CN104138355A - 一种磷酸奥司他韦干混悬剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种磷酸奥司他韦干混悬剂，包括磷酸奥司他韦、不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂和其他药学上可接受的辅料，其中所述的填充剂选自麦芽糖醇、木糖醇或甘露醇的一种或者多种，或者选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或者多种和山梨醇的组合物，所述山梨醇在整个组合物中的含量是X，其中0％<X≤75％。同时提供了制备所述磷酸奥司他韦干混悬剂的制备方法，优选的制备方法是分步湿法制备方法。本发明提供的磷酸奥司他韦干混悬剂稳定性好，成本低，制备工艺简便，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，更具体的，涉及磷酸奥司他韦干混悬剂及其制备方法。
背景技术
磷酸奥司他韦，化学名为(-)-(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)环己-1-羧酸乙酯磷酸盐。化学结构式如下：
由瑞士罗氏公司研发推出，磷酸奥司他韦具有很强的抑制神经氨酸酶的活性，对A、B型流感病毒均有效，其性质和制备方法等信息公开于WO 1998007685 A1和WO 1996026933 A1中。
磷酸奥司他韦目前上市的剂型有颗粒剂、胶囊剂、和干混悬剂等。颗粒剂或干混悬剂适合于临用前配制成液体制剂，便于老人、小孩以及不适合吞咽人群服用。通常在打开颗粒剂或干混悬剂包装至使用完成期间，需要保存在特定的条件，容易受到保存湿度、温度、光照等条件的影响。在使用期间药物稳定性将影响药物的安全性，因此保证药物在使用期间的稳定性是非常必要的。
磷酸奥司他韦容易和组合物中的还原型糖醇发生反应，为了克服这一技术问题现有技术CN 101389323 A，为了达到稳定组合物的目的，要求所加入的赋形剂选自在25℃、相对湿度70％下平衡水分含量为1重量％的糖和糖醇的一种以上，该糖和糖醇中所含作为杂质的葡萄糖和甘露糖的含量相对于该糖和糖醇分别为0.01重量％以下，需要对加入的糖醇提出很高的质量要求，因此对辅料的控制标准很高，不容易控制或达到，另外成本也会因辅料的质量要求苛刻而变得更高，因此不适合工业化生产、节约成本。
发明内容
发明概述
本发明人发现单独使用山梨醇作为填充剂会使得磷酸奥司他韦干混悬剂很不稳定，主要是由于山梨醇中的还原糖容易与磷酸奥司他韦反应产生杂质。为了解决这一问题，意外地，本发明发现在组合物中使用不易与磷酸奥司他韦反应的一种糖醇或多种糖醇混合物(如甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇等)，在不需要对各种添加糖醇的还原糖水平提出苛刻要求的前提下，既可以使得磷酸奥司他韦干混悬剂变得稳定,同时使得制备时更加容易成粒。
使用特定的一种糖醇或多种糖醇混合物后，干混悬剂变得稳定，其原因是不易与磷酸奥司他韦反应的一种糖醇或多种糖醇混合物中的还原糖与山梨醇中的还原糖相比，不易与磷酸奥司他韦反应。
因此，解决磷酸奥司他韦干混悬剂稳定性的问题的同时，提供了一种经济的、简便的、适宜工业化生产的磷酸奥司他韦干混悬剂。
本发明第一方面提供了一种磷酸奥司他韦干混悬剂，包括磷酸奥司他韦、不易与磷酸奥司他韦反应的一种糖醇或多种糖醇混合物和其他药学上可接受的辅料。
本发明第二方面提供制备所述磷酸奥司他韦干混悬剂的方法。
术语定义
本发明所述的“％”是指质量百分比。
本发明所述的“v/v”是指体积比，即所述组分的体积在总体积中的百分含量。
发明详述
本发明第一方面提供的一种磷酸奥司他韦干混悬剂，包括磷酸奥司他韦、不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂和其他药学上可接受的辅料。
