，s)，5.34(1H，d，J＝8.56Hz)，5.05(1H，t，J＝9.36Hz)，4.70(1H，t，J＝8.17Hz)，4.56(1H，d，J＝12.07Hz)，4.24-4.11(2H，m)，3.98(3H，s)，3.86(1H，d，J＝12.06Hz)，2.79(4H，s)，2.69-2.54(4H，m)，2.50(2H，s)，2.37(1H，q，J＝8.64Hz)，2.08(1H，s)，1.95(1H，t，J＝6.99Hz)，1.91-1.81(4H，m)，1.37(2H，s)，1.38-1.26(8H，m)，1.21(9H，s)，0.98-0.81(4H，m)，0.10(1H，s)。m/z＝850.3[M+1]。
实施例56：((1′R，2S，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-1′-氟-9′-甲氧基-5′-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-56)
步骤1
在0℃向通过实施例9步骤1-4制备的化合物9-4A(1.5g，3.29mmol)于MeOH(10ml)和THF(10ml)中的溶液中加入NaBH4(0.124g， 3.29mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后通过加入NH4Cl水溶液停止反应。将浆料用EtOAc萃取3次，将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到非对映异构体醇的混合物。将粗产物与甲苯共沸并原样使用。
在0℃向粗制混合物(1508mg，3.29mmol)于DCM(20ml)中的溶液中加入DEOXOFLUOR(0.607ml，3.29mmol)。移去冰浴，将混合物在室温搅拌2.5小时。将反应混合物与NaHCO3水溶液一起搅拌，分离有机层。将水相用DCM萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过色谱法纯化，用0-40％EtOAc-己烷洗脱，得到560mg 56-1A和450mg 56-1B。56-1A的LC-MS m/e＝461.2(MH+)。56-1B的LC-MS m/e＝461.2(MH+)。
步骤2
使用类似于实施例9程序的程序，将化合物56-1B转化为I-56。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)10.47(s，1H)，8.30(s，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.20(d，J＝9.2Hz，1H)，6.36(s，1H)，6.23(s，1H)，6.18(d，J＝8.0Hz，1H)，5.72(q，J＝8.2Hz，1H)，5.00(t，J＝9.2Hz，1H)，4.72(d，J＝10.8Hz，1H)，4.63-4.59(m，1H)，4.26(t，J＝8.0Hz，1H)，4.00(d，J＝10.8Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.75(s，3H)，2.94-2.55(m)，2.45(s，3H)，2.28-2.22(m)，2.07-1.88(m)，1.72-1.68(m，1H)，1.61-1.30(m，)，0.87(m，2H)。MS m/e＝798.2(MH+)。
实施例57：(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-9′-甲氧基-5′-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5，16-二氧代-6-(嘧啶-2-基氨基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-14a-甲酰胺(I-57)
向(2R，6S，12Z，13aS，14aR，16aS)-9′-甲氧基-5′-甲基-14a-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}-5，16-二氧代-1，1′，2′，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-铵氯化物(通过将I-9用4m HCl二噁烷溶液处理30分钟并真空浓缩获得；50mg，0.070mmol)于二噁烷(500μl)中的溶液中，加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′-4′-6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(BrettPhos二氢吲哚预催化剂，11.15mg，0.014mmol)叔丁醇钠(18.78mg，0.195mmol)和2-氯喹啉(16mg，0.144mmol)，将混合物加热至80℃同时在N2下搅拌过夜。将反应混合物过滤，然后通过制备HPLC反相(C-18)纯化，用乙腈/水+0.1％甲酸洗脱，得到为灰白色固体的I-57(7.4mg，9.76μmol，13.99％产率)。
实施例58：((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-9′-羟基-5′-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-58)
步骤1
在室温向6-溴-3-羟基-2-甲基喹啉-4-甲酸(5.27g，18.68mmol；使用合成实施例1的步骤1中所述的程序由5-溴二氢吲哚-2，3-二酮制得)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.369g，24.29mmol)和Hunig碱(6.04g，46.7mmol)于EtOAc(72ml)和DMF(8.00ml)的混合物中，加入HATU(10.66g，28.0mmol)。将反应加热至50℃并搅拌16小时。LC-MS指示完全转 化为具有所需质量的产物。将反应用水停止反应，用EtOAc萃取数次。将有机物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过硅胶柱色谱法(ISCO 220g柱，含0-30％丙酮的己烷)纯化，得到为黄色固体的所需化合物(4.25g，13.07mmol，70.0％产率)。
步骤2
在0℃向来自步骤1的产物(4.2g，12.92mmol)于THF(120ml)的溶液中，加入MeMgBr(12.92ml，38.8mmol；3m的乙醚溶液)，在逐渐达到室温后将反应搅拌过夜。LC-MS指示约75％转化为所需产物。反应冷却至0℃后，加入1.0当量MeMgBr；2小时后，无变化。将反应小心地用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，通过柱色谱法(含0-50％EtOAc的己烷)纯化，得到为黄色固体的1-(6-溴-3-羟基-2-甲基喹啉-4-基)乙酮(2.5g，8.92mmol，69.1％产率)。
步骤3
在密封管中放入1-(6-溴-3-羟基-2-甲基喹啉-4-基)乙酮(2.0g，7.14mmol，获自步骤2)、KOH(1.202g，21.42mmol)、Pd2(dba)3(0.327g，0.357mmol)、Me4tBuXPhos[CAS：857356-94-6；双(1，1，二甲基乙基[3，4，5，6-四甲基-2’，4’，6’-三(1-甲基乙基)[1，1’-联苯]-2-基]膦(0.343g，0.714mmol)、二噁烷(20ml)和脱气的水(20ml)。将反应在110℃加热2小时，在该阶段LC-MS指示完全转化为所需产物。冷却至室温后，将反应物转移到烧杯中，小心地用1N HCl酸化，搅拌5分钟，然后通过小心地加入固体NaHCO3碱化(观察冒泡-缓慢加入是重要的)。然后将混合物用EtOAc萃取数次，直到所有产物在有机级分中。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法(含0-40％丙酮的己烷)纯化，得到步骤3的产物(1.0g，64.5％产率)。
步骤4
使用实施例30步骤5中描述的程序，由步骤3的产物制得步骤4的产物。
步骤5
向步骤4的产物(230mg，0.333mmol)于DMF(3330μl)中的溶液中加入咪唑(68.0mg，0.999mmol)，随后加入叔丁基二甲基氯硅烷(100mg，0.666mmol)。在N2下将反应室温搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。将合并的有机级分干燥(MgSO4)，浓缩，通过柱色谱法(含0-100％EtOAc的己烷)纯化，得到步骤5的产物(250mg，0.311mmol，93％产率)。
步骤6
使用实施例30步骤6-9中描述的程序，将步骤5的产物转化成I-58。
实施例59：((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-9′-氰基-5′-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-59)
步骤1
使用实施例30步骤5-8中描述的程序，由i-(6-溴-3-羟基-2-甲基喹啉-4-基)乙酮制得步骤1的产物。
步骤2
向步骤1的产物(47mg，0.064mmol)于DMF(1mL)中的溶液中，加入氰化锌(9.70mg，0.083mmol)，接着加入Pd(Ph3P)4(11.01mg，9.53μmol)。将反应在100℃搅拌16小时，冷却至室温，然后用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。将合并的有机级分干燥(MgSO4)，浓缩，通过柱色谱法(含0-100％EtOAc的己烷)纯化，得到步骤2的产物(37mg，0.054mmol，85％产率)。
步骤3
使用实施例30步骤9中描述的程序，将步骤2的产物转化成I-59。
实施例60：((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-9′-(2-羟基乙氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-60)
步骤1
使用实施例30步骤9中描述的程序，将实施例50步骤1的产物转化成步骤1的产物。
步骤2
在室温向步骤1的产物(205mg，0.250mmol)于DMF(2.500mL)中的溶液中，加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(90mg，0.375mmol)，随后加入Cs2CO3(163mg，0.500mmol)。将反应在65℃搅拌8小时，然后使其冷却至室温。用EtOAc稀释后，将反应用水和盐水洗涤。将有机级分干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，纯化(ISCO，24g硅胶柱，含0-60％ EtOAc的己烷)，得到步骤2的产物(180mg，0.184mmol，73.6％产率)。
步骤3
在室温向步骤2的产物(175mg，0.179mmol)于THF(4mL)中的溶液中加入TBAF(0.53mL，0.537mmol)。在N2气氛下，将反应搅拌1小时，在该阶段LC-MS指示完全转化为所需产物。将该反应用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc洗涤。将有机级分合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到油状剩余物，将其通过硅胶色谱法(24g REDISEP柱，含0-80％丙酮的己烷)纯化，得到为白色固体的1-60(145mg，0.168mmol，94％产率)。
实施例61：(2R，6S，12Z，13aS，14aR，16aS)-5′-甲基-N-[(1-甲基环丙基)磺酰基]-5，16-二氧代-6-[(吡咯烷-1-基羰基)氨基]-1，1′，2′，6，7，8，9，10，11，13a，14，15，16，16a-十四氢螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-14a(5H)-甲酰胺(I-61)
向实施例47步骤10的产物(11mg，0.016mmol)于DCM(0.5ml)中的悬浮液中，加入Et3N(0.011ml，0.080mmol)和1-吡咯烷碳酰氯(5.31μl，0.048mmol)。混合物在室温搅拌过夜。将其用DCM稀释，用NH4Cl水溶液洗涤，浓缩，并通过制备型薄层色谱法用5％MeOH/DCM分离，得到为白色固体的I-61(10mg，0.013mmol，84％产率)。LC-MS MH+：747。
实施例62：((2S，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-9′-甲氧基-1′-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-62)；
实施例63：((1′R，2S，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-1′-氟-9′-甲氧基-1′-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，1011，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-63)；和
实施例64：((1′S，2S，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-1′-氟-9′-甲氧基-1′-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-64)
步骤1
在-25℃向(2S，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9′-甲氧基-1′，5，16-三氧代-5′-(三氟甲基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-14a-甲酸乙酯(2923mg，3.85mmol)于THF(26ml)中的溶液中，加入1.4m MeMgBr的THF溶液(11.01ml，15.41mmol)，在-25℃搅拌20分钟。TLC和LC-MS指示主要是产物(约50％)和起始材料。然后将反应用1N HCl停止反应至pH＝5-6(约12ml 1N HCl)，用EtOAc(40ml)稀释。分离各层，将水层再用EtOAc(25ml x2)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(120 g，gold柱)纯化，用400ml 100％己烷至35％丙酮的梯度洗脱，得到1430mg起始材料和1130mg为浅黄色固体的(2S，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-1′-羟基-9′-甲氧基-1′-甲基-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-14a-甲酸乙酯。m/z＝775.4(M+1)
步骤2
在0℃向步骤1的产物(731mg，0.143mmol)于DCM(18ml)中的溶液中加入DEOXOFLUOR(0.209ml，1.132mmol)和EtOH(0.013ml)，将混合物在0℃搅拌30分钟。该反应用NaHCO3水溶液(15ml)停止反应。分离各层，将水层再用DCM(3x30ml)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，减压蒸发至干。将剩余物通过柱色谱法用硅胶柱(80g，gold柱)纯化，用400ml 100％己烷至60％EtOAc的梯度洗脱，得到为白色固体的(2S，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-1′-氟-9′-甲氧基-1′-甲基-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-14a-甲酸乙酯(m/z＝777.3(M+1))和(2S，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9′-甲氧基-1′-甲基-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-14a-甲酸乙酯(m/z＝757.3(M+1))的混合物(LC-MS指示62-2A/62-2B的比例＝4/1)。
步骤3
将62-2A和62-2B的反应混合物(275mg，其中约80％62-2A和20％62-2B)悬浮在THF(4.5ml)、MeOH(1.5ml)和H2O(1.1ml)中，加入LiOH(56.0mg，2.336mmol)。将其在室温搅拌7.5小时。LC-MS显示水解完全。在0℃将其用1N HCl溶液(约1.9ml 1N HCl)酸化至pH＝2～3，用EtOAc(30ml)稀释。分离各层，将水层再用EtOAc(30mlx1)萃取。将有机层合并，用盐水(4x6ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将浓缩层与甲苯(2X)共沸，并保持在真空下过夜，得到256mg酸的混合物，其未经纯化即使用。
