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CN104334176B - 用于预防和/或治疗多囊肾病的药物 - Google Patents

用于预防和/或治疗多囊肾病的药物 Download PDF

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CN104334176B
CN104334176B CN201380028294.2A CN201380028294A CN104334176B CN 104334176 B CN104334176 B CN 104334176B CN 201380028294 A CN201380028294 A CN 201380028294A CN 104334176 B CN104334176 B CN 104334176B
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polycystic kidney
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明的一个目的是提供对于多囊肾病具有显著优异的预防性和/或治疗性效果的组合药物。本发明提供了用于预防和/或治疗多囊肾病的药物，所述药物包含托伐普坦或其前药与生长抑素衍生物的组合，本发明还提供了使用该药物治疗多囊肾病的方法。

Description

用于预防和/或治疗多囊肾病的药物
技术领域
本发明涉及预防和/或治疗多囊肾病(PKD)的药物。
背景技术
多囊肾病被分为ADPKD(常染色体显性多囊肾病)和ARPKD(常染色体隐性多囊肾病)。在两种类型的多囊肾病中，均出现肾皮质和髓质中发育出很多囊肿，导致伴随高度萎缩和纤维化的肾功能不全(kidney dysfunction)。随着疾病进展，发展出肾脏肥大，导致需要透析的肾衰竭。
在从肾小管细胞发育而来的囊肿中的囊肿上皮细胞中，环状AMP(cAMP)使得蛋白激酶A(PKA)活化，并且一系列MAP激酶(MAPK)途径被活化，从而诱导了细胞增殖。在囊肿上皮细胞中，血管加压素受体(V2R)的表达被增强，腺苷酸环化酶活性升高，这进一步增加cAMP水平并加速细胞增殖。
已有报道称，血管加压素受体拮抗剂在多囊肾病的动物模型中具有完全的应答，并且正在对托伐普坦(tolvaptan)进行临床试验(见，例如，专利文献(PTL)1以及非专利文献(NPL)1、2和3)。
奥曲肽(octreotide)是遏制腺苷酸环化酶活性的生长抑素衍生物，其也被预期可用作为治疗ADPKD的药剂，近来已报道了针对其的临床测试结果(见非专利文献(NPL)4)。
现有技术文献
专利文献
PTL 1：JP4-154765A
非专利文献
NPL 1：Nat.Med.,2003,9(10):1323-6
NPL 2：J.Am.Soc.Nephrol.,2005,16:846-851
NPL 3：Clin.J.Am.Soc.Nephrol.2008,3:1212-1218
NPL 4：J.Am.Soc.Nephrol.,2010,21:1052-1061
发明内容
本发明的一个目的是提供对于多囊肾病具有显著优异的预防性和/或治疗性效果的组合药物。
为解决上述问题，本申请的发明人针对可显著增加对多囊肾病的预防性和/或治疗性效果的组合药物进行了详细的研究。结果，本申请的发明人证实：托伐普坦和生长抑素(somatostatin)衍生物奥曲肽的组合使用较之各化合物单独使用而言可产生对多囊肾病的显著治疗性效果(例如降低肾的重量)。进一步地，本申请的发明人证实：即使当托伐普坦和/或生长抑素衍生物的剂量低至各化合物单独使用时将没有作用的程度，托伐普坦和生长抑素衍生物的组合仍可提供针对多囊肾病的显著的治疗效果。作为基于该发现的进一步研究的结果，本申请的发明人完成了本发明。
更具体地，本发明提供了下述组合药物。
项1：用于预防和/或治疗多囊肾病的药物，所述药物包含下述组合：
托伐普坦或其前药、和
生长抑素衍生物
的组合。
项2：根据项1所述的药物，包含含有托伐普坦或其前药的药物组合物(药物制剂)与含有生长抑素衍生物的药物组合物(药物制剂)的组合。
