RU2488392C2 - Лечение агонистом мелатонина - Google Patents
Лечение агонистом мелатонина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2488392C2 RU2488392C2 RU2008150622/15A RU2008150622A RU2488392C2 RU 2488392 C2 RU2488392 C2 RU 2488392C2 RU 2008150622/15 A RU2008150622/15 A RU 2008150622/15A RU 2008150622 A RU2008150622 A RU 2008150622A RU 2488392 C2 RU2488392 C2 RU 2488392C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sleep
- dose
- night
- study
- melatonin
- Prior art date
Links
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 37
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 title abstract description 37
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 37
- 238000011292 agonist therapy Methods 0.000 title abstract 2
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 claims abstract description 12
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims abstract description 7
- PTOIAAWZLUQTIO-GXFFZTMASA-N tasimelteon Chemical compound CCC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1CCO2 PTOIAAWZLUQTIO-GXFFZTMASA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- -1 2,3-dihydro -4-benzofuranyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 65
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 31
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 31
- 230000010363 phase shift Effects 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 9
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 8
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 7
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 5
- 239000000306 component Substances 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003646 Spearman's rank correlation coefficient Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000001068 chronobiotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 230000008667 sleep stage Effects 0.000 description 2
- 210000000221 suprachiasmatic nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960000660 tasimelteon Drugs 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000017164 Chronobiology disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101001013797 Homo sapiens Metallothionein-1L Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100031782 Metallothionein-1L Human genes 0.000 description 1
- 206010027590 Middle insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- KJLLKLRVCJAFRY-UHFFFAOYSA-N mebutizide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(C(C)C(C)CC)NC2=C1 KJLLKLRVCJAFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003188 neurobehavioral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940053544 other antidepressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и неврологии, и касается лечения агонистом мелатонина. В качестве агониста мелатонина вводят (1R-транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-4-бензофуранил)циклопропил]метил]пропанамид в эффективных дозах, что обеспечивает лечение или предотвращает нарушения суточного ритма или нарушения сна. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 пр., 4 табл.
Description
Перекрестные ссылки на родственные заявки
В настоящей заявке испрашивается приоритет по дате подачи предварительной заявки на патент US №60/747,847, находящейся на одновременном рассмотрении, поданной 22 мая 2006 года, которая, таким образом, полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпосылки создания изобретения
Область техники
Настоящее изобретение относится к агонистам мелатонина для использования в фармацевтике.
Уровень техники
Соединение, которое в настоящем изобретении обозначается как МА-1, представляет собой (1R-транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-4-бензофуранил)циклопропил]метил]пропанамид. Оно раскрыто в патенте US 5,856,529, который полностью включен в настоящее описание в качестве ссылки.
МА-1 является специфическим и эффективным агонистом рецепторов мелатонина MT1R и MT2R в супрахиазматическом ядре (SCN), участке головного мозга, связанном с биологическими часами. (Kokkola, T. & Laitinen, J.T.Melatonin receptor genes. Ann. Med 30, 88-94 (1998).) Полагают, что включение этих рецепторов мелатонином регулирует циркадный ритм, включая цикл сна-бодрствования. В соответствии с профилем связывания со своим рецептором, МА-1 проявляет эффективную хронобиотическую активность на доклинических моделях сдвига острой фазы и хронического восстановления.
В предварительных исследованиях было показано, что МА-1 хорошо переносится здоровыми добровольцами при введении в единичных дозах вплоть до 300 мг и в многократных дозах (вплоть до 28 дней) вплоть до 150 мг. Также проводили 28-ми дневные исследования в фазе II для изучения действия МА-1 у пациентов пожилого возраста с первичной бессонницей. В этом исследовании МА-1 не отличается от плацебо по его действию на скрытую сонливость и количество ночных пробуждений. Поскольку пациенты с наиболее низкими уровнями мелатонина (<5 мг) могут иметь преимущество от лечения с помощью МА-1 больше, чем плацебо, то схема этого исследования усложняет понимание действий МА-1 на цикл сна-бодрствования.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к открытию эффективных доз МА-1. В иллюстративном варианте осуществления, оно включает способ введения МА-1 нуждающемуся в этом человеку, который включает пероральное введение МА-1 субъекту в количестве от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг в сутки.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение, которое в дальнейшем описывается со ссылкой на иллюстративные варианты осуществления, охватывает применение агониста мелатонина, который в дальнейшем в данной заявке обозначается как МА-1, для лечения нарушения сна и нарушений суточного ритма. МА-1 является белым или белым с желтоватым или сероватым оттенком порошком с точкой плавления приблизительно 78°С (ДСК) и имеет структуру, которая иллюстрируется формулой 1.
Формула 1: Химическая структура МА-1
Настоящее изобретение включает внутреннее введение пациенту МА1, как правило, взрослому, обычного веса, например, приблизительно 70 кг и обычно в интервале от приблизительно 45 до приблизительно 150 кг, который нуждается в таком введении, в дозах от приблизительно 10 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки.
Обычно лекарственное средство вводят в виде форм с быстрым высвобождением, однако формы с контролируемым высвобождением также подпадают под объем изобретения. Лекарственное средство может доставляться самостоятельно или в комбинации с другим активным фармацевтическим компонентом.
Путем введения обычно является пероральный путь, однако можно использовать другие пути введения, например, парентеральный, внутривенный, внутримышечный, буккальный, ромбовидные таблетки, трансдермальный, через слизистые оболочки и др. Также можно использовать формы с контролируемым высвобождением, например, длительным, пульсирующим или замедленным, включая депо-формы, такие как формы, описанные в WO 2003037337 или WO 2004006886.
Композиции предпочтительно приготавливают в виде пероральной стандартной лекарственной формы, каждая доза которой содержит от приблизительно 5 до приблизительно 100 мг МА-1. Термин "стандартная лекарственная форма" относится к физически дискретным элементам, подходящим в виде единичных дозированных форм для людей, каждая единица содержит заранее определенное количество активного вещества, рассчитанное таким образом, чтобы получить желательное профилактическое или терапевтическое действие при осуществлении лечения, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Таким образом, например, взрослый пациент, страдающий от нарушения суточного ритма, может принимать 1-4 таблетки, каждая из которых содержит от приблизительно 5 до приблизительно 100 мг МА-1 для суммарной суточной дозы от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг/сутки. Термин, "приблизительно" обозначает, в целом, в диапазоне плюс или минус десять процентов, за исключением целых одноразрядных чисел или дробных величин, для которых диапазон составляет плюс или минус одна последняя значимая цифра. Таким образом, "приблизительно 100" включает от 90 до 110, "приблизительно 5" включает от 4 до 6, и "приблизительно 1,5" включает от 1,4 до 1,6. Ни при каких условиях термин "приблизительно" не может включать абсурдное значение, такое как значение, превышающее 100% или которое меньше нуля.