将(2S，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-1′-氟-9′-甲氧基-1′-甲基-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-14a-甲酸和(2S，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9′-甲氧基-1′-甲基-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-14a-甲酸(269mg)、CDI(114mg，0.704mmol)于THF(4.5ml)中的反应混合物在70℃的油浴中搅拌3小时，然后将其冷却至室温。向该反应混合物中加入1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(95mg，0.704mmol)和DBU的THF溶液(1m)(0.932ml，0.932mmol)，将该混合物在46℃的油 浴中搅拌2.2小时。将反应混合物用EtOAc(40ml)稀释，用NH4Cl水溶液(2x4ml)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(40g，gold柱)纯化，用200ml 100％己烷至40％丙酮的梯度洗脱，得到氟化物的混合物，将其通过超临界流体色谱法分离，得到：
实施例62：1H NMRδ(ppm)(CHCl3)：10.13(1H，s)，8.05(1H，d，J＝9.23Hz)，7.49(1H，s)，7.37-7.26(2H，m)，6.95(1H，s)，5.91(1H，s)，5.75(1H，q，J＝8.80Hz，5.24(1H，s)，5.04(1H，t，J＝9.29Hz)，4.61(2H，t，J＝13.23Hz)，4.21(1H，s)，3.99(3H，s)，3.64(1H，d，J＝11.38Hz)，2.80(1H，d，J＝12.09Hz)，2.61(1H，s)，2.55(3H，s)，2.48(1H，d，J＝12.05Hz)，2.39(1H，q，J＝8.72Hz)，1.94(3H，s)，1.91-1.73(4H，m)，1.41(1H，s)，1.30(18H，d，J＝13.55Hz)，1.18(1H，s)，1.12(3H，s)，0.95-0.80(5H，m)。m/z＝846.3(M+1)。
实施例63：1H NMRδ(ppm)(CHCl3)：10.01(1H，s)，8.07(1H，d，J＝9.18Hz)，7.60(1H，s)，7.35(1H，d，J＝9.21Hz)，7.30(1H，s)，6.85(1H，s)，5.72(1H，q，J＝8.82Hz)，5.30(1H，d，J＝8.60Hz)，5.00(1H，t，J＝9.35Hz)，4.62(1H，d，J＝10.99Hz)，4.47(1H，t，J＝8.33Hz)，4.35(1H，t，J＝9.61Hz)，4.01(3H，s)，3.85(1H，d，J＝11.10Hz)，2.82(1H，dd，J＝21.99，14.86Hz)，2.66(1H，s)，2.66-2.55(3H，m)，2.55-2.40(1H，m)，2.37(1H，q，J＝8.72Hz)，2.08(1H，s)，2.08-1.98(2H，m)，1.93-1.82(4H，m)，1.83-1.73(4H，m)，1.39(9H，s)，1.33(5H，s)，1.29(3H，s)，0.96-0.77(4H，m)。m/z＝866.2[M+1]。
实施例64：1H NMRδ(ppm)(CHCl3)：10.17(1H，s)，8.11-8.02(1H，m)，7.60(1H，s)，7.38-7.26(2H，m)，7.05(1H，s)，5.75(1H，q，J＝8.88Hz)，5.08-5.00(2H，m)，4.68(1H，t，J＝8.43Hz)，4.62-4.39(4H，m)，4.01(4H，s)，3.72(1H，d，J＝11.84Hz)，2.84-2.51(6H，m)，2.41-2.29(1H，m)，2.13-1.98(4H，m)，1.95(2H，t，J＝7.37Hz)，1.91-1.69(7H，m)，1.38(3H，d，J＝18.32Hz)，1.31(9H，s)，1.24(1H，d，J＝7.55Hz)，1.19(9H，s)，0.96-0.83(6H，m)。m/z＝866.2[M+1]。
实施例65：((1′S，2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-9′-甲氧基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-1′-吗啉代-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-65)；和
实施例66：((1′R，2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-9′-甲氧基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-1′-吗啉代-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-66)
步骤1
在微波小瓶中将(2S，6S，12Z，13aS，14aR，16aS)-6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1′-氯-9′-甲氧基-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1，1′，2′，6，7，8，9，10，11，13a，14，15，16，16a-十四氢螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-14a(5H)-甲酸乙酯(176mg，0.226mmol)和碘化钠(67.7mg，0.452mmol)于1.00ml吗啉中的反应混合物在室温搅拌24小时。LC-MS指示该反应几乎完成。将其在减压下蒸发以除去过量的吗啉，用EtOAc(15ml)和水(5ml)稀释。分离各层，将水层再用EtOAc(15mlx2)萃取。将有机层合并，用盐水(3ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，和减压蒸发溶剂。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(24g，gold柱，干载)纯化，用300ml 100％己烷至40％EtOAc的梯度洗脱，得到为浅黄色固体的步骤1的产物(m/z＝830.3(M+1))。
步骤2
在室温向步骤1的产物(110mg，0.133mmol)于THF(2.0ml)、 MeOH(1.0ml)和H2O(0.7ml)中的反应混合物中，加入LiOH(38.1mg，1.591mmol)。将其在室温搅拌5.5小时。LC-MS显示水解完全。在0℃将其用1N HCl溶液(约1.2ml 1N HCl)酸化至pH＝2～3，用EtOAc(30ml)稀释。分离各层，将水层再用EtOAc(10mlx1)萃取。将有机层合并，用盐水(4x3ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发。将得到的浓缩物与甲苯(2X)共沸，并保持在真空下过夜，得到104mg步骤2的为白色固体的产物(m/z＝802.08(M+1)，其未经进一步纯化即使用。
步骤3
将步骤2的产物(98mg，0.122mmol)和CDI(41.6mg，0.257mmol)于THF(2.0ml)中的溶液在保持70℃的油浴中搅拌3小时，然后冷却至室温。向该反应混合物中加入1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(49.6mg，0.367mmol)和DBU的THF溶液(1m)(0.428ml，0.428mmol)，将混合物在保持50℃的油浴中搅拌2.5小时。LC-MS指示该反应几乎完成。将反应混合物用EtOAc(30ml)稀释，用NH4Cl水溶液(2x4ml)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(12g，gold柱，干载)纯化，用200ml 100％己烷～45％丙酮/己烷的梯度洗脱，得到为白色固体的((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-9′-甲氧基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-1′-吗啉代-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(m/z＝919.80(M+1))。
将((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-9′-甲氧基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-1′-吗啉代-5，16-二氧代-5′-(三氟甲基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯的异构体混合物用50％MeOH(0.2％二乙胺)/CO2，70 ml/min，100bar，在IC柱上(30x250mm)分离并纯化，得到I-65和I-66。
实施例65：1H NMRδ(ppm)(CHCl3)：1H NMRδ(ppm)(CHCl3-d)：10.10(1H，s)，8.02(1H，d，J＝9.14Hz)，7.83(1H，s)，7.35-7.27(3H，m)，6.97(1H，s)，5.73(1H，q，J＝8.87Hz)，5.28(1H，d，J＝8.96Hz)，5.01(1H，t，J＝9.31Hz)，4.78(1H，d，J＝11.39Hz)，4.63(1H，s)，4.54-4.44(2H，m)，4.35(1H，t，J＝10.01Hz)，4.02(4H，s)，3.90(1H，t，J＝11.39Hz)，3.73(4H，s)，3.68(4H，s)，3.51(1H，q，J＝7.12Hz)，3.44(1H，q，J＝7.13Hz)，3.08-3.00(3H，m)，2.70-2.33(12H，m)，2.28(1H，dd，J＝13.77，5.73Hz)，1.95-1.81(5H，m)，1.76(7H，t，J＝22.15Hz)，1.33(12H，s)，1.32-1.20(7H，m)，0.99(1H，d，J＝6.65Hz)，0.94-0.75(7H，m)，0.09(1H，s)。m/z＝919.70[M+1]。
实施例66：1H NMRδ(ppm)(CHCl3)：1H NMRδ(ppm)(CHCl3-d)：10.10(1H，s)，8.02(1H，d，J＝9.14Hz)，7.83(1H，s)，7.35-7.27(3H，m)，6.97(1H，s)，5.73(1H，q，J＝8.87Hz)，5.28(1H，d，J＝8.96Hz)，5.01(1H，t，J＝9.31Hz)，4.78(1H，d，J＝11.39Hz)，4.63(1H，s)，4.54-4.44(2H，m)，4.35(1H，t，J＝10.01Hz)，4.02(4H，s)，3.90(1H，t，J＝11.39Hz)，3.73(4H，s)，3.68(4H，s)，3.51(1H，q，J＝7.12Hz)，3.44(1H，q，J＝7.13Hz)，3.08-3.00(3H，m)，2.70-2.33(12H，m)，2.28(1H，dd，J＝13.77，5.73Hz)，1.95-1.81(5H，m)，1.76(7H，t，J＝22.15Hz)，1.33(12H，s)，1.32-1.20(7H，m)，0.99(1H，d，J＝6.65Hz)，0.94-0.75(7H，m)，0.09(1H，s)。m/z＝919.70[M+1]。
实施例67：((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-9′-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-5′-(三氟甲基)-1′，2′，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢-1H-螺[环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳烯-2，3′-吡喃并[2，3-c]喹啉]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(I-67)
步骤1
在室温向实施例60的化合物(145mg，0.168mmol)于CH2Cl2 (3.357mL)中的溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(85mg，0.201mmol)。将反应搅拌2小时，在该阶段LC-MS指示起始材料完全消耗(通过LC-MS观测到对应于产物二水合物质量的新峰)。将反应用10％Na2S2O3水溶液和饱和NaHCO3水溶液停止反应，在室温搅拌15分钟。在分离有机级分后，将水层用CH2Cl2洗涤两次。将合并的有机级分用饱和NaHCO3水溶液然后盐水洗涤。将有机级分干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到步骤1的为白色固体的产物(142mg，0.165mmol，98％产率)，将其未经纯化使用。
步骤2
在室温向步骤1的产物(50mg，0.058mmol)于DCE(2.5mL)中的溶液中加入哌啶(0.029mL，0.290mmol)。将反应搅拌15分钟，然后在室温用0.05mL AcOH接着用三乙酰氧基硼氢化钠(24.59mg，0.116mmol)处理。将反应在室温搅拌16小时，然后用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液随后用盐水洗涤两次。将有机级分干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，通过硅胶柱色谱法(含0-60-100％丙酮的己烷)纯化，得到I-67(20mg，0.021mmol，37.0％产率)。
实施例68-526
表1说明额外的HCV蛋白酶抑制剂。提及“程序”是指描述用于生产该化合物一般程序的实施例。该程序按需要进行修改。通过使用适当的程序或程序的组合以及相应的中间体，制备了如下表1中所示的实施例68-526的化合物。所有由外消旋中间体制备的化合物，在大环形成之后或最终步骤后，利用反相或正相柱色谱法对所得的非对映异构体进行了分离。
表1：实施例68-526的化合物
实施例527：
实验程序： 
2-甲基-3-羟基-4-乙酰基-6-甲氧基喹啉(527-01)按照先前描述的程序合成操作，得到所需的螺环中间体527-02。
2-甲基喹啉中间体527-02使用先前描述的程序合成操作，得到所需的2-甲酰基喹啉中间体527-03。
将(1R，2R)-2-(戊-4-炔-1-基)环丙醇(527-04)(2g，16.11mmol)于甲醇(64.4ml)中的溶液用喹啉(1.908ml，16.11mmol)和林德拉(Lindlar)催化剂(0.428g，0.201mmol)处理。将混合物在室温(气球压力)氢化。2小时后，TLC显示反应完全。通过过滤除去固体，将滤液在旋转蒸发仪中浓缩至几乎干燥。将剩余物溶于乙醚(100mL)，用1m HCl水溶液(2x 25mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发仪中浓缩。将剩余物吸附在硅胶上，并在gold cap Redisep(80g)硅胶柱上用二氯甲烷洗脱柱进行纯化。得到无色油状的产物527-05(740mg，5.75mmol，35.7％产率)。
向圆底烧瓶中加入醇527-05(470mg，3.72mmol)于无水2-甲基-THF(1.49ml)中的溶液。将溶液在冰-水浴中冷却，用2，6-二甲基吡啶(1084μl，9.31mmol)、咪唑(63.4mg，0.931mmol)和叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯(898μl，3.91mmol)处理。10分钟后移去冷却浴，将混合物在室温搅拌过夜。该混合物用二乙醚(50mL)稀释。将有机层用1m HCl水溶液(2x 20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪中浓缩，得到为无色油状的粗产物527-06(920mg，3.83mmol，103％产率)。未进行进一步纯化。