项3：根据项1或2所述的药物，所述药物包含低剂量的托伐普坦或其前药，所述低剂量的托伐普坦或其前药在单独使用时将没有作用。
项4：根据项1～3中任一项所述的药物，其中所述生长抑素衍生物为奥曲肽、帕瑞肽(pasireotide)、兰乐肽(lanreotide)、伐普肽(vapreotide)或它们的盐。
项5：根据项1～4中任一项所述的药物，所述药物为包含托伐普坦或其前药的经口施用的药物和包含生长抑素衍生物的可注射制剂的组合。
项6：根据项5所述的药物，其中所述包含生长抑素衍生物的可注射制剂是皮下施用的药物。
项7：根据项5所述的药物，其中所述包含生长抑素衍生物的可注射制剂是肌内施用的药物。
项8：托伐普坦或其前药与生长抑素衍生物的组合在制造用于预防和/或治疗多囊肾病的药物中的用途。
项9：一种药物，所述药物包含托伐普坦或其前药与生长抑素衍生物的组合，所述药物用于预防和/或治疗多囊肾病。
项10：用于治疗多囊肾病的方法，所述方法包括向多囊肾病患者组合施用托伐普坦或其前药、和生长抑素衍生物。
项11：根据项10所述的方法，其中所述托伐普坦或其前药被经口施用至多囊肾病患者，所述生长抑素衍生物被皮下或肌内施用至多囊肾病患者。
项12：用于预防和/或治疗多囊肾病的试剂盒，所述试剂盒包含：
含有托伐普坦或其前药的经口施用的药物、和
包含生长抑素衍生物的可注射制剂(特别是皮下施用的药物或肌内施用的药物)。
项13：根据项1～7中任一项所述的药物，其中，所述托伐普坦或其前药为托伐普坦，所述生长抑素衍生物为奥曲肽。
项14：根据项8所述的药物，其中，所述托伐普坦或其前药为托伐普坦，所述生长抑素衍生物为奥曲肽。
项15：根据项9所述的药物，其中，所述托伐普坦或其前药为托伐普坦，所述生长抑素衍生物为奥曲肽。
项16：根据项10或11所述的方法，其中，所述托伐普坦或其前药为托伐普坦，所述生长抑素衍生物为奥曲肽。
项17：根据项12所述的试剂盒，其中，所述托伐普坦或其前药为托伐普坦，所述生长抑素衍生物为奥曲肽。
较之各化合物单独使用而言，根据本发明的包含托伐普坦或其前药与生长抑素衍生物的组合的药物能提供对多囊肾病的显著的治疗性效果(例如，遏制肾脏重量增加的效果、改善肾功能的效果等)。即使当托伐普坦或其前药、和/或生长抑素衍生物的剂量低至各化合物单独使用时将没有作用的程度，托伐普坦或其前药和生长抑素衍生物的组合仍可提供针对多囊肾病的显著的治疗效果。
由此，本发明的组合药物可在降低副作用的同时保持药物效力，因此能够预期在保持多囊肾病患者的生活质量(QOL)的同时提供高的治疗效果。
具体实施方式
根据本发明的用于预防和/或治疗多囊肾病的药物的一个特征在于其包含托伐普坦或其前药、与生长抑素衍生物的组合。
1.托伐普坦及其前药
托伐普坦是式(1)所示的7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂的通用名。
如式(1)所示，托伐普坦含有与羟基键合的碳原子作为不对称碳原子。因此，托伐普坦具有基于所述不对称碳原子的一对对映异构体(R-和S-对映异构体)。术语“托伐普坦”被用于包括R对映异构体、S对映异构体、及两种异构体的任何比例的混合物。托伐普坦优选为R对映异构体、S对映异构体或外消旋化合物(R对映异构体和S对映异构体的等量混合物)；更优选为外消旋化合物。
托伐普坦可以为结晶、无定形的或两者的混合物。当晶体具有两种或更多种多晶型(polymorphism)时，托伐普坦包括所有多晶型。
托伐普坦可以是托伐普坦分子中一个或更多个原子被一个或更多个其同位素代替而成的。此类同位素包括氘(2H)、氚(3H)、13C、14N、18O等。
托伐普坦可以是例如无水物、溶剂合物(例如水合物、醇化物等)、盐或共晶的形式。
托伐普坦可以是前药。前药是出于提高的在水中的溶解度、提高的稳定性、提高的生物利用度等考虑通过对活性化合物(托伐普坦)进行修饰而获得的化合物。
前药的一个例子是通过对托伐普坦的羟基进行磷酸化而制造的化合物。其具体例子包括下式(1a)所示的苯并氮杂或其盐，其被公开于JP2009-521397A中，
其中，R是氢原子、任选具有保护性基团的羟基、任选具有保护性基团的巯基、或任选具有一个或两个保护性基团的氨基；Ra是氢原子或羟基-保护性基团；X是氧原子或硫原子。