本发明提供的磷酸奥司他韦干混悬剂可以是分别通过粉末制剂混合制备方法、湿法直接制备方法或湿法分步制备的方法制备而得，所得干混悬剂由含有磷酸奥司他韦的含药颗粒组成，其中所选的不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂可以选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或者多种和山梨醇的组合物，所述山梨醇在整个组合物中的含量是X，其中0％<X≤75％，优选甘露醇-山梨醇的混合物，其中山梨醇在甘露醇-山梨醇的混合物中的含量是X，其中0％<X≤75％；更优选甘露醇-山梨醇的混合物，其中山梨醇在甘露醇-山梨醇的混合物中的含量是X，其中0％<X≤40％。采用所述填充剂可以获得稳定性很好的磷酸奥司他韦干混悬剂。
本发明提供的磷酸奥司他韦干混悬剂可以是通过湿法分步制备的方法制备而得，所得干混悬剂由含有磷酸奥司他韦的含药颗粒和不含磷酸奥司他韦的辅料颗粒组成，其中所选的不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂选自麦芽糖醇、木糖醇或甘露醇的一种或者多种，或者选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或者多种和山梨醇的组合物，所述山梨醇在整个组合物中的含量是X，其中0％<X≤75％，更优选甘露醇-山梨醇的混合物，其中山梨醇在甘露醇-山梨醇的混合物中的含量是X，其中0％<X≤40％。采用所述制备方法和选用所述不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂制备磷酸奥司他韦干混悬剂，可获得稳定性很好的磷酸奥司他韦干混悬剂。
所述干混悬剂中磷酸奥司他韦的在整个干混悬剂中的含量可以是约1.0％～10.0％，优选约1.0％～7.0％，更加优选约3.0％～5.0％。
所述的不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂在干混悬剂中的含量总和可以是约80.0％～95.0％，优选约85.0％～90.0％。
所述其他药学可接受的辅料可以选自助悬剂、pH调节剂、防腐剂和着色剂中的一种或多种。
所述的助悬剂可以选自黄原胶、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮-K30、明胶、羧甲基淀粉钠和羟丙甲纤维素，优选黄原胶。助悬剂在干混悬剂中的含量可以是约0.01％～5.0％，优选约0.01％～2.0％。
所述的pH调节剂可以选自柠檬酸及其水合物与其药学可接受的盐的混合物(如柠檬酸和柠檬酸钠的混合物、一水合柠檬酸和柠檬酸钠的混合)、柠檬酸二氢碱金属盐(如钠盐、钾盐)、乳酸钠、琥珀酸钠，优选柠檬酸二氢钠或一水合柠檬酸与柠檬酸钠的混合物。pH调节剂在干混悬剂中的含量可以是约0.01％～5.0％，优选约0.5％～3.5％。
所述的防腐剂可以选自山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙、苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯中的一种或多种，优选苯甲酸钠。防腐剂在干混悬剂中的含量可以是约0.01％～3.0％，优选约0.01％～1.0％。
所述的着色剂选自二氧化钛，在干混悬剂中的含量可以是约0.1％～2.5％，优选约0.1％～2.0％。
在一些实施例中，所述磷酸奥司他韦干混悬剂包括磷酸奥司他韦、不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂和其他药学上可接受的辅料，其中所述的填充剂选自选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或者多种和山梨醇的组合，所述山梨醇在整个糖醇组合混合物中的含量是X，其中0％<X≤75％。在一些实施例中，所述的填充剂优选麦芽糖醇或甘露醇，优选甘露醇-山梨醇的混合物，其中山梨醇在甘露醇-山梨醇的混合物中的含量是X，其中0％<X≤75％；更优选甘露醇-山梨醇的混合物，其中山梨醇在甘露醇-山梨醇的混合物中的含量是X，其中0％<X≤40％。