向圆底烧瓶中加入烯烃527-06(900mg，3.74mmol)于丙酮(1.87ml) 和水(1.87ml)中的溶液。加入更多的丙酮(18.7mL)，接着加入锇酸(VI)钾二水合物(69.0mg，0.187mmol)。5分钟后，加入高碘酸钠(4003mg，18.71mmol)。5分钟后，形成稠的浆液，并继续搅拌3小时。TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)显示不再剩余烯烃。通过过滤除去固体。滤饼用丙酮(20mL)洗涤。在冰水浴中冷却滤液。慢慢地加入5％硫代硫酸钠水溶液(40mL)。继续搅拌10分钟。混合物用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用5％硫代硫酸钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至几乎干燥。将剩余丙酮用甲苯(2x 10mL)共蒸发，得到为无色油状的粗醛中间体，其未经进一步纯化使用。将醛中间体溶于2-甲基-THF(20mL)和甲醇(2mL)。将溶液在冰水浴中冷却，用硼氢化钠(212mg，5.61mmol)处理。继续搅拌30分钟。将混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)处理并搅拌10分钟。加入水(20mL)，将该混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。将水层用1m HCl水溶液(pH 1)酸化，用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪中浓缩。将剩余物吸附在硅胶上，并在gold cap Redisep(80g)硅胶柱(梯度：含0～100％乙酸乙酯的己烷)上纯化，得到为无色油状的产物527-07(570mg，2.332mmol，62.3％产率)。
向圆底烧瓶中加入醇527-07(0.57g，2.332mmol)、三苯基膦(0.917g，3.50mmol)和1-苯基-1h-四唑-5-硫醇(0.499g，2.80mmol)。在0℃加入无水2-甲基THF(23.32ml)，随后缓慢加入DIAD(0.5270ml，3.50mmol)。将混合物逐渐升温至室温并搅拌3小时。将该混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，用半饱和碳酸氢钠(2x 25mL)、水(25mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪中浓缩。将剩余物吸附在硅胶上，并在gold cap Redisep(120g)硅胶柱(梯度：含0～30％乙酸乙酯的己烷)上纯化，得到为无色油状的产物527-08(830mg，2.051mmol，88％产率)。
向圆底烧瓶中加入硫化物527-08(0.825g，2.039mmol)于CH2Cl2(20.39ml)中的溶液。将溶液在冰-水浴中冷却，用75％m-CPBA(1.876g，8.16mmol)处理。10分钟后移去冷却浴，将混合物在室温搅拌。6小时后LCMS显示完全转化。将反应混合物冷却，用10％硫代硫酸钠水溶液(20mL)停止反应，搅拌5分钟，随后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)。将混合物搅拌5分钟，用乙酸乙酯(2x 40mL)萃取。将合并的有机层用10％碳酸钾水溶液(2x 15mL)和盐水(15mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪中浓缩。将剩余物吸附在硅胶上，并在Redisep(80g)硅胶柱(梯度：含0～25％乙酸乙酯的己烷)上纯化，得到为无色油状的产物527-09(810mg，1.855mmol，91％产率)。
将砜527-09(800mg，1.831mmol)于无水2-甲基-THF(6104μl)中的溶液在丙酮-干冰浴中冷却，用1m六甲基二硅基氨基钾(1831μl，1.831mmol)处理。将得到的黄色溶液搅拌45分钟，随后加入于无水2-甲基THF(1mL)中的醛527-03(697mg，1.526mmol)。将混合物逐渐升温至室温并搅拌过夜。将该反应通过加入水(5mL)停止反应，并搅拌5分钟。加入1m HCl水溶液(1mL)，将产物萃取到乙酸乙酯(20mL)中。分离后，将有机层用盐水(5mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪中浓缩。将剩余物吸附在硅胶上，并在Redisep(12g)硅胶柱(梯度：含0～70％乙酸乙酯的己烷)上纯化，得到为无色油状的产物527-10(610mg，0.915mmol，59.9％产率)。
向圆底烧瓶中加入527-10(0.57g，0.855mmol)于2-甲基-THF(8.55ml)中的溶液。加入10％钯/碳(30mg，0.028mmol)，将该混合物在室温(气球压力)氢化。3小时后LCMS显示双键完全氢化。通过过滤(硅藻土)除去固体，在室温将滤液用1m TBAF(1.709ml，1.709mmol)处理。在1小时的LCMS显示不再存在甲硅烷基醚。将该混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、和盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪中浓缩。将剩余物吸附在硅胶上，并在gold cap Redisep(80g)硅胶柱(梯度：含0～60％丙酮的己烷)上纯化，得到为无色泡沫状的产物527-11(420mg，0.757mmol，89％产率)。
将反应管中装入527-11(0.42g，0.757mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(0.382g，1.893mmol)。加入乙腈(3.03ml)以溶解固体，然后加入吡啶(0.306ml，3.79mmol)。将反应混合物在室温搅拌，直到不再剩余起始材料。LCMS显示在2小时后不再剩余起始材料。将该混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用0.5m HCl水溶液(2x 30mL)洗涤。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪中浓缩。将剩余物吸附在硅胶上，并在gold cap Redisep(80g)硅胶柱(梯度：含0～60％乙酸乙酯的己烷)上纯化，得到为无色泡沫的产物527-12(469mg，0.652mmol，86％产率)。
向圆底烧瓶中装入混合的碳酸酯527-12(230mg，0.320mmol)和胺盐酸盐(S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酸叔丁酯盐酸盐(107mg，0.479mmol)。将该混合物溶于无水乙腈(3195μl)，随后加入Hunig碱(223μl，1.278mmol)。将混合物搅拌过夜。加入DMAP(7.81mg，0.064mmol)于THF(0.3mL)中的溶液，将混合物搅拌过夜。LCMS显示剩余约20％的起始材料，将混合物保持在5℃过周末。LCMS显示剩余约7％的起始材料。将该混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用0.5m HCl(5mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪中浓缩。将剩余物吸附在硅胶上，并在gold cap Redisep(40g)硅胶柱(梯度：含0～50％丙酮的己烷)上纯化，得到为无色泡沫状的产物527-13(185mg，0.241mmol，75％产率)。
将中间体527-13(0.18g，0.234mmol)溶于CH2Cl2(3ml)中，用TFA(3mL)处理。将得到的溶液在室温搅拌，直到实现N-Boc和叔丁酯基部分完全脱保护。4小时后LCMS显示反应完全。将该混合物在旋转蒸发仪中浓缩，得到为浅黄色油状的产物527-14(175mg，0.241mmol，103％产率)。将产物用甲苯(2x 3mL)共沸干燥。未进行进一步纯化。
向圆底烧瓶中加入HATU(0.178g，0.4527mmol)和无水DMF(2.342ml)。将得到的溶液在冰-浴中冷却，加入Hunig碱(0.205ml，1.171mmol)，随后经15分钟(注射泵)缓慢加入氨基酸527-14(0.17g，0.234mmol)于无水DMF(7.03ml)中的溶液。将反应搅拌过夜(温度为0～25℃)。将反应混合物在旋转蒸发仪(高真空泵)中浓缩至几乎干燥，将剩余物用乙酸乙酯(30mL)稀释。将该混合物用0.5m HCl水溶液(5mL)、半饱和的碳酸氢钠(2x 5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪中浓缩。将剩余物吸附在硅胶上，并在gold cap Redisep(40g)硅胶柱(梯度：含0～50％丙酮的己烷)上纯化，得到为白色粉末的产物527-15(124mg，0.209mmol，89％产率)。
向圆底烧瓶中加入甲酯527-15(120mg，0.202mmol)和氢氧化锂(24.20mg，1.011mmol)。加入2-甲基-THF(3ml)、MeOH(0.5ml)和水(0.5ml)，将该混合物在室温搅拌。在3小时LCMS显示反应完全。将反应用二氯甲烷(10mL)和水(10ml)处理。加入1m HCl水溶液，直至酸性pH(约1.5mL)。分离各层。水层用二氯甲烷(10mL)和乙酸乙酯(10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到为白色粉末的产物527-16(111mg，0.191mmol，95％ 产率)。产物未进行进一步纯化。
将圆底烧瓶中加入酸527-16(40mg，0.069mmol)、(1R，2S)-1-氨基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺4-甲基苯磺酸盐(benzenesulfonate)(57.5mg，0.138mmol)和HATU(52.5mg，0.138mmol)。将混合物溶于无水DMF(0.5ml)中，随后加入Hunig碱(60.3μl，0.345mmol)。将混合物搅拌过夜。在旋转蒸发仪中用高真空除去DMF，将剩余物用乙酸乙酯(15mL)处理。将有机层用0.5m HCl水溶液(3mL)、半饱和的碳酸氢钠(2x 3mL)和盐水(3mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪中浓缩。将剩余物吸附在硅胶上，并在gold cap Redisep(12g)硅胶柱(梯度：含0～60％丙酮的己烷)上纯化，得到为白色粉末的产物527(45mg，0.056mmol，81％产率)。将产物527(45mg，0.056mmol，81％产率)溶于乙腈(3mL)中，并在冰水浴中冷却。加入0.5m氢氧化钾溶液(112μl，0.56mmol)，将混合物搅拌5分钟。将混合物在旋转蒸发仪中浓缩至干，并在真空干燥，得到为白色粉末的527的钾盐(47.3mg，0.056mmol，81％产率)。
实施例528：附加的合成
下面提供合成不同化合物的附加实施例。这些实施例进一步说明可用于本文所述化合物的不同合成技术。
I-94的合成
步骤1
将I-16(200mg，0.248mmol)于3ml 4\N HCl二噁烷溶液中的溶液在室温搅拌2小时，并浓缩。将剩余物用甲苯蒸发两次，用乙醚蒸发两次，得到步骤1的粗产物，为盐酸盐。MS m/e＝706.4(MH+)。
步骤2
将步骤1的产物(20mg，0.027mmol)、Et3N(0.011ml，0.081mmol)和氯甲酸异丙酯(7.40μl，0.054mmol)于1mL二氯甲烷中的溶液在室温搅拌2小时，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤2次，浓缩，并通过制备TLC纯化，用5％MeOH-DCM洗脱，得到I-94MS m/e＝792.4(MH+)。
I-124的合成
步骤1
在室温向Ca(OH)2(38.5g，519mmol)和5-三氟靛红(40g，173mmol)的混合物中，加入水(150ml)，将混合物升温至80℃并搅拌1小时。将其从浴中移出，然后小心地加入氯丙酮(34.5ml，433mmol)(非常放热)，将反应在室温放置一段时间，然后使其升温至80℃并搅拌5小时。加入1N HCl以调节pH＝2。将析出的固体过滤，经室内真空干燥。在真空泵 下将其在50℃干燥数小时，直到没有水存在，得到步骤1的产物(产率95％)
步骤2
在室温将步骤1的产物(40g，139mmol)于THF(1000ml)中用NBS(29.7g，167mmol)处理，将混合物搅拌4小时。在室温将混合物用饱和盐水停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将剩余物通过柱色谱法经硅胶(Isco 330g，用CH2Cl2/EtOAc洗脱)纯化几次，得到为红色固体的溴化物，组合产率56％。
步骤3
在室温将步骤2的产物(20g，62.1mmol)和Pd(PPh3)4(7.18g，6.21mmol)于二噁烷(240ml)中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(52.4ml，155mmol)，将混合物升温至110℃，并搅拌3小时。将该混合物用240ml 1N HCl处理，并在室温搅拌90分钟。在室温将混合物用饱和NaHCO3水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物溶于己烷中，用乙腈洗涤。将己烷层在真空中浓缩，粗剩余物通过硅胶色谱法纯化两次，得到步骤3的为黄色固体的3.4g产物。
步骤4
在室温向步骤3的酮(2.0g，7.01mmol)于MeOH(30ml)的溶液中，加入BOC-4-氧代-Pro-OMe(3.41g，14.02mmol)、吡咯烷(0.580ml，7.01mmol)，随后加入分子筛(4A粉末，2.0g)，使用微波-高吸收度将混合物 升温至105℃并搅拌30分钟。将混合物过滤，用MeOH洗涤滤饼。将滤液在真空中浓缩，剩余物通过硅胶上的柱色谱法(Isco 120g，用己烷/EtOAc洗脱)纯化，得到步骤4的为黄色固体的产物2.73g(76％)，其为非对映异构体的混合物。
步骤5
在0℃向步骤4的非对映异构体产物(2.2g，4.31mmol)于THF(20ml)和MeOH(20ml)中的溶液中，加入NaBH4(0.196g，5.17mmol)，并在该温度下搅拌30分钟。在起始材料
完全消耗后，在0℃将混合物用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到无色固体，产率100％。
步骤6
在0℃向步骤6的产物(2.2g，4.29mmol)于CH2Cl2(40ml)中的溶液中，加入Et3N(2.094ml，15.03mmol)，随后加入CH3SO2Cl(0.667ml，8.59mmol)，允许该混合物升温至室温并搅拌过夜。反应混合物用LCMS分析指示存在未反应的起始材料。将其冷却至0℃，加入另外Et3N(1当量，0.6ml，4.29mmol)和CH3SO2Cl(0.5当量，2.14mmol，0.16ml)，将反应在室温搅拌2小时。在室温将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液停止反应，用CH2Cl2萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(Isco 120g，用己烷/EtOAc洗脱) 纯化，得到为黄色油状的氯化物。(2.2g，90％)
步骤7
在室温向步骤6的产物(2.44g，4.60mmol)于EtOAc(100ml)中的溶液中，加入5％钯/碳(0.489g，0.460mmol)，在室温将混合物脱气并用氢气球回充，并搅拌3小时。在通过TLC和LC-MS指示起始材料完全消耗后，将混合物经硅藻土过滤，用EtOAc和MeOH洗涤滤饼。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(Isco 120g，用MeOH/DCM洗脱)纯化，得到为黄色泡沫的还原产物，产率92％。
步骤8
在室温向步骤7的产物(1.1g，2.216mmol)溶液中加入4N HCl二噁烷溶液(22.16ml，89mmol)，将混合物搅拌2小时。浓缩反应混合物。将粗混合物与甲苯共蒸发3-4次，直到所有的溶剂干燥。(产率＝100％)
步骤9
在室温下向步骤8的产物(1.0g，2.52mmol)、酸盐(1.713g，3.78mmol)和HATU(1.439g，3.78mmol)于DMF(20ml)中的溶液中，加入DIPEA(1.716ml，10.09mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。反应是混浊和不均质的。加入额外的5ml DMF、20ml DCM和0.4ml Hunig碱，并允许在室温下搅拌过夜。在室温将该混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法经由缓慢的梯度(Isco 120g，用己烷/EtOAc洗脱)进行纯化，得到40和32％的两种非对映异构体的偶联产物。