Эффективное количество, в количественном отношении, может изменяться, например, в зависимости от пациента, тяжести нарушения или симптома, подвергаемого лечению, и пути введения. Такая доза может быть определена с помощью стандартных исследований. В целом, для системного введения, например, перорального введения, доза МА-1 будет находиться в интервале от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг/сутки, на одну или несколько стандартных лекарственных форм.
Следует принять во внимание, что протокол введения, включающий количество МА-1 или МА-2, вводимое в конкретном случае, будет определяться лечащим врачом с учетом значимых обстоятельств, включая, например, состояние, подвергаемое лечению, выбранный путь введения, возраст, вес, и ответную реакцию конкретного пациента и тяжесть симптомов пациента. Пациенты обязательно должны находиться под наблюдением для обнаружения возможных побочных действий.
Размер частиц также влияет на выбранную дозу. При крупных размерах частиц, то есть, D50 больше, чем приблизительно 100 мкм, например, от приблизительно 100 до приблизительно 200 мкм, эффективными являются пероральные дозы в верхних пределах, то есть, вплоть до приблизительно 100 мг, тогда как при частицах меньших размеров, то есть, D50 составляет меньше, чем приблизительно 100 мкм, например, от приблизительно 20 до приблизительно 50 мкм, пригодны более низкие дозы, то есть, меньше, чем приблизительно 100 мг, например, от приблизительно 10 мг до приблизительно 80 мг и от приблизительно 20 мг до приблизительно 50 мг. (Измерения размера частиц, подтверждающие описанное выше, осуществляли с помощью лазерной дифракции, используя Malvern Mastersizer. Значения D50 (D10, D90, D100) обозначают, что 50% (10%, 90%, 100%) частиц по весу имеют указанный диаметр или меньше.) В одном варианте осуществления изобретения, вышеописанные дозы вводят в виде формы с быстрым высвобождением, то есть, в виде лекарственного препарата с неконтролируемым высвобождением.
Если это является желательным, то дозы необязательно могут корректироваться в соответствии с весом тела согласно следующим методологическим принципам: пригодные количества для более крупных частиц составляют вплоть до приблизительно 1,5 мг/кг; пригодные количества для более мелких частиц включают дозы меньше чем приблизительно 1,5 мг/кг, например, от приблизительно, 1 мг/кг до приблизительно 1,2 мг/кг и от приблизительно, 3 мг/кг до приблизительно, 7 мг/кг.
Лечение продолжают до тех пор, пока у пациентов не восстановится нормальный суточный ритм, то есть, до тех пор, пока нормальная дневная активность пациента не будет ингибироваться нарушениями суточного ритма или, в случае нарушения сна, до тех пор, пока пациент не будет спать нормально, то есть, до тех пор, кока нормальная дневная активность пациента не будет ингибироваться нарушениями сна. В некоторых случаях лечение можно продолжать после достижения этих конечных точек для уменьшения вероятности рецидивов
Для терапевтического или профилактического применения, МА-1 или МА-2 обычно будет вводиться в виде фармацевтической композиции, содержащей в качестве основного активного компонента по меньшей мере одно такое соединение в комбинации с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем и, необязательно, с фармацевтически приемлемыми адъювантами и наполнителями, применяемыми согласно стандартным и общепринятым методикам.
МА-1 очень хорошо растворяется или свободно растворяется в 95% этаноле, метаноле, ацетонитриле, этилацетате, изопропаноле, полиэтиленгликолях (PEG-300 и PEG-400), и только слабо растворяется в воде. Нативное рН насыщенного раствора МА-1 в воде составляет 8,5 и на его водную растворимость практически не влияет значение рН.
Фармацевтические композиции, пригодные согласно настоящему изобретению, включают подходящие дозированные формы для перорального, парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутрикожное и внутривенное), трансдермальное, бронхиальное или назальное введение. Таким образом, если используется твердый носитель, то приготавливаемое лекарственное средство может быть таблетировано, помещено в твердую желатиновую капсулу в порошкообразной форме или в форме пеллеты, или в форме пастилки или лепешки. Твердый носитель может содержать общепринятые наполнители, такие как связующие, вспомогательные вещества, замасливатели для таблеток, вещества, вызывающие дезинтеграцию, смачивающие вещества и другие. Если это является желательным, то таблетка может быть покрыта пленочным покрытием согласно общепринятым методикам. Если используется жидкий носитель, то лекарственное средство может находиться в виде сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильного средства для инъекции, водной или неводной жидкой суспензии, или может быть представлено в виде безводного продукта для восстановления водой или другим подходящим наполнителем перед использованием. Жидкие препараты могут содержать общепринятые вспомогательные вещества, такие как суспендирующие средства, эмульсификаторы, смачивающие вещества, неводные наполнители (включая пищевые масла), консерванты, а также ароматизаторы и/или красители. Для парентерального введения, носитель обычно будет содержать стерильную воду, по меньшей мере в значительной степени, хотя также могут использоваться солевые растворы, растворы глюкозы и т.п. Также можно использовать суспензии для инъекций, в которых могут применяться общепринятые суспендирующие вещества. Также в парентеральные дозированные формы можно добавлять общепринятые консерванты, буферные вещества и др. Чрезвычайно полезным является введение соединения формулы 1 в виде пероральных дозированных лекарственных препаратов. Фармацевтические композиции могут приготавливаться с помощью общепринятых методик, подходящих для желательного лекарственного средства, содержащего подходящие количества МА-1 или МА-2. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 17-ая редакция, 1985.
При приготовлении фармацевтических композиций для применения согласно изобретению активный компонент или активные компоненты обычно могут быть смешаны с носителем, или разведены носителем, или включены в носитель, который может находиться в форме капсулы, саше, бумажного или другого контейнера. Если носитель служит разбавителем, то он может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое вещество, которое действует в качестве наполнителя, вспомогательного вещества или среды для активного компонента. Таким образом, композиция может находиться в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердой или жидкой среды), мазей, содержащей, например, вплоть до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.
Некоторыми примерами подходящих носителей и разбавителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакантовая камедь, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, вода, сироп, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Лекарственные препараты дополнительно могут содержать замасливатели, смачивающие вещества, эмульсификаторы и суспендирующие средства, консерванты, подсластители или ароматизаторы. Композиции по изобретению могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, длительное или замедленное высвобождение активного компонента после введения пациенту.