在一些实施例中，本发明所提供的磷酸奥司他韦干混悬剂由包括含有磷酸奥司他韦及适当辅料的含药颗粒和不含有磷酸奥司他韦的辅料颗粒组成，其中所述的含药颗粒包括磷酸奥司他韦、不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂、着色剂和助悬剂的一种或多种；不含磷酸奥司他韦的辅料颗粒包括不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂、助悬剂、pH调节剂和防腐剂的一种或多种。其中所述的不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂、着色剂、助悬剂、助悬剂、pH调节剂和防腐剂的选择和含量如前述。可选地，其中所述的不含磷酸奥司他韦的辅料颗粒还包括甜味剂。可选地，所述由含有磷酸奥司他韦及适当辅料的含药颗粒和不含有磷酸奥司他韦的辅料颗粒组成的磷酸奥司他韦干混悬剂还包括矫味剂。
所述甜味剂可以选自糖精、甘草酸、甘草酸二钾、甜叶菊提取物、糖精钠、糖精钠二水合物、阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜蜜素中的一种或几种，优选三氯蔗糖、甘草酸、糖精钠、糖精钠二水合物或甘草酸二钾。甜味剂在干混悬剂中的含量可以是约0.01％～5.0％，优选地约0.1％～2.5％。
所述矫味剂可以选自玉米麦芽糊精、其他香料物质(如水蜜桃香精、苹果香精、菠萝香精和香蕉香精等)，优选水蜜桃香精。矫味剂在干混悬剂中的含量可以是约0.1％～5.0％，优选约0.1％～1.0％。
在一些实施例中，所述磷酸奥司他韦干混悬剂包括磷酸奥司他韦约3.0％～5.0％、不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂约80.0％～95.0％、助悬剂约0.01％～5.0％、约0.01％～5.0％的pH调节剂约0.01％～5.0％、防腐剂约0.01％～3.0％和着色剂约0.1％～2.5％。
在一些实施例中，所述磷酸奥司他韦干混悬剂包括磷酸奥司他韦约3.0％～5.0％、甘露醇-山梨醇的混合物约80.0％～95.0％、黄原胶约0.01％～5.0％、柠檬酸钠约0.01％～3.5％、一水合柠檬酸约0.01％～1.5％、苯甲酸钠约0.01％～3.0％和二氧化钛约0.01％～2.5％，其中山梨醇在甘露醇-山梨醇的混合物中的含量是X，其中0％<X≤75％。
在一些实施例中，所述磷酸奥司他韦干混悬剂包括含药颗粒和辅料颗粒，其中含药颗粒包括磷酸奥司他韦约3.0％～5.0％、不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂约35.0％～50.0％、助悬剂约0.01％～2.5％和着色剂约0.1％～2.5％；其中辅料颗粒包括不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂约35.0％～50.0％、助悬剂约0.01％～2.5％、pH调节剂约0.01％～5.0％和防腐剂约0.01％～3.0％。可选地，所述磷酸奥司他韦干混悬剂可以进一步含有矫味剂，所述矫味剂在干混悬剂中的含量是约0.1％～5.0％，在一些实施例中所述矫味剂在干混悬剂中的含量是约0.1％～1.0％。
在一些实施例中，所述磷酸奥司他韦干混悬剂包括含药颗粒、辅料颗粒和矫味剂，其中含药颗粒包括磷酸奥司他韦约3.0％～5.0％、麦芽糖醇约35.0％～50.0％、黄原胶约0.01％～1.0％和二氧化钛约0.1％～2.0％；其中辅料颗粒包括麦芽糖醇约35.0％～50.0％、黄原胶约0.01％～1.0％、柠檬酸钠约0.5％～2.5％、一水合柠檬酸约0.1％～1.0％、苯甲酸钠约0.01％～1.0％和糖精钠二水合物约0.1％～2.5％；其中矫味剂在干混悬剂中的含量是约0.1％～1.0％，矫味剂是苹果香精。
在一些实施例中，所述磷酸奥司他韦干混悬剂包括含药颗粒、辅料颗粒和矫味剂，其中含药颗粒包括磷酸奥司他韦约3.0％～5.0％、甘露醇约35.0％～50.0％、黄原胶约0.01％～1.0％和二氧化钛约0.1％～2.0％；其中辅料颗粒包括甘露醇约35.0％～50.0％、黄原胶约0.01％～1.0％、柠檬酸钠约0.5％～2.5％、一水合柠檬酸约0.1％～1.0％、苯甲酸钠约0.01％～1.0％和糖精钠二水合物约0.1％～2.5％；其中矫味剂在干混悬剂中的含量是约0.1％～1.0％，矫味剂是香蕉香精。