步骤10
在室温向步骤9的非极性非对映异构体(660mg，1.016mmol)于THF(12ml)、MeOH(12.00ml)和H2O(8ml)中的溶液中，加入LiOH(73.0mg，3.05mmol)，将该混合物升温至50℃并搅拌2小时。反应混合物的LCMS指示起始材料完全消耗。在室温将混合物通过浓缩MeOH和THF停止反应，然后加入5M HCl溶液，直至pH＝2。然后将大部 分水性溶液用EtOAc萃取数次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物原样用于下一步骤(产率＝99％)
步骤11
在室温向步骤10的产物(640mg，1.007mmol)和胺(369mg，1.510mmol)于DMF(10ml)中的溶液中，加入HATU(574mg，1.510mmol)，随后加入Hunigs碱(0.514ml，3.02mmol)，该混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(Isco80g，用己烷/EtOAc洗脱)纯化，按顺序得到产物，产率89％。
步骤12
在室温对步骤10的产物(300mg，0.348mmol)、1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基[2-(异丙氧基)-5-(n，n-二甲基氨基磺酰基)苯基]亚甲基二氯化钌(ii)(63.8mg，0.087mmol)和1，4-苯醌(11.29mg，0.104mmol)于DCE(150ml)中的溶液进行脱气，在氮气下放置，然后升温至70℃并搅拌3小时。LCMS指示～10％SM剩余，让其在70℃再搅拌一小时。在室温将混合物用1ml丁基乙烯基醚停止反应，并浓缩至干。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(Isco 40g，用己烷/EtOAc洗脱)纯化，以洗脱顺序得到含10％未环化起始材料的产物。将其用51mg Zhan催化剂和10mg 1，4-苯醌处理，加热至70℃，保持2小时。LCMS指示所有SM耗尽。 在室温将混合物用1ml丁基乙烯基醚停止反应，并浓缩至干。将剩余物与0316331-0051-02(～80mg附加物质)合并，并通过硅胶上的柱色谱法(Isco 80g，用己烷/EtOAc洗脱)纯化，得到产物，71％。
步骤13
将步骤11的产物(200mg，0.240mmol)于4m HCl二噁烷溶液(10ml，40.0mmol)中的溶液在室温搅拌2小时。LCMS指示起始材料完全消耗。将反应混合物浓缩至干，得到胺盐，100％
步骤14
在室温向步骤13的产物(15mg，0.019mmol)于DCM(2ml)中的溶液中，加入三乙胺(10.86μl，0.078mmol)，随后加入氯甲酸异丁酯(5.07μl，0.039mmol)，将该混合物在氮气下搅拌1小时。LCMS指示反应完全。在室温将混合物用水停止反应，用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶上的柱色谱法(Isco 4g，用CH2Cl2/MeOH洗脱)纯化，得到黄色固体，产率48％。
I-189的合成
根据实施例40步骤2中的程序，其中氯甲酸新戊酯被氯甲酸异丁酯代替，将实施例40步骤1的产物转化成I-189。
I-161的合成
向实施例47步骤10的产物(33mg，0.048mmol)于DCE(1202μl)的溶液中，加入环戊基乙醛(16.18mg，0.144mmol)(3滴)，将该混合物冷却至0℃。加入AcOH(2.75μl，0.048mmol)(1滴)和NaB(OAc)3H(40mg，0.189mmol)，将该混合物在0℃搅拌几分钟，在室温搅拌18小时。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液(2ml)处理，在室温搅拌1小时。将其用二氯甲烷萃取。将合并的有机级分合并，减压蒸发溶剂。粗混合物通过制备TLC纯化，用5％MeOH/DCM洗脱，得到为白色固体的I-161(12.5mg，0.017mmol，34.8％产率)和为白色固体的I-162(14.2mg，0.017mmol，35.1％产率)。
I-359的合成
步骤1
向含有实施例47步骤9的产物(1280mg，1.707mmol)的烧瓶中，加入4N HCl二噁烷溶液(40mL，160mmol)，将该混合物在室温搅拌2小时。沉淀物用300ml己烷研磨，倾析澄清层。重复两次，将所得的剩余物用二氯甲烷随后用己烷(3次)蒸发，得到步骤1的产物，其为棕褐色固体。(1.21g，1.763mmol，103％产率)。MS m/e＝650.2(MH+)
步骤2
在微波小瓶中将步骤1的产物(22mg，0.032mmol)和叔丁醇钾(9.24mg，0.096mmol)合并，然后加入二噁烷(214μl)、2-氯嘧啶(25.7mg，0.224mmol)、和BrettPhos二氢吲哚预催化剂(2.56mg，3.21μmol)。然后用氮气将该混合物净化并密封。此混合物在80℃加热2小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用氯化铵水溶液(饱和)洗涤，和减压蒸发溶剂。将剩余物通过薄层色谱法在硅胶上纯化，用CH2Cl2/MeOH 95/5洗脱，得到为白色固体的I-359(5.0mg，6.87μmol，21.43％产率)。MS m/e＝728.3(MH+)。
I-509的合成
步骤1
使用合成实施例1步骤1所述的程序，将5-溴二氢吲哚-2，3-二酮转化成6-溴-2-乙基-3-羟基喹啉-4-甲酸。
步骤2
使用合成实施例58步骤3-6所述的程序，将步骤1的产物转化成大环酮。
步骤3
步骤2的产物如合成实施例30步骤6-7所述转化成氯化物。
步骤4
向步骤3的产物(1.2g，1.429mmol)于THF(9.53ml)和MeOH(20ml)的溶液中，加入Et3N(0.571ml，4.29mmol)，随后加入林德拉催化剂(Pd/CaCO3；0.12g，0.59mmol)。将反应在室温氢化(1atm，H2气球)2小时，在该阶段LCMS指示不完全转化。加入另外0.12g林德拉催化剂，将反应在H2气球下再搅拌6小时。将反应通过硅藻土过滤，用二氯甲烷清洗，并浓缩。将粗品黄色固体通过柱色谱法(0-100％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到为白色固体的脱氯产物(800mg，0.994mmol，69.5％ 产率)。
步骤5
在室温向步骤4的产物(1.4g，1.739mmol)于THF(17ml)中的溶液中加入TBAF(1m的THF溶液；3.48ml，3.48mmol)。搅拌1.5小时后，将反应用水停止反应，用乙酸乙酯(x3)萃取。将有机物合并，用硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制剩余物通过柱色谱法(0-50％丙酮-己烷)纯化，得到为白色固体的脱保护大环(1.1g，1.592mmol，92％产率)。
步骤6
在60℃将脱保护的大环(0.50g，0.724mmol)、4-(2-溴乙基)吗啉氢溴酸盐和Cs2CO3在DMF(14.5ml)中的混合物搅拌4小时。将反应用2m LiCl水溶液停止反应，用乙酸乙酯(x3)萃取。将有机物合并，经硫酸钠干燥，并浓缩。该粗物质通过柱色谱法(含0-5％MeOH的CH2Cl2)纯化，得到为白色固体的烷基化产物(450mg，0.560mmol，77％产率)。
步骤7
使用合成实施例12步骤8所述的程序，将步骤6的产物转化成酰 基磺酰胺的产物。
步骤8
使用合成实施例47步骤10所述的程序，用4M HCl二噁烷溶液将步骤7的产物转化成胺盐。
步骤9
根据合成实施例47步骤12所述的程序，将步骤8的胺盐转化成实施例I-509。
实施例528-606
表2说明额外的HCV蛋白酶抑制剂。提及“程序”是指描述用于生产该化合物一般程序的实施例。该程序按需要进行修改。通过使用适当的程序或程序的组合以及相应的中间体，制备了如下表2中所示的实施例528-606的化合物。
表2：实施例528-606的化合物
实施例607：
实验程序： 
2-甲基-3-羟基-4-乙酰基-6-甲氧基喹啉(607-01)按照先前描述的程序合成操作，得到所需的螺环中间体607-02。
2-甲基喹啉中间体607-02使用先前描述的程序合成操作，得到所 需的2-甲酰基喹啉中间体607-03。
将(1R，2R)-2-(戊-4-炔-1-基)环丙醇(607-04)(2g，16.11mmol)于甲醇(64.4ml)中的溶液用喹啉(1.908ml，16.11mmol)和林德拉催化剂(0.428g，0.201mmol)处理。将混合物在室温(气球压力)氢化。2小时后，TLC显示反应完全。通过过滤除去固体，将滤液在旋转蒸发仪中浓缩至几乎干燥。将剩余物溶于乙醚(100mL)，用1m HCl水溶液(2x25mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发仪中浓缩。将剩余物吸附在硅胶上，并在gold cap Redisep(80g)硅胶柱上用二氯甲烷洗脱柱进行纯化。得到无色油状的产物607-05(740mg，5.75mmol，35.7％产率)。
向圆底烧瓶中加入醇607-05(470mg，3.72mmol)于无水2-甲基-THF(14，900μl)中的溶液。将溶液在冰-水浴中冷却，用2，6-二甲基吡啶(1084μl，9.31mmol)、咪唑(63.4mg，0.931mmol)和叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯(898μl，3.91mmol)处理。10分钟后移去冷却浴，将混合物在室温搅拌过夜。该混合物用二乙醚(50mL)稀释。将有机层用1m HCl水溶液(2x20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪中浓缩，得到为无色油状的粗产物607-06(920mg，3.83mmol，103％产率)。未进行进一步纯化。
向圆底烧瓶中加入烯烃607-06(900mg，3.74mmol)于丙酮(18，700μl)和水(18，700μl)中的溶液。加入更多的丙酮(18.7mL)，接着加入锇酸(VI)钾二水合物(69.0mg，0.187mmol)。5分钟后，加入高碘酸钠(4003mg，18.71mmol)。5分钟后，形成稠的浆液，并继续搅拌3小时。TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)显示不再剩余烯烃。通过过滤除去固体。滤饼用丙酮(20mL)洗涤。在冰水浴中冷却滤液。慢慢地加入5％硫代硫酸钠水溶液(40mL)。继续搅拌10分钟。混合物用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用5％硫代硫酸钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至几乎干燥。将剩余丙酮用甲苯(2x10mL)共蒸发，得到为无色油状的粗醛中间体，其未经进一步纯化使用。将醛中间体溶于2-甲基-THF(20mL)和甲醇(2mL)。将溶液在冰水浴中冷却，用硼氢化钠(212mg，5.61mmol)处理。继续搅拌30分钟。将混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)处理并搅拌10分钟。加入水(20mL)，将该混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。将水层用1m HCl水溶液(pH 1)酸化，用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪中浓缩。将剩余物吸附在硅胶上，并在gold cap Redisep(80g)硅胶柱(梯度：含0～100％乙酸乙酯的己烷)上纯化，得到为无色油状的产物607-07(570mg，2.332mmol，62.3％产率)。
向圆底烧瓶中加入醇607-07(0.57g，2.332mmol)、三苯基膦(0.917g，3.50mmol)和1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(0.499g，2.80mmol)。在0℃加入无水2-甲基THF(23.32ml)，随后缓慢加入DIAD(0.5270ml，3.50mmol)。将混合物逐渐升温至室温并搅拌3小时。将该混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，用半饱和碳酸氢钠(2x25mL)、水(25mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪中浓缩。将剩余物吸附在硅胶上，并在gold cap Redisep(120g)硅胶柱(梯度：含0～30％乙酸 乙酯的己烷)上纯化，得到为无色油状的产物607-08(830mg，2.051mmol，88％产率)。
向圆底烧瓶中加入硫化物607-08(0.825g，2.039mmol)于CH2Cl2(20.39ml)中的溶液。将溶液在冰-水浴中冷却，用75％m-CPBA(1.876g，8.16mmol)处理。10分钟后移去冷却浴，将混合物在室温搅拌。6小时后LCMS显示完全转化。将反应混合物冷却，用10％硫代硫酸钠水溶液(20mL)停止反应，搅拌5分钟，随后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)。将混合物搅拌5分钟，用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。将合并的有机层用10％碳酸钾水溶液(2x15mL)和盐水(15mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪中浓缩。将剩余物吸附在硅胶上，并在Redisep(80g)硅胶柱(梯度：含0～25％乙酸乙酯的己烷)上纯化，得到为无色油状的产物607-09(810mg，1.855mmol，91％产率)。
将砜607-09(800mg，1.831mmol)于无水2-甲基-THF(6104μl)中的溶液在丙酮-干冰浴中冷却，用1m六甲基二硅基氨基钾(1831μl，1.831mmol)处理。将得到的黄色溶液搅拌45分钟，随后加入于无水2-甲基THF(1mL)中的醛607-03(697mg，1.526mmol)。将混合物逐渐升温至室温并搅拌过夜。将该反应通过加入水(5mL)停止反应，并搅拌5分钟。加入1m HCl水溶液(1mL)，将产物萃取到乙酸乙酯(20mL)中。分离后，将有机层用盐水(5mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪中浓缩。将剩余物吸附在硅胶上，并在Redisep(12g)硅胶柱(梯 度：含0～70％乙酸乙酯的己烷)上纯化，得到为无色油状的产物607-10(610mg，0.915mmol，59.9％产率)。
向圆底烧瓶中加入607-10(0.57g，0.855mmol)于2-甲基-THF(8.55ml)中的溶液。加入10％钯/碳(30mg，0.028mmol)，将该混合物在室温(气球压力)氢化。3小时后LCMS显示双键完全氢化。通过过滤(硅藻土)除去固体，在室温将滤液用1m TBAF(1.709ml，1.709mmol)处理。在1小时的LCMS显示不再存在甲硅烷基醚。将该混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、和盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪中浓缩。将剩余物吸附在硅胶上，并在gold cap Redisep(80g)硅胶柱(梯度：含0～60％丙酮的己烷)上纯化，得到为无色泡沫状的产物607-11(420mg，0.757mmol，89％产率)。
将反应管中装入607-11(0.42g，0.757mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(0.382g，1.893mmol)。加入乙腈(3.03ml)以溶解固体，然后加入吡啶(0.306ml，3.79mmol)。将反应混合物在室温搅拌，直到不再剩余起始材料。LCMS显示在2小时后不再剩余起始材料。将该混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用0.5m HCl水溶液(2x30mL)洗涤。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤， 在旋转蒸发仪中浓缩。将剩余物吸附在硅胶上，并在gold cap Redisep(80g)硅胶柱(梯度：含0～60％乙酸乙酯的己烷)上纯化，得到为无色泡沫的产物607-12(469mg，0.652mmol，86％产率)。