Композиции предпочтительно приготавливают в стандартной лекарственной форме, каждое дозированная единица которой содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг активного компонента. Термин "стандартная лекарственная форма" относится к физически дискретным элементам, подходящим в виде единичных дозированных форм для людей и других млекопитающих, каждая единица содержит заранее определенное количество активного вещества, рассчитанное таким образом, чтобы получить желательное профилактическое или терапевтическое действие при осуществлении лечения, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Таким образом, например, взрослый пациент, страдающий от депрессивного расстройства, может принимать 1-4 таблетки, каждая из которых содержит 5-100 мг МА-1, которая может приниматься один раз, два раза или три раза в сутки и может обеспечивать улучшение его или ее состояний в течение от приблизительно одной до приблизительно 12 недель.
Типичная стандартная дозированная форма может представлять собой капсулу размера 0 или размера 1, содержащую 20, 50 или 100 мг МА-1, а также безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, кросскармеллозу натрия и стеарат магния. Рекомендуется хранить при температуре от 15 до 20°С, защищая от попадания влаги и света.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, D50 для вводимого МА-1 составляет меньше, чем приблизительно 100 мкм, например, от приблизительно 20 до приблизительно 50 мкм или от приблизительно 30 до 40 мкм.
МА-1 также может быть приготовлен в виде лекарственного средства с контролируемым высвобождением, например, замедленным, продолжительным, или пульсирующим высвобождением. МА-1 также могут сопутствующе вводиться с другими терапевтическими лекарственными средствами, включая, но не ограничиваясь только ими, лечение другими антидепрессантами или лечение другими средствами для лечения других эмоциональных нарушений. Таким образом, изобретение охватывает, например, введение МА-1 или МА-2 в комбинации с другими мелатонинергическими антагонистами или другими средствами, индуцирующими сон.
Примеры
Примеры, представленные ниже, являются иллюстративными и не ограничивают изобретение, а иллюстрируют полезность МА-1 для предотвращения и лечения симптомов депрессивных расстройств.
Пример 1.
Клиническое исследование проводили для оценки безопасности МА-1, а также для определения способности МА-1 перемещать цикл сон/пробуждение после сдвига вперед на 5 часов времени засыпания. Исследование было рандомизированным, двойным анонимным, с параллельной группой, с контролем в качестве плацебо. Оно состояло из периода амбулаторного скрининга в течение 2-4 недель с последующим периодом нахождения в стационаре в течение 8 дней. После акклиматизации к лабораторному сну, время засыпания сдвигали вперед на 5 часов. Первоочередными задачами этого исследования являлись изучение воздействия-ответной реакции на МА-1 перемещение циркадного высвобождения эндогенного мелатонинового ритма, что измеряется по появлению мелатонина в сумерках (DLMO, биомаркер цикла сна-бодрствования), изучение воздействия-ответной реакции на МА-1 на средние параметры эффективности сна, что измеряется с помощью PSG, изучение воздействия-ответной реакции на МА-1 на отклонения объективных нейроповеденческих показателей при установленном продуктивном времени, что измеряется с помощью компьютеризированного непрерывного тестирования показателей, и для оценки безопасности и переносимости МА-1. Это исследование проводили на сорока пяти здоровых добровольцах, обеих полов в возрасте от 18 до 50 лет. Рандомизировали тридцать девять субъектов. Результаты этого исследования представлены ниже.
В исследовании оценивали безопасность и эффективность четырех перольральных доз МА-1 (10 мг, 20 мг, 50 мг и 100 мг) по сравнению с введением плацебо на сдвиг фаз суточного цикла, параметры сна в основной период сна и активность субъекта. После подписания информированного согласия в письменной форме, субъектов, которые отвечали критериям включения/исключения при скрининге и исходном уровне, включали в стационарную часть исследования продолжительностью 8 дней. Все исследования на пациентах проводили в лаборатории сна с разделением во времени, в которой на субъектов не влияли никакие временные ориентиры. В течение первых трех ночей, субъектам давали плацебо за 30 минут до сна (в 11 ч вечера) в простом слепом исследовании. В течение этого периода измеряли исходные данные для параметров эффективности. В 17:00 в день 3, для субъектов начинали 19-ти часовой пре-константный позовой (СР) сегмент, в течение этого времени субъекты оставались сидеть в полу-горизонтальном положении и приблизительно каждый час в период от 7:00 до 12:00 утра отбирали образцы крови. Целью пре-СР сегмента являлось измерение суточного ритма у каждого субъекта перед началом сегмента ночного сдвига. В день 4, субъектов рандомизировали для осуществления однократного суточного лечения в одной из пяти леченых групп. Дополнительно, режимы сна и бодрствования субъектов сдвигали вперед на 5 часов, таким образом, чтобы субъектам необходимо было спать приблизительно в период 18:00-2:00 ночи. Осуществляли лечение и сдвиг во времени поддерживали в течение 3 дней. В течение этого времени записывали параметры эффективности. Для измерения фазы суточного ритма при окончании исследования, сразу после сегмента лечение в день 7 осуществляли 24-ти часовой пост-СР. При проведении этого исследования у каждого пациента брали около 500 мл крови. При осуществлении исследования исследовали безопасность (EOS), при посещении в день 8, и при последующем контрольном посещении. Плановое количество пациентов для регистрации составляло 40 лиц, но в действительности исследовали 45.
Размер частиц МА-1, используемый в этом исследовании, составлял:
| D10 | D50 | D90 | D100 |
| 10 мкм | 115 мкм | 316 мкм | 631 мкм |
Предполагают, что для достижения максимальной эффективности пики концентраций МА-1 в плазме крови должны совпадать со временем, когда пациенты ложатся спать. Поскольку максимальные концентрации в плазме (Cmax) достигаются через 30 минут - 1 час после перорального введения4,5, то МА-1 вводили за 30 минут до сна. Плацебо-контроль использовали для разделения действий лекарственного средства от влияний других компонентов лечения в исследуемой популяции в течение периода лечения.
Выбранные пероральные дозы основывались на данных безопасности и эффективности, полученных при предшествующих доклинических и клинических исследованиях МА-1. На фармакологических моделях острого и хронического сдвига фазы в условиях in vitro была показана хронобиотическая активность для доз в интервале от 1 до 5 мг/кг. Экстраполирование этих данных для людей подтверждает, что дозы от 0,14 до 0,71 мг/кг, или от 10 до 50 мг для субъекта весом 70, должны эффективно сдвигать цикл сна-бодрствования. Несмотря на то, что они не оптимально спланированы для оценки хронобиотического потенциала МА-1, в клинических испытаниях CN116-002 оценивали влияния МА-1 на циркадный цикл сна-бодрствования. Результаты этого исследования указывают на то, что 50 мг МА-1 согласованно сдвигает циркадные ритмы. Дозы, выбранные для исследования (10, 20, 50 и 100 мг), попадают в ожидаемый диапазон эффективных доз. Безопасность выбранных доз для этого исследования подтверждается проведенными ранее клиническими исследованиями. В фазе 1 клинических испытаний, единичная пероральная доза от 1 до 300 мг МА-1 была безопасной и хорошо переносилась здоровыми субъектами. Дополнительно, безопасность и переносимость МА-1 в дозах вплоть до 150 мг была показана при ежедневном введении в течение 28 дней здоровым субъектам и субъектам пожилого возраста с хронической бессонницей. Наивысшая доза в исследовании, 100 мг, также находится в безопасном пределе, подтвержденном как в обоих исследованиях фазы I единичного и многократного повышения дозы и в исследованиях фазы II.