在一些实施例中，所述磷酸奥司他韦干混悬剂包括含药颗粒、辅料颗粒和矫味剂，其中含药颗粒包括磷酸奥司他韦约3.0％～5.0％、甘露醇-山梨醇混合物约35.0％～50.0％、黄原胶约0.01％～1.0％和二氧化钛约0.1％～2.0％，其中山梨醇在甘露醇-山梨醇的混合物中的含量是X，其中0％<X≤75％；其中辅料颗粒包括甘露醇-山梨醇混合物约35.0％～50.0％、黄原胶约0.01％～1.0％、柠檬酸钠约0.5％～2.5％、一水合柠檬酸约0.1％～1.0％、苯甲酸钠约0.01％～1.0％和糖精钠二水合物约0.1％～2.5％，其中山梨醇在甘露醇-山梨醇的混合物中的含量是X，其中0％<X≤75％；其中矫味剂在干混悬剂中的含量是约0.1％～1.0％，矫味剂是水蜜桃香精。
本发明提供的奥司他韦干混悬剂通过采用选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或者多种和山梨醇的组合填充剂即可以对整个干混悬剂起到很好的稳定效果，或者还可以采用仅仅选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或者多种，可选地进一步和山梨醇的组合，并采用分开制粒的方法，使用药物与糖醇中的还原糖，以及其它辅料，如苯甲酸钠、糖精钠等，相互隔开，接触的机率更低，产生的杂质更少。本发明提供的磷酸奥司他韦干混悬剂，在保存过程中磷酸奥司他韦干混悬剂的杂质很稳定，确保了用药的安全性。
本发明第二方面提供制备所述磷酸奥司他韦干混悬剂的方法。制备所述磷酸奥司他韦的方法可以是粉末制剂混合制备方法、湿法直接制备方法和湿法分步制备的方法。优选湿法分步制备法。
所述粉末制剂混合制备方法是将磷酸奥司他韦、辅料按处方量过筛网，混合均匀，封装。
所述湿法直接制备方法是指将采用常规湿法制粒方法，将磷酸奥司他韦、辅料按处方量直接一次混合均匀，过筛网，然后加入20％-60％乙醇水溶液进行制粒，湿颗粒过筛网，烘箱干燥，干燥结束后采用筛网过筛，封装。
所述湿法分步制备的方法是指按湿法制粒的方法按以下步骤完成干混悬剂制备：
1)制备含有磷酸奥司他韦及适当辅料的含药颗粒；
2)制备不含有磷酸奥司他韦的辅料颗粒；
3)将上述制得的含药颗粒和辅料颗粒混合均匀。
所述1)步骤包括：
a)将磷酸奥司他韦及适当辅料在制粒机中预混合均匀；
b)加入适量的20％-60％乙醇溶液，制粒；
c)过筛网整粒，并在流化床上干燥，最后过筛网整粒。
所述1)步骤所述的辅料包括不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂、助悬剂和着色剂。
在一些实施例中，磷酸奥司他韦加入量在整个干混悬剂是约3.0％～5.0％；不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂加入量在整个干混悬剂是约35％～50％；助悬剂加入量在整个干混悬剂是约0.01％～2.5％；着色剂加入量在整个干混悬剂是约0.1％～2.5％。
在一些实施例中，磷酸奥司他韦加入量在整个干混悬剂是约3.0％～5.0％；不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂加入量在整个干混悬剂是约35％～50％；助悬剂加入量在整个干混悬剂是约0.01％～1.0％；着色剂加入量在整个干混悬剂是约0.1％～2.0％。
在一些实施例中，不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂是麦芽糖醇、木糖醇或甘露醇。
在一些实施例中，不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂是选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或几种和山梨醇的任意组合，其中当多种糖醇混合物中含有山梨醇时，山梨醇在整个糖醇混合物中的含量是X，其中0％<X≤75％。