向圆底烧瓶中装入混合的碳酸酯607-12(230mg，0.320mmol)和胺盐酸盐(S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酸叔丁酯盐酸盐(107mg，0.479mmol)。将该混合物溶于无水乙腈(3195μl)，随后加入Hunig碱(223μl，1.278mmol)。将混合物搅拌过夜。加入DMAP(7.81mg，0.064mmol)于THF(0.3mL)中的溶液，将混合物搅拌过夜。LCMS显示剩余约20％的起始材料，将混合物保持在5℃过周末。LCMS显示剩余约7％的起始材料。将该混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用0.5m HCl(5mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪中浓缩。将剩余物吸附在硅胶上，并在gold cap Redisep(40g)硅胶柱(梯度：含0～50％丙酮的己烷)上纯化，得到为无色泡沫状的产物607-13(185mg，0.241mmol，75％产率)。
将中间体607-13(0.18g，0.234mmol)溶于CH2Cl2(3ml)中，用 TFA(3mL)处理。将得到的溶液在室温搅拌，直到实现N-Boc和叔丁酯基部分完全脱保护。4小时后LCMS显示反应完全。将该混合物在旋转蒸发仪中浓缩，得到为浅黄色油状的产物607-14(175mg，0.241mmol，103％产率)。将产物用甲苯(2x3mL)共沸干燥。未进行进一步纯化。
向圆底烧瓶中加入HATU(0.178g，0.4527mmol)和无水DMF(2.342ml)。将得到的溶液在冰-浴中冷却，加入Hunig碱(0.205ml，1.171mmol)，随后经15分钟(注射泵)缓慢加入氨基酸607-14(0.17g，0.234mmol)于无水DMF(7.03ml)中的溶液。将反应搅拌过夜(温度为0～25℃)。将反应混合物在旋转蒸发仪(高真空泵)中浓缩至几乎干燥，将剩余物用乙酸乙酯(30mL)稀释。将该混合物用0.5m HCl水溶液(5mL)、半饱和的碳酸氢钠(2x5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪中浓缩。将剩余物吸附在硅胶上，并在gold cap Redisep(40g)硅胶柱(梯度：含0～50％丙酮的己烷)上纯化，得到为白色粉末的产物607-15(124mg，0.209mmol，89％产率)。
向圆底烧瓶中加入甲酯607-15(120mg，0.202mmol)和氢氧化锂 (24.20mg，1.011mmol)。加入2-甲基-THF(3ml)、MeOH(0.5ml)和水(0.5ml)，将该混合物在室温搅拌。在3小时LCMS显示反应完全。将反应用二氯甲烷(10mL)和水(10ml)处理。加入1m HCl水溶液，直至酸性pH(约1.5mL)。分离各层。水层用二氯甲烷(10mL)和乙酸乙酯(10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到为白色粉末的产物607-16(111mg，0.191mmol，95％产率)。产物未进行进一步纯化。
将圆底烧瓶中加入酸607-16(40mg，0.069mmol)、(1R，2S)-1-氨基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺4-甲基苯磺酸盐(57.5mg，0.138mmol)和HATU(52.5mg，0.138mmol)。将混合物溶于无水DMF(0.5ml)中，随后加入Hunig碱(60.3μl，0.345mmol)。将混合物搅拌过夜。在旋转蒸发仪中用高真空除去DMF，将剩余物用乙酸乙酯(15mL)处理。将有机层用0.5m HCl水溶液(3mL)、半饱和的碳酸氢钠(2x3mL)和盐水(3mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪中浓缩。将剩余物吸附在硅胶上，并在gold cap Redisep(12g)硅胶柱(梯度：含0～60％丙酮的己烷)上纯化，得到为白色粉末的产物607(45mg，0.056mmol，81％产率)。将产物607(45mg，0.056mmol，81％产率)溶于乙腈(3mL)中，并在冰水浴中冷却。加入0.5m氢氧化钾溶液(112μl，0.56mmol)，将混合物搅拌5分钟。将混合物在旋转蒸发仪中浓缩至干，并在真空干燥，得到为白色粉末的607的钾盐(47.3mg，0.056mmol，81％产率)。
实施例608-614
表3说明了根据实施例607中描述的程序制备的额外的HCV蛋白酶抑制剂。
表3：实施例608-614的化合物
实施例615：示例性化合物的HCV NS3抑制活性
使用本领域公知的技术(参见，例如，Steven S.Carroll等人，Inhibition of Hepatitis C Virus RNA Replication by 2′-Modified Nucleoside Analogs，278(14)J.BIOLOGICAL CHEMISTRY 11979(2003))，可评价本文描述的化合物的不同活性，诸如抑制HCV NS3活性、HCV复制子活性、和HCV复制活性的能力。
测量化合物抑制效能(基因型1b复制子EC50(nM))
使用HCV复制子系统进行了化合物的抑制测量。使用了几种不同的编码不同HCV基因型或突变的复制子。另外，使用不同格式的复制子试验，包括不同的测量方法和不同的接种格式，做出了效能测量。参见Jan M.Vrolijk等人，A replicons-based bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C，110J.VIROLOGICAL METHODS 201(2003)；Steven S.Carroll等人，Inhibition of Hepatitis C Virus RNA Replication by 2′-Modified Nucleoside Analogs， 278(14)J.BIOLOGICAL CHEMISTRY 11979(2003)。然而，基本原理对所有这些测定来说是共同的，并概述如下。
使用了稳定的编码新霉素磷酸转移酶的窝藏复制子的细胞系，因此，在试验前将所有细胞系在G418选择下维持。在一些情况中，细胞系编码荧光素酶：Neor融合物且可以直接通过测定RNA复制数或间接通过测量荧光素酶活性进行试验。
为启动试验，在测试化合物稀释系列存在下，在缺失G418下，将复制子细胞进行了接种。一般地，该试验在手动操作的96孔板格式或在自动检测的384孔板中进行。将复制子细胞和化合物孵化24-48小时，这取决于试验。在试验结束时，将细胞洗涤以不含培养基和化合物，然后裂解。为直接定量，通过32P-探针杂交和保护，或在基于TAQMAN试验中测量了RNA水平，并将其标准化至细胞亲环素A的RNA水平。在一些情况中，使用常规的荧光素酶试验，测量了萤光素酶活性。在所有情况中，通过将数据拟合至四参数拟合函数，以DMSO对照的百分数计算了EC50测定值。
针对基因型1b、针对A156T突变体和针对基因型3a测量NS3/4A抑制活性(Ki)
一种用于测量抑制活性的试验是HCV NS3蛋白酶时间分辨荧光(TRF)试验，其描述如下和在Mao等人，Anal.Biochem.373：1-8，2008以及国际专利申请公开号WO 2006/102087中。例如在包含50mM HEPES pH 7.5、150mM NaCl、15％甘油、0.15％TRITON X-100、10mM DTT、和0.1％PEG 8000的终体积20μl试验缓冲液中，可以进行NS3蛋白酶试验。将NS3和NS4A蛋白酶在DMSO中用多种浓度的抑制剂预孵育30分钟。该反应通过加入TRF肽底物(最终浓度25nM)启动。在室温将NS3介导的底物水解运行了2.5小时。使用Pherastar Plus读板器(BMG)或Envision(Perkin Elmer Life and Analytical Science在340nm激发和在615nm发射下，使用针对铕荧光探针优化的适当延迟时间，检测了产物的荧光。选择不同酶形式的测试浓度，以产生10-30的信号背景比值(S/B)。对数据使用标准的四参数拟合，得到IC50值。使用下式由IC50值得到Ki值，
IC50＝Ki(1+[S]/KM)，     等式(1)，
其中[S]是反应中底物肽的浓度和KM是米氏常数。参见P.Gallinari 等人，38BIOCHEM.5620-32(1999)；P.Gallinari等人，72J.VIROL.6758-69(1998)；M.Taliani等人，240ANAL.BIOCHEM.60-67(1996)；Mao等人，Analytical Biochemistry 373：1-8，2008。
针对基因型1b在浓度0.2nM下，针对A156T突变株在浓度0.4nM下，和针对基因型3a在浓度0.025nM下，进行了上述试验。
表4提供所列出的示例性化合物根据上述的程序所获得的抑制数据。
表4：实施例化合物的抑制活性数据
应理解，各种上述讨论的和其他的特征和功能、或其替代物可以理想地组合到许多其他不同的系统或应用中。此外，其中各种目前无法预见或无法预期的替代、修改、变型或改进可随后由本领域技术人员做出，它们也旨在涵盖于下列权利要求中。

Claims (42)

1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8内部取代的烷基、C2-C8内部取代的烯基、C2-C8内部取代的炔基、C3-C8环烷基、C3-C8内部取代的环烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基和7-、8-、9-和10-元双环基团，其中
所述A的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C8内部取代的烷基、C2-C8内部取代的烯基、C2-C8内部取代的炔基、C3-C8内部取代的环烷基、芳基和双环基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，
各A的芳基独立选自5-和6-元芳环和7-、8-、9-和10-元双环芳环，
所述A被0、1、2、3或4个取代基RA所取代；
各RA独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、苯基、萘基、C3-C8环烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、-O(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C3-C8环烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、-CONH2、-SO2NH2、NO2、CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2F、-(C1-C5烷基)-O-(C1-C5烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-OC(O)NH-芳基、C1-C6内部取代的烷基、C1-C6内部取代的卤代烷基、C1-C6内部取代的烷基(NH2)、C3-C8内部取代的环烷基、卤代(C1-C6内部取代的烷氧基)、-O(C1-C6内部取代的烷基)、S(C1-C6内部取代的烷基)、-NH(C1-C6内部取代的烷基)、-N(C1-C6内部取代的烷基)2、-C(O)(C1-C6内部取代的烷基)、-SO2(C1-C6内部取代的烷基)、-S(O)(C1-C6内部取代的烷基)、-(C1-C6内部取代的烷基)S(O)(C1-C6内部取代的烷基)、-S(O)2(C1-C6内部取代的烷基)、-(C1-C6内部取代的烷基)S(O)2(C1-C6内部取代的烷基)、-(C1-C6内部取代的烷基)N(C1-C6内部取代的烷基)SO2(C1-C6内部取代的烷基)、-N(C1-C6内部取代的烷基)SO2(C1-C6内部取代的烷基)、-SO2N(C1-C6内部取代的烷基)2、-(C1-C6内部取代的烷基)SO2N(C1-C6内部取代的烷基)2、-NHCOO(C1-C6内部取代的烷基)、-NHCO(C1-C6内部取代的烷基)、-NHCONH(C1-C6内部取代的烷基)、-CO2(C1-C6内部取代的烷基)、-C(O)N(C1-C6内部取代的烷基)2、-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C5内部取代的烷基)-O-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C5内部取代的烷基)-S-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、和-(C0-C5内部取代的烷基)-S(O)2-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)，其中
各RA的芳基独立选自5-和6-元芳环和7-、8-、9-和10-元双环芳环，
所述RA的C1-C6内部取代的烷基、C1-C6内部取代的卤代烷基、C1-C6内部取代的烷基(NH2)、C3-C8内部取代的环烷基、卤代(C1-C6内部取代的烷氧基)、-O(C1-C6内部取代的烷基)、S(C1-C6内部取代的烷基)、-NH(C1-C6内部取代的烷基)、-N(C1-C6内部取代的烷基)2、-C(O)(C1-C6内部取代的烷基)、-SO2(C1-C6内部取代的烷基)、-S(O)(C1-C6内部取代的烷基)、-(C1-C6内部取代的烷基)S(O)(C1-C6内部取代的烷基)、-S(O)2(C1-C6内部取代的烷基)、-(C1-C6内部取代的烷基)S(O)2(C1-C6内部取代的烷基)、-(C1-C6内部取代的烷基)N(C1-C6内部取代的烷基)SO2(C1-C6内部取代的烷基)、-N(C1-C6内部取代的烷基)SO2(C1-C6内部取代的烷基)、-SO2N(C1-C6内部取代的烷基)2、-(C1-C6内部取代的烷基)SO2N(C1-C6内部取代的烷基)2、-NHCOO(C1-C6内部取代的烷基)、-NHCO(C1-C6内部取代的烷基)、-NHCONH(C1-C6内部取代的烷基)、-CO2(C1-C6内部取代的烷基)、-C(O)N(C1-C6内部取代的烷基)2、-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C5内部取代的烷基)-O-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C5内部取代的烷基)-S-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、和-(C0-C5内部取代的烷基)-S(O)2-(C0-C5内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，
所述内部取代的环烷基任选被1或2个F取代，两个RA可以与它们结合的原子一起形成具有3至15个环原子的环；
RA和R2可以与它们结合的原子一起形成具有16至21个环原子的环；
RA和R1或R4可以与它们结合的原子一起形成具有16至21个环原子的环；
J选自直接键、C1-C8亚烷基、 其中所述C1-C8亚烷基被0、1、2或3个取代基RJ所取代；
RJ选自H、C1-C6烷基、C1-C6内部取代的烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C3-C6环烷基、C3-C6内部取代的环烷基和芳基，其中
所述RJ的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C6内部取代的烷基、C3-C6内部取代的环烷基和芳基包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，
各RJ的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述RJ被0、1、2、3或4个取代基RA所取代；
L选自(CH2)0-4、N(RL)、和O；
各RL独立选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、芳基、C3-C8环烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C6烷基(芳基)基团、C1-C6内部取代的烷基、C1-C6内部取代的卤代烷基、C1-C6内部取代的烷氧基、C1-C6内部取代的烷基(NH2)、芳基、C3-C8内部取代的环烷基、卤代(C1-C6内部取代的烷氧基)、和C1-C6内部取代的烷基(芳基)，其中
所述RL的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C6内部取代的烷基、C1-C6内部取代的卤代烷基、C1-C6内部取代的烷氧基、C1-C6内部取代的烷基(NH2)、芳基、C3-C8内部取代的环烷基、卤代(C1-C6内部取代的烷氧基)、和C1-C6内部取代的烷基(芳基)基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，
