CN104519877A

CN104519877A - 昼夜节律紊乱的治疗

Info

Publication number: CN104519877A
Application number: CN201380016258.4A
Authority: CN
Inventors: M·M·德雷斯曼; J·J·菲尼; L·W·利卡梅勒; M·H·波利梅洛伯罗斯
Original assignee: Vanda Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vanda Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2012-01-26
Filing date: 2013-01-25
Publication date: 2015-04-15
Also published as: ES2646197T3; CA2861111C; IL269041A; US10980770B2; US20200179326A1; ES2897671T3; US11918556B2; IL269054A; CN110215440A; IL233715A0; US20240197671A1; US20210161854A1; JP2016172737A; AU2018201909A1; JP2020097602A; US8785492B2; BR112014018433A8; KR20140117537A; CL2014001993A1; EP3620794A1

Abstract

本发明的实施方式涉及褪黑素激动剂在治疗患者(包括光感损伤的患者，例如，失明患者)的自由运转的昼夜节律中的用途，以及测量昼夜节律的方法。

Description

昼夜节律紊乱的治疗

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年1月26日提交的61/590,974号、2012年4月30日提交的61/640,067号、2012年5月22日提交的61/650,455号、2012年5月22日提交的61/650,458号、2012年10月15日提交的61/714,149号、2012年12月18日提交的61/738,985号、2012年12月18日提交的61/738,987号以及2013年1月23日提交的61/755,896号共同未决的美国临时专利申请的权益，在此将其每个如同充分阐述那样并入本文。

技术领域

本发明的实施方式总体上涉及昼夜节律紊乱(CRD)领域，更具体而言，涉及对患有非24小时紊乱(非-24)的人员的昼夜节律的引导(entrainment)。

背景技术

主生物钟控制显示日常节律的生理机能、行为和新陈代谢的许多方面(包括睡眠-觉醒循环、体温、警觉和应变、代谢节律和展现昼夜波动的某些激素)的时机。从视交叉上核(SCN)的输出控制许多内分泌节律，包括通过松果腺的褪黑素分泌的节律，以及通过作用于下丘脑、垂体和肾上腺对皮质醇分泌的控制。位于SCN中的这种主生物钟自发地产生大约24.5小时的节律。这些非24小时的节律每天通过光被同步至24小时昼夜循环，光是主要的环境时间暗示，其通过视网膜中的特化细胞检测到并经由视网膜-下丘脑束传送至SCN。大多数完全失明的患者无法检测到此光信号，导致无法每日重设主生物钟并维持对24小时计日的引导。

非24小时紊乱

非-24，也被称为非24小时睡眠-觉醒紊乱(N24HSWD)或非24小时紊乱，是一种影响美国大约65,000至95,000人和欧洲140,000人的罕见病适应症(orphanindication)。非-24在个体(主要是没有光感知的失明个体)不能使他们的内源性昼夜节律起搏点与24小时光/暗循环同步时出现。在没有光作为同步因子的情况下，且由于内时钟的时段一般略长于24小时，患有非-24的个体经历其昼夜节律驱动，从而启动每日越来越晚的睡眠迁延。患有非-24的个体具有反常的夜晚睡眠形式，伴随着难以在白天期间保持清醒。非-24导致显著的损伤，并具有影响这些个体的社会和职业功能的慢性影响。

除了在期望时间的睡眠问题之外，患非-24的个体经受过度的日间困倦，其通常导致日间小睡(napping)。

夜间睡眠不适和/或日间困倦不适的严重性是变化的，取决于个体生物钟相对于其社交、工作或睡眠安排在循环中的位置。生物钟的“自由运转(free running)”导至大约1至4个月的重复循环——昼夜节律循环，其中启动睡眠的昼夜节律驱动每日连续迁延(平均约15分钟)直至所述循环自身重演。最初，当昼夜节律循环与24h昼夜循环变得不同步时，患有非-24的个体难以启动睡眠。随着时间推移，这些个体的内在昼夜节律从与24h昼夜循环的同步中发生180度转变，其逐渐使得在夜晚睡眠基本上不可能，并且导致日间时间期间的极度困倦。

最终，个体的睡眠-觉醒循环渐与夜晚匹配，并且“自由运转”的个体能够在常规或社会上可接受的时间内睡好。然而，内在昼夜节律和24小时昼夜循环之间的匹配仅是临时的。除了周期性的夜间睡眠和日间困倦问题之外，此病况可造成体温和激素分泌的有害日常偏移，可能引起代谢扰乱并且有时与抑郁症状和情绪病症相关联。

据估计，美国全盲人群中的50％至75％(大约65,000至95,000)患有非-24。此病况还可影响有视力的人。然而，此类人群中很少有报道的情况，并且尚未得知总人群中非-24的真实比例。

对于患有非-24的个体的根本治疗目的是将其昼夜节律引导或同步到与24小时日适当的相位关系中，使得他们将在夜间具有增加的困倦度，而在日间内具有增加的清醒度。

他司美琼

他司美琼是与两种高亲和力褪黑素受体Mel1a(MT1R)和Mel1b(MT2R)特定结合的昼夜节律调节剂。这些受体以高密度存在于大脑的视交叉上核(SCN)中，其可负责同步睡眠/觉醒循环。他司美琼在先前的临床研究中据显示可改善睡眠参数，其模拟了昼夜节律生物钟的去同步作用。他司美琼迄今为止已在数百个个体中进行了研究，并且显示了良好的耐受性特征。

发明内容

本发明的实施方式涉及以下发现：他司美琼可用于治疗患者体内自由运转的昼夜节律(包括光感损伤的患者，例如，失明患者)，所述患者中的这种自由运转的昼夜节律自身表现为非-24。

本发明的实施方式进一步涉及决定人昼夜节律(τ)的方法的发明，还涉及这种方法在处理自由运转的昼夜节律中的应用。

本发明的实施方式进一步涉及治疗存在非-24症状(具体而言例如，每日延后的睡眠、反常的夜间睡眠模式和/或难以在日间保持清醒)的对象，所述非-24症状在许多情况中导致显著的损伤，并具有影响这些个体的社会和职业功能的慢性效应，以及慢性失调的负面健康效应。

因此，在说明性的实施方式中，本发明包括治疗患非-24的患者的方法，所述方法包括对患者内部地施用有效量的褪黑素激动剂(例如，他司美琼)，此类方法包括但不限于其中患者是光感损伤的(LPI)的方法，包括且仍不限于具有零度光感的患者(即完全失明的患者)。

另一个说明性实施方式是将患非-24的患者引导至24小时睡眠-觉醒循环的方法，在所述循环内患者在日常睡眠时段(例如大约7至9小时)后于目标觉醒时间或其附近醒来，(应当理解患者在整个睡眠时段期间可能实际并未睡着)，所述方法包括：通过对患者内部地施用有效量的褪黑素激动剂而治疗所述患者。

在说明性的实施方式中，褪黑素激动剂是他司美琼或其活性代谢物或这种代谢物的药学上可接受的盐。在说明性的实施方式中，所述褪黑素激动剂具有与他司美琼类似的药理学特征，例如，对于MT1R和MT2R均具有亲和力且对于MT2R具有更大的亲和力(例如，大2倍至4倍的亲和力)以及小于2小时的t_max(例如1小时以下)。

另一个说明性实施方式是完全失明人员的非-24的慢性治疗方法，其包括每日一次在目标睡眠时间之前约0.5小时至约1.5小时对所述人员口服地施用20mg至50mg的他司美琼。在此实施方式的各形式中，对于预先用褪黑素激动剂治疗过且被引导至24小时昼夜节律的患者，通过对所述患者不间断的每日内部施用(例如，在约7小时和约9小时之间的日常睡眠时段之前的约0.5和1.5小时之间施用)有效量的褪黑素激动剂(例如，具有小于约2小时t_max的褪黑素激动剂，如他司美琼)，使所述患者得到维持。

附图说明

图1是基于aMT6s分析测定为不具有自由运转的昼夜节律的患者的患者报告实例。

图2是基于aMT6s分析测定为具有自由运转的昼夜节律的患者的患者报告实例。

图3是基于皮质醇分析测定为不具有自由运转的昼夜节律的患者的患者报告实例。

图4是基于皮质醇分析测定为具有自由运转的昼夜节律的患者的患者报告实例。

图5显示他司美琼及其一些代谢物的代谢途径。

图6-11显示共同施用他司美琼和氟伏沙明分别对他司美琼、M9代谢物、M11代谢物、M12代谢物、M13代谢物和M14代谢物的浓度的影响的图。

图12-17显示吸烟分别对他司美琼、M9代谢物、M11代谢物、M12代谢物、M13代谢物和M14代谢物的浓度的影响的图。

具体实施方式

他司美琼的化学名称为：反式-N-[[2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺，具有式I的结构：

并且在US5856529和US20090105333中公开，本文通过引用如同充分阐述那样将其并入。

他司美琼是具有约78℃的熔点(DSC)的白色至灰白色粉末且极易溶于或任意溶于95％的乙醇、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、异丙醇、聚乙二醇(PEG-300和PEG-400)，并且仅微溶于水。他司美琼在水中的饱和溶液的自然pH为8.5，并且其水溶性基本上不受pH的影响。相对于，他司美琼具有对于MT2R比对MT1R大2至4倍的亲和力。其对于MT1R的亲和力(Ki)为0.3至0.4，而对于MT2R的亲和力为0.1至0.2。他司美琼在本发明的实践中是有用的，因为其经证明尤其是具有对患非-24的患者进行引导(entrain)的活性的褪黑素激动剂。

在相关的方面中，本发明涉及使用他司美琼代谢物作为褪黑素激动剂。他司美琼代谢物包括，例如，酚-羧酸类似物(M9)和羟丙基-酚类似物(M11)。它们各在口服施用他司美琼之后于人体中形成。

具体而言，本发明的各方面包括非晶形或结晶形式的他司美琼或者式II或III的化合物(包括他司美琼或者式II或III的化合物的盐、溶剂化物和水合物)的用途。

虽然本文以R-反式构型进行描述，然而本发明包括其立体异构体(即，R-顺式、S-反式和S-顺式)的使用。另外，本发明包括使用他司美琼或者式II或III的化合物的前体药物，包括，例如这些化合物的酯。接下来的描述将针对他司美琼，但应当理解式II和III的化合物也可用在本发明各方面的实践中。

他司美琼的代谢物包括，例如，由Vachharajani等在“Preclinical Pharmacokineticsand Metabolism of BMS-214778,a Novel Melatonin Receptor Agonist”,J.PharmaceuticalSci.,92(4):760-772中描述的那些，其通过引用并入本文。他司美琼的活性代谢物还可用于本发明的方法，而他司美琼或其活性代谢物的药学上可接受的盐也可用于本发明的方法。例如，除了上面式II和III的代谢物之外，他司美琼的代谢物还包括一羟基化(monohydroxylated)的类似物：式IV的M13、式V的M12和式VI的M14。

因此，本发明显然考虑了通过施加能够使昼夜节律相位超前(phase advancing)和/或对其进行引导引导的昼夜节律调节剂(即，昼夜节律改良剂)(比如褪黑素激动剂，如他司美琼或他司美琼的活性代谢物或其药学上可接受的盐)，将罹患自由运转的昼夜节律的患者引导至24小时昼夜节律。其它MT1R和MT2R激动剂，即褪黑素激动剂，对于主生物钟可具有相似的作用。于是，例如，本发明进一步考虑了使用以下褪黑素激动剂，例如但不限于：在US6,211,225中公开的N-[1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基]-N-乙脲以及结构上相关的化合物、LY-156735((R)-N-(2-(6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3基)丙基)乙酰胺)(公开于美国专利4,997,845号)、阿戈美拉汀(agomelatine)(N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺)(公开于美国专利5,225,442号)、雷美替胺(ramelteon)((S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺)、2-苯基褪黑素、8-M-PDOT、2-碘褪黑素和6-氯褪黑素。