在一些实施例中，助悬剂是黄原胶，着色剂是二氧化钛。
所述2)步骤包括：
a)将适当辅料在制粒机中预混合均匀；
b)加入适量的20％-60％乙醇溶液，制粒；
c)过筛网整粒，并在流化床上干燥，最后过筛网整粒。
所述2)步骤所述辅料包括不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂、助悬剂、pH调节剂和防腐剂。
在一些实施例中，不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂加入量在整个干混悬剂是约35％～50％；助悬剂加入量在整个干混悬剂是约0.01％～2.5％；pH调节剂加入量在整个干混悬剂是约0.01％～5.0％；防腐剂加入量在整个干混悬剂是约0.01％～2.0％。
在一些实施例中，不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂加入量在整个干混悬剂是约35％～50％；助悬剂加入量在整个干混悬剂是约0.01％～1.0％；pH调节剂加入量在整个干混悬剂是约0.5％～3.5％；防腐剂加入量在整个干混悬剂是约0.01％～1.0％。
在一些实施例中，不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂是麦芽糖醇、木糖醇或甘露醇。
在一些实施例中，不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂是选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇和山梨醇中的两种以上糖醇的任意组合，其中当多种糖醇混合物中含有山梨醇时，山梨醇在整个糖醇混合物中的含量是X，其中0％<X≤75％。
在一些实施例中，助悬剂是黄原胶，pH调节剂是柠檬酸钠和一水合柠檬酸的组合物，防腐剂是苯甲酸钠。
在一些实施例中还加入了甜味剂，甜味剂加入量在整个干混悬剂是约0.01％～5.0％；在一些实施例中甜味剂加入量在整个干混悬剂是约0.1％～2.5％；在一些实施例中甜味剂是糖精钠二水合物。
更进一步地，所述湿法分步制备的方法，还可以在最后制得的混悬剂中外加矫味剂。
在一些实施例中，矫味剂是苹果香精、香蕉香精或水蜜桃香精。
通过采用湿法分步制备的方法，通过分开制粒，使用药物与糖醇中的还原糖，以及其它辅料，如苯甲酸钠、糖精钠等，相互隔开，接触的机率更低，产生的杂质更少。因此可以获得更为稳定的磷酸奥司他韦干混悬剂，使得在保存过程中磷酸奥司他韦干混悬剂的杂质很稳定，确保了用药的安全性。
以上所述三种制备方法均可以视情况向各自制备方法制成的颗粒加入适当的矫味剂，并混合均匀。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本实施例中，具体实施例中所述百分含量是按质量比。
本实施例所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本实施例中，山梨醇是购买自罗盖特公司，符合美国USP-NF的辅料标准，其中还原糖的限度是小于0.3％(以蔗糖计)
实施例1
处方：
| 组分 | 含量 |
| 磷酸奥司他韦 | 3.5％ |
| 甘露醇 | 49.6％ |
| 山梨醇 | 34.1％ |
| 黄原胶 | 4.5％ |
| 二氧化钛 | 2.5％ |
| 柠檬酸钠 | 4.0％ |
| 一水合柠檬酸 | 0.8％ |
| 苯甲酸钠 | 1.0％ |
| 合计 | 100.0％ |
制备方法：
按处方量分别称取适量的磷酸奥司他韦和辅料，依次加入3.5％磷酸奥司他韦、34.1％山梨糖醇、49.6％甘露醇、2.5％二氧化钛、4.0％柠檬酸钠、0.8％一水合柠檬酸、1.0％苯甲酸钠和4.5％黄原胶，在制粒机中混合均匀，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm，然后过30目筛网3遍。
实施例2
处方：
| 组分 | 含量 |
| 磷酸奥司他韦 | 3.8％ |
| 甘露醇 | 70.8％ |
| 山梨醇 | 23.5％ |
| 羟丙基纤维素 | 0.1％ |