Для оценки в исследовании циркадного цикла сна-бодрствования, измеряли уровни мелатонина в плазме крови. Начало продукции мелатонина, или начало продукции мелатонина в сумерках (DLMO) связано с началом сна. DLMO является общепринятым стандартным маркером, который часто использую для оценки фазы суточного ритма4. Для оценки действий МА-1 на циклы сна-бодрствования, наблюдали за DLMO у субъектов перед и после лечения. Для этого исследования, DLMO определяется как время, когда продукция мелатонина достигает 25% ночного пика (MEL25% подъем) подогнанной кривой фазы мелатонина7.
Поскольку свет оказывает существенное смещающее действие на высвобождение мелатонина, то уровни освещенности в лаборатории сна точно регулировали. Субъектов подвергали действию света с интенсивностью 25 люкс под углом зрения (в комнате максимальная интенсивность дневного света составляет 50 люкс) при бодрствующих участках протокола, за исключением первых 6 часов СР сегмента. Выбирали двадцать пять люкс под углом зрения, поскольку эта низкая интенсивность уменьшает влияние света на сдвиг фазы, а также согласуется с инсоляцией, которой подвержены на работе многие сменные рабочие. Субъектов подвергали действию света с интенсивностью меньше чем 2 люкса под углом зрения (максимальная интенсивность в комнате составляет 8 люкс) в течение первых 6 часов СР сегментов. Измеряли продукцию мелатонина, включая начало и максимальную концентрацию в плазме, при осуществлении СР части протокола. Для исключения влияния света на эндогенную секрецию мелатонина выбирали низкую интенсивность света.
DLMO
DLMO является биомаркером циркадного цикла сна-бодрствования. Одной из первоочередных задач этого исследования является изучение воздействия-ответной реакции МА-1 на цикл сна-бодрствования, что оценивается с помощью DLMO. Для построения кривой мелатониновой фазы, уровни мелатонина в плазме (пг/мл) измеряли один раз на 30 минут в течение первых 14 часов СР сегментов и каждый час в течение оставшихся СР сегментов. Полную кривую мелатониновой фазы строили таким образом, чтобы можно было определить пик концентраций мелатонина. На основе пика концентраций мелатонина, определяли DLMO, в виде 25% пика. При осуществлении двойного анонимного лечения (дни 4-6), уровни мелатонина в плазме измеряли каждые 30 минут от 16:00 до 2:00 ночи. Это окно времени оценивали для содержания DLMO. Для определения, может ли любая доза МА-1 индуцировать сдвиг фазы в суточном ритме, сравнивали различия между DLMO в дни лечения и исходные значения для субъекта, подвергнутого лечению МА-1, относительно различий между DLMO в дни лечения и исходными значения для субъектов, подвергнутых лечению с помощью плацебо.
Эффективность сна
Другой первоочередной задачей этого исследования является изучение воздействия-ответной реакции МА-1 на средние значения параметров эффективности сна. Эффективность сна (время сна /время нахождения в постели * 100%) измеряли с помощью полисомнографии (PSG). Для исследования субъектов использовали различные сенсоры с лентой или которые наклеивают, с помощью которых записывали электроэнцефалограмму, движения глаз, мышечный тонус, движение тела, частоту сердечных сокращений и дыхания. Также осуществляли аудиовизуальные записи. PSG регистрацию осуществляли в течение эпизодов сна в дни 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7 этого исследования (обозначаются как ночи 1-7). Эффективность сна субъектов, поданных лечению МА-1, сравнивали с эффективностью сна субъектов, подвергнутых лечению с помощью плацебо. Данные PSG в ночи 3 и 7 не анализировали.
Вторичные параметры эффективности
Другие полисомнографические параметры
Параметры сна записывали в течение все эпизодов сна (с 23:00 до 7:00 утра в ночи 1, 2, и 3 и с 18:00 до 2:00 в ночи 4, 5, 6 и 7). Из этих записей определяли скрытую сонливость (ожидание устойчивого сна) и пробуждение после начала сна (WASO). PSG в ночи 3 и 7 не анализировали.
Исследование эффективности
Первичные переменные эффективности
Выделение мелатонина в сумерках
Пик мелатонина определяли из значений мелатонина у субъекта в качестве среднего для максимальных значений, полученных в ночь 3 и ночь 7; если пробы для определения мелатонина в один из этих дней не брали (или если получали неподходящие образцы в течение периода, когда должен быть пик мелатонина), то пиком мелатонина являлся пик на следующий день. Для первичных анализов, рассчитывали пограничную величину в виде 25% пика мелатонина (DLMO25%). DLMO рассчитывали путем линейной интерполяции этих значений мелатонина и соответствующих периодов времени.
Анализировали различия в DLMO25% между днем конечной точки исследования (ночи 4, 5 и 6) и исходным значением (ночь 3) путем сравнения попарно каждой дозовой группы с плацебо, используя модель линейного однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), применяемую в SAS® (SAS® Институт, Кэри, Северная Каролина). Средние значения рассчитывали, используя метод наименьших квадратов в SAS®. Среднеквадратические отклонения рассчитывали с помощью функции статического вывода в SAS®. Другие статистические тесты также представлены графически. Они включали: линейную регрессию ответной реакции в зависимости от воздействия (дозы, AUC, или Cmax), непараметрический коэффициент ранговой корреляции тау Кендалла и непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена.
Эффективность сна
Другим первичным результатом, представляющим интерес, является эффективность сна (SE). SE (%) определяется как общее время сна, разделенное на время, разрешенное в качестве возможности для сна, умноженное на 100%. Также анализировали SE в течение частей ночи, включая первую и вторую половину ночи, и первую, вторую и завершающую треть ночи. Время, разрешенное для сна, составляло 8 часов (480 минут).