额外的褪黑素激动剂包括但不限于在美国专利申请公布号20050164987(其通过引用并入本文)中列举的那些，具体为：TAK-375(参见Kato,K.等，Int.J.Neuropsychopharmacol.2000,3(Suppl.1):Abst P.03.130；还参见文摘P.03.125和P.03.127)、CGP 52608(1-(3-烯丙基-4-氧代噻唑烷-2-亚基)-4-甲基缩氨基硫脲)(参见Missbach等，J.Biol.Chem.1996,271,13515-22)、GR196429(N-[2-[2,3,7,8-四氢-1H-呋喃-o(2,3-g)吲哚-1-基]乙基]乙酰胺)(参见Beresford等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1998,285,1239-1245)、S20242(N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]丙酰胺)(参见Depres-Brummer等，Eur.J.Pharmacol.1998,347,57-66)、S-23478(参见Neuropharmacology July 2000)、S24268(参见Naunyn Schmiedebergs Arch.June 2003)、S25150(参见NaunynSchmiedebergs Arch.June 2003)、GW-290569、鲁辛多(luzindole)(2-苄基-N-乙酰基色胺)(参见美国专利5,093,352号)、GR135531(5-甲氧基羰基氨基-N-乙酰基色胺)(参见美国专利申请公布号20010047016)、褪黑素研究化合物A、褪黑素激动剂A(参见IMSWorld R&D Focus August 2002)、褪黑素类似物B(参见Pharmaprojects August1998)、褪黑素激动剂C(参见Chem.Pharm.Bull.(Tokyo)January 2002)、褪黑素激动剂D(参见J.Pineal Research November 2000)、褪黑素激动剂E(参见Chem.Pharm.Bull.(Tokyo)Febrary 2002)、褪黑素激动剂F(参见Reprod.Nutr.Dev.May 1999)、褪黑素激动剂G(参见J.Med.Chem.October 1993)、褪黑素激动剂H(参见Famaco March2000)、褪黑素激动剂I(参见J.Med.Chem.March 2000)、褪黑素类似物J(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.March 2003)、褪黑素类似物K(参见MedAd News September 2001)、褪黑素类似物L(AH-001)(2-乙酰氨基-8-甲氧基四氢萘)(参见美国专利5,151,446号)、GG-012(4-甲氧基-2-(亚甲基丙酰胺)茚满)(参见Drijfhout等，Eur.J.Pharmacol.1999,382,157-66)、Enol-3-IPA、ML-23(N-2,4-二硝基苯基-5-甲氧基色胺)(参见美国专利4,880,826号)、SL-18.1616、IP-100-9(US 5580878)、睡眠诱导肽A(AH-017(参见美国专利5,151,446号)、AH-002(8-甲氧基-2-丙酰氨基四氢萘)(参见美国专利5,151,446号))和IP-101。当然，以上化合物的具有直接或间接活性的代谢物、前体药物、立体异构体、多晶型体、水合物、溶剂化物和盐也可用于实践本发明。

具有与他司美琼(其对于MT2R具有2至4倍的更大特异性)相似的MT1R和MT2R结合特性的褪黑素激动剂是优选的。

他司美琼可通过本领域已知的程序合成。4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃环丙基中间物的制备可如US7754902中所描述的进行，其如同充分阐述那样并入本文。

通过本领域普通技术人员的实践可制备前体药物，例如，酯以及药学上可接受的盐。

在患非-24的患者体内，褪黑素和皮质醇昼夜节律以及自然昼夜循环变得不同步。例如，在患有自由运转的昼夜节律的患者体内，褪黑素和皮质醇峰值期分别在各自前一天的褪黑素和皮质醇峰值期之前超过24小时(例如，超过24.1小时)出现，导致在褪黑素、皮质醇和/或昼夜循环再次暂时同步之前数日、数周或甚至数月的去同步化，这取决于患者昼夜节律的长度。

皮质醇的慢性失调与代谢、心脏、认知、神经、瘤和激素的病症相关。这些病症包括，例如，肥胖、抑郁、神经功能缺损。

本发明显示引导褪黑素昼夜节律与引导皮质醇昼夜节律有联系。

因此，在一个方面中，本发明的说明性实施方式提供了通过对患者施用有效量的褪黑素激动剂(具体为他司美琼或其活性代谢物)将患有反常褪黑素昼夜节律或反常皮质醇昼夜节律的患者引导至24小时昼夜节律的方法。

在相关的方面中，本发明提供了预防或治疗与去同步的褪黑素或皮质醇昼夜节律(即，不与自然昼夜循环同步的昼夜节律)有关的病症。此种方法包括对具有去同步的褪黑素或皮质醇昼夜节律的患者内部地施用如本说明书中描述的有效量的褪黑素激动剂，具体而言，他司美琼或其活性代谢物。

通过如本说明书中描述的内部地施用有效量的他司美琼而治疗患非-24的患者的方法(其包括使褪黑素和/或皮质醇昼夜节律相位超前)趋于在具有较高量内源性褪黑素的患者中通常更为有效。换言之，具有治疗功效的可能性与患者体内自然存在的褪黑素量有关。

通过如本说明书中描述的内部地施用有效量的他司美琼而治疗患非-24的患者的方法(其包括使褪黑素和/或皮质醇昼夜节律相位超前)趋于在其治疗前的昼夜节律(即，τ)低于某阈值的患者中通常更为有效。此阈值可以是，例如，25.0小时、24.9小时、24.8小时、24.7小时、24.65小时或24.6小时，使得具有治疗功效的可能性在其τ低于所述阈值的患者的情况中更大。

根据本发明，管理机构、患者、健康护理提供者、或保险提供者、或者这些实体或人员中的任意一种或多种可以选择足够支持启动用褪黑素激动剂(具体为他司美琼)进行的治疗功效的可能性。例如，可决定如果功效的可能性小于选择的阈值概率时患者不应用褪黑素激动剂进行治疗。

作为另一选择，此类阈值概率可用作确定是否针对功效和/或不良事件应用提高的监控标准的因素。例如，如果功效的可能性小于选择的阈值概率时，则可以决定将在启动治疗后约6至9周内针对功效和/或不良事件的征兆对患者进行检查。此种提高的监控还包括更频繁的监控和/或对于缺少明显功效或出现副作用的容忍度的降低。例如，如果没有或极少有功效的证据或者如果存在不良反应的征兆(也许甚至为微小的或早期的征兆)，则褪黑素激动剂治疗可被中断或改变。提高的监控可包括要求患者维护睡眠日志，其可包括，例如，患者的睡眠和觉醒时间、打盹(nap)的频率和持续时间、入眠潜伏期、夜间睡眠持续时间等的记录，此种记录是例如书面记录、数字记录或电话记录。

出于这些目的的功效可通过许多方式确定，例如，在启动治疗后且接在至少一个完整的昼夜节律循环(期间患者进行了治疗)之后(例如在启动治疗后的约6至约9周)测定患者的τ；或者诸如使患者经受身体检查或关于睡眠模式、副作用、日间小睡、一般健康状况等的询问来检查患者的身体或情绪健康。

除终止治疗之外，可决定，例如，患者应接受不同剂量的褪黑素激动剂或不同的褪黑素激动剂，例如，具有他司美琼的药理活性(即，MT1R和MT2R结合亲和力和相对结合亲和力)和t1/2的不同褪黑素激动剂。

在从患者处采集的生物样品中，上面讨论的阈值概率可能与褪黑素的阈值浓度有关。例如，可在血液、血浆、尿液、唾液等样品中直接测量褪黑素水平，并且可查明对应于选取的阈值概率的褪黑素浓度。对应于选取的阈值概率的褪黑素浓度可被称作阈值浓度(Treshold Concentration)。

褪黑素水平一般通过以下测定：(1)测量在24至48小时时段内每2至8小时采集的褪黑素(6-羟基硫酸褪黑素(sulphatoxy melatonin)(aMT6s))的主要泌尿代谢物的量；(2)测量在弱光下每30至60分钟采集的唾液样品中的褪黑素水平；或(3)测量频繁(例如，每20至30分钟)采集的血液样品中的褪黑素水平。这些方法汇总在例如Benloucif等，J Clin Sleep Med,4(1):66-69(2008)中。

使用褪黑素浓度或生产速率的任意替代物来测定褪黑素节律的长度(即，τ)属于本领域技术，并由此被本发明所涵盖。例如，如本文具体描述的，可用aMT6s的量作为褪黑素的量的替代物，并且可用皮质醇昼夜节律或aMT6s昼夜节律作为褪黑素昼夜节律的替代物，即，皮质醇昼夜节律长度可以是aMT6s昼夜节律长度的替代物，而后者可为褪黑素昼夜节律长度(即，τ)的替代物。作为选择或作为补充，可用皮质醇作为此种褪黑素替代物。

在说明性的实施方式中，间接地测量褪黑素的量，诸如通过测量褪黑素替代物(具体为尿样中的aMT6s)的量，并且用此量估算血液中峰值期以及平均和峰值内源性aMT6s量或浓度。

在说明性的实施方式中，褪黑素替代物是通过测量尿样中aMT6s查明的aMT6s的生成速率。在此情况中，阈值浓度实际上将是以诸如ng/hr的单位表达的排泄速率。这种速率可通过以下测定：测量尿的等分样中的aMT6s浓度(ng/ml)，并且将其乘以所述等分样所取自的总排尿的体积/时间(ml/hr)，下文将进行更充分说明。这种替代的测量在此说明性实施方式中的使用仅为了方便起见，并且其可较容易地重新计算为尿液中aMT6s的浓度并以诸如ng/ml单位表达，或者重新计算为尿液中aMT6s的绝对量并以诸如ng或mg单位表达。此类量，无论表达为排泄速率、浓度或重量，还可转化为类似表达的褪黑素的量。

例如，在尿液中具有1500ng/hr的峰值aMT6s产率(即，排泄速率)的患者是对于他司美琼的可能的响应者。因此，阈值浓度可设定为1500ng/hr aMT6s。可选地，阈值浓度可设定在2000ng/hr的泌尿aMT6s(例如，以4小时的区间且在夜间睡眠时段期间采集的尿样)或其间任意方便的数值，例如，1550ng/hr、1600ng/hr、1650ng/hr、1700ng/hr、1750ng/hr、1800ng/hr、1850ng/hr、1900ng/hr或1950ng/hr。作为选择，阈值浓度还可设定在大于2000ng/hr的泌尿aMT6s，例如，2100ng/hr、2200ng/hr、2300ng/hr、2400ng/hr或2500ng/hr。

1500ng/hr的aMT6s的阈值浓度表明给定的患者将响应于治疗的概率大于50％，即，预计在尿液中具有峰值aMT6s浓度(或者在另一生物样品中与其等价的褪黑素浓度)的患者群体的超过50％响应于治疗。基于上面报告的研究结果，预计若患者在尿液中具有1500ng/hr或2000ng/hr的峰值aMT6s产率(或者生物样品中对应的褪黑素浓度)时，超过约75％或甚至超过约80％或90％的患者将响应。

如果用内源性褪黑素水平预测患者响应的可能性而非用于τ测定时，则不必在整个一天内的时间点或时间跨度上测定的aMT6s排泄速率。反之，褪黑素量(诸如从尿液中的aMT6s所推出)可在24小时时段内或者甚至更短的时段期间在单批量采集和汇集的尿液中进行测量。事实上，在说明性实施方式中，通过尿液中的aMT6s或直接作为诸如血液或唾液中的褪黑素表示的褪黑素水平可每日一次或多次于给定的时间点进行测量。

预测对药物的响应可能性对于健康护理提供者(例如，内科医生和患者)以及健康护理报销提供者(例如，处方药物保险的提供者)而言是非常重要的。因此，在一个实施方式中，在开始用褪黑素激动剂(例如，他司美琼)治疗非-24之前，对患者进行测试以便测定其内源性褪黑素水平，具体而言，其峰值褪黑素浓度。此种测试可利用上述方法或任何其他方法用生物样品(例如，尿液、血液、血浆或唾液)进行。由于本发明的方法提供的是响应概率，所以测定峰值褪黑素浓度的方法不需要精确。提供处于诸如20％内的估算值便已足够，在该情形中，如果阈值浓度设定为2000ng/hr的泌尿aMT6s，则当患者尿液中峰值aMT6s排泄被测定为1600ng/hr或更高时，患者将被视为可能的响应者。即便如25％或30％内等更低的精确度降低也可以接受。如在测定τ的情况中，还可使用内源性褪黑素水平的其它替代物。