在式(1a)中，对于R所示的“任选具有保护性基团的羟基、任选具有保护性基团的巯基、或任选具有一个或两个保护性基团的氨基”的“保护性基团”没有任何特别限制。保护性基团的典型例子包括低级烷基(例如C1-6烷基，例如甲基和乙基)、苯基-低级烷基(例如，苯基-C1-6烷基，例如苄基和苯乙基)、低级烷氧基羰基(例如，C1-6烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基)等。
式(1a)中Ra所示羟基保护性基团的例子是上文作为R中包括的“保护性基团”的例子列出的那些基团。
前药的其它例子包括通过对托伐普坦的羟基进行酰化而获得的化合物。其具体例子包括下式(1b)所示的苯并氮杂或其盐，其被公开于WO2009/001968(JP2010-531293A)中，
其中R1是如下所示的(1-1)至(1-7)的基团：
(1-1)-CO-(CH2)n-COR2；
(其中，n是1至4的整数，R2是(2-1)羟基；(2-2)任选被羟基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷氧基羰基氧基、环烷基氧基羰基氧基或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基取代的低级烷氧基；或(2-3)任选被羟基-低级烷基取代的氨基)；
(1-2)-CO-(CH2)m-NR3R4；
(其中，m是0至4的整数，R3是氢原子或低级烷基，R4是(4-1)氢原子；(4-2)任选被卤原子、低级烷基氨基、低级烷氧基羰基、或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基取代的低级烷基；或(4-3)任选被卤原子、低级烷酰基氧基或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基取代的低级烷氧基羰基，R3和R4可通过与R3及R4键合的氮原子一起、以直接或经由氮原子或氧原子的方式互相键合，从而形成5元或6元饱和杂环，杂环可任选被(4-4)低级烷基(所述低级烷基可任选被羟基-低级烷氧基取代)；(4-5)低级烷氧基羰基；(4-6)烷基羰基(所述烷基可任选被羰基或低级烷氧基羰基取代)；(4-7)芳基羰基；或(4-8)呋喃基羰基取代)；
(1-3)-CO-(CH2)p-O-CO-NR5R6；
(其中，p是1至4的整数，R5是低级烷基，R6是低级烷氧基羰基-低级烷基)；
(1-4)-CO-(CH2)q-X-R7；
(其中，q是1至4的整数，X是氧原子、硫原子或磺酰基，R7是羰基-低级烷基或低级烷氧基羰基-低级烷基)；
(1-5)-CO-R8；
(其中R8是(8-1)任选被卤原子、低级烷酰基氧基或苯基(所述苯基被二羟基磷酰基氧基(其中羟基任选被苄基取代)和低级烷基取代)取代的烷基，(8-2)被卤原子、低级烷酰基氧基或二羟基磷酰基氧基取代的低级烷氧基，(8-3)吡啶基，或(8-4)低级烷氧基苯基)；
(1-6)被选自低级烷硫基、二羟基磷酰基氧基和低级烷酰基氧基组成的组中的基团取代的低级烷基；和
(1-7)任选由一个或更多个保护性基团保护的氨基酸或肽残基。
在式(1b)中，除非另有指明，术语“低级”指“C1-6”。
低级烷酰基的例子包括直链或带支链的C2-6烷酰基，例如乙酰基、正丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、叔丁基羰基和正己酰基。
低级烷酰基氧基的例子包括直链或带支链的C2-6烷酰基氧基，例如乙酰基氧基、正丙酰基氧基、正丁酰基氧基、异丁酰基氧基、正戊酰基氧基、叔丁基羰基氧基和正己酰基氧基。
低级烷氧基羰基氧基的例子包括其中烷氧基为直链或带支链的C1-6烷氧基的烷氧基羰基，例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、正丙氧基羰基氧基、异丙氧基羰基氧基、正丁氧基羰基氧基、异丁氧基羰基氧基、叔丁氧基羰基氧基、仲丁氧基羰基氧基、正戊氧基羰基氧基、新戊氧基羰基氧基、正己氧基羰基氧基、异己氧基羰基氧基和3-甲基戊氧基羰基氧基。