Эффективность лечения (ночи 4, 5 и 6) относительно исходных значений (ночь 2) основывалась на различиях между значениями SE в эти дни. Также рассчитывали общее среднее значение эффективности сна в ночи 4, 5 и 6 и сравнивали с исходными значениями. Те же самые исходные значения и дни конечных точек использовали для частей ночных анализов. Анализировали различия в SE между днем конечной точки исследования и исходным значением путем сравнения попарно каждой дозовой группы с плацебо, используя модель линейного однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) в SAS® (SAS® Институт, Кэри, Северная Каролина). Средние значения рассчитывали, используя метод наименьших квадратов в SAS®. Среднеквадратические отклонения рассчитывали с помощью функции статического вывода в SAS®. Другие статистические тесты также представлены графически. Они включали: линейную регрессию ответной реакции в зависимости от воздействия (дозы, AUC, или Cmax), непараметрический коэффициент ранговой корреляции тау Кендалла и непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена.
Вторичная (ые) переменная (ые) эффективности
DLMO - Время до начала и минимальная эффективная доза
Время (день), в котором происходит максимальный сдвиг циркадного периода, определяли путем сравнения DLMO25% относительно исходных значений и леченых ночей для всех субъектов, как описано выше. Дополнительно, также определяли минимальную эффективную дозу путем сравнения DLMO25% относительно исходных значений и леченых ночей, как описано выше. Первую дозу со статистически значимым р-значением в ANOVA при попарном противопоставлением рассматривали как минимальную эффективную дозу.
Результаты для сна и PSG
Скрытую сонливость (ожидание устойчивого сна и пробуждение после начала сна (WASO) измеряли с помощью PSG в ночи 1, 2, 4, 5 и 6.
Анализировали различия в этих параметрах сна между днем конечной точки исследования и исходным значением путем сравнения попарно каждой дозовой группы с плацебо, используя модель линейного однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) в SAS® (SAS® Институт, Кэри, Северная Каролина). Средние значения рассчитывали, используя метод наименьших квадратов в SAS®. Среднеквадратические отклонения рассчитывали с помощью функции статического вывода в SAS®. Другие статистические тесты также представлены графически. Они включали: линейную регрессию ответной реакции в зависимости от воздействия (дозы, AUC, или Cmax), непараметрический коэффициент ранговой корреляции тау Кендалла и непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена.
Первичные результаты эффективности
11.1.1.1 Сдвиг начала выделения мелатонина в сумерках
В этом исследовании, начало выделение мелатонина в сумерках25%, LOQ5 (DLMO25%, LOQ5) определяется как время, когда продукция мелатонина достигает 25% максимальной концентрации мелатонина (MELmax) и для образцов ниже предела количественного определения (LOQ) исследования мелатонина устанавливали 5 пг/мл. LOQ5 представляет собой половину минимального уровня количественного определения для исследования (10 пг/мл) и является более вероятным значением для оценки образцов ниже предела количественного определения, которым устанавливают значение ноль.
МА-1, при сравнении с плацебо, способен индуцировать сдвиг вперед в DLMO25%, LOQ5 в первую ночь лечения (ночь 4), при сравнении с исходными значениями DLMO25%, LOQ5 (ночь 3) в зависимости от дозы (Таблица 11.1.1).
| Таблица 11.1.1 | |||||
| Изменения DLMO25%, LOQ5 между ночью 4 и ночью 3 в зависимости от дозы* | |||||
| DLMO25%, LOQ5 изменения, ч. | Дозовая группа | ||||
| Плацебо | 10 мг | 20 мг | 50 мг | 100 мг | |
| N=6 | N=8 | N=7 | N=4 | N=5 | |
| -0,48±0,84 | ±0,18 | -1,14 | -0,50 | -2,74±1,95 (0,0276) |
|
| *Значения изменения в DLMO (среднее значение ± СО) выражали для каждой дозовой группы, проявляющей подтверждение статистически достоверного влияния. Для р-значения (в круглых скобках) сравнивали дозовую группу с плацебо, используя ANOVA с противопоставлениями. | |||||
Изменения эффективности сна
Способность МА-1 корректировать нарушение сна, вызванное сдвигом фазы вперед, исследовали путем сравнения изменения эффективностей сна у субъектов, которых лечили МА-1, при сдвиге фазы вперед относительно изменений эффективности сна при лечении плацебо при сдвиге фазы вперед. Эффективность сна (время сна /возможность сна * 100%) измеряли объективно путем полисомнографических регистраций в течение ночи. В этом исследовании анализировали полисомнографические регистрации исходных значений (ночи 1 и 2) и леченых ночей 4,
5 и 6.
Полная ночная эффективность сна
МА-1 способен минимизировать нарушения полной ночной эффективности сна между ночью 4 и ночью 2 в зависимости от дозы. (Таблица 11.1.2).
Эффективность сна при исследовании частей ночи
Эффективность сна также сравнивали для частей ночи путем разделения целой ночи на три части. МА-1 улучшает эффективность сна в среднюю треть ночи в зависимости от дозы. (Таблица 11.1.2).
11.1.2 Вторичные результаты эффективности
11.1.2.1 DLMO сдвиг - время до начала и минимальная эффективная доза
Как подробно описано в разделе 11.1.1.1, МА-1, при сравнении с плацебо, способен индуцировать сдвиг вперед DLMO25%, LOQ5 в первую ночь лечения (ночь 4) при сравнении с исходными значениями (ночь 3) в зависимости от дозы (Таблица 11.1.1, Фигура 11.1.1). Тогда как непараметрический анализ явно указывает на полную зависимость эффекта от дозы, полагают, что доза МА-1 100 мг является минимальной эффективной дозой для DLMO сдвига, поскольку она является первой дозой со статистически достоверным р-значением при ANOVA с противопоставлениями.
11.1.2.2 Другие параметры сна
Дополнительно к эффективности сна, исследовали взаимосвязь воздействие-ответная реакция МА-1 на скрытую сонливость, поддержание сна, и структуру сна.