本发明的另一个方面源自于已知某些治疗剂会降低内源性褪黑素水平的事实。此类试剂中突出的是通常称作“β-受体阻滞剂”的β-肾上腺素能受体拮抗剂，其普遍被开方来治疗心律失常、心肌梗死、充血性心力衰竭和高血压。β-受体阻滞剂包括，例如，仅举例而言，阿普洛尔、阿替洛尔、卡维地洛、美托洛尔和心得安。

因此，在一个方面中，本发明包括将接受β受体阻滞剂疗法的非-24患者归类为对褪黑素激动剂疗法的不良响应者。在此说明性实施方式中，此种患者可能不经受峰值褪黑素浓度的测定，而是可视为褪黑素浓度低于阈值浓度而进行治疗。可能对功效具有副作用的其它因素是NSAID和光。

在相关的说明性实施方式中，可指导非-24患者患者因其在接受β受体阻滞剂疗法而进行褪黑素浓度测定，从而查明β受体阻滞剂疗法是否实际上造成患者的峰值褪黑素水平下降到低于阈值浓度。

在本发明的相关方面中，血浆褪黑素水平和/或β受体阻滞剂疗法与其它功效或不良反应标记结合用作功效预测因子。由此，例如，本发明的说明性实施方式包括：若患有非-24的患者具有对应于在4小时时段或夜间睡眠时段期间采集的尿液中1500ng/hr(或2000ng/hr)的aMT6s的峰值褪黑素水平，并且如果所述患者对于一个或多个额外的功效标记为阳性，则用他司美琼治疗所述患者。并入此种额外的一个或多个功效标记可增强健康护理提供者评估患非24小时昼夜节律的患者将从用褪黑素激动剂(如他司美琼)的治疗中受益的可能性的能力。

在相关的实施方式中，基于计算机的系统接收关于他司美琼处方的信息并且运作以便将该信息与关于患者内源性褪黑素水平的信息相关联，从而输出表明功效概率的报告，或输出叙述了指示更高或更低剂量(例如，<20mg/d或>20mg/d)他司美琼的报告。

通过估算患者的昼夜节律周期(τ)可将患者诊断为患有非-24。τ超过24小时的患者被诊断为具有非-24。因此，一般而言，可受益于用他司美琼治疗的非-24患者具有比24小时长的τ(比如可通过分析aMT6s或皮质醇昼夜节律而测定的)，例如，比24小时长约0.1小时以上，并且在一些情况中，比24小时长出至少约0.2、0.3、0.4小时以及长出长达约1.4小时。如本文讨论的，尽管皮质醇昼夜节律计算在某种意义上(此种通过分析患者群体而汇编的数据可能展现较大的标准偏差)精确度可稍低，但作为aMT6s节律的替代或补充，可使用皮质醇昼夜节律。

为了监控使对象中褪黑素周期循环，方便的是测定褪黑素的主要代谢物(尿液中的6-羟基硫酸褪黑素(aMT6s))的水平，因为其生产模式与循环的褪黑素水平紧密关联。然而，本发明考虑了测量其它身体样品如血液(例如，血浆)或唾液中的aMT6s水平，并且其还考虑了直接测量褪黑素或其它替代物以测定褪黑素水平。使其它身体样品中的他司美琼或他司美琼代谢物(即，除尿液中的aMT6s以外)与循环的褪黑素水平相关联属于本领域技术。例如，血液或尿液中皮质醇的量可以与用aMT6s测定τ相似的方式使用。

估算用于非-24治疗的临床试验的候选人中的τ的可用方案如下(所述方法可应用于诊断给定的患者中的非-24)：

每个对象将在名义上的第7、14、21和28日经历48小时的尿液采集节段(session)。在每个节段期间，将记录所述节段的开始和每次排空的时间。在4小时时段(其中该日的第一个4小时采集时段在预定的觉醒时间开始)或约8小时的时段内采集的尿液将被汇集(“采集区间”)；因此，对象在每个48小时时段期间将具有总计10个尿液采集区间。研究护士将测定每次区间期间采集的尿液体积(尿液将转移至量筒)并且将针对aMT6s测定尿样。

对于每个采集区间，区间的开始和结束时间将用于测定所述区间的中点和持续时间。给定区间的开始时间被定义为来自前一4小时(或8小时)采集区间的最后排空时间；给定区间的结束时间被定义为所述采集区间内的最后排空时间。

在区间期间排泄的主要褪黑素代谢物(aMT6s)的质量将作为aMT6s浓度和尿液体积的乘积来确定。aMT6s排泄速率将作为排泄的aMT6s质量除以区间的持续时间时段。此速率与区间的中点有关，区间中点将参考该节段中第一区间开始之前的中点。

例如，如果第27日的采集区间从9AM进行至1PM(并且患者在9AM整和1PM整时排泄)，该区间的中点将指定为值11.0。该节段次日的比较区间将指定为值35.0。

为了适应由于夏令时时间变化的钟点变化，在时钟改变的当天不进行尿液采集。对于筛选，有时进行尿液采集的4个不同星期将跨越钟点变化。因此，在适当情况下，将所有尿液采集时间自动转化为本地标准时间以便计算，并且随后出于报告目的而转化回DST。

在某些情况中，尿液采集或其记录将是不完整的。将调用以下程序处理此问题：

1.如果对象未能对排空进行时间标记，若在一个区间内存在经时间标记的多次排空，则不采取任何行动。

2.如果在采集区间内仅有一次排空，并且患者无法回忆起排空时间，则整个48小时采集时段将从分析中排除并且将要求对象在第28日之后采集额外48小时的尿液。精确测定无标记的尿液属于哪个采集区间是不可能的。因此，所有采集区间的开始和终止时间的确切分配将存疑。

3.如果排空物(void)被患者丢弃但排空的时间已知，则将从与该区间相关的总持续时间中减去与此次排空相关的持续时间(该次排空的时间减去前次排泄的时间)。如此修正的持续时间将用于计算aMT6s排泄的速率。如果丢弃的样品是区间中的第一个样品或最后一个样品，则将在不考虑该样品的情况下计算该区间的中点。

4.如果对于一个48小时采集时期可用的样品少于4个，则余弦拟合将作出让步(自由度不足)。因此，如果可用的样品少于4个，则不会测定峰值期。

对于每个节段，通过利用未加权非线性回归对该节段的数据进行余弦拟合来确定峰值期。拟合将用非线性最小二乘拟合算法进行。所述拟合过程将估算相位偏移、中数和振幅以及其各自的标准误差；余弦的周期将被固定为24小时^*。^*虽然推测这些对象具有大于24小时的τ，但对于估算τ的尝试通过多重试验数据集产生了始终较差的结果。本领域内的专家Steven Lockley博士使用了此方法。

峰值期将作为相位偏移模量24小时测定。

如果对于三个或更多时期可获得峰值期，则将用以下程序计算τ：

1.将相对于第0天重新计算峰值期(24·每个节段的开始日+峰值期)。

2.将这些值用加权线性回归对每个时期的开始日进行回归。加权将是通过与每个节段的峰值期估算值相关的标准误差的反向平方。

因此，与本发明有关的是测定患者的昼夜节律(τ)以及基于该患者的τ用褪黑素激动剂(具体为他司美琼)治疗患者的方法。在说明性的实施方式中，测定τ并且基于患者的τ(具体而言，基于aMT6s峰值期的时间)治疗患者的方法包括如下的步骤(a)至(f)：

a)在多个定期的采集区间(CI)中的每个期间从患者处采集至少一个生物样品，所述采集区间在至少两个采集节段之间，每个采集节段持续至少48小时；

b)如果在每个CI期间采集了多个生物样品(即，相同类型的样品)，则可选地将给定CI内采集的所有样品物理汇集，并且在此情况下，指定每个CI的采集时间点；

c)测量每个样品或汇集的样品中的褪黑素或褪黑素替代物的量(绝对值或浓度)；

d)可选地将每个采集时间点处的褪黑素或褪黑素替代物的量转变为生产速率；

e)对每个采集时间点处的褪黑素或褪黑素替代物的量或者褪黑素或褪黑素替代物的生产速率进行余弦分析(cosinor analysis)以制成患者的每日褪黑素或褪黑素替代物的量或生产的循环(包括其峰值期)；

f)将系列的峰值期测定值与加权线性回归拟合以测定tau(τ)，其中τ＝24+斜率。

虽然上面阐述了余弦分析，但应该理解可使用其它方法(例如，2-调合拟合分析(2-harmonic fit analysis))，特别是用于皮质醇节律分析。

在如此测定τ之后，可诸如如下的步骤(g)中描述的用褪黑素激动剂(例如，他司美琼)治疗患者：

g)如果患者的τ比24小时长，则：

(i)通过将τ添加至最终采集节段的第2日的峰值期和其后每日，预测所述最终第2日之后至少30日中每天患者的峰值期，并且

(ii)在随后的昼夜节律循环期间，于最佳治疗启动日的当晚或最佳治疗启动窗口内的当晚开始，通过每日在睡眠时间以前对患者内部地施用有效量的褪黑素激动剂来治疗所述患者。

最佳治疗启动日是当天患者睡眠时间据预期最接近患者具有正常τ(即，24小时，即<24.1小时)时的状态的一日。此日一般是夜晚的患者褪黑素(或褪黑素替代物)被预测为是最佳峰值期的一日，即，当患者具有正常昼夜节律时峰值期出现的时间。不必恰在最佳治疗启动日启动治疗，但建议在此日或此日前后数日范围内启动治疗，所述范围在本文中被称为最佳治疗启动窗口。所述窗口一般包括最佳治疗启动日以及(a)紧接在后的数日，期间褪黑素(或替代物)峰值期被预测为在最佳褪黑素(或替代物)峰值期之后的不迟于约3.5小时(例如，3小时、3.5小时或4小时)出现；和(b)紧挨在前的数日，期间褪黑素(或替代物)峰值期被预测为在最佳褪黑素(或替代物)峰值期之前的不早于5小时出现。

为了方便起见，可将最佳治疗启动窗口方便地限定为在推测的最佳治疗启动日之前和之后的固定数天，例如之前2日和之后2日，限定的最佳治疗启动窗口包括总计5天。此种窗口在图2中图示，其中第一个最佳治疗启动日为2010年12月4日，并且为方便起见将最佳治疗启动窗口限定为2010年12月2日至2010年12月6日。

然而，应该理解，基于给定的患者的τ(即，取决于患者昼夜节律运转的多快)可如上面概括的定制窗口，使得具有相对快速移动昼夜节律的患者将具有比具有相对缓慢移动昼夜节律的患者更窄的最佳窗口。

正常的监控可包括如下的步骤(h)：

h)在至少一个完整昼夜节律循环的治疗时段之后(基于患者治疗前的τ)，如下对引导进行评估：

(i)如果τ<24.1小时，并且95％置信区间跨越24小时，则认为将患者引导至了24小时计日(24hour day)；

(ii)如果最后两个峰值期估算值在目标范围内，即，距最佳峰值期的-2小时至+6小时，并且这两个峰值期的标准偏差重叠，则进行额外的生物样品采集并基于最后三个峰值期估算值(原始的两个+所述额外样品)重新计算τ，如果τ<24.1小时，并且95％置信区间跨越24.0小时，则认为患者被引导至了24小时计日；

(iii)如果τ>＝24.1小时或者95％置信区间不跨越24小时，则重新测试患者。

完整的昼夜节律循环的持续时间将取决于给定的患者自由运转的速率而变化。例如，参照图2，具有24.6小时的τ的患者将在大约39天(例如，2010年12月4日至2011年1月13日)内完成昼夜节律循环。具有较慢节律(例如，τ＝24.5)的患者将具有较长的循环，而反之，具有较快节律(例如，τ＝24.7)的患者将具有较短的循环。