环烷基氧基羰基氧基的例子包括其中环烷基为C3-8环烷基的环烷基氧基羰基氧基，例如，环丙基氧基羰基氧基、环丁基氧基羰基氧基、环戊基氧基羰基氧基、环己基氧基羰基氧基、环庚基氧基羰基氧基和环辛基氧基羰基氧基。
环烷基羰基的例子包括其中环烷基为C3-8环烷基的环烷基羰基，例如，环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基和环辛基羰基。
低级烷氧基的例子包括直链或带支链的C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基和3-甲基戊氧基。
羟基-低级烷基的例子包括具有1至3个羟基的直链或带支链的C1-6烷基，例如羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、2,3-二羟基丙基、4-羟基丁基、3,4-二羟基丁基、1,1-二甲基-2-羟基乙基、5-羟基戊基、6-羟基己基、3,3-二甲基-3-羟基丙基、2-甲基-3-羟基丙基、和2,3,4-三羟基丁基。
烷基的例子包括直链或带支链的C1-10烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基和3-甲基戊基。
低级烷基的例子包括直链或带支链的C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基和3-甲基戊基。
卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘。
低级烷基氨基的例子包括被一个或两个直链或带支链的C1-6烷基取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二正丁基氨基、二正戊基氨基、二正己基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-正丙基氨基、N-甲基-N-正丁基氨基和N-甲基-N-正己基氨基。
低级烷氧基羰基的例子包括其中烷氧基为直链或带支链的C1-6烷氧基的烷氧基羰基，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、正戊氧基羰基、新戊氧基羰基、正己氧基羰基、异己氧基羰基和3-甲基戊氧基羰基。
由R3和R4、以及R3及R4所键合的氮原子一起、以直接或经由氮原子或氧原子的方式互相键合而形成的5元或6元饱和杂环的例子包括吡咯烷、咪唑烷、哌嗪、哌啶和吗啉。
羟基-低级烷氧基的例子包括具有一个或两个羟基的羟基烷氧基，其中烷氧基为直链或带支链的C1-6烷氧基，例如，羟基甲氧基、2-羟基乙氧基、1-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、4-羟基丁氧基、5-羟基戊氧基、6-羟基己氧基、1,1-二甲基-2-羟基乙氧基和2-甲基-3-羟基丙氧基。
烷基羰基的例子包括其中烷基为直链或带支链的C1-20烷基的烷基羰基，例如，甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、仲丁基羰基、正戊基羰基、异戊基羰基、新戊基羰基、正己基羰基、异己基羰基、3-甲基戊基羰基、正庚基羰基、正辛基羰基、正壬基羰基、正癸基羰基、正十一烷基羰基、正十二烷基羰基、正十三烷基羰基、正十四烷基羰基、正十五烷基羰基、正十六烷基羰基、正十七烷基羰基、正十八烷基羰基、正十九烷基羰基、和正二十烷基羰基。
芳基羰基的例子包括苯基羰基和1-萘基羰基或2-萘基羰基。
呋喃基羰基的例子包括2-呋喃基羰基或3-呋喃基羰基。
低级烷氧基羰基-低级烷基的例子包括其中烷氧基为直链或带支链的C1-6烷氧基、且其中烷基为直链或带支链的C1-6烷基的烷氧基羰基烷基，例如，甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、1-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、3-乙氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基、5-异丙氧基羰基戊基、6-正丙氧基羰基己基、1,1-二甲基-2-正丁氧基羰基乙基、2-甲基-3-叔丁氧基羰基丙基、2-正戊氧基羰基乙基和正己氧基羰基甲基。