各RL的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述RL被0、1、2、3或4个取代基RA所取代；
G选自 其中
RG选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基、芳基(C1-C4)烷基、C1-C6内部取代的烷基、C3-C6内部取代的环烷基、内部取代的C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、和内部取代的芳基(C1-C4)烷基基团，其中
所述RG的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C6内部取代的烷基、C3-C6内部取代的环烷基、内部取代的C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、芳基、和内部取代的芳基(C1-C4)烷基基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，
各RG的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述RG被0、1或2个独立选择的RA取代基所取代，
各RG1独立选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、和苄基，其中各RG1独立地被0至4个取代基RA所取代，
选自：
1)芳基环，其中该芳基环系统在两个独立选择的碳环原子的位置上连接至O和T，
2)C3-C8环烷基环，其中该C3-C8环烷基环系统在两个独立选择的碳环原子的位置上连接至Q和T，和
3)杂环，其中该杂环系统在两个独立选择的环原子的位置上连接至Q和T，所述环原子是两个碳环原子或一个碳环原子和一个氮环原子，和该杂环系统选自：
a)5-或6-元的具有1、2、3、或4个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环，
b)8-、9-或10-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的双环，和
c)11-至15-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的三环，
其中被1个取代基R1和被0、1、2、3、4或5个独立选择的取代基R4取代；
R1选自H、卤素原子、-OH、C1-C9烷基、C1-C9烷氧基、C1-C9烷基-C1-C9烷氧基、-CN、-C(O)OH、-C(O)CH3、-SRA、-SO2(C1-C9烷基)、C3-C8环烷基、C1-C9烷基-C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8环烷氧基、C1-C9卤代烷基、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-N(RA)2、C1-C9烷基-N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C9内部取代的烷基、C1-C9内部取代的烷氧基、C1-C9内部取代的烷基-C1-C9内部取代的烷氧基、-SO2(C1-C9内部取代的烷基)、C3-C8内部取代的环烷基、C1-C9内部取代的烷基-C3-C8内部取代的环烷基、C3-C8内部取代的环烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8内部取代的环烷氧基、C1-C9内部取代的卤代烷基、-(C0-C3内部取代的烷基)-O-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-O-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C9内部取代的环烷基)、-O-(C0-C3内部取代的烷基)-O-(C3-C9内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S(O)2-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、C1-C9内部取代的烷基-N(RA)2、芳基、萘基、-O-芳基、-O-C1-C9烷基-芳基、-O-C1-C9烷基-O-芳基、和-O-萘基基团；其中：
所述R1的C1-C9内部取代的烷基、C1-C9内部取代的烷氧基、C1-C9内部取代的烷基-C1-C9内部取代的烷氧基、-SO2(C1-C9内部取代的烷基)、C3-C8内部取代的环烷基、C1-C9内部取代的烷基-C3-C8内部取代的环烷基、C3-C8内部取代的环烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8内部取代的环烷氧基、C1-C9内部取代的卤代烷基、-(C0-C3内部取代的烷基)-O-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S(O)2-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、C1-C9内部取代的烷基-N(RA)2、芳基、萘基、-O-芳基和-O-萘基基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，
各R1的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述R1基团被0至4个取代基RA所取代；
R2选自C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8环烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C9内部取代的烷基、C2-C9内部取代的烯基、C2-C9内部取代的炔基、C3-C8内部取代的环烷基和芳基基团，其中
所述R2的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、C1-C9内部取代的烷基、C2-C9内部取代的烯基、C2-C9内部取代的炔基、C3-C8内部取代的环烷基和芳基基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，且通过选自C和N的原子连接，
所述R2的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述R2被0、1或2个独立选择的RA取代基所取代，
R3选自-CH2CH3、-CH＝CH2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、-CH2CH2-(与R2键合)、-CH＝CH-(与R2键合)和与R2的直接键，其中当R3选自-CH2CH2-(与R2键合)、-CH＝CH-(与R2键合)和与R2的直接键时，R2和R3与它们键合的原子一起形成环，所述环具有15至21个环原子且包含0、1、2或3个双键和0、1、2或3个三键；
T选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-(CH2)q1-、-(CH2)q-N(RA)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S-(CH2)q1-、-(CH2)q-C(O)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S(O)-(CH2)q1-、和-(CH2)q-S(O)2-(CH2)q1-、其中q和q1各自独立地选自0、1或2，和各T被0、1或2个选自RA的基团所取代；
Q选自-(CRA 2)p-、-(CRA 2)p-CRA＝CRA-(CRA 2)p1、-(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1-、和-(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-，其中p和p1独立选自0、1、2、3或4；
各R4独立选自H、卤素原子、-ORA、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-SRA、-CO2RA、-C(O)N(RA)2、-OC(O)N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-SO(RA)、-SO2(RA)、C3-C8环烷基、C1-C6内部取代的烷基、C1-C6内部取代的烷氧基、-(C0-C3内部取代的烷基)-O-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S(O)2-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、C3-C8内部取代的环烷基和芳基，其中
所述R4的C1-C6内部取代的烷基、C1-C6内部取代的烷氧基、-(C0-C3内部取代的烷基)-O-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、-(C0-C3内部取代的烷基)-S(O)2-(C0-C3内部取代的烷基)-(C3-C8内部取代的环烷基)、C3-C8内部取代的环烷基和芳基基团包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，
各R4的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述R4的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和芳基基团被0至4个取代基RA所取代；
两个R4可以与它们键合的原子一起形成环；和
m为0、1、2或3。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基和7-、8-、9-和10-元双环基团，其中
所述A的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基和双环基团包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，
各A的芳基独立选自5-和6-元芳环和7-、8-、9-和10-元双环芳环，
所述A被0、1、2、3或4个取代基RA所取代；
各RA独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、苯基、萘基、C3-C8环烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、-O(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-CONH2、-SO2NH2、NO2、CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2F、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、和-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)，其中
两个RA可以与它们结合的原子一起形成具有3至15个环原子的环；
RA和R2可以与它们结合的原子一起形成具有16至21个环原子的环；
RA和R1或R4可以与它们结合的原子一起形成具有16至21个环原子的环；
J选自直接键、C1-C8亚烷基、 其中所述C1-C8亚烷基被0、1、2或3个取代基RJ所取代；
RJ选自H、C1-C6烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C3-C6环烷基、和芳基，其中
所述RJ的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、和芳基包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，
各RJ的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述RJ被0、1、2、3或4个取代基RA所取代；
L选自(CH2)0-4和N(RL)；
各RL独立选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、芳基、C3-C8环烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、和C1-C6烷基(芳基)基团，其中
所述RL的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、和Si(CH3)3基团包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，
各RL的芳基独立选自5-和6-元芳环，
G选自 其中
RG选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基、和芳基(C1-C4)烷基基团，其中
所述RG的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、和芳基包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，
各RG的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述RG被0、1或2个独立选择的RA取代基所取代，
各RG1独立选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、和苄基，其中各RG1独立地被0至4个取代基RA所取代，
选自：
1)芳基环，其中该芳基环系统在两个独立选择的碳环原子的位置上连接至Q和T，
2)C3-C8环烷基环，其中该C3-C8环烷基环系统在两个独立选择的碳环原子的位置上连接至Q和T，和
3)杂环，其中该杂环系统在两个独立选择的环原子的位置上连接至Q和T，所述环原子是两个碳环原子或一个碳环原子和一个氮环原子，和该杂环系统选自：
a)5-或6-元的具有1、2、3、或4个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环，
b)8-、9-或10-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的双环，和
c)11-至15-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的三环，
其中被1个取代基R1和被0、1、2、3、4或5个独立选择的取代基R4取代；
R1选自H、卤素原子、-OH、C1-C9烷基、C1-C9烷氧基、C1-C9烷基-C1-C9烷氧基、-CN、-C(O)OH、-C(O)CH3、-SRA、-SO2(C1-C9烷基)、C3-C8环烷基、C1-C9烷基-C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8环烷氧基、C1-C9卤代烷基、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-N(RA)2、C1-C9烷基-N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基、萘基、-O-芳基和-O-萘基基团；其中：
所述R1的芳基、萘基、-O-芳基和-O-萘基基团包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，
各R1的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述R1基团被0至4个取代基RA所取代；
R2选自C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8环烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、和芳基基团，其中
所述R2的Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、和芳基基团包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，且通过选自C和N的原子连接，
所述R2的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述R2被0、1或2个独立选择的RA取代基所取代，
R3选自-CH2CH3、-CH＝CH2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、-CH2CH2-(与R2键合)、-CH＝CH-(与R2键合)和与R2的直接键，其中当R3选自-CH2CH2-(与R2键合)、-CH＝CH-(与R2键合)和与R2的直接键时，R2和R3与它们键合的原子一起形成环，所述环具有15至21个环原子且包含0、1、2或3个双键和0、1、2或3个三键；