上面大致描述的τ测定和治疗方法可包括下列限制中的任意一项或任意两项或更多项的任意组合：

1.通过测量褪黑素替代物的量间接测量褪黑素量，所述替代物是aMT6s。

2.生物样品是尿液，将给定的CI期间采集的所有尿液物理汇集，并且将所述CI的中点指定为该CI的采集时间点。

3.觉醒时间期间的每个CI为4小时并且睡眠时间是单个CI，条件是样品不在每个采集时期的第一个四小时时段内采集或者(若采集)不用于测定τ。

4.每个CI的采集时间点被限定为紧挨在给定CI之前的CI中的最后一次排尿与给定CI中最后一次排尿的时间之间的中点。

5.有4个采集节段。

6.每个采集节段内有48小时。

7.采集节段每周进行一次。

8.最佳治疗启动日是当晚的褪黑素或褪黑素替代物峰值期被预计为最佳峰值期的日期。

9.最佳峰值期是预计aMT6s峰值期为最接近且不迟于患者目标觉醒时间之前约3.5小时的时间。

10.最佳治疗启动窗口包括最佳治疗启动日以及(a)紧接在后的数日(期间预计褪黑素峰值期发生在不迟于最佳峰值期之后3小时)和(b)紧挨在前的数日(期间预计褪黑素峰值期发生在不早于最佳峰值期之前5小时)。在这种实施方式中，通过针对皮质醇昼夜节律和aMT6s昼夜节律之间的差异进行调节，可用皮质醇代替aMT6s。

11.治疗包括每日一次内部施用有效量的他司美琼，施用的时间为最佳aMT6s峰值期时间之前的约5小时，并且其中所述治疗在至少一个完整昼夜节律循环内是每日连续的。在这种实施方式中，通过针对皮质醇昼夜节律和aMT6s昼夜节律之间的差异进行调节，可用皮质醇代替aMT6s。

12.褪黑素或褪黑素替代物的量以绝对单位或浓度单位进行测量。

13.生物样品中褪黑素或褪黑素替代物的量作为aMT6s浓度(质量/体积)和生物样品体积的乘积而确定。

14.褪黑素或褪黑素替代物的生产速率作为在每个CI期间产生和采集的褪黑素或褪黑素替代物的治疗除以CI的持续时间而确定。

15.将生产速率表述为g/hr。

16.在时钟变化到夏令时(DST)或从夏令时变回的日期内不采集样品，并且如果采集节段跨越时钟时间的变化，则出于报告目的酌情将所有采集时间点转化为当地标准时间以便计算，并且随后转化回DST或标准时间。

17.由患者将样品采集在样品采集容器内并且将其提供到实验室以便进行分析，例如，诊断实验室。

18.患者在事先固定至采集容器或通过患者贴附至采集容器上的标签上记录每个样品采集的日期和时间。

19.通过时间戳计时器将每次采集的日期和时间打印到标签上。

20.生物样品是尿液，并且通过测量aMT6s的量间接测量褪黑素量，并且其中如果尿液采集或其记录是不完整的，则：

(i)当患者未能对排空进行时间标记时，如果在一个CI内有多次经时间标记的排空，则不采取行动；

(ii)如果在CI内只有一次排空，并且患者不能回忆起排空时间，则将全部48小时采集时期从分析中排除并且进行额外的采集节段；

(iii)如果排空物被患者丢弃但排空物的时间已知，则从与该CI相关的总持续时间中减去与该排空相关的持续时间(该次排空的时间减前次排空的时间)并且用修正的持续时间计算aMT6s生产速率，但是如果丢弃的样品是给定CI内的第一个或最后一个样品，则将在不考虑该样品的情况下计算该CI的中点；条件是，如果任意一个采集节段可得的样品少于4个，则将不测定该采集节段的峰值期。

21.在步骤(h)中，如果τ>＝24.1小时或95的置信区间不跨越24.0小时，则继续治疗并且在第二个完整的昼夜节律循环之后再测试患者。

22.在步骤(g)中，如果患者的τ比24小时长，例如，τ>＝24.1小时，则在最后采集时期的第2日之后90日的每日预计患者的峰值期。

23.通过固相提取从汇集的尿样中提取aMT6s或皮质醇，将提取物蒸干，然后将残渣用溶剂重建，并且通过HPLC-MS、抗体结合检测或其它分析技术分析溶液。

因此，测定τ并且其后治疗由此确定具有自由运转的昼夜节律的患者的方法的具体说明性实施方式如下：

a)在4个的每周48小时采集节段内的9个采集区间(CI)的每个期间，从患者处采集并且(如果多于一次)物理汇集尿样，所述9个CI为CI2、CI3、CI4、CI5、CI6、CI7、CI8、CI9和CI10，如下：

CI1：4小时时段，大约在第一个采集时期的第1日的觉醒时间启动时开始；

CI2:4小时时段，在CI1结束时开始；

CI3:4小时时段，在CI2结束时开始；

CI4:4小时时段，在CI3结束时开始；

CI5：过夜，即，睡眠时间(大约8小时)，

CI6：4小时时段，大约在第一个采集时期的第2日的觉醒时间启动时开始；

CI7:4小时时段，在CI6结束时开始；

CI8:4小时时段，在CI7结束时开始；

CI9:4小时时段，在CI8结束时开始；

CI10：过夜，即，睡眠时间(大约8小时)，

b)(i)在CI1期间可选地采集和丢弃样品，并且(ii)将每个紧挨在给定的后续CI之前的CI的最后一次排空与所述给定的后续CI的最后一次排空之间的中点指定为CI2、CI3、CI4、CI5、CI6、CI7、CI8、CI9和CI10的每个的采集时间点；

c)测量所述十个样品每个中的aMT6s或皮质醇的量；

d)将每个采集时间点的aMT6s或皮质醇测得量转化为生产速率；

e)将每个采集时间点的aMT6s或皮质醇生产速率进行余弦分析以便模拟每日aMT6s或皮质醇产生的循环(包括峰值期)；

f)将连续的峰值期测定值拟合为加权的线性回归模型以便测定昼夜节律周期(τ)，其中τ＝24+斜率(p</＝0.05)；

g)如果患者的τ比24小时长，则；

(i)通过将τ添加至最终采集节段的第2日以及其后每日，预测所述第2日之后90日的每日的患者峰值期，并且

(ii)在下一个随后的昼夜节律循环期间，在最佳治疗启动日当晚或最佳治疗启动窗口内的另一晚开始，通过在睡眠时间之前对患者每日内部施用有效量的他司美琼而治疗患者

h)在一个完整的昼夜节律循环的治疗时段之后，如下对引导进行评估：

(i)如果τ<24.1小时，并且95％置信区间跨越24.0小时，则认为该患者被引导到了24小时计日；

(ii)如果最后两个峰值期估算值在目标范围内，即，距最佳峰值期-2小时至+6小时，并且这两个峰值期的标准偏差重叠，则进行额外的48小时尿液采集并基于最后三个峰值期估算值(原始的两个+所述额外采集)重新计算τ，并且如果τ<24.1小时，并且95％置信区间跨越24小时，则认为患者被引导至24小时计日；

(iii)如果τ>＝24.1小时或者95％置信区间不跨越24.0小时，则通过距第一次采集1个昼夜节律循环开始安排的额外四个48小时尿液采集重新测试患者。

显而易见的是，在可用于实践本发明各方面的尿液采集和分析方法中，至关重要的是使用在每个采集区间内采集的全部体积尿液。

通过内部施用有效量的褪黑素激动剂(具体而言，他司美琼)治疗非-24的方法不依赖于上述诊断或监控患者的方法。反之，无论如何诊断，所述治疗方法都可用于治疗非-24患者。类似地，其它标记也可用于预测泌尿aMT6s或皮质醇峰值期。

未经引导的人员(即，患有非24小时昼夜节律的人员)可通过明显的非24小时睡眠周期展现非-24的症状，使得睡眠和觉醒时间的启动在每个后续日中更晚开始(除非人为干预)。其它患者可能展现较不严重的睡眠时段偏移，并且相当数量的患者可能不展现出睡眠时段偏移。如果诊断仅基于睡眠和觉醒时间，则此种患者(特别是那些不展现睡眠时段偏移的患者)可能被误诊为有正常的τ。一些展现轻微或无睡眠时段偏移的患者可能具有睡眠潜伏期、夜间睡眠持续时间和日间小睡中的一种或多种的循环形式。无论睡眠问题为何，患有非24小时昼夜节律的患者可能处于其它昼夜节律相关疾病的风险中，例如，代谢紊乱。

通过在任意时间启动褪黑素激动剂(如他司美琼或他司美琼的活性代谢物或其药学上可接受的盐)可实现对诊断为患非24小时昼夜节律(包括非-24)的患者的引导，或者可在或大约在如下日期启动治疗，当日患者的褪黑素峰值期(基于诸如泌尿aMT6s峰值期)预计在针对或通过给定患者选择的目标觉醒时间之前约3至4小时或约3.5小时(例如，3.25小时至3.75小时)发生。启动治疗的“理想”日期可更明确地定义为当对象的预期峰值期1)最接近目标觉醒时间之前3.5小时并且2)早于该时间时的日期。后一限定词使治疗启动更有可能发生在相位响应曲线的相位超前部分。

例如，治疗目标就寝时间为10:00pm且目标觉醒时间为7:00am的患者，治疗启动可在预计泌尿aMT6s峰值期发生在3:30am的日期。然而，用他司美琼的治疗可方便地在褪黑素峰值期(例如，用计算的泌尿aMT6s峰值期)预计在目标觉醒时间之后约5.5小时和目标觉醒时间之后2.5小时之间的日期启动。不意欲束缚于具体理论，此种灵活性显然是由于治疗启动后这种活性成分对于昼夜节律非常显著的作用(例如，在初始治疗后多达约5小时的相位超前)。

如果采用不同于泌尿aMT6s的循环褪黑素水平的标记(例如，血浆中的aMT6s)，则上面的时间会相应地调整，但还是会间接表明泌尿aMT6s水平。

在患非-24的患者中，日历日可能与峰值期无关。例如，如果对象的τ是24.5小时并且峰值期出现在8月28日的23:45(11:45pm)，下一个峰值期预计出现在8月30日的00:15(12:15am)。

除了将非-24患者的τ引导至24小时(例如，<24.1小时)之外，褪黑素激动剂(具体而言，他司美琼)也可增加每日的总睡眠时间并降低每日的总小睡时间。

患者的引导可通过各种方法来确定，包括通过上述的或不同的方法测定患者的τ。作为补充或作为选择，可评价患者或健康护理工作者的知觉的改善，比如通过使用问卷。这种知觉可利用诸如临床总体印象的变化量表(Clinical Global Impression ofChange)(CGI-C)。

CGI-C是健康护理工作者评出的总体临床状态的评价，定义为健康状况和日常活动的行动能力。例如参见Lehmann E.,Pharmacopsychiatry 1984,17:71-75。该表是7分评级制，临床医生、内科医生或其它健康护理工作者可凭借其将相对于研究开始时患者的症状改善进行评级。其被评级为：1，非常大的改善；2，很大的改善；3，最低程度的改善；4，无变化；5，最低程度的恶化；6，很大的恶化；或7，非常大的恶化。

问卷可在启动治疗之前或之后较早进行，例如在第1日之前，或者例如在第56日(从治疗的第一日计数)，并且其可在启动治疗后更晚些重新进行，例如，在第112日和/或第183日。

由于非-24的周期性，不应在一个时间点/一次探视评价患者的总体改善。因此，最后两次的排定评价(例如，第112日和第183日)中CGI-C的平均分可用于评估患者的总体改善。

作为在治疗时段后测量患者的τ和/或诸如通过用CGI-C利用患者或健康护理工作者评价的补充或作为其备选，各种睡眠参数也可用于评价治疗的功效(即，引导)。

例如，可进行评价的睡眠参数包括nTST夜晚的下四分位数(Lower Quartile ofNights of nTST)(LQ-nTST)、dTSD白昼的上四分位数(Upper Quartile of Days of dTSD)(UQ-dTSD)以及睡眠时间的中点(MoST)中的一种或多种。

nTST夜晚的下四分位数(LQ-nTST)

患有非-24的患者由于其睡眠循环与24小时时钟缺乏同步而难以入睡。这导致了较差睡眠的区间，伴随着良好睡眠的区间。因此，当将睡眠最差的夜晚与小睡最多的白昼隔离时，与非-24相关的症状的严重性得到最好地阐述。对个体25％的睡眠最差夜晚的评估充当着良好的量度，其量度着个体如何遭受这种与夜间总睡眠时间(nTST)有关的昼夜节律疾病。