羧基-低级烷基的例子包括其中烷基为直链或带支链的C1-6烷基的羧基烷基，例如羧甲基、2-羧乙基、1-羧乙基、3-羧丙基、4-羧丁基、5-羧戊基、6-羧己基、1,1-二甲基-2-羧乙基、和2-甲基-3-羧丙基。
低级烷氧基苯基的例子包括其中烷氧基为直链或带支链的C1-6烷氧基的烷氧基苯基，例如甲氧基苯基、乙氧基苯基、正丙氧基苯基、异丙氧基苯基、正丁氧基苯基、异丁氧基苯基、叔丁氧基苯基、仲丁氧基苯基、正戊氧基苯基、异戊氧基苯基、新戊氧基苯基、正己氧基苯基、异己氧基苯基和3-甲基戊氧基苯基。
低级烷硫基的例子包括直链或带支链的C1-6烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基和正己硫基。
氨基酸或肽残基的例子包括：
氨基酸残基，例如，丙氨酰基、苯丙氨酰基、肌氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、脯氨酰基、N-乙基甘氨酰基、N-丙基甘氨酰基、N-异丙基甘氨酰基、N-丁基甘氨酰基、N-叔丁基甘氨酰基、N-戊基甘氨酰基、N-己基甘氨酰基、N,N-二乙基甘氨酰基、N,N-二丙基甘氨酰基、N,N-二丁基甘氨酰基、N,N-二戊基甘氨酰基、N,N-二己基甘氨酰基、N-甲基-N-乙基甘氨酰基、N-甲基-N-丙基甘氨酰基、N-甲基-N-丁基甘氨酰基、N-甲基-N-戊基甘氨酰基、和N-甲基-N-己基甘氨酰基；和
肽残基，例如，肌氨酰基-甘氨酰基、甘氨酰基-甘氨酰基、甘氨酰基-肌氨酰基、肌氨酰基-肌氨酰基、丙氨酰基-甘氨酰基、苯丙氨酰基-甘氨酰基、苯丙氨酰基-苯丙氨酰基、甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基、N-乙基甘氨酰基-甘氨酰基、N-丙基甘氨酰基-甘氨酰基、N,N-二甲基甘氨酰基-甘氨酰基、N,N-二乙基甘氨酰基-甘氨酰基、N-甲基-N-乙基甘氨酰基-甘氨酰基、肌氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基、N-乙基甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基和N,N-二甲基甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基。
用于氨基酸或肽的保护性基团的例子包括常用于保护氨基酸或肽的氨基的那些基团，例如叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、芴甲氧羰基和乙酰基。
在本申请文本中，托伐普坦的前药(特别是式(1a)的化合物和/或式(1b)的化合物)可与托伐普坦一起使用，或代替托伐普坦使用。在本发明中，托伐普坦是优选的。
2.生长抑素衍生物
术语“生长抑素衍生物”指：作为包含对于生长抑素的生理学活性来说必要的氨基酸序列(Phe-Trp-Lys-Thr)的化合物的生长抑素、或其盐。其具体例子包括生长抑素、奥曲肽、帕瑞肽、兰乐肽、伐普肽等。这些化合物可单独使用，或以两种或更多种的组合使用。奥曲肽是优选的。
奥曲肽指式(2)所示的环状多肽，其是(-)-D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰-N-[(1R,2R)-2-羟基-1-(羟甲基)丙基]-L-半胱酰胺环(2→7)二硫化物的通用名。
生长抑素衍生物可与可药用的酸形成盐。此类酸的例子包括：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸；和有机酸，例如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、富马酸、苹果酸和乳酸。生长抑素衍生物的盐优选为盐酸盐或乙酸盐，更优选为奥曲肽的二乙酸盐。其可以以商品名“Sandostatin”(Novartis Pharma K.K.的产品)商业获得。