| 二氧化钛 | 0.5％ |
| 柠檬酸钠 | 1.0％ |
| 一水合柠檬酸 | 0.2％ |
| 苯甲酸钠 | 0.1％ |
| 合计 | 100.0％ |
制备工艺：
按处方量分别称取适量的磷酸奥司他韦和辅料，依次加入3.8％磷酸奥司他韦、23.5％山梨糖醇、70.8％甘露醇、0.5％二氧化钛、1.0％柠檬酸钠、0.2％一水合柠檬酸、0.1％苯甲酸钠和0.1％羟丙基纤维素，在制粒机中混合均匀，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm，然后过30目筛网3遍。
实施例3
处方：
| 组分 | 含量 |
| 磷酸奥司他韦 | 3.6％ |
| 麦芽糖醇 | 53.3％ |
| 山梨醇 | 37.8％ |
| 羟丙甲纤维素 | 0.9％ |
| 二氧化钛 | 1.3％ |
| 柠檬酸二氢钠 | 2.6％ |
| 苯甲酸钠 | 0.5％ |
| 合计 | 100.0％ |
制备方法：
按处方量分别称取适量的磷酸奥司他韦和辅料，依次加入3.6％磷酸奥司他韦、37.8％山梨糖醇、53.3％甘露醇、1.3％二氧化钛、2.6％柠檬酸二钠、0.5％苯甲酸钠和0.9％羟丙甲纤维素，在制粒机中混合均匀，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm，然后过30目筛网3遍。
实施例4
处方：
| 组分 | 含量 |
| 磷酸奥司他韦 | 3.9％ |
| 木糖醇 | 62.1％ |
| 山梨醇 | 22.0％ |
| 羧甲基纤维素钠 | 4.3％ |
| 二氧化钛 | 2.0％ |
| 琥珀酸钠 | 4.6％ |
| 山梨酸钾 | 1.1％ |
| 合计 | 100.0％ |
制备方法：
按处方量分别称取适量的磷酸奥司他韦和辅料，依次加入3.9％磷酸奥司他韦、22.0％山梨糖醇、62.1％甘露醇、2.0％二氧化钛、4.6％琥珀酸钠、1.1％山梨酸钾和4.3％羧甲基纤维素钠，混合均匀，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm，过40目筛网3遍，采用蠕动泵加入25％乙醇水溶液进行制粒，蠕动泵转速50rpm，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm，湿颗粒过18目筛网，烘箱约55℃干燥，干燥结束后采用30目筛网过筛。
实施例5
处方：
| 组分 | 含量 |
| 磷酸奥司他韦 | 3.0％ |
| 甘露醇 | 70.5％ |
| 麦芽糖醇 | 19.0％ |
| 山梨醇 | 5.15％ |
| 黄原胶 | 0.2％ |
| 二氧化钛 | 0.4％ |
| 柠檬酸钠 | 1.3％ |
| 一水合柠檬酸 | 0.3％ |
| 苯甲酸钠 | 0.15％ |
| 合计 | 100.0％ |
制备方法：
按处方量分别称取适量的磷酸奥司他韦和辅料，依次加入3.0％磷酸奥司他韦、5.15％山梨糖醇、70.5％甘露醇、19.0％麦芽糖醇、0.4％二氧化钛、1.3％柠檬酸钠、0.3％一水合柠檬酸、0.15％苯甲酸钠和0.2％黄原胶，混合均匀，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm，过筛网3遍，采用蠕动泵加入50％乙醇水溶液进行制粒，蠕动泵转速50rpm，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm，湿颗粒过18目筛网，烘箱约55℃干燥，干燥结束后采用30目筛网过筛。
实施例6
处方：
| 组分 | 含量 |
| 磷酸奥司他韦 | 3.5％ |
| 甘露醇 | 23.9％ |
| 山梨醇 | 67.9％ |
| 黄原胶 | 1.0％ |
| 二氧化钛 | 1.2％ |
| 柠檬酸钠 | 1.8％ |
| 一水合柠檬酸 | 0.4％ |
| 苯甲酸钠 | 0.3％ |
| 合计 | 100.0％ |
制备方法：