T选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-(CH2)q1-、-(CH2)q-N(RA)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S-(CH2)q1-、-(CH2)q-C(O)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S(O)-(CH2)q1-、和-(CH2)q-S(O)2-(CH2)q1-、其中q和q1各自独立地选自0、1或2，和T被0、1或2个选自RA的基团所取代；
Q选自-(CRA 2)p-、-(CRA 2)p-CRA＝CRA-(CRA 2)p1、-(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1-、和-(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-，其中p和p1独立选自0、1、2、3或4；
各R4独立选自H、卤素原子、-ORA、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-SRA、-CO2RA、-C(O)N(RA)2、-OC(O)N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-SO(RA)、-SO2(RA)、C3-C8环烷基、和芳基，其中
所述R4的芳基包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，
各R4的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述R4的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和芳基基团被0至4个取代基RA所取代；
两个R4可以与它们键合的原子一起形成环；和
m为0、1、2或3。
3.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、芳基和7-、8-、9-和10-元双环基团，其中
所述A的芳基和双环基团包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，
各A的芳基独立选自5-和6-元芳环和7-、8-、9-和10-元双环芳环，
所述A被0、1、2、3或4个取代基RA所取代；
各RA独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、苯基、萘基、C3-C8环烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、-O(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-CONH2、-SO2NH2、NO2、CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2F、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、和-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)，其中
两个RA可以与它们结合的原子一起形成具有3至15个环原子的环；
RA和R2可以与它们结合的原子一起形成具有16至21个环原子的环；
RA和R1或R4可以与它们结合的原子一起形成具有16至21个环原子的环；
J选自直接键、C1-C8亚烷基、 其中所述C1-C8亚烷基被0、1、2或3个取代基RJ所取代；
RJ选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、和芳基，其中
所述RJ的芳基包含0、1、2或3个独立选自B、O、S和N的杂原子，
各RJ的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述RJ被0、1、2、3或4个取代基RA所取代；
L选自(CH2)0-4和N(RL)；
各RL独立选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、芳基、C3-C8环烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、和C1-C6烷基(芳基)基团，其中
各RL的芳基独立选自5-和6-元芳环，
G选自 其中
RG选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、芳基、和芳基(C1-C4)烷基基团，其中
所述RG的芳基包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，
各RG的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述RG被0、1或2个独立选择的RA取代基所取代，
各RG1独立选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、和苄基，其中各RG1独立地被0至4个取代基RA所取代，
选自：
1)芳基环，其中该芳基环系统在两个独立选择的碳环原子的位置上连接至Q和T，
2)C3-C8环烷基环，其中该C3-C8环烷基环系统在两个独立选择的碳环原子的位置上连接至Q和T，和
3)杂环，其中该杂环系统在两个独立选择的环原子的位置上连接至Q和T，所述环原子是两个碳环原子或一个碳环原子和一个氮环原子，和该杂环系统选自：
a)5-或6-元的具有1、2、3、或4个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环，
b)8-、9-或10-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的双环，和
c)11-至15-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的三环，
其中被1个取代基R1和被0、1、2、3、4或5个独立选择的取代基R4取代；
R1选自H、卤素原子、-OH、C1-C9烷基、C1-C9烷氧基、C1-C9烷基-C1-C9烷氧基、-CN、-C(O)OH、-C(O)CH3、-SRA、-SO2(C1-C9烷基)、C3-C8环烷基、C1-C9烷基-C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8环烷氧基、C1-C9卤代烷基、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-N(RA)2、C1-C9烷基-N(RA)2、芳基、萘基、-O-芳基和-O-萘基基团；其中：
所述R1的芳基、萘基、-O-芳基和-O-萘基基团包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，
各R1的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述R1基团被0至4个取代基RA所取代；
R2选自C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8环烷基、和芳基基团，其中
所述R2的芳基包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，且通过选自C和N的原子连接，
所述R2的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述R2被0、1或2个独立选择的RA取代基所取代，
R3选自-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2CH2-(与R2键合)、-CH＝CH-(与R2键合)和与R2的直接键，其中当R3选自-CH2CH2-(与R2键合)、-CH＝CH-(与R2键合)和与R2的直接键时，R2和R3与它们键合的原子一起形成环，所述环具有15至21个环原子且包含0、1、2或3个双键和0、1、2或3个三键；
T选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-(CH2)q1-、-(CH2)q-N(RA)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S-(CH2)q1-、-(CH2)q-C(O)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S(O)-(CH2)q1-、和-(CH2)q-S(O)2-(CH2)q1-、其中q和q1各自独立地选自0、1或2，和T被0、1或2个选自RA的基团所取代；
Q选自-(CRA 2)p-、-(CRA 2)p-CRA＝CRA-(CRA p)p1、-(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1-、和-(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-，其中p和p1独立选自0、1、2、3或4；
各R4独立选自H、卤素原子、-ORA、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-SRA、-CO2RA、-C(O)N(RA)2、-OC(O)N(RA)2、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-SO(RA)、-SO2(RA)、C3-C8环烷基、和芳基，其中
所述R4的芳基包含0、1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子，
各R4的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述R4的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和芳基基团被0至4个取代基RA所取代；
两个R4可以与它们键合的原子一起形成环；和
m为0、1、2或3。
4.根据权利要求1至权利要求3中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA和R2与它们结合的原子一起形成环，其中RA至R2的键合包含6至9个原子。
5.根据权利要求1至权利要求4中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA和R1与它们结合的原子一起形成环，其中RA至R1的键合包含6至9个原子。
6.根据权利要求1至权利要求4中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA和R4与它们结合的原子一起形成环，其中RA至R4的键合包含6至9个原子。
7.根据权利要求1至权利要求6中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自-CH2CH2-(与R2键合)、-CH＝CH-(与R2键合)和与R2的直接键，和其中R2和R3与它们键合的原子一起形成环，所述环具有15至21个环原子且包含0、1、2或3个双键和0、1、2或3个三键。
8.根据权利要求1至权利要求7中任何一项的化合物，其中RA和R1与它们结合的原子一起形成环，其中RA至R1的键合包含6至9个原子；且R3选自-CH2CH2-(与R2键合)、-CH＝CH-(与R2键合)和与R2的直接键，和其中R2和R3与它们键合的原子一起形成环，所述环具有15至21个环原子且包含0、1、2或3个双键和0、1、2或3个三键。
9.根据权利要求1至权利要求7中任何一项的化合物，其中RA和R4与它们结合的原子一起形成环，其中RA至R4的连合包含6至9个原子；且R3选自-CH2CH2-(与R2键合)、-CH＝CH-(与R2键合)和与R2的直接键，和其中R2和R3与它们键合的原子一起形成环，所述环具有15至21个环原子且包含0、1、2或3个双键和0、1、2或3个三键。
10.根据权利要求1至权利要求9中任何一项的化合物，其中该化合物是式Ia的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
各Z独立选自N和C(R4)。
11.根据权利要求10的化合物，其中式Ia的化合物是式Ia1的化合物：
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求10的化合物，其中式Ia的化合物是式Ia2的化合物：
或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求10至权利要求12中任何一项的化合物，其中各Z独立选自N和CH。
14.根据权利要求10至权利要求13中任何一项的化合物，其中
选自被0、1、2、或3个取代基R4取代。
15.根据权利要求1至权利要求14中任何一项的化合物，其中各R4独立选自H、F、Cl、Br、OH、CN、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基，被0、1、2、或3个RA取代。
16.根据权利要求1至权利要求15中任何一项的化合物，其中各R4独立选自H、F、Cl、Br、OH、CN、C1-C5烷基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCHF2、OCH2F、
17.根据权利要求1至权利要求16中任何一项的化合物，其中R1选自H、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、
18.根据权利要求1至权利要求17中任何一项的化合物，其中T选自-(CH2)0-3-、
19.根据权利要求1至权利要求18中任何一项的化合物，其中Q选自-(CH2)0-3-、
20.根据权利要求1至权利要求19中任何一项的化合物，其中m为1。
21.根据权利要求1至权利要求20中任何一项的化合物，其中G选自
22.根据权利要求1至权利要求21中任何一项的化合物，其中G选自
23.根据权利要求1至权利要求21中任何一项的化合物，其中RG选自C1-C5烷基、
24.根据权利要求1至权利要求23中任何一项的化合物，其中R2选自C4-C9烷基。
25.根据权利要求1至权利要求24中任何一项的化合物，其中R3选自-CH＝CH-(与R2键合)和-CH-CH-(与R2键合)。
26.根据权利要求1至权利要求25中任何一项的化合物，其中A选自
27.根据权利要求1至权利要求26中任何一项的化合物，其中
28.根据权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
及其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求1至权利要求11中任何一项的化合物，其中该化合物是式Ia1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A选自C1-C8烷基和芳基，其中
所述A芳基基团包含0、1、或2个独立选自O、S和N的杂原子，
各A的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述A被0、1或2个取代基RA所取代；
各RA独立选自H、F、C1-C3烷基和C3-C6环烷基；
J为直接键或
L为NH；
G为
R2为C5烷基；
R3为-CH＝CH-(与R2键合)，其中R2和R3形成包含1个双键的大环键合；
T为-O-；
Q选自-(CH2)2-、
选自被1个R4取代基所取代；
R1选自H、C1-C9烷基、和芳基；其中：
所述R1的芳基包含0或1个独立选自O、S和N的杂原子，
各R1的芳基独立选自5-和6-元芳环，
所述R1基团被0至4个取代基RA所取代；
各R4选自H、Cl、OCH3、OCF3和和
m为1。
31.根据权利要求30的化合物，其中该化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
32.式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A选自
a)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C8桥接的环烷基、或C6-C8桥接的环烯基，
b)取代的C1-C8烷基、取代的C2-C8烯基、取代的C2-C8炔基、取代的C3-C8环烷基、取代的C6-C8桥接的环烷基、或取代的C6-C8桥接的环烯基，其各自被0、1、2、3或4个独立选择的RA和0或1个RB所取代，条件是至少一个RA取代基不是H，或RB取代基存在；
c)C1-C8卤代烷基、C3-C8卤环烷基、或被RB取代的C1-C8卤代烷基，
d)芳基，和
e)Het；
J选自直接键、C1-C8亚烷基、 其中所述C1-C8亚烷基任选被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷基-RB、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-C3-C6环烷基、芳基、和Het；