3.药物制剂
根据本发明的用于预防和/或治疗多囊肾病的药物的一个特征在于其包含托伐普坦或其前药与生长抑素衍生物的组合。该组合优选为托伐普坦与生长抑素衍生物的组合。更优选为托伐普坦和奥曲肽的组合、托伐普坦和帕瑞肽的组合、托伐普坦和兰乐肽的组合、或托伐普坦和伐普肽的组合。进一步更优选为托伐普坦和奥曲肽的组合。上述组合适用于本发明的全部内容中。
本发明的药物可以是包含托伐普坦或其前药与生长抑素衍生物的单一药剂(混合物)的形式，或者可以是分别的药剂(联用药)的形式，所述药剂之一包含托伐普坦或其盐，另一包含生长抑素衍生物。所述药物优选为联用药(concomitant)。
此类联用药的一个例子为包含伐普坦或其前药的药物组合物(药物制剂)与包含生长抑素衍生物的药物组合物(药物制剂)的组合。
包含托伐普坦或其前药与生长抑素衍生物的组合的药物制剂可以是混合物或联用药，药物制剂的剂型可适宜地选自下述这些剂型。
药物制剂可通过下述方法制造：通过传统方法，使用常用的稀释剂和/或赋形剂(例如填料、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂)掺入托伐普坦或其前药、和/或生长抑素衍生物。
药物制剂的剂型可根据治疗目的适宜地选自多种剂型。此类剂型的典型例子包括片剂、丸剂、粉剂、液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、膏剂、注射剂(溶液、悬浮液、乳液等)等。
为形成片剂，可使用本领域中已知的多种载体。此类载体的例子包括：赋形剂，例如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土和结晶纤维素；粘结剂，例如水、乙醇、丙醇、单糖浆(simple syrup)、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、海带淀粉(laminaran powder)、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉和乳糖；崩解抑制剂，例如蔗糖、硬脂、可可脂和氢化油；吸收促进剂，例如季铵盐和月桂基硫酸钠；润湿剂，例如甘油和淀粉；吸附剂，例如淀粉、乳糖、高岭土、斑脱土和胶体硅；以及润滑剂，例如经纯化的滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末和聚乙二醇。
如果需要的话，可用通常的包衣材料对片剂进行包衣，以产生包衣片剂。此类包衣片剂的例子包括：糖衣片剂、明胶包衣片剂、肠溶性包衣片剂、膜包衣片剂、双层片剂和多层片剂。
为形成丸剂，可使用本领域中已知的多种载体。此类载体的例子包括：赋形剂，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土和滑石；粘结剂，例如阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉、明胶和乙醇；以及崩解剂，例如海带淀粉和琼脂。
为形成栓剂，可使用本领域中已知的多种载体。此类载体的例子包括：聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇酯、明胶和半合成甘油酯。
注射剂优选以经灭菌并且与血液等渗的溶液、乳液或悬浮液的形式使用。为使用托伐普坦或其前药、和/或生长抑素衍生物形成此类溶液、乳液和悬浮液，可使用本领域中已知的任何稀释剂。此类稀释剂的例子包括水、乳酸水溶液、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇(ethoxylated isostearyl alcohol)、聚氧基化异硬脂醇(polyoxylated isostearylalcohol)、和聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。在这种情况下，可向此类药物制剂中以足以使得该制剂等渗的量加入等渗剂，例如氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇或甘油。此外，如果需要的话，可以添加常用的pH调节剂、增溶剂、缓冲剂、舒缓剂(soothing agent)等、以及着色剂、防腐剂、香味剂、甜味剂、和/或其它药品。