计算LQ-nTST的方法描述如下。对于给定的个体，将夜间总睡眠时间的所有未漏失(non-missing)的值(对于基线和随机数据，必须包括一个昼夜节律循环的>70％)从最小至最大排序。记录的前25％(上限(ceiling)(未漏失记录的数量)/4)标记为属于夜间总睡眠时间的下四分位数。计算这些值的平均值，并且该结果表示为LQ-nTST。

例如，假定对象具有21个nTST基线记录：6.75、6.75、1、1、6.75、1.083、7.167、0.833、7.083、7.983、7、7、7.833、7、7.667、7.183、7、7.067、7、7.183和7。

这些经分级排序并且选择记录的前25％[(21/4)＝6]：0.833、1、1、1.083、6.75和6.75。

将这些值平均以便获得对象的LQ-nTST:(0.833+1+1+1.083+6.75+6.75)/6＝2.91。

dTSD白昼的上四分位数(UQ-dTSD)

患有非-24的患者由于其睡眠循环与24小时时钟缺乏同步而具有在白天睡眠的倾向，包括日间小睡。相比之下，当其昼夜节律与24小时日匹配时，其可能具有非常少的或没有小睡。为了测量这种动态昼夜节律紊乱对日间小睡的影响，用于测量日间小睡的最差情况(25％的最差白昼)的鲁棒性评价被用来以与LQ-nTST类似的方式进行这种计算。

计算UQ-dTSD的方法描述如下。对于给定的个体，将日间总小睡持续时间的所有未漏失的值针对给定的某日加和，并且随后将这些每日总和从最大至最小排序(注：期间个体报告没有小睡的白昼被记录为0)。记录的前25％(上限(未漏失记录的数量)/4)标记为属于日间总睡眠持续时间的上四分位数(dTSD)。计算这些值的平均值，并且该结果表示为UQ-dTSD。

例如，假定对象具有26个dTSD基线记录：1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、0、1.083、1.667、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083和1.083。

这些经分级排序(最大至最小)并且鉴别出前25％的记录，即，上限(26/4)＝7个记录：1.667、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083和1.083。

将这些值平均以便获得对象的UQ-dTSD：(1.667+1.083+1.083+1.083+1.083+1.083+1.083)/7＝1.17。

睡眠时间的中点(MoST)

昼夜节律紊乱(包括非-24)的特征在于昼夜节律与24小时光/暗循环的时间不匹配以及个体由此而进行的活动(例如，在夜晚当昼夜节律对大脑发出清醒信号时尝试入睡)。睡眠时间的中点来自于睡眠问卷前后报告的睡眠的组合。可计算每日24小时时段内的睡眠时间中点(调节为相对的，从就寝时间前-12小时直至就寝时间之后+12小时)。计算所述中点的第一步是计算每个睡眠期(sleep episode)的中点和权重(例如，持续时间)。总24小时睡眠时间是此24小时时段内所有睡眠期的总和。随后将每个个体睡眠期相对于其在24小时睡眠中所占份额分配权重。

可用的MoST算法可概括如下：

1.计算给定的24小时时段内每个睡眠期的中点和权重，即，持续时间；

2.对每个睡眠期分配权重；

3.测定睡眠期的加权平均值；并且

4.针对目标就寝时间睡眠期的加权平均值。

更具体而言，该可用算法可进一步如下限定：

24小时时段内每个睡眠期的中点可如下计算：

睡眠开始时间+[(睡眠结束时间-睡眠开始时间)/2]-24；

每个睡眠期的权重等于睡眠的持续时间(如感知的或客观地测量的)；

每个睡眠期的加权值如下计算：

中点*(权重/TST)

其中TST是24小时时段内所有睡眠持续时间的总和；

睡眠期的加权平均值是所有睡眠期的加权值之和除以睡眠期的数量；并且

针对目标就寝时间的修正如下计算：

24-目标就寝时间+睡眠期的加权平均值。

例如，假定目标就寝时间为10:30PM的个体在10:30PM就寝并在6:30AM醒来(自陈报告5小时的总睡眠时间)。还假定他/她在8:05PM小睡了2小时又5分钟。该日的睡眠时间中点(MoST)是1.959559(相对于目标就寝时间)，计算如下。

夜间睡眠中点：

睡眠开始时间＝目标就寝时间＝目标BT＝10:30PM＝22.5

睡眠结束时间＝觉醒时间＝6:30AM＝6.5

睡眠结束时间(针对于24小时周期性调整)＝24+6.5＝30.5

夜间睡眠中点＝[(30.5–22.5)/2]模量24＝2.5(相对于午夜)

权重＝nTST＝5小时＝5.0

小睡中点：

睡眠开始时间＝小睡开始＝08:05PM＝20.08333

小睡持续时间＝02h05m＝2.083333

睡眠结束时间＝小睡结束＝小睡开始+小睡持续时间＝20.08333+2.083333＝22.16667(10:10PM)

小睡中点＝小睡开始+(小睡结束-小睡开始)/2＝20.08333+[(22.16667-20.08333)/2]-24＝-2.875(相对于午夜)

权重＝小睡持续时间＝2.083333

睡眠期的加权

TST＝总和(所有睡眠期)＝总和(5.0，2.083333)＝7.083333

加权的夜间睡眠＝中点*(权重/TST)＝2.5*(5/7.083333)＝1.7647059

加权的小睡＝中点*(权重/TST)＝-2.875*(2.083333/7.083333)＝-0.8455882

加权的睡眠期的平均

(1.7647059，-0.8455882)的平均值＝0.4595588

针对目标就寝时间的修正

修正量＝24-目标BT＝24-22.5＝1.5

MoST＝0.4595588+1.5＝1.959559(相对于目标就寝时间)。

在理想情况下(其中个体睡了其期望的7～8小时的时间并且没有任何日间小睡)，MoST将为大约3.5～4.0。在以上假设的实例中，此个体在下午晚些时候或夜晚小睡，其将中点拉到此期望的范围以下至1.96。作为选择，如果患者具有更多的上午小睡，则这会潜在地导致更大的数字。如果改变例证使得该假想患者从10:30pm睡到6:30am且没有小睡，则患者的MoST会是4.0。此算法动态地同时考虑到了夜间睡眠以及日间小睡的信息。此外，由于将加权的睡眠期除以了24小时时段内睡眠期的总数量，导出的睡眠时间中点将被推至0(且远离3.5～4.0的最佳值)，因为个体的睡眠变得更为碎片化。MoST的改善被定义为MoST规模的增加。

通过将LQ-nTST、UQ-dTSD、MoST和CGI-C所有的结果组合可形成有用的临床响应量表(CRS或N24CRS)。在说明性的实施方式中，根据是否达到预先规定的阈值，将在所述规模上的每个评价打分为1或0，如下面的表中所限定。将每个评价的分数求和，范围为0～4。将N24CRS分数>3的个体归类为对治疗有反应。

非-24的临床响应量表：

或其任意组合或排列。通过将基线(其可以是两个或更多个评价的平均值)与治疗后(其可以是两个或更多个治疗后评价的平均值)进行比较，可确定持续时间的增加和减少以及N24CRS中的其它分数。例如，CGI-C得分<＝1(或<＝2)可以是基线分数(其可以是来自启动治疗之前或之后不久进行的评价的单个数据点或两个(或更多个)分数的平均值)与来自治疗后评价的单个数据点或两个(或更多个)分数的平均值的比较。

在说明性实施方式中，改善(即，对治疗的响应)被定义为以下的一致展现：

1.τ朝24小时移动，并且

2.上述N24CRS的分数>＝3。

在这种实施方式中，τ可用大体如上所述的任意方法测量，包括但不限于尿液中的aMT6、皮质醇、血液或唾液中的褪黑素等。

分数>＝2也可表明改善，即，患者对于治疗有响应。

可在睡眠研究中将对于计算诸如LQ-nTST、UQ-dTSD和MoST等参数所需的数据客观地量化，或者更实际地，其可通过要求患者自我评价的患者问卷方式采集，例如，患者是否睡着、其几时就寝、用了多长时间入睡等。在某些临床研究中，将需要对象在完成所有筛选评价后的当天开始每日两次呼叫交互式语音应答系统(InteractiveVoice Response System)(IVRS)，并继续经过2.5个昼夜节律循环或6个月(其中的较短者)的随机化阶段。对象将呼叫IVRS两次：一次于清晨，不迟于安排的觉醒之后1小时，用于报告夜间睡眠参数(PSQ)；再一次于傍晚，不迟于对象每日进药时间之后15分钟，用于报告任何日间睡眠期(一个或多个)的长度和持续时间(PreSQ)。IVRS将自动地对未能在指派的时间表内执行所需呼叫的任何对象回呼。本领域技术人员可轻易地将此种或类似方法传递至治疗设定。

当然，应该理解，其它方法也可用于确认启动治疗后的改善，或者可采用上述方法的变型，例如，通过利用其它τ测定方法和/或测量不同或额外的睡眠参数。

基于以上所述，说明性的功效指标包括，例如：

1.组合的睡眠/觉醒响应(LQ-nTST增加>＝90分钟+UQ-dTSD减少90分钟)；

2.引导皮质醇分泌；

3.引导+LQ-nTST增加45分钟；

4.引导+UQ-dTSD减少45分钟；

5.引导+MoST增加>＝30分钟；

6.引导+CGI-C量表中大量改善或更佳的分数；

7.LQ-nTST增加；

8.UQ-dTSD减少；

9.MoST改善；

10.CGI-C改善；

11.N24CRS＝4；

12.组合的睡眠/觉醒响应(LQ-nTST增加>＝45分钟+UQ-dTSD减少45分钟)。

在执行本发明的这些方法中，多个治疗前和治疗后评价的平均值可用于消除不同试验之间和/或每日之间的可变性。例如，基线MoST可与两个治疗后的初始MoST的平均值进行比较；在此情况中，所述两个治疗后的MoST之间的差优选地小于2小时。如果所述差大于约2小时，则可进行一个或多个进一步的MoST评价。

如果显示了功效，即，若确定患者已实现正常昼夜节律(即，24小时或至多24.1小时)或在朝其靠近，则治疗可继续进行。如果未显示功效，则内科医生或其它健康护理工作者可能希望中断治疗或改变褪黑素激动剂的剂量，或者更换治疗方法。

也可出于诊断的目的利用上述的反应评价方法。由此，例如，小于约3.5或小于约3.0或小于约2.5的MoST可以表明患者患有自由运转的昼夜节律。这种诊断可采用一种或多种上述参数，可选地还对其它标记进行评价。例如，与τ测定结合的患者MoST分数也可以是对于自由运转昼夜节律有用的诊断或其部分。

因此，在包含本发明一方面的一个治疗方法中，在采用或不采用其它诊断评价的情况下，首先通过评价自己对内科医生或其它健康护理专业人员陈述睡眠紊乱症状(例如，夜晚入睡困难，频繁的日间小睡等)的患者的MoST，来对该患者进行诊断。随后用褪黑素激动剂(例如，他司美琼)治疗具有低MoST(例如，小于3.5)的这类患者。

在III期的临床试验(即，人体安全性和功效研究)(SET研究)中，他司美琼经证明可用于将非-24患者引导至24小时昼夜节律。具体而言，在至少12周内每日对患者口服地施用20mg他司美琼，然后重新估算τ。基于τ估算值，选择进行随机化或开放性(open-label)的患者。在由患者基于9小时夜间睡眠时段确定的目标睡眠时间之前约1小时时施用药物。

SET研究是针对患非-24的患者的对84名患者的随机化、双盲(double-masked)、安慰剂控制的研究。此研究的主要终点是将褪黑素(aMT6s)节律引导至24小时时钟，以及在下一个N24CRS上通过引导加上大于或等于3的分数测量的临床响应：

非-24的临床响应量表：

第二个研究(RESET研究)是一项20名患者的随机化停药研究，其被设计来证明20mg/日他司美琼在患非-24的失明个体治疗中的维持作用。在SET研究中的开放性导入(run-in)阶段期间用他司美琼治疗患者至少12周。在所述导入阶段期间响应于他司美琼治疗的患者随后在2个月内随机地接受安慰剂或他司美琼(20mg/日)。