Скрытая сонливость
МА-1, при сравнении с плацебо, способен уменьшать ожидание устойчивого сна (LPS) в первую ночь лечения (ночь 4) при сравнении с исходными значениями (ночь 2) (Таблица 11.1.3).
| Таблица 11.1.3 | |
| Изменение скрытой сонливости между ночью 4 и ночью 2 в зависимости от дозы* | |
| Доза | Ожидание устойчивого сна (мин) |
| Плацебо (N=8) | 15,13±21,25 |
| МА-1 10 мг (N=8) |
-8,25±16,34 (0,0034) |
| МА-1 20 мг (N=8) |
5,00 |
| МА-1 50 мг (N=7) |
-3,71±10,97 (0,0193) |
| Доза | Ожидание устойчивого сна (мин) |
| МА-1 100 мг (N=6) |
-4,17±6,93 (0,0214) |
| *Значения изменения скрытой сонливости (среднее значение ± СО) выражали для каждой дозовой группы, проявляющей подтверждение статистически достоверного влияния. Для р-значения (в круглых скобках) сравнивали дозовую группу с плацебо, используя ANOVA с противопоставлениями. | |
Поддержание сна
| Таблица 11.1.4 | ||
| Изменение поддержания сна между ночью 4 и ночью 2 в зависимости от дозы * | ||
| Доза | WASO (мин) | WASO (% баллов) |
| Плацебо(N=7) | 77,00±91,01 | 17,22±19,69 |
| МА-1 10 мг (N=8) | 40,56 | 8,37 |
| МА-1 20 мг (N=8) | 31,19 | 6,91 |
| МА-1 50 мг (N=7) | 31,21 | 6,61 |
| МА-1 100 мг (N=7) | 8,50±20,39 (0,0452) |
1,85±4,29 (0,0391) |
| *Значения изменений поддержания сна (среднее значение ± СО) выражали для каждой дозовой группы, проявляющей подтверждение статистически достоверного влияния. Для р-значения (в круглых скобках) сравнивали дозовую группу с плацебо, используя ANOVA с противопоставлениями. | ||
Пробуждение после начала сна (WASO) рассчитывали и как единицу времени (количество минут, в течение которых субъект просыпался после глубокого засыпания) и в виде отрезка (отрезка времени, в течение которого субъект просыпался в интервал времени от глубокого сна до включения света). Статистической значимости достигали, если доза МА-1 100 мг была сравнимой с плацебо в WASO как для единицы времени и так и для отрезка (Таблица 11.1.4). Тогда как зависимость доза-эффект, которую измеряли с помощью непараметрических анализов, не была статистически значимой, то линейный регрессионный анализ изменений WASO для каждой тестируемой дозы указывает на то, что доза МА-1 100 мг способна минимизировать нарушение пробуждения после начала сна между днем 4 и днем 2 для большинства из этой группы пациентов, получавших лечение.
Структура сна и REM полярность
МА-1 не изменяет процент времени каждой стадии сна между ночью 4 и ночью 2.
В ночь 4, МА-1 способен минимизировать нарушение REM полярности, вызываемой сдвигом фазы вперед, путем повышения количества эпизодов REM в течение финальной трети ночи. После часа 4 в ночь 4, наблюдали меньшее количество кумулятивных эпизодов REM по сравнению с плацебо для более высоких доз МА-1. Это нарушение REM полярности не наблюдали в ночь 2.
В дополнительных анализах оценивали кумулятивные REM интервалы в течение одной третьей ночи. МА-1 способен индуцировать дозозависимое повышение количества эпизодов REM в течение финальной трети ночи, что согласуется с сохранением REM структуры сна в ночь 2 перед сдвигом фазы вперед.
Пример 2.
Многоцентровое, рандомизированное, двойное анонимное, с плацебо-контролем, с параллельными группами исследование проводили для исследования эффективности и безопасности единичных пероральных доз VEC-162 (20, 50 и 100 мг) по сравнению с плацебо у здоровых мужчин и женщин с индуцированной кратковременной бессонницей. Рандомизировали около 400 субъектов при приблизительном соотношении 1:1:1:1 в группы для лечения.
В целом, период скрининга начинался от 14 до 35 дня перед началом периода оценки, который являлся днем 1. Перед днем 1, субъектов просили повысить время их сна до 9 часов за ночь. В ночь 1 вводили лекарственное средство или плацебо приблизительно за 30 минут от выключения света.
Первичной переменной эффективности была LPS. LPS определяется как промежуток времени, проходящий от выключения света до начала глубокого сна. В этом исследовании, глубокий сон определяется как точка, в которой начинается 10-минутный непрерывный сон. Сон определяли на основе полисомнографии (PSG).
Вторичными параметрами эффективности являлись следующие параметры:
Пробуждение после начала сна (WASO): WASO определяется как затраченное время бодрствования между началом сна и включением света в течение ночи 1, определенное с помощью PSG.
Латентный период небодрствования (LNA): LNA определяется как количество минут до достижения любой стадии сна.
Общее время сна (TST): TST определяется как количество минут бодрствования в течение всего времени нахождения в кровати.
Конкретный размер МА-1, используемый в этом исследовании, составлял:
| D10 | D50 | D90 | D100 |
| 5 мкм | 25 мкм | 72 мкм | 316 мкм |
Иллюстративные результаты включали следующие.
- Ожидание устойчивого сна (LPS): Улучшение по сравнению с плацебо 21,5 (р<0,001), 26,3 (р<0,001), и 22,8 (р<0,001) минуты для дозы 20, 50 и 100 мг соответственно.
- Латентный период небодрствования (LNA): Улучшение по сравнению с плацебо 11,1 (р<0,006), 14,3 (р<0,001), и 12,3 (р<0,002) минуты для дозы 20, 50 и 100 мг соответственно.
- Пробуждение после начала сна (WASO): Улучшение по сравнению с плацебо 24,2 (р<0,02), 33,7 (р=0,001), и 17,5 (р=0,081) минуты для дозы 20, 50 и 100 мг соответственно.
- Общее время сна (TST): Улучшение по сравнению с плацебо 33,7 (р<0,002), 47,9 (р<0,001) и 29,6 (р<0,005) минуты для дозы 20, 50 и 100 мг соответственно.
Это исследование также показало, что VEC-162 хорошо переносится во всех дозах.
На основе результатов, полученных в примерах 1 и 2, можно сделать следующие выводы. Эти выводы включают, но не ограничиваясь только ими.
- МА-1 хорошо переносится в дозах 10, 20, 50 и 100 мг.
- МА-1, при сравнении с плацебо, индуцирует сдвиг вперед DLMO25%, LOQ5 в первую ночь лечения в зависимости от дозы.
- МА-1 минимизирует нарушение эффективности сна (целой ночи и средней трети ночи), вызываемой сдвигом фазы вперед.
- МА-1 минимизирует нарушение REM полярности, вызываемой сдвигом фазы вперед, путем повышения количества эпизодов REM на протяжении финальной трети ночи.
- МА-1 минимизирует нарушение пробуждения после начала сна (WASO), вызываемое сдвигом фазы вперед.
- МА-1 улучшает скрытую сонливость, которая повышается путем сдвига фазы вперед.
- Значения Cmax повышаются приблизительно пропорционально дозе. AUC повышается приблизительно пропорционально дозе.
- На величину экспозиции не влияют возраст, вес, рост, пол, клиренс креатинина, или исходные уровни ALT.
