CN104203875A - 使用流反应器进行不对称环氧化的方法 - Google Patents

Abstract

本发明的实施方式涉及烯烃醇类的不对称环氧化，其是采用手性醇螯合化的钛催化剂和有机过氧化物，在可以包括多个微反应器模块的微反应器流反应器系统中进行的。分子筛可用于去除反应物进料溶液中任意外来水并确保无水反应。使用微反应器流反应器实现了在提升的温度(至少20℃、30℃或者甚至50℃)进行环氧化反应，这显著地加速了反应，而不会导致对映异构体选择性的大量下降。从而可以以短反应时间进行反应，导致高产量。

Description

使用流反应器进行不对称环氧化的方法

背景

本申请根据35U.S.C.§119，要求2011年11月17日提交的美国临时申请系列第61/561,023号的优先权，本文以该申请为基础并将其全文通过引用结合于此。

领域

本发明一般地涉及采用流反应器进行不对称环氧化的设备、系统和方法。

技术背景

环氧化物对于药物和精细化学品工业(例如化妆品和聚合物工业)中使用的许多化合物的合成是非常重要的反应中间体。对映异构体过量的手性环氧化物是特别有价值的，因为它们提供了得到许多其他手性化合物的途径，所述手性化合物例如但不限于，手性醇类、二醇类、氨基醇类、聚醚类，这是由于环氧化物倾向于参与开环反应。制备手性环氧化物的一种可靠方式是通过烯烃类的不对称环氧化。已经建立的用于烯烃类的不对称环氧化的方法包括以下这些：酒石酸钛催化的烯丙醇类的环氧化，沙林锰(manganese-salen)催化的烯烃类的环氧化以及源自果糖的酮催化的烯烃类的臭氧氧化。

虽然可以通过烯丙醇类的不对称环氧化来制备手性缩水甘油衍生物，但是以有用的规模来进行此类反应会是有挑战性的。反应通常在多阶段中进行，包括催化剂的原位形成，之后是反应物的受控加成。水的存在以及反应温度的变化会导致催化剂分解和损失选择性。反应通常在低温下进行，通常为-50℃至10℃之间，这取决于涉及的步骤，并且持续延长的时间段，通常总计数小时。由于这些因素，与手性环氧化物的合成相关的成本会是昂贵的。存在对于更有效地制备手性环氧化物的方法的需求。

概述

微反应器(加工通道范围为数微米至数毫米的微流体装置)，已经被设计和用于进行许多化学转化。与微反应器相关的极高的表面积与体积比、高热转移和降低的加工体积，使得它们特别适合“工艺强化”。微反应器能被用于组件流系统，这使得传质和传热最大化，并且通过装备尺寸、能耗和废物产生的下降同时增加生产容量，因而导致化合物制备的重大改进。微反应器还非常适合化合物的连续制备，这会导致相对于常规批料合成的较高产量和较低生产成本。微反应器技术可用于建立“强化”工艺，用于进行烯丙醇类的不对称环氧化。

本发明的实施方式涉及烯烃醇类的不对称环氧化，其采用手性醇螯合化的金属催化剂和有机过氧化物，其是在流系统中进行的，所述流系统优选由多个微反应器模块构成，所述烯烃醇类的不对称环氧化原位产生催化剂，之后环氧化，然后猝灭，氧化步骤(任选地，所有三个步骤：催化剂产生、氧化和猝灭)的温度至少为20℃，至少为30℃或者至少为50℃，同时对映异构体选择性至少为85％，或者至少为88％或90％，并且环氧化物产率至少为82％，优选至少为90％，更优选甚至至少为94％，优选地，环氧化时间为小于或等于4分钟，优选小于或等于2分钟，或者甚至小于或等于1分钟。手性醇优选是(+)-L-酒石酸二乙酯((+)-DET)。金属催化剂优选是来自醇盐前体的钛(氧化物)，优选地，Ti(OiPr)₄((四)异丙醇钛)作为前体，但是通常可以是来自合适的醇盐前体的元素周期表中原子数为22-74的第4b至6b族的金属，特别是原子数为22-73的第4b至5b族的那些金属。除了优选的钛之外，特别感兴趣的金属包括钽、锆、铪、铌，钒和钼。用惰性有机溶剂运载反应物。卤代烃类，例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳是优选的，目前来说，相信二氯甲烷是最优选的。应该在不存在水的条件下进行反应。优选使用分子筛的直列式填充床来去除反应物进料溶液中任意外来水并确保无水反应。

使用具有良好热控制和较快速传热和传质的热控微反应器流系统实现了在提升的温度下进行环氧化反应，这显著地加速了反应，而不会导致对映异构体选择性的过于明显的下降。从而可实现的短暂停留时间导致高产出。使用较高的温度还消除了使用低温条件的需求，降低了成本。