与SET研究的主要终点相关的结果汇总在表1A中。

表1A.SET研究-主要终点结果

注：

1)来自于SET研究的随机部分和/或RESET研究的筛选部分的引导状态

2)敏感性分析

SET研究还评价了一些次要终点，包括引导皮质醇节律以及广泛的临床睡眠和觉醒参数。这些参数包括最差的25％夜晚(LQ-nTST)中总夜间睡眠改善、最差的25％白昼(UQ-dTSD)中总日间睡眠持续时间的减少、以及从针对夜间和日间报告的睡眠组合而得的睡眠时间中点(MoST)。CGI-C是整体功能的七分评级制，其中分数越低表明改善越大。

表1B.SET研究-次要终点结果

	他司美琼	安慰剂	P值
				引导(皮质醇)(％)	17.5	2.6	0.0313
N24CRS(LS平均分钟数)	1.77	0.67	0.0004
				CGI-C¹(LS平均分钟数)	2.6	3.4	0.0093
LQ-nTST和UQ-dTSD>＝90分钟²(％)	23.8	4.5	0.0767
				LQ-nTST和UQ-dTSD>＝45分钟³(％)	31.6	8.8	0.0177
LQ-nTST(LS平均分钟数)	57.0	16.8	0.0055
				UQ-dTSD¹(LS平均分钟数)	-46.2	-18.0	0.0050
MoST(LS平均分钟数)	34.8	14.4	0.0123

注：

1)对于CGI-C和UQ-dTSD，较小的数字表明改善。

2)对于此终点，仅包括在基线具有显著睡眠问题和小睡问题的对象。

3)敏感性分析

得到引导的患者百分比在用了两个完整昼夜节律循环的药物的患者中较高。该百分比在未采用β受体阻滞剂的患者中也较高，而在具有很长τ(例如，τ>＝24.7)的患者中较低。在用了两个完整昼夜节律循环的药物、未采用β受体阻滞剂并且τ<24.7小时的患者中，得到引导的患者的百分比为大约85％。

SET研究结果代表来自他司美琼非-24III期开发程序的初始数据，并且展现此新疗法在治疗患有这种罕见昼夜节律紊乱的患者中的多种益处。在SET研究中，他司美琼经证明安全且耐受性良好。

RESET研究的主要终点是由对褪黑素(aMT6s)节律的引导所量度的效果的维持。与RESET研究的主要终点相关的结果汇总在表2A中。

表2A.RESET研究-主要终点结果

RESET研究还评价了一些次要终点，包括对皮质醇节律的引导的维持以及广泛的临床睡眠和觉醒参数，这些参数包括LQ-nTST(最差的25％夜晚中总夜间睡眠)、UQ-dTSD(最差的25％白昼中总日间睡眠持续时间)、以及MoST(来自夜间和日间睡眠时间中点)。与RESET研究的次要终点相关的结果汇总在表2B中。

表2B.RESET研究-次要终点结果

	他司美琼	安慰剂	差	P值
					引导的维持(皮质醇)(％)	80.0	20.0	60.0	0.0118
LQ-nTST(LS平均分钟)¹	-6.6	-73.8	67.2	0.0233
					UQ-dTSD(LS平均分钟)²	-9.6	49.8	-59.4	0.0266
MoST(LS平均分钟)¹	19.8	-16.2	36.0	0.0108

注：

1)较高的数字表示改善

2)较低的数字表示改善

通过所述研究的导入阶段，基于个体患者特点，在用他司美琼治疗的患者中的引导比率在50％至85％的范围内。在一段时间后的复发分析中(每周平均夜间睡眠减量45分钟)，用安慰剂治疗的患者比用他司美琼治疗的患者复发的数量高且复发的更早(P＝0.0907)。

RESET研究证明了他司美琼在非-24中的慢性治疗功效，并且进一步支持了SET研究的结果，其确立了他司美琼引导主生物钟并且显著改善非-24的临床症状的能力。

为了维持经引导的昼夜节律，即，慢性治疗，本文描述的治疗方案可无限期地每日继续。由此，例如，可口服地施用他司美琼，例如，以20mg/日的剂量施用，例如，在就寝时间之前约1/2至约1小时施用。

临床研究结果还显示内源性褪黑素与他司美琼将患者引导至24小时昼夜节律的功效之间的强相关。下表(表3A)比较了24个经引导的患者和23个未经引导的患者中的峰值aMT6s水平。

表3A

用上述方法测定尿液中的平均基线aMT6s排泄速率，其在响应他司美琼疗法而得到引导的对象中为1814.98ng/hr，而在未响应于他司美琼疗法而得到引导的对象中为1128.65ng/hr。响应于疗法的13个患者中的11个的基线aMT6s排泄速率>2000ng/hr。参见表3B。

表3B

来自这些研究的当前可得的数据还表明β受体阻滞剂疗法与他司美琼的功效间接相关，即，接受β受体阻滞剂疗法的患者相比于未接受β受体阻滞剂疗法的患者而言，被引导的可能性更小。

表4

另外，当前可得的数据表明通过大致如上所述的尿液中aMT6s水平分析而测定的τ与通过大致如上所述的尿液中皮质醇分析而测定的τ之间相关，如表5中所示。

表5

来自临床研究的数据还显示CYP1A2抑制剂和吸烟都影响患者对药物的暴露。

氟伏沙明是强CYP1A2抑制剂。相比于单独施用他司美琼，在共同施用氟伏沙明和他司美琼后，他司美琼的AUC_0-inf增加了大约7倍，而C_max增加了大约2倍。

下面的表6显示共同施用他司美琼和氟伏沙明对他司美琼的药代动力学的影响。24名年龄在18至55岁之间(包括18和55)的健康男性或女性对象(其是体重指数(BMI)为≥18且≤35kg/m²的不吸烟者)参与在一个位置进行的开放性单序列研究。在第1日，对对象施用5.667mg他司美琼。在第2至7日，对对象施用50mg氟伏沙明。在第8日，对对象共同施用5.667mg他司美琼和50mg氟伏沙明。

表6

图5显示他司美琼的代谢途径的图。图6～11显示共同施用他司美琼和氟伏沙明分别对他司美琼、M9代谢物、M11代谢物、M12代谢物、M13代谢物和M14代谢物的浓度影响的图。如从图6～11中可见，由于氟伏沙明共同施用而引起的浓度增加针对他司美琼及其初级代谢物(M12、M13、M14)比针对其次级代谢物(M9、M11)更明显。

下面的表7显示吸烟对他司美琼及其一些代谢物的浓度的影响。吸烟者被定义为那些每日吸10根或更多香烟的人。不吸烟者被定义为那些每日不吸香烟的人。

表7

图12～17显示吸烟分别对他司美琼、M9代谢物、M11代谢物、M12代谢物、M13代谢物和M14代谢物的浓度影响的图。

本发明有关的方面包括基于计算机的系统，其包含用于如下目的的装置：接收关于治疗相关的健康信息的数据、可选地瞬时或无限期地存储这种信息、以及将这种信息直接或间接传输至此类健康护理专业人员或患者。这种健康信息可包括患者是否在接受CYP1A2抑制剂(即，用CYP1A2抑制剂治疗)、关于患者内源性褪黑素水平的信息、关于患者内源性皮质醇水平的信息、关于患者τ的信息、关于患者是否在接受β受体阻滞剂(即，用β受体阻滞剂治疗)的信息、关于患者是否是吸烟者的信息等。

因此，提供了利用本文所述方法的计算机实施系统和方法。

例如，本发明涉及一种方法，其包括：筛选患者试样以测定褪黑素水平，采集数据，并且对患者、健康护理提供者或健康护理管理者提供所述数据以便基于数据的审阅或分析而得出结论。在一个实施方式中，向患者、健康护理提供者或健康护理管理者提供结论包括在网络上的数据传输。

褪黑素水平和昼夜节律信息以及诸如上面列举的与本文描述的其它患者特定信息可以计算机可读形式存储。这种健康信息还可包括，例如，患者是否在用CYP1A2抑制剂治疗、关于患者内源性褪黑素水平的信息、关于患者内源性皮质醇水平的信息、关于患者τ的信息、关于患者是否在接受β受体阻滞剂(即，用β受体阻滞剂治疗)的信息、关于患者是否是吸烟者的信息等中的一个或多个。这种计算机系统一般包含主要子系统，比如中央处理器、系统存储器(通常为RAM)、输入/输出(I/O)控制器、外部设备(比如经由显示适配器的显示屏、串行端口、键盘、经由存储接口的硬盘驱动器以及可选的可操作地接收软盘、CD或DVD或者任何其它数据存储介质的磁盘驱动器)。可连接许多其它设备，比如封闭式或开放式网络接口。

计算机系统可连接至网络，包括经由数据链路(比如光缆、电话线、ISDN线、无线网络、光纤或其它合适的信号传输介质)连接的多个计算设备，其中至少一个网络设备(例如，计算机、磁盘阵列等)包括磁畴(例如，磁盘)和/或电荷畴(charge domain)(例如，DRAM单元阵列)模式，其包括对获自本发明的分析的数据进行编码的位模式(bitpattern)。

计算机系统可包括用于解读本文描述的τ分析结果的代码。因此，在示例性实施方式中，将测定的峰值褪黑素水平(或替代物)和τ结果提供至计算机，其中中央处理器执行计算机程序，以便测定例如最佳治疗启动时间、对治疗响应的可能性等。

本发明还涉及如上所述的计算机系统的用途，其包括：(1)包含计算机处理器的计算机；(2)存储的将本发明褪黑素分析所获结果编码的位模式，其可存储在所述计算机中；(3)和可选地，(4)用于测定治疗反应可能性的程序。

用于本文所述方法的基于计算机的系统一般包括至少一个计算机处理器(例如，其中所述方法在一个位置以其整体进行)或者至少两个联网的计算机处理器(例如，其中数据要通过用户(在本文中也称作“客户端”)输入并且传输到远程位置至第二计算机处理器进行分析，其中所述第一和第二计算机处理器通过网络连接(例如，经由局域网或因特网))。所述系统还可包括用于输入的用户组件；以及用于审阅数据、生成报告和人工干预的审阅者(reviewer)组件。所述系统额外的组件可包括服务器组件；以及存储数据的数据库(例如，报告要素(例如，解释性报告要素)的数据库或者关系数据库(RDB))，所述数据可包括通过用户的数据输入和数据输出。所述计算机处理器可以是一般见于个人台式计算机(例如，IBM、Dell、Macintosh)、便携式计算机、大型主机、微型计算机或其它计算设备中的处理器。

图1、2、3和4中提供了可显示或投影或者打印的说明性报告。

可根据需要选择联网的客户端/服务器架构，并且其可以是，例如，经典的两层或三层客户端服务器模型。关系数据库管理系统(RDMS)(作为应用服务器组件的部件，或是单独的组件(RDB机器))对数据库提供接口。

在一个实例中，所述架构作为数据库-中心客户端/服务器架构提供，其中客户端应用一般请求来自所述应用服务器的服务，所述服务器对数据库(或数据库服务器)发出请求，以便根据需要将各种报告要素(具体为解释性报告要素，特别是解释文本和警告)填入报告。服务器(例如，作为应用服务器及其的部件，或是单独RDB/关系数据库机器)响应客户端的请求。

输入客户端组件可以是完整独立的个人计算机，其提供全频的功率和特性以运行应用。所述客户端组件通常在任何期望的操作系统下运行，并且包含通信元件(例如，调制解调器或其它用于连接网络的硬件)、一个或多个输入设备(例如，键盘、鼠标、数字键盘、或其它用于传送信息或指令的设备)、存储元件(例如，硬盘驱动器或其它计算机可读的、计算机可写的存储介质)和显示元件(例如，监控器、电视、LCD、LED或其它将信息传递至用户的显示设备)。用户通过输入设备使输入指令进入计算机处理器中。一般而言，用户界面是为浏览器应用编写的图形用户界面。

服务器组件可以是个人计算机、微型计算机或大型主机，并且提供数据管理、在客户端之前共享的信息、网络管理和安全。所用的应用和任何数据库可以在相同或不同的服务器上。

考虑了客户端和服务器的其它计算设置，包括在单个机器(如大型主机)、一批机器或其它合适配置上处理。一般而言，所述客户端和服务器机器共同工作以完成本发明的处理。

当使用时，数据库一般与数据库服务器连接，并且可以是保有数据的任何设备。例如，所述数据库可以是用于计算机的任何磁性或光学存储设备(例如，CDROM、内部硬盘驱动器、磁带驱动器)。所述数据库可相对服务器组件远程定位(通过网络、调制解调器等访问)或者在所述服务器组件的本地。