- 50 мг является более эффективной дозой, чем 100 мг, хотя обе дозы хорошо переносятся, указывая на то, что единичная пероральная доза приблизительно 50 мг предпочтительна относительно единичной пероральной дозы приблизительно 100 мг.
- 20 мг сопоставима или выше 100 мг по эффективности, хотя 100 мг хорошо переносится, указывая на то, что единичная пероральная доза приблизительно 20 мг предпочтительна относительно единичной пероральной дозы приблизительно 100 мг.
- Пероральная доза от приблизительно 20 до приблизительно 50 мг эффективна для лечения нарушения сна.
- Пероральная доза от приблизительно 20 до приблизительно 50 мг эффективна для лечения нарушений нарушения сна, при введении приблизительно за 1/2 часа до времени сна.
Изобретение также включает способ маркетинга МА-1, который включает распространение для медицинских работников или пациентов любого одного или нескольких предшествующих выводов.
Вышеприведенное описание различных аспектов изобретения представлено для целей иллюстрации и описания. Оно не предназначено быть исчерпывающим или огранивать изобретение описанием конкретной формы, и возможны модификации и изменения. Такие модификации и изменения подпадают под объем изобретения, охватываемый пунктами формулы.
Claims (9)
1. Способ лечения нарушения суточного ритма или нарушения сна у пациента, страдающего этим расстройством, предусматривающий пероральное введение субъекту фармацевтической композиции, включающей от 20 мг до 50 мг 1(R-транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-4-бензофуранил)циклопропил] метил [пропанамида (МА-1), в котором D 50 для МА-1 составляет от 20 мкм до 50 мкм.
2. Способ по п.1, в котором доза составляет 50 мг в день.
3. Способ по п.1, в котором доза составляет 20 мг в день.
4. Способ по п.1, в котором МА-1 вводят до или в течение приблизительно 2 ч до сна.
5. Способ по п.1, в котором МА-1 вводят приблизительно за полчаса до сна.
6. Способ по п.1, в котором состояние, которое лечат или предотвращают, представляет собой длительную скрытую сонливость и МА-1 вводят перорально в дозе 20 мг/сутки.
7. Способ по п.1, в котором состояние, которое лечат или предотвращают, представляет собой длительную скрытую сонливость и МА-1 вводят перорально в дозе 50 мг/сутки.
8. Способ лечения нарушения суточного ритма или нарушения сна у пациента, страдающего этим расстройством, предусматривающий пероральное введение субъекту фармацевтической композиции, включающей более чем приблизительно 50 мг 1(R-транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-4-бензофуранил)циклопропил]метил]пропанамида (МА-1), и в котором D 50 для МА-1 составляет 100 мкм или больше.
9. Способ по п.8, в котором D 50 для МА-1 составляет 100 мкм.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74784706P | 2006-05-22 | 2006-05-22 | |
| US60/747,847 | 2006-05-22 | ||
| PCT/US2007/069411 WO2007137244A1 (en) | 2006-05-22 | 2007-05-22 | Melatonin agonist treatment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008150622A RU2008150622A (ru) | 2010-06-27 |
| RU2488392C2 true RU2488392C2 (ru) | 2013-07-27 |
Family
ID=38723632
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008150622/15A RU2488392C2 (ru) | 2006-05-22 | 2007-05-22 | Лечение агонистом мелатонина |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US20090105333A1 (ru) |
| EP (1) | EP2028937B2 (ru) |
| JP (5) | JP2009538332A (ru) |
| KR (2) | KR101587394B1 (ru) |
| AU (3) | AU2007253701A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0712206A2 (ru) |
| CA (2) | CA2950087A1 (ru) |
| CY (1) | CY1120433T1 (ru) |
| DK (1) | DK2028937T4 (ru) |
| ES (1) | ES2532849T5 (ru) |
| MX (1) | MX2008014841A (ru) |
| NL (1) | NL300795I2 (ru) |
| PL (1) | PL2028937T5 (ru) |
| PT (1) | PT2028937E (ru) |
| RU (1) | RU2488392C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007137244A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200809529B (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101587394B1 (ko) † | 2006-05-22 | 2016-01-21 | 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. | 멜라토닌 효능제 치료 |
| US11060144B2 (en) * | 2007-09-13 | 2021-07-13 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Prediction of sleep parameter and response to sleep-inducing compound based on PER3 VNTR genotype |
| WO2011009102A1 (en) * | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Use of a melatonin agonist for the treatment of sleep disorders including primary insomnia |
| US11918557B2 (en) | 2012-01-26 | 2024-03-05 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Treatment of circadian rhythm disorders |
| WO2013112949A2 (en) | 2012-01-26 | 2013-08-01 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Treatment of circadian rhythm disorders |
| BR112015014619A2 (pt) * | 2012-12-18 | 2017-07-11 | Vanda Pharmaceuticals Inc | tratamento de transtornos do ritmo circadiano |
| US11090285B2 (en) | 2013-11-12 | 2021-08-17 | Vanda Pharmaceuticals Inc | Treatment of circadian rhythm disorders |
| US10376487B2 (en) * | 2013-11-12 | 2019-08-13 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Method of treatment |
| WO2015117048A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Treatment of circadian rhythm disorders |
| SI3188727T1 (sl) | 2014-09-02 | 2023-03-31 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Tasimelteon za zdravljenje Smith-Magenisovega sindroma |
| US20210059973A1 (en) | 2017-08-02 | 2021-03-04 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Treatment of Affective Disorders |
| JP2021517910A (ja) | 2018-03-04 | 2021-07-29 | バンダ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＶａｎｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． | タシメルテオンを用いる障害の治療 |
| JP7432884B2 (ja) * | 2018-03-26 | 2024-02-19 | パナソニックＩｐマネジメント株式会社 | サポートシステム、機器制御システム、サポートシステムの作動方法、及び、機器制御システムの作動方法 |
| MX2021002974A (es) * | 2018-09-12 | 2021-05-12 | Vanda Pharmaceuticals Inc | Mejora del sue?o o del rendimiento despues de dormir. |
| KR20220108201A (ko) * | 2019-02-13 | 2022-08-02 | 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. | 수면 개선 방법 |
| ES3020034T3 (en) * | 2019-06-29 | 2025-05-21 | Vanda Pharmaceuticals Inc | Tasimelteon use in treating sleep aberrations |