本发明的药物制剂中托伐普坦或其前药、和/或生长抑素衍生物的量不被特别限定，只要为作为组合药物的治疗有效量即可，所述的量可从宽范围中适宜地选择。通常优选地，托伐普坦或其前药、和/或生长抑素衍生物以大约0.01～大约70wt.％的量被含有于药物制剂中。例如，当使用联用药作为组合药物时，包含托伐普坦或其前药的药物制剂典型地以0.01～70wt.％的量包含托伐普坦或其前药，包含生长抑素衍生物的药物制剂典型地以0.01～70wt.％的量包含生长抑素衍生物。
4.施用方法和剂量
本发明的药物制剂的施用方法(施用途径)不被特别限定。该制剂可通过适用于剂型、患者年龄及性别、疾病状态和其它条件的方法施用。例如，片剂、丸剂、液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂和胶囊剂可经口施用。根据需要，注射剂可单独静脉内施用，或可作为与通常的注射输液(例如葡萄糖溶液或氨基酸溶液)的混合物的形式静脉内施用，或可单独肌内、皮内、皮下或腹膜内施用。栓剂可直肠内施用。
本发明的组合药物的典型例子为联用药。此类联用药的一个例子为包含托伐普坦或其前药的药物组合物(药物制剂)与包含生长抑素衍生物的药物组合物(药物制剂)的组合。在该情况下，包含托伐普坦或其前药的药物制剂可以为，例如，经口施用的药物(经口制剂)、肌内施用的药物(持续释放型制剂)、或静脉内施用的药物(持续释放型制剂)；所述药物制剂优选为经口制剂。包含生长抑素衍生物的药物制剂可以为，例如，皮下施用的药物(皮下注射剂)、肌内施用的药物(持续释放型制剂)、或经口施用的药物(经口制剂)，其优选为皮下施用的药物。
联用药的组合的例子包括但不限于下述组合：包含托伐普坦或其前药的经口施用的药物与包含生长抑素衍生物的皮下施用的药物的组合，和包含托伐普坦或其前药的一种药物和包含生长抑素衍生物的另一种药物的、二者均为皮下施用的药物(皮下注射剂)的组合。
本发明的组合药物的剂量可根据剂量方案、患者年龄及性别、疾病严重程度和其它条件来适宜地选择。
包含托伐普坦或其前药的药物制剂的剂量方案通常为：以一次或更多次施用，使得托伐普坦或其前药以每天每kg(体重)大约0.001～300mg(优选0.001～100mg)的量施用的剂量方案。
即使托伐普坦或其前药以单独使用时没有作用的低剂量施用，其与生长抑素衍生物的组合仍可提供优异的对多囊肾病的治疗效果。当用于与生长抑素衍生物组合使用时，包含托伐普坦或其前药的药物制剂的剂量方案为：以一次或更多次施用，使得托伐普坦或其前药以每天每kg(体重)大约0.001～50mg(优选0.001～30mg)的量施用的剂量方案。
包含生长抑素衍生物的制剂的剂量方案通常为：以一次或更多次施用，使得生长抑素衍生物以每天每kg(体重)大约0.001～10mg(优选0.001～1mg)的量施用的剂量方案。
包含托伐普坦或其前药的药物制剂与包含生长抑素衍生物的药物制剂可以同时地、或者以在施用间存在间隔的方式施用给人(特别是患者)。
本发明包括托伐普坦或其前药与生长抑素衍生物的组合在制造用于预防和/或治疗多囊肾病的药物中的用途。
本发明包括用于预防和/或治疗多囊肾病的、托伐普坦或其前药和生长抑素衍生物的组合药物。
本发明包括用于治疗多囊肾病的方法，所述方法包括向多囊肾病患者施用托伐普坦或其前药与生长抑素衍生物的组合。优选剂型为使得托伐普坦经口施用、且生长抑素衍生物皮下或肌内施用的剂型。
本发明包括用于预防和/或治疗多囊肾病的试剂盒，所述试剂盒包含：包含托伐普坦或其前药的经口施用的药物、和包含生长抑素衍生物的可注射制剂(特别是皮下施用的药物或肌内施用的药物)。试剂盒的例子包括下述这样的试剂盒，其中包含：装有包含托伐普坦或其前药的经口施用的药物的容器，和装有包含生长抑素衍生物的皮下施用或肌内施用的药物的容器。
本文中公开的每篇专利和文献的全部记载和公开内容都通过引用并入本文。
实施例
以下，参照下述实施例来阐释本发明。但是，本发明不受这些实施例的限制，也不被限制为这些实施例。