当在所述系统和方法中使用时，所述数据库可以是关系数据库，其根据数据项之间的关系组织和存取。所述关系数据库一般由多个表格(实体)组成。表格的行代表记录(关于不同项目的信息采集)，而列代表域(记录的具体属性)。在其最简单的概念中，关系数据库是一批通过至少一个公共区与彼此“相关”的数据录入。

配备有计算机和打印机的额外工作站可在服务端点处使用，并且在一些实施方式中，若需要的话，其生成适当的报告。计算机可根据需要具有快捷方式(例如，在桌面上)以利于启动数据录入、传输、分析、报告收录(report receipt)等。

本发明还考虑了计算机可读存储介质(例如，CD-ROM、存储键、闪存卡、软磁盘等)，其上存储有程序，当所述程序在计算环境中执行时，其提供算法的实施方案以便执行本文所述响应可能性评价的所有或部分结果。当计算机可读介质含有执行本文所述方法的完整程序时，所述程序包括采集、分析和生成输出的指令，并且一般包括出于如下目的的计算机可读编码装置：与本文所述的用户交互，结合分析信息处理该数据并且对该用户生成独特的打印或电子介质。

当存储介质提供提供本文一部分方法(例如，所述方法的用户方面(例如，数据输入、报告收录容量等))的实施方案的程序时，所述程序提供由用户输入的数据(例如，经由英特网、经由局域网等)的传输，其传输至远程位点的计算环境。在远程位点进行数据的处理或完成处理以生成报告。在审阅报告并且完成任何所需的人工干预以提供完工报告之后，将完工报告随后作为电子文件或印刷文件传输回用户(例如，传真或邮寄的纸质报告)。含有依照本发明的程序的存储介质可与一些指令(例如，用于程序安装、使用等)打包，所述指令记录在可获得这些指令的适当基质或网址上。计算机可读存储介质还可与执行响应可能性评价的一种或多种试剂组合提供。

本发明还涉及基于患非-24的患者中褪黑素水平分析生成报告的方法。一般而言，这种方法可包括如下步骤：测定表明生物样品中内源性褪黑素水平的信息；并且在带有或不带有额外信息的情况下形成汇总所述信息的报告，比如通过报告患者是否在用CYP1A2抑制剂治疗。在该方法的一个说明性实施方式中，所述报告包括以下中的一条或多条：患者褪黑素水平是否达到阈值浓度的指征、患者皮质醇水平的指征、患者τ的指征、患者是否在用CYP1A2抑制剂治疗的指征、关于患者是否是吸烟者的信息、以及患者是否在用减少内源性褪黑素的试剂(如β受体阻滞剂)治疗的指征。

在一些实施方式中，所述报告包括阈值浓度，并且可选地包括患者生物样品中的阈值褪黑素浓度。在一些实施方式中，所述报告包括关于共同施用他司美琼和CYP1A2抑制剂的信息(比如关于可接着发生的对他司美琼的暴露增加的信息)、关于减少他司美琼或CYP1A2抑制剂剂量的信息、关于加强监测的信息等。在一些实施方式中，所述报告包括关于施用他司美琼和吸烟的信息，比如关于可接着发生的对他司美琼的暴露降低的信息、关于增加他司美琼剂量的信息、关于监测血液中他司美琼水平的信息等。

此类报告可进一步包括下列中的一个或多个：1)关于测试机构的信息；2)服务提供者信息；3)患者数据；4)样品数据；5)解释性报告，其可包含各种信息，所述信息包括：a)指征、b)试验数据；以及6)其它特征。

在一些实施方式中，所述报告进一步包括对于所述患者的治疗模式的建议。在这方面中，所述报告可包括对所述患者提供治疗建议(例如，关于不用褪黑素激动剂进行治疗或加强监测的建议)的信息。在所有方面中，所述报告可包括将对象分组，例如，可能无响应者或可能响应者。

在一些实施方式中，所述报告以诸如电子表格的形式呈现在电子显示器(例如，计算机监控器)上。

在一些实施方式中，所述报告是可视的报告，其包括：

1)描述性标题

2)患者标识

3)患者的目标睡眠启动时间，以及下列中的一项或多项：

(i)褪黑素或褪黑素替代物生产速率与每个采集节段时间的图，该图显示数据点以及计算的包含峰值期的昼夜节律循环，每个图注有预期峰值期和标准误差；

(ii)峰值期(当日时间)与天数的图，其显示对每个采集节段测定的预期峰值期以及通过预期峰值期时间的线性回归分析而测定的斜率，所述图注有患者τ的长度、标准误差以及同时表述为P值和小时范围的置信区间；以及

(iii)峰值期表格，其显示在最后一个采集节段结束后90天的预期峰值期，所述表格有区别地突出显示与目标峰值期最接近的预期峰值期的日期和时间，最佳治疗启动日以及对于启动治疗评估的窗口。

这种说明性报告提供在图1(针对未患非-24的对象)和图2(针对患有N24SWD的患者)中。

准备报告的人员或实体(“报告生成者”)还可进行可能性评价。所述报告生成者还可进行样品收集、样品处理和数据生成中的一项或多项，例如，所述报告生成者还可进行下列中的一项或多项：a)样品收集；b)样品处理；c)测量褪黑素或褪黑素替代物水平。可选地，除所述报告生成者之外的实体也可进行样品收集、样品处理和数据生成中的一项或多项。

为清楚起见，应当注意术语“用户”(其与“客户端”可交换地使用)是指报告传输到的个人或实体，并且可以是进行了下列一项或多项的相同人员或实体：a)采集样品；b)处理样品；c)提供样品或处理过的样品；以及d)生成用于可能性评价的数据。在一些情况中，提供样品采集和/或样品处理和/或数据生成的人员或实体与接收所述结果和/或报告的人员可以是不同的人员，但在本文中都被称作“用户”或“客户端”以避免混淆。在某些实施方式中，例如，当所述方法在单个计算机上完整执行时，所述用户或客户端提供数据输出或数据输出的审阅。“用户”可以是健康专业人士(例如，临床医生、实验室技师、内科医生等)。

在用户仅执行一部分所述方法的实施方式中，在根据本发明方法计算机化数据处理之后审阅数据输出(例如，在发布之前将结果完工以提供完工报告，或者审阅“不完整的”报告并且提供人工干预和完成解释性报告)的个体在本文中被称作“审阅者”。所述审阅者可位于距用户遥远的位置(例如，与用户所处的健康护理设施分开设置的服务处)。

当施加政府法规或其它限制条件(例如，健康保险、医疗失当险或责任险、或者政策的规定)适用时，无论结果是完全还是部分电子生成的，其都在对用户发布之前提交至治疗控制规程。

在另一个方面中，本公开涉及通过以下方式对患者制备个性化药理特征(pharmacologic profile)的方法，a)测定患者的内源性褪黑素或褪黑素替代物水平；以及b)形成报告，所述报告汇总数据和/或通过与了解患者具体药理特点和病况有关的其它数据来汇编这样的数据。

根据本发明的方法，施用他司美琼的剂量将取决于各种因素，比如被治疗对象的特点，例如，紊乱的严重程度、对于褪黑素激动剂的反应性、年龄、体重、健康、同时进行的治疗的类型(如果存在)等。

上述计算机实施的方法、系统、报告等也可适用于治疗功效的确定，比如但不限于上面描述的功效确定方法。例如，基于计算机的系统可用于记录和报告关于MoST、LQ-nTST、UQ-dTSD和CGI-C中一个或多个和/或关于在启动治疗之前或之后不久进行的τ测定以及之后的τ测定的信息。

为进行进一步阐明，本发明的相关方面包括：基于计算机的系统，其包含接受数据的装置，所述数据涉及MoST、LQ-nTST、UQ-dTSD和CGI-C中一个或多个和/或关于在启动治疗之前或之后不久进行的τ测定以及之后的τ测定；

一种方法，其包括采集关于MoST、LQ-nTST、UQ-dTSD和CGI-C中一个或多个和/或关于在启动治疗之前或之后不久进行的τ测定以及之后的τ测定的数据，并且对患者、健康护理提供者或健康护理管理者提供所述数据以便基于数据的审阅或分析而得出结论。在一个实施方式中，对于患者、健康护理提供者或健康护理管理者提供的结论包括在网络上的数据传输；

以计算机可读形式存储的信息，所述信息涉及MoST、LQ-nTST、UQ-dTSD和CGI-C中一个或多个和/或关于在启动治疗之前或之后不久进行的τ测定以及之后的τ测定；

如上所述的计算机系统，其用于接收、存储和输出这种信息，可选地与网络连接，并且任选地包含解释本文中描述的功效评价结果的编码；

计算机可读存储介质(例如，CD-ROM、存储键、闪存卡、软磁盘等)，其上存储有程序，当所述程序在计算环境中执行时，其提供算法的实施方案以便执行本文中描述的全部或部分功效评价分析；

基于本文描述的功效评价生成报告的方法，例如，所述报告包含患者对疗法是否响应的一个或多个指征。

可将此种信息、数据库、系统、方法、分析、报告、配置文件、输出、建议等并入到诸如在上文中针对其它参数(例如，褪黑素水平、昼夜节律、皮质醇水平、用CYP1A2抑制剂共同治疗、用β受体阻滞剂共同治疗和吸烟)描述的存储媒介、计算机系统和网络中(带有有或不带有关于这些其它参数的一部分或全部的信息)。

有效剂量是针对一段治疗时间，其可以为例如1天或数周，结果是将患者引导至24小时昼夜节律。可认为τ被降低至24小时(例如，<24.1小时)且95％置信区间包含24.0的患者已得到引导，尽管其它值也可用于定义成功的引导。

一般而言，可用于将患非-24的患者引导至24小时昼夜节律的他司美琼的每日剂量为约1mg至约100mg，例如，约10mg至约100mg或约20mg至约50mg。一般而言，对于也不施用CYP1A2抑制剂或β受体阻滞剂或非吸烟者的个体而言，20mg的剂量通常足够。

当引导患者的皮质醇昼夜节律时，可采用类似的剂量。

如上所述，已经发现共同施用他司美琼和CYP1A2抑制剂出乎意料地增加了他司美琼的浓度。这可能是抑制了CYP1A2介导的他司美琼向代谢物的转化的结果。

CYP1A2抑制剂包括例如氟喹诺酮抗生素(如环丙沙星)、SSRI(如氟伏沙明)和钙通道阻滞剂(如戊脉安)。因此，在对患者施用一定剂量的他司美琼(作为将患者引导至24小时昼夜节律的尝试的一部分)并且还用CYP1A2抑制剂治疗患者的情况中，必要或理想的是减少他司美琼的剂量和/或CYP1A2抑制剂的剂量。可选地或额外地，必要或理想的是监测患者的血浆他司美琼浓度或监控患者的他司美琼相关不良反应。

例如，对也在用CYP1A2抑制剂进行治疗的患者施用他司美琼的剂量可以减小至少于20mg/日，例如约15mg/日至约19mg/日、约10mg/日至约mg/日或约5mg/日至约10mg/日，例如5mg/日、6mg/日、7mg/日、8mg/日、9mg/日、10mg/日、11mg/日、12mg/日、13mg/日、14mg/日、15mg/日、16mg/日、17mg/日、18mg/日或19mg/日。在一些情况中，他司美琼的剂量或CYP1A2抑制剂的剂量可减小到0。在本发明的实施方式中，他司美琼不与氟伏沙明组合使用。未充分研究其它强度更差的CYP1A2抑制剂。对于采用强度更差的CYP1A2抑制剂的患者，应当慎重地施用他司美琼。

本发明涉及CYP1A2抑制剂对他司美琼暴露的影响的方面包括但不限于以下：

用他司美琼治疗患者，其中所述患者也在用CYP1A2抑制剂进行治疗，所述方法包括以下中的一项或多项：减少他司美琼的剂量，减少CYP1A2抑制剂的剂量，监测患者的血浆他司美琼浓度，或者监控患者的他司美琼相关不良反应；