各RJ选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基-RB、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-C3-C6环烷基、芳基、和Het；
L选自(CH2)0-4、N(RL)、和O；
RL选自H和C1-C3烷基；
G选自 其中
RG选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C5烷基、被RA取代的C1-C6烷基、被RA取代的C3-C6环烷基、或被RA取代的C3-C6环烷基-C1-C5烷基；
各RG1独立选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、和苄基；
选自：
1)在两个独立选择的碳环原子上连接至Q和T的芳基环，其中该芳基环是苯基或萘基，
2)在两个独立选择的碳环原子上连接至Q和T的C3-C8环烷基，和
3)在两个独立选择的环原子上连接至Q和T的杂环，所述环原子是两个碳环原子或一个碳环原子和一个氮环原子，其中该杂环选自：
a)5-或6-元的具有1、2、3、或4个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环，
b)8-、9-或10-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的双环，和
c)11-至15-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的三环，
其中进一步包含1个R1取代基和0、1、2、3、4或5个独立选择的R4取代基；
各R1选自氢、卤素、OH、C1-C9烷基、C1-C6烷基-RB、C1-C9羟基烷基、C1-C9烷氧基、C1-C9烷基-C1-C9烷氧基、CN、C(O)OH、C(O)CH3、SR5、SO2(C1-C9烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C9烷基、C1-C9烷基-C3-C8环烷基、C1-C9烷基-O-C3-C8环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C5卤代烷氧基、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、N(R5)2、C1-C9烷基-N(R5)2、芳基、和Het；
R2选自C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8环烷基、Het、和芳基；
R3选自C1-C9烷基、C2-C9烯基、和C2-C9炔基；
T选自O、(CH2)q2、NH、SO2和S，其中q2是0、1、2、3或4；
Q选自-(CRA 2)p-、-(CRA 2)p-CRA＝CRA-(CRA 2)p1、-(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1-、和-(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-，其中p和p1独立选自0、1、2、3或4；
条件是p+p1+q2等于0、1、2、3、或4；
各R4独立地选自：氢、卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-RB、C1-C6卤代烷基-RB、C1-C6烷氧基-RB、C1-C6卤代烷氧基-RB、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C9烷基、C1-C6羟基烷基、O-C1-C6羟基烷基、O-C1-C6烷基-RB、CN、SR5、CO2R5、C(O)N(R5)2、OC(O)N(R5)2、O-(C1-C6)烷基-OR5、O-(C1-C5烷基)-O-(C1-C3烷基)、O-(C1-C5烷基)-O-(C1-C3烷基)-RB、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、SO(R5)、SO2(R5)、Het、芳基、和其中X1为CH2、NH、O、或S；X2为CH或N；和X3为NH、N-R5、CH2、CH-R5、O、或S；
条件是两个R4基团可以一起连接形成亚甲基二氧基；
各R5独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基(NH2)、C6-C8桥接的环烷基、C3-C8环烷基、和C3-C8卤代环烷基；
各芳基独立为任选被1、2、3或4个RC取代基取代的苯基或萘基；
各Het独立为(a)4-、5-或6-元的具有1、2、3、或4个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环；(b)8-、9-或10-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的双环，或(c)11-至15-元的具有1、2、3、4、或5个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的三环；条件是所述Het任选被1、2、3或4个RC取代基所取代；
各RA独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、C6-C8桥接的环烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8卤环烷基、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(C3-C8环烷基)、CONH2、SO2NH2、NO2、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCHF2、OCF3、OCH2F、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、SO2(C3-C6环烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)2、NHCOO(C1-C6烷基)、NHCO(C1-C6烷基)、NHCONH(C1-C6烷基)、CO2(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、芳基、和Het；条件是在相邻碳原子上存在的两个RA基团可以与相邻碳原子一起形成C3-C6环烷基；
各RB独立为Het或芳基；
各RC独立为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；
替代选择地，对于A和R1，A为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、或C3-C8环烷基，其各自被RA1所取代，且RA1与R1组合形成C3-C8亚烷基、C3-C8亚烯基、或C3-C8亚炔基，其各自可以被1或2个独立选择的RC所取代；
替代选择地，对于A和R2，A为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、或C3-C8环烷基，其各自被所取代RA1，且RA1与R2组合形成C3-C8亚烷基、C3-C8亚烯基、或C3-C8亚炔基，其各自可以被1或2个独立选择的RC所取代；
替代选择地，对于R2和R3，R2和R3形成C3-C8亚烷基、C3-C8亚烯基、或C3-C8亚炔基，其各自可以被1或2个独立选择的RC所取代；和
m为0、1、2或3。
33.权利要求32的化合物，其中所述式II的化合物是式IIa的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
各Z独立为N或C-R4；
A选自：
a)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C8桥接的环烷基、或C6-C8桥接的环烯基，
b)取代的C1-C8烷基、取代的C2-C8烯基、取代的C2-C8炔基、取代的C3-C8环烷基、取代的C6-C8桥接的环烷基、或取代的C6-C8桥接的环烯基，其各自被0、1、2、3或4个RA和0或1个RB所取代，条件是存在至少一个RA或RB取代基；
c)C1-C8卤代烷基、C3-C8卤环烷基、或被RB取代的C1-C8卤代烷基，
d)芳基，和
e)Het；
Q选自-(CH2)2-、和
T选自O、-(CH2)q2-、NH、SO2和S，其中q2为1或2；
G为
R1为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基-RB、芳基、或Het；
R2选自C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8环烷基、Het、和芳基；
R3选自C1-C9烷基、C2-C9烯基、和C2-C9炔基；
各R4独立地选自：氢、卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-RB、C1-C6卤代烷基-RB、C1-C6烷氧基-RB、C1-C6卤代烷氧基-RB、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷基-C1-C9烷基、C1-C6羟基烷基、O-C1-C6羟基烷基、O-C1-C6烷基-RB、CN、O-(C1-C5烷基)-O-(C1-C3烷基)、O-(C1-C5烷基)-O-(C1-C3烷基)-RB、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8环烷基)、Het、芳基、和
其中X1为CH2、NH、O、或S；X2为CH或N；和X3为NH、N-R5、CH2、CH-R5、O、或S；
条件是两个R4基团可以一起连接形成亚甲基二氧基；
各RA独立地选自：F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、C6-C8桥接的环烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8卤环烷基、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(C3-C8环烷基)、CONH2、SO2NH2、NO2、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCHF2、OCF3、OCH2F、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、SO2(C3-C6环烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)2、NHCOO(C1-C6烷基)、NHCO(C1-C6烷基)、NHCONH(C1-C6烷基)、CO2(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8环烷基)、芳基、和Het；条件是在相邻碳原子上存在的两个RA基团可以与相邻碳原子一起形成C3-C6环烷基；
各RB独立为苯基或5-或6-元的具有1或2个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环，RB可以被1或2个独立选择的RC所取代；
各RC独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、或C1-C6卤代烷基；
各芳基独立为被1或2个独立选择的RC任选取代的苯基；
各Het独立为4-、5-或6-元的具有1或2个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环；条件是所述Het任选被1或2个独立选择的RC取代基所取代；
RX，如果存在，为C3-C8亚烷基、C3-C8亚烯基、或C3-C8亚炔基，其在A和R1之间形成，
RY，如果存在，为C3-C8亚烷基、C3-C8亚烯基、C3-C8亚炔基，其在A和R2之间形成，
RZ，如果存在，为C3-C8亚烷基、C3-C8亚烯基、或C3-C8亚炔基，其在R2和R3之间形成，
条件是(a)RX存在，RY不存在和RZ不存在；(b)RY存在，RX不存在和RZ不存在；(c)RZ存在，RX不存在和RY不存在；或(d)RX和RZ存在，和RY不存在。
34.权利要求33的化合物，其中T为O。
35.权利要求34的化合物，其中所述式IIa的化合物是式IIb的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
各Z独立为N或C-R4；
A选自
a)C1-C6烷基、C3-C8环烷基、或C6-C8桥接的环烷基，
b)取代的C1-C6烷基、取代的C3-C8环烷基、或取代的C6-C8桥接的环烷基，其各自包含0或1个RA和0或1个RB，条件是存在至少-个RA或RB取代基；
c)芳基；和
d)Het；
Q选自-(CH2)2-、
G为
R1为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C4卤代烷基、CF3、CH2CF3、CF2、CH3、环丙基、芳基、或Het；
各R4独立地选自：氢、F、Cl、OH、C1-C6烷基、C1-C2卤代烷基、CF3、CH2-CF3、CF2-CH3、CF3、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C6烷基-RB、C3-C8环烷基、Het、芳基和
其中X1为CH2、NH、O、或S；X2为CH或N；和X3为NH、N-R5、CH2、CH-R5、O、或S；
各芳基独立为被1或2个独立选择的RC任选取代的苯基；
各Het独立为4-、5-或6-元的具有1或2个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环；条件是所述Het任选被1或2个独立选择的RC所取代；
各RA独立地选自：F、C1、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8卤代环烷基、和C1-C6卤代烷氧基；
各RB独立为苯基或5-或6-元的具有1或2个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环，RB可以被1或2个独立选择的RC所取代；和
各RC独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基。
36.权利要求33、34、或35中任一的化合物，
选自：
其中各Z独立为N或C-R4，
各R4独立地选自：氢、F、Cl、OH、C1-C6烷基、C1-C2卤代烷基、CF3、CH2-CF3、CF2-CH3、CF3、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C6烷基-RB、C3-C8环烷基Het、芳基、和其中X1为CH2、NH、O、或S；X2为CH或N；和X3为NH、N-R5、CH2、CH-R5、O、或S；
各芳基独立为被1或2个独立选择的RC任选取代的苯基；
各Het独立为4-、5-或6-元的具有1或2个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环；条件是所述Het任选被1或2个独立选择的RC所取代；
各RA独立选自F、C1、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8卤代环烷基、和C1-C6卤代烷氧基；
各RB独立为苯基或5-或6-元的具有1或2个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱和或不饱和的单环，其中RB可以被1或2个独立选择的RC所取代；和
各RC独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基。
37.药物组合物，其包含有效量的权利要求1-36中任一的化合物和药学可接受的载体。
38.根据权利要求37的药物组合物，其进一步包含选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂。
39.根据权利要求38的药物组合物，其进一步包含选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV NS4A抑制剂、HCV NS4B抑制剂、HCV NS5A抑制剂和HCV NS5B抑制剂的第二治疗剂。
40.根据权利要求1-36中任何一项的化合物在制备用于在需要其的受试者中抑制HCV NS3蛋白酶活性或治疗HCV感染的药物中的用途。
41.根据权利要求1-36中任何一项的化合物在需要其的受试者中用于抑制HCV NS3蛋白酶活性或治疗HCV感染的用途。
42.在患者中治疗HCV的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1-36中任何一项的化合物的步骤。
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