| IL317244A (en) | 2019-12-13 | 2025-01-01 | Vanda Pharmaceuticals Inc | Liquid formulations of tasimalteon and methods of using them |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2188006C2 (ru) * | 1995-03-06 | 2002-08-27 | Ново Нордиск А/С | Стимуляция мейоза |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3466215D1 (en) * | 1983-05-18 | 1987-10-22 | Univ Monash | The use of melatonin for the manufacture of a medicament |
| US5242941A (en) † | 1990-12-04 | 1993-09-07 | State Of Oregon | Methods of treating circadian rhythm disorders |
| IT1251544B (it) * | 1991-05-13 | 1995-05-17 | Gabriele Biella | Composizioni farmaceutiche attive nella terapia dei disturbi del sonno comprendenti melatonina o un suo derivato in associazione con un derivato benzodiazepinico |
| GB9416884D0 (en) * | 1994-08-20 | 1994-10-12 | Danbiosyst Uk | Drug delivery compositions |
| WO1998025606A1 (en) | 1996-12-10 | 1998-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzodioxole, benzofuran, dihydrobenzofuran, and benzodioxane melatonergic agents |
| US5776969A (en) * | 1997-02-27 | 1998-07-07 | Eli Lilly And Company | Treatment of sleep disorders |
| US20050137247A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and compositions for treatment of hypertension |
| WO2005063297A2 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Sepracor Inc. | Melatonin combination therapy for improving sleep quality |
| US20080280954A1 (en) * | 2005-07-29 | 2008-11-13 | Vanda Pharmaceuticals, Inc | Method of Improving Wakefulness |
| KR101587394B1 (ko) † | 2006-05-22 | 2016-01-21 | 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. | 멜라토닌 효능제 치료 |
| US11060144B2 (en) * | 2007-09-13 | 2021-07-13 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Prediction of sleep parameter and response to sleep-inducing compound based on PER3 VNTR genotype |
| WO2013112949A2 (en) * | 2012-01-26 | 2013-08-01 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Treatment of circadian rhythm disorders |
| US11918557B2 (en) * | 2012-01-26 | 2024-03-05 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Treatment of circadian rhythm disorders |
| BR112015014619A2 (pt) * | 2012-12-18 | 2017-07-11 | Vanda Pharmaceuticals Inc | tratamento de transtornos do ritmo circadiano |
| US10376487B2 (en) * | 2013-11-12 | 2019-08-13 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Method of treatment |
| EP3470405A1 (en) * | 2014-02-12 | 2019-04-17 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Highly purified pharmaceutical grade tasimelteon |
| SI3188727T1 (sl) * | 2014-09-02 | 2023-03-31 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Tasimelteon za zdravljenje Smith-Magenisovega sindroma |
| EP3212238A1 (en) † | 2014-10-28 | 2017-09-06 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition consisting of ceftaroline fosamil acetic acid solvate particles and arginine particles, both having a specific particle size distribution |
| US11013713B2 (en) * | 2015-12-15 | 2021-05-25 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Method of treatment |
| KR20220108201A (ko) * | 2019-02-13 | 2022-08-02 | 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. | 수면 개선 방법 |
| IL317244A (en) * | 2019-12-13 | 2025-01-01 | Vanda Pharmaceuticals Inc | Liquid formulations of tasimalteon and methods of using them |
-
2007
- 2007-05-22 KR KR1020157017784A patent/KR101587394B1/ko active Active
- 2007-05-22 MX MX2008014841A patent/MX2008014841A/es active IP Right Grant
- 2007-05-22 RU RU2008150622/15A patent/RU2488392C2/ru active
- 2007-05-22 US US12/301,689 patent/US20090105333A1/en not_active Abandoned
- 2007-05-22 CA CA2950087A patent/CA2950087A1/en not_active Abandoned
- 2007-05-22 WO PCT/US2007/069411 patent/WO2007137244A1/en not_active Ceased
- 2007-05-22 PL PL07797634T patent/PL2028937T5/pl unknown
- 2007-05-22 BR BRPI0712206-3A patent/BRPI0712206A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-05-22 EP EP07797634.8A patent/EP2028937B2/en active Active
- 2007-05-22 KR KR1020087029431A patent/KR101571163B1/ko active Active
- 2007-05-22 CA CA2666293A patent/CA2666293C/en active Active
- 2007-05-22 ES ES07797634.8T patent/ES2532849T5/es active Active
- 2007-05-22 PT PT77976348T patent/PT2028937E/pt unknown
- 2007-05-22 JP JP2009512250A patent/JP2009538332A/ja active Pending
- 2007-05-22 DK DK07797634.8T patent/DK2028937T4/en active
- 2007-05-22 AU AU2007253701A patent/AU2007253701A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-11-07 ZA ZA200809529A patent/ZA200809529B/xx unknown
-
2013
- 2013-07-17 AU AU2013207585A patent/AU2013207585B2/en active Active
-
2014
- 2014-08-21 JP JP2014168550A patent/JP2015013875A/ja active Pending
- 2014-11-27 US US14/555,676 patent/US20150080464A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-04-28 CY CY20151100389T patent/CY1120433T1/el unknown
-
2016
- 2016-02-12 NL NL300795C patent/NL300795I2/nl unknown
- 2016-08-19 US US15/241,178 patent/US20160354337A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-20 JP JP2016183125A patent/JP6306114B2/ja active Active
-
2018
- 2018-03-07 JP JP2018040371A patent/JP6480050B2/ja active Active
- 2018-04-27 US US15/964,693 patent/US20180243258A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-02-06 JP JP2019019546A patent/JP6659072B2/ja active Active
-
2020
- 2020-09-01 US US17/009,457 patent/US20200397741A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-11-24 AU AU2021273588A patent/AU2021273588B2/en active Active
-
2022
- 2022-10-14 US US17/655,929 patent/US20230021493A1/en active Pending
-
2024
- 2024-06-10 US US18/738,235 patent/US20240325339A1/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2188006C2 (ru) * | 1995-03-06 | 2002-08-27 | Ново Нордиск А/С | Стимуляция мейоза |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЛЕВИН Я.И. Мелатонин (Мелаксен) в терапии инсомиии. РМЖ 09.05.2005, с.498-501. ХАРКЕВИЧ Д.А. Фармакология. - М.: Медицина, 1980, с.31, 34. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2488392C2 (ru) | Лечение агонистом мелатонина | |
| BR112019025286A2 (pt) | Métodos e composições para tratamento de sonolência excessiva | |
| US20120136050A1 (en) | Use of a melatonin agonist for the treatment of sleep disorders including primary insomnia | |
| JP7705348B2 (ja) | 睡眠時無呼吸を治療するための方法および組成物 | |
| JPS63243028A (ja) | 基本的うつ病を軽減するためのうつ病治療剤 | |
| KR102693607B1 (ko) | 하지 불안 증후군을 치료하기 위한 치료제 | |
| JP2005132799A (ja) | 本態性振戦の予防・治療剤 | |
| AU2019250266A2 (en) | Melatonin agonist treatment | |
| AU2019232702B2 (en) | Treatment of disorders with tasimelteon |