用他司美琼治疗患者，其中所述患者也在用已知是CYP1A2抑制剂的物质进行治疗，所述方法包括当对患者共同施用他司美琼和CYP1A2抑制剂时，监控患者与增加的血浆他司美琼浓度相关的潜在或实际不良反应；

治疗患睡眠紊乱的患者，其中这种患者在用CYP1A2抑制剂进行治疗，所述方法包括：相对于对患睡眠紊乱但未用CYP1A2抑制剂进行治疗的患者施用的量，以减小的量对所述患者内部地施用他司美琼；

计算设备，其具有：处理器；存储设备，其含有患者在用CYP1A2抑制剂进行治疗的信息；输入设备，其用于将对患者开具他司美琼剂量的信息输入到所述计算设备和/或所述存储设备；计算机程序，其可在输入将对患者开具他司美琼剂量的信息后可操作地从存储设备中检索患者在用CYP1A2抑制剂治疗的信息；以及输出设备，其用于对用户输出患者在用CYP1A2抑制剂进行治疗的信息；

治疗患睡眠紊乱的患者的计算机实施方法，所述方法包括：进入关于用他司美琼治疗患者的电子数据库信息；用计算设备搜索关于当前用不同于他司美琼的试剂治疗患者的信息的患者医疗记录；并且用计算设备确定所述不同于他司美琼的试剂是否是CYP1A2抑制剂；

在用CYP1A2抑制剂进行治疗的个体中治疗睡眠紊乱的药物组合物，所述组合物包括：药学可接受的载体；以及与小于20mg的日剂量相应的一定量他司美琼。

在另一个实施方式中，接受CYP1A2抑制剂(例如，氟伏沙明)的患者没有用他司美琼进行治疗。在相关实施方式中，如果患者已经接受CYP1A2抑制剂(例如，氟伏沙明)，则不指示所述患者接受他司美琼，并且不指示健康护理提供者开他司美琼。

另一方面，已经发现吸烟增加他司美琼的清除，从而减少了患者暴露。因此，在一些情况中，对吸烟的个体施用他司美琼或他司美琼代谢物可能需要增加他司美琼或他司美琼代谢物的剂量和/或减少或消除个体的吸烟状况。

因此，在对患者施用一定剂量的他司美琼(作为将患者引导至24小时昼夜节律的部分尝试)并且患者还是吸烟者的情况中，必要或理想的是增加他司美琼的剂量。可选地或额外地，必要或理想的是监测患者的血浆他司美琼浓度。

例如，可将对也吸烟的患者施用他司美琼的剂量增加至大于25mg/日，例如30mg/日、40mg/日、50mg/日或甚至100mg/日。

本发明涉及吸烟对他司美琼暴露的影响的方面包括但不限于以下：

用他司美琼治疗患者，其中所述患者是吸烟者，所述方法包括以下中的一项或多项：增加他司美琼的剂量，监测患者的血浆他司美琼水平，以及指示患者减少或消除吸烟；

治疗患睡眠紊乱的患者，其中该患者是吸烟者，所述方法包括：相对于对患睡眠紊乱但非吸烟者的患者施用的量，以增加的量对所述患者内部地施用他司美琼；

系统，其包括：至少一个计算设备，其具有处理器；存储设备，其含有患者是吸烟者信息；输入设备，其用于将规定患者他司美琼剂量的信息输入所述计算设备和/或所述存储设备；计算机程序，其可操作的在输入将规定患者他司美琼剂量的信息后从存储设备中检索患者是吸烟者的信息；以及输出设备，其用于对用户输出患者是吸烟者的信息；

治疗患睡眠紊乱的患者的计算机实施方法，所述方法包括：进入关于用他司美琼治疗患者的电子数据库信息；用计算设备搜索关于患者是否是吸烟者的信息的患者医疗记录；并且用计算设备确定患者是否是吸烟者；

在吸烟的个体中治疗睡眠紊乱的药物组合物，所述组合物包括：药学可接受的载体；以及与大于20mg的日剂量相应的一定量他司美琼。

一般而言，褪黑素(MT1和MT2受体)激动剂(例如，他司美琼)在目标睡眠时间开始之前以药物制剂的形式每日(q.d.)施用。已经发现在治疗非-24中，不必在超出目标睡眠时间开始之前约1小时施用所述药物，使得所述药物可在诸如睡眠时间前约0.5至约1.5小时施用。在睡眠时间之前约1小时施药是方便和有效的。然而，本发明也考虑到在一天中的更早时间施药，例如，在目标睡眠时间之前约2小时、或约3小时、或甚至约4小时。

在短至睡眠时间前约一小时施用他司美琼的能力是有利的，因为其考虑到了避免睡前时间催眠效果，因为其允许施用可能具有更大催眠效果的更高剂量，并且因为其允许在睡眠循环不同阶段的药物介入(相比于较早的施用)。不意欲束缚于具体理论，紧邻睡眠时间施用他司美琼的能力可能是其t_max(大约为一个半小时)的函数。另一方面，在睡眠时间之前数小时施用褪黑素(其具有大约2小时的t_max)，其可能引起过早的睡意；为了避免此催眠效果，有时以次优的剂量施用褪黑素。

因此，在有关的方面中，本发明包括治疗非-24患者的方法，即，将这种患者引导至24小时昼夜节律，所述方法是通过内部施用有效量的t_max小于约2小时(例如小于约1.5小时或者小于约1小时)的他司美琼或另一种褪黑素激动剂，例如t_max为约一个半小时的他司美琼。可配制药物组合物以便改变t_max。因此，例如使用配制使得其t_max小于约2小时(例如,小于约1.5小时或者小于约1小时)的药用活性成分(如褪黑素)治疗非-24是本发明的一个方面。

待用的药物组合物包括治疗有效量的他司美琼或他司美琼的活性代谢物，或者其药学上可接受的盐或其它形式(例如，溶剂化物)，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述短语“药物组合物”是指适合于在医疗用途中施用的组合物。应当明白对具体患者决定合适的剂型、剂量以及施药途径在制药和医疗领域的技术人员的认知水平内。

施药一般是口服的，但也可用其它施药途径，例如，肠胃外、鼻、颊、经皮、舌下、肌内、静脉内、直肠、阴道等。用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在这些剂型中，所述化合物混合有至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂，比如：(a)填料或填充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸；(b)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)湿润剂，如甘油；(d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐以及碳酸钠；(e)溶液阻滞剂，如石蜡；(f)吸收促进剂，如季铵化合物；(g)润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，如高岭土和膨润土；以及(i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠；或它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂型还可包括缓冲剂。诸如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂等固体剂型还可制备带有涂层和外壳，比如肠溶衣及本领域公知的其它涂层。所述固体剂型还可含有乳浊剂，并且还可具有这种以延迟方式在肠道某部分中释放一种或多种活性化合物的组合物。可使用的植入组合物的实例是聚合型物质和蜡。活性化合物还可是适当时采用一种或多种上述的赋形剂的微胶囊化形式。这些固体剂型一般可含有1％至95％(w/w)的活性化合物。在某些实施方式中，活性化合物的范围是5％至70％(w/w)。

用于口服施用的固体组合物可以单位剂量形式配制，每个剂量含有约1mg至约100mg的活性成分。术语“单位剂量形式”是指适合作为用于人类对象和其它哺乳动物的单元性剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的活性材料与所需的药物载体，所述预定量经计算可在治疗过程期间产生期望的预防或治疗效果。例如，他司美琼可以单位剂量形式配制，其为除赋形剂之外具有20mg活性成分的胶囊。

用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了所述化合物或组合物之外，所述液体剂型可包含本领域中普遍使用的惰性稀释剂(如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(具体为棉花籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇的脂肪酸酯或者这些物质的混合物。除去这些稀释剂之外，所述组合物还可包含佐剂，比如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和增香剂。

本发明还可结合其他治疗方法进行，例如，结合第二种或多种其它活性药剂，包括但不限于其它影响失眠、睡眠觉醒模式、惊醒症、抑郁或精神病发作的试剂。

虽然结合上面概述的具体实施方式描述了本发明，但显然许多可选方案、修改和变型对于本领域技术人员将是显而易见的或者在其他方面意在被涵盖在内。因此，上文阐述的本发明的实施方式意在进行说明而非限制。在不偏离所附权利要求中限定的本发明的主旨和范围的情况下可进行各种改变。本文引用的所有专利、专利申请、科学文章以及其它发布的文件针对其公开的实质以其整体并入本文。

Claims

1.一种治疗患非-24的患者的方法，其包括对所述患者内部施用有效量的褪黑素激动剂。

2.权利要求1所述的方法，其中所述褪黑素激动剂使MT1R和MT2R激动。

3.权利要求3所述的方法，其中所述褪黑素激动剂对于MT2R的亲和力比对于MT1R的亲和力更大。

4.权利要求1或2所述的方法，其中所述褪黑素激动剂是他司美琼或他司美琼的活性代谢物，或者他司美琼的活性代谢物的药学上可接受的盐。

5.权利要求1、2、3或4所述的方法，其中所述患者是光感损伤(LPI)患者。

6.权利要求5所述的方法，其中所述患者是失明患者。

7.权利要求5所述的方法，其中所述褪黑素激动剂具有小于约2小时的t_max，所述方法包括每日一次在目标睡眠时间之前约0.5小时至1.5小时施用药用活性成分。

8.权利要求5所述的方法，其中所述药用活性成分是他司美琼，并且每日一次在所述目标睡眠时间之前约0.5小时至1.5小时口服施用所述他司美琼。

9.权利要求8所述的方法，其中施用的他司美琼的量是每日10mg至100mg。

10.权利要求9所述的方法，其中施用的他司美琼的量是每日20mg至50mg。

11.权利要求10所述的方法，其中所述他司美琼在所述目标睡眠时间之前约1小时施用。

12.前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在所述患者的尿aMT6s峰值期或皮质醇峰值期据预测在目标觉醒时间之前约5.5小时至目标觉醒时间之后约2.5小时内的当天，启动所述治疗。

13.权利要求12所述的方法，其中，在所述患者的尿aMT6s峰值期据预测在所述患者的目标觉醒时间之前约3小时至约4小时内的当天，启动所述治疗。

14.权利要求12所述的方法，其中，在所述患者的尿aMT6s峰值期据预测在所述患者的目标觉醒时间之前约3.5小时的当天，启动所述治疗。

15.一种将患非-24的患者引导至24小时睡眠-觉醒循环的方法，在所述循环内所述患者在大约7至9小时的日常睡眠时段后于目标觉醒时间或其附近醒来，所述方法包括：通过每日一次在目标睡眠时间之前0.5小时至1.5小时对所述患者内部地施用有效量的褪黑素激动剂来治疗所述患者，所述褪黑素激动剂具有小于约2小时的t_max。

16.权利要求15所述的方法，其中所述褪黑素激动剂使所述MT1和MT2受体激动，并且对于MT2R的亲和力比对于MT1R的亲和力大至少2倍。

17.权利要求15或16所述的方法，其中所述褪黑素激动剂是他司美琼或他司美琼的活性代谢物或所述代谢物的药学上可接受的盐。

18.权利要求17所述的方法，其中所述患者是失明患者。

19.权利要求17所述的方法，其中所述褪黑素激动剂是他司美琼，并且所述他司美琼在所述目标睡眠时间之前约1小时施用。

20.权利要求15、16、17、18或19中任意一项所述的方法，其中，所述患者的尿aMT6s峰值期据预测在目标觉醒时间之前约5.5小时和所述患者的目标觉醒时间之后约2.5小时的当天，启动所述治疗。

21.权利要求20所述的方法，其中，所述患者的尿aMT6s峰值期据预测在所述患者的目标觉醒时间的约3小时至约4小时内的当天，启动所述治疗。

22.权利要求20所述的方法，其中，所述患者的尿aMT6s峰值期据预测在所述患者的目标觉醒时间的约3.5小时内的当天，启动所述治疗。

23.一种慢性治疗完全失明人员的非-24的方法，其包括每日一次在期望的就寝时间之前约0.5小时至约1.5小时以20mg至50mg的量对所述人员口服施用他司美琼。

24.权利要求23所述的方法，其中他司美琼的日剂量为在所述期望的就寝时间之前1小时施用的20mg。