实施例1
使用pcy小鼠(其为PKD模型动物)，评估了托伐普坦(其为血管加压素受体拮抗剂)和奥曲肽(其为生长抑素类似物)对多囊肾病的单独或组合效果。
上文所述的pcy小鼠是成年多囊肾病模型小鼠，遗传模式是常染色体隐性。在通过将pcy基因引入DBA/2小鼠而产生的DBA/2FG-pcy小鼠中，从第4周起肉眼观察到了囊肿，肾脏体积随着时间增大，直至第30周。已有报道称，较之野生型小鼠而言，pcy小鼠具有增高的肾cAMP水平，并且水通道蛋白-2(aquaporin-2)和血管加压素V2受体(V2R)的肾mRNA水平升高。关于其细节，参见非专利文献(NPL)1。
基于4周龄时的体重和通过MRI测量的肾脏体积，将pcy小鼠(雄性)分为下述4组(每组9只小鼠)。
(1)对照组；
(2)接受含有0.03％托伐普坦的饲料的组；
(3)接受奥曲肽(300μg/kg×2/day sc)的组；和
(4)接受含有0.03％托伐普坦的饲料和奥曲肽(300μg/kg×2/day sc)的组。
作为正常对照小鼠，使用DBA/2JJcl小鼠(5只小鼠)。向接受托伐普坦的组给予含有0.03％托伐普坦的MF饲料。向其它组(即，对照组和仅接受奥曲肽的组)给予不含托伐普坦的MF饲料。用生理盐水稀释Sandostatin皮下注射剂(100μg/ml)，以300μg/kg/10ml的量向接受奥曲肽的组皮下注射，一日两次(早晨和晚上)。
药物处理从5周龄开始，持续到15周龄。在14周龄时，使用代谢笼(metaboliccage)从每只小鼠收集尿液，进行19小时，对尿体积和尿白蛋白排泄进行测量。
在15周龄时，在异氟醚麻醉下处死DBA对照小鼠和pcy小鼠，以收集它们的血液、右肾和左肾。从获得的血液测量血浆参数，并测量右肾和左肾的重量。
表1显示了尸检期间的肾重量(％体重)。较之正常DBA小鼠而言，在15周龄时，在pcy对照小鼠中观察到了明显的肾脏肥大和囊肿。肾脏重量增加至5.2倍。较之pcy对照而言，单独施用托伐普坦或奥曲肽时，接受含有0.03％托伐普坦饲料的组和皮下接受奥曲肽的组均未展示出显著的肾脏重量遏制效果。与之相对地，较之pcy对照而言，在接受托伐普坦和奥曲肽两者的组中观察到了显著的肾脏重量遏制效果(p<0.01)。较之仅单独接受托伐普坦或奥曲肽的组而言，接受托伐普坦和奥曲肽两者的组展示出显著更高的肾脏重量遏制效果(p<0.05)。
表1
(15周龄)pcy小鼠的肾脏重量
(体重校正：％)
每个值表示平均值±SEM。
为与对照组进行比较，使用了Dunnett’s检验(双侧)。
为将接受托伐普坦和奥曲肽中任一的组与接受托伐普坦和奥曲肽两者的组进行比较，使用了封闭检验过程(closed testing procedure)。
“NS”表示不显著。
上述结果显示，托伐普坦和奥曲肽的组合能协同性地遏制多囊肾增大并且改善肾功能。

Claims (9)

1.用于预防和/或治疗多囊肾病的药物，所述药物包含下述组合：
托伐普坦、和
奥曲肽或其盐
的组合。
2.根据权利要求1所述的用于预防和/或治疗多囊肾病的药物，所述药物包含低剂量的托伐普坦，所述低剂量的托伐普坦在单独使用时没有作用。
3.根据权利要求1或2所述的用于预防和/或治疗多囊肾病的药物，所述药物为包含托伐普坦的经口施用的药物和包含奥曲肽或其盐的可注射制剂的组合。
4.根据权利要求3所述的用于预防和/或治疗多囊肾病的药物，其中所述包含奥曲肽或其盐的可注射制剂是皮下施用的药物。
5.根据权利要求3所述的用于预防和/或治疗多囊肾病的药物，其中所述包含奥曲肽或其盐的可注射制剂是肌内施用的药物。
6.托伐普坦与奥曲肽或其盐的组合在制造用于预防和/或治疗多囊肾病的药物中的用途。
7.一种药物，包含托伐普坦与奥曲肽或其盐的组合，用于预防和/或治疗多囊肾病。
8.根据权利要求6所述的用途，其中所述托伐普坦被经口施用至多囊肾病患者，所述奥曲肽或其盐被皮下或肌内施用至多囊肾病患者。
9.用于预防和/或治疗多囊肾病的试剂盒，所述试剂盒包含：
包含托伐普坦的经口施用的药物、和
包含奥曲肽或其盐的可注射制剂。
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