优选地，本发明所揭示的方法的步骤是在串联流体连接的多个流模块中进行的。优选地，每个主要步骤(催化剂的产生、环氧化、猝灭)采用一个(或多个)模块。采用多个微反应器模块使得反应在连续流条件下进行，通过使得各个步骤分别在非常适合各个步骤的一个(或多个)模块中进行，实现了三个反应步骤的方便优化。相对于竞争的批料技术，使用该具有可实现的所得性能的连续流系统，降低了劳动力成本，最小化加工体积和安全考虑，并且允许连续制备化合物。通过微流式流反应器中提供的严格热控制和工艺控制，可以采用比常规可实现的更高的温度来进行环氧化，而不会过于严重地降低对映异构体选择性。高温实现了环氧化物在短反应时间内的高产率，提高了生产速率。使用流系统还提供了通过简单地“增设”系统的数量来方便地增加生产规模的可能性。在维持所揭示的方法的产率优势的足够相似的流体动力学和热动力学条件下，采用康宁公司(Corning)的先进流反应器模块，通过G1、G2、G3和G4模块，实现了产量从本文实验所使用的低流模块的潜在规模提升至300倍或更大，而无需反应器的(外部)并行化。

在以下的详细描述中给出了本发明的其他特征和优点，其中的部分特征和优点对本领域的技术人员而言，根据所作描述就容易看出，或者通过实施包括以下详细描述、权利要求书以及附图在内的本文所述的各种实施方式而被认识。

应理解，前面的一般性描述和以下的详细描述都仅仅是示例性的，用来提供理解权利要求的性质和特性的总体评述或框架。所附附图提供了对本发明的进一步理解，附图被结合在本说明书中并构成说明书的一部分。附图说明了本发明的实施方式，并与说明书一起用来解释本发明的各个实施方式的原理和操作。

附图简要说明

如下附图中的组件是用于强调本发明的一般原理，而不一定按比例绘制。图中所示的实施方式的性质是说明性和示例性的，不是用来限定由权利要求书定义的主题。结合以下附图，阅读本发明，便可以理解以下本发明的说明性实施方式的详细描述；在图中，相同的结构用相同的编号表示：

图1示意性地描述了根据本发明所述和所示的一个或多个实施方式，用于进行不对称环氧化的流系统；

图2是根据本发明所述和所示的一个或多个实施方式，在不同温度下的不对称环氧化反应的动力学曲线图；

图3A所述是根据本发明所述和所示的一个或多个实施方式，反应温度对于对映异构体选择性的影响；以及

图3B所述是图3A的关于根据本发明所述和所示的一个或多个实施方式，反应温度对于对映异构体选择性的影响的放大图。

发明详述

本发明的一些方面涉及在包括多个微反应器板的流系统中进行的不对称环氧化。根据各个实施方式，本文所述的不对称环氧化流系统以及采用该不对称环氧化流系统的相关方法，建立了一种用于进行环氧化物的不对称环氧化的强化工艺。下面具体参考附图和进行的实验来进一步详细描述包括多个微反应器板的不对称环氧化流系统。

图1示意性地显示了流系统10，所述流系统10用于进行肉桂醇的不对称环氧化的实验性反应。优选地，通过将反应物溶解在惰性有机溶剂中，来制备进料溶液。二氯甲烷是目前优选的并用于实验的，其用量足以提供所需浓度的溶液，如图1所示。以合适的流速将进料溶液泵送到流系统10中，所述合适的流速由下表1中的多个实验给出。通过热交换流来控制流系统10的温度，通过循环加热器/冷却器浴(未示出)来对所述热交换流进行循环和调节。三个不同阶段中进行的反应分别在三个模块12a、12b和12c中的一个进行，这三个模块串联流体连接(图中从左到右)。在第一个模块12a中产生催化剂，在第二个模块12b中进行环氧化，并在第三个模块12c中发生过量过氧化物的猝灭。

图2显示了当反应在各种温度和反应/停留时间下进行时，测得的所需产物3-苯基-缩水甘油的百分比产率(y轴)。四个实验温度对应四条曲线，即从最低到最高的曲线为10℃、20℃、30℃和50℃。x轴是总环氧化反应时间(对应于反应物在模块12b中的停留时间)，单位为分钟，反应是采用如图1的流系统进行的。

表1显示了如图2所示的在不同温度和溶液流速的反应/停留时间的过程中，采用如图1的流系统所进行的实验的详细数据以及对应的环氧化物产率百分比，其中双划线框表明优选范围内的性能。

图3A显示y轴上的产物3-苯基-缩水甘油的对映异构体过量的百分比值，其是当环氧化反应在各种温度下进行的时候获得的，x轴上的单位是摄氏度，反应也是采用如图1的流系统进行的。温度值表示流系统的所有三个模块12a、12b和12c的温度，因为它们都是串联在一个热交换回路(图1中未示出)中的。

图3B显示图3A的数据，但是其对y轴进行了放大。

表1

通常认为不对称环氧化对于温度是相当敏感的，但是如图3清楚地显示，在温度受控的微流式流反应器环境中，在提升的温度下进行反应仅导致对映异构体选择性的少量损失。对于在-20℃进行的反应，选择性最高，为96％，但是当在50℃进行反应时，选择性仅仅略微下降到87％。该选择性的较轻微损失能够被20℃、30℃，特别是50℃下的反应速率的急剧增加以及随之而来的可实现的产量的增加所补偿。

从表1和图3A的数据可以看出，采用如图1的流系统，当在50℃操作并且停留时间为30秒(94％)时的产量(单位为产生的环氧化物对映异构体的量)为2.5g/小时或者61g/天，容易地实现了50g/天的目标。如果将系统扩大至包括总计9个微反应器模块(3组并联，每组中3个串联)，则系统的产量将是三倍，7.6g/小时。在该情况下，每种反应物流的流速约为0.9mL/分钟。可以通过采用康宁G1流反应器来实现产量的进一步增加。通过G1(其平均体积为8mL)，三个模块串联的单个反应器能够生产超过1kg/天。如果采用总计9个模块(3组并联，每组中3个串联)，则环氧化物对映异构体的生产速率可以是135g/小时或者3.2kg/天。

应当指出，本文所用的诸如“通常”或“优选”之类的术语不是用来限制本发明的范围，也不表示某些特征对本发明要求保护的结构或者功能来说是重要的、关键的、或者甚至是必不可少的。相反地，这些术语仅仅用来表示可以或者不可以用于本发明的特定实施方式的替代的或附加的特征。

出于描述和限定本发明的目的，应当指出，词语“约为”和“约”在本文中用来表示可归属于任何定量比较、数值、测量或其他表达的固有不确定程度。

Claims (15)

1.一种对烯烃醇类进行不对称环氧化的方法，所述方法包括以下步骤：

提供具有热控制的流反应器，所述流反应器具有亚毫米至数毫米规格的截面的通道；

在所述流反应器中产生手性醇螯合的过渡金属催化剂，并在所述流反应器中，将所述手性醇螯合的过渡金属催化剂与烯烃醇混合，形成含有手性醇螯合的过渡金属催化剂和烯烃醇的第一混合物；

通过将化学计量过量的有机过氧化氢流入流反应器中，并将所述有机过氧化氢与所述第一混合物混合，来对烯烃醇进行环氧化，形成第二混合物，所述第二混合物包含手性醇螯合的过渡金属催化剂、部分或完全环氧化的烯烃醇以及剩余的有机过氧化氢；以及

通过将还原剂流入流反应器并将还原剂与第二混合物混合，来猝灭第二混合物，

其中，环氧化步骤是在温度至少为20℃的流反应器的温度受控的部分内进行的，并且时间小于或等于4分钟，环氧化物产率至少为82％，并且对映异构体选择性至少为85％。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，提供流反应器的步骤包括提供至少三个串联流体连接的流反应器模块，其中，至少三个模块中的第一组的一个或多个流反应器模块用于产生步骤，至少三个模块中的第二组的一个或多个流反应器模块用于环氧化步骤，并且至少三个模块中的第三组的一个或多个流反应器模块用于猝灭步骤。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，环氧化步骤是在温度至少为30℃的流反应器的温度受控的部分中进行的。

4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，环氧化步骤是在温度至少为50℃的流反应器的温度受控的部分中进行的。

5.如权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述环氧化步骤进行的时间小于或等于2分钟。

6.如权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述环氧化步骤进行的时间小于或等于1分钟。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，所述产生步骤包括产生金属催化剂，其中，所述金属是钽、锆、铪、铌、钒、钼和钛中的一种或多种。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述产生步骤包括产生金属催化剂，其中所述金属是钛。

9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，通过流入化学计量过量的有机过氧化氢进行环氧化的步骤包括流入异丙基苯过氧化氢。

10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述产生、环氧化和猝灭的步骤分别包括流入惰性有机溶剂中的反应物。

11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述流入惰性有机溶剂中的反应物包括流入二氯甲烷中的反应物。

12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，所述方法还包括以下步骤：采用分子筛材料去除进入流反应器的一种或多种反应物流中的水。

13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其特征在于，所述在所述流反应器中产生手性醇螯合的过渡金属催化剂的步骤包括将过渡金属催化剂前体与(+)-L-酒石酸二乙酯混合。

14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其特征在于，对于该方法，每个串联连接的流反应器每天的所需的环氧化物的所需的对映异构体的生产速率至少为50g。

15.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其特征在于，对于该方法，每个串联连接的流反应器每天的所需的环氧化物的所需的对映异构体的生产速率至少为1,000g。