按处方量分别称取适量的磷酸奥司他韦和辅料，依次加入3.5％磷酸奥司他韦、67.9％山梨糖醇、23.9％甘露醇、1.2％二氧化钛、1.8％柠檬酸钠、0.4％一水合柠檬酸、0.3％苯甲酸钠和1.0％黄原胶，混合均匀，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm，过40目筛网3遍，采用蠕动泵加入20％乙醇水溶液进行制粒，蠕动泵转速50rpm，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm，湿颗粒过18目筛网，烘箱约55℃干燥，干燥结束后采用30目筛网过筛。
实施例7
处方：
制备方法：
1)含药颗粒制备：
按处方量分别加入4.1％磷酸奥司他韦、37.2％甘露醇、12.3％山梨糖醇、0.41％二氧化钛和0.15％黄原胶在制粒锅中预混均匀，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm。采用蠕动泵加入合适量35％的乙醇溶液进行制粒，蠕动泵转速50rpm，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442rpm；采用流化床干燥，进风温度55℃，物料温度40℃，进风频率25Hz。采用30目筛网整粒，整粒机转速1442rpm
2)辅料颗粒制备：
按处方量分别加入32.63％甘露醇、11.23％山梨糖醇、1.0％柠檬酸钠、0.3％一水合柠檬酸、0.2％糖精钠二水合物、0.53％苯甲酸钠和0.15％黄原胶在制粒机中预混，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用蠕动泵加入合适量35％的乙醇溶液进行制粒，蠕动泵转速50rpm，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442rpm；采用流化床干燥，进风温度40℃，物料温度40℃，进风频率20～25Hz。再采用30目筛网整粒，整粒机转速1442rpm。
3)混合含药颗粒和辅料颗粒
将上述制备的含药颗粒和辅料颗粒于混合桶中以10rpm的转速混合均匀。
实施例8
处方：
制备方法：
4)含药颗粒制备：
按处方量分别加入4.1％磷酸奥司他韦、36.2％山梨醇、13.5％麦芽糖醇、0.41％二氧化钛和0.15％羟丙基纤维素在制粒锅中预混均匀，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm。采用蠕动泵加入合适量35％的乙醇溶液进行制粒，蠕动泵转速50rpm，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442rpm；采用流化床干燥，进风温度55℃，物料温度40℃，进风频率25Hz。采用30目筛网整粒，整粒机转速1442rpm
5)辅料颗粒制备：
按处方量分别加入31.63％山梨醇、11.43％麦芽糖醇、1.3％柠檬酸二氢钠、1.13％苯甲酸钠和0.15％麦芽糖醇在制粒机中预混，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用蠕动泵加入合适量35％的乙醇溶液进行制粒，蠕动泵转速50rpm，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442rpm；采用流化床干燥，进风温度40℃，物料温度40℃，进风频率20～25Hz。再采用30目筛网整粒，整粒机转速1442rpm。
6)混合含药颗粒和辅料颗粒
将上述制备的含药颗粒和辅料颗粒于混合桶中以10rpm的转速混合均匀。
实施例9
处方：
制备方法：
7)含药颗粒制备：
按处方量分别加入3.65％磷酸奥司他韦、31.5％甘露醇、13.2％山梨糖醇、2.5％二氧化钛和0.22％黄原胶在制粒锅中预混均匀，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm。采用蠕动泵加入合适量60％的乙醇溶液进行制粒，蠕动泵转速50rpm，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442rpm；采用流化床干燥，进风温度55℃，物料温度40℃，进风频率25Hz。采用30目筛网整粒，整粒机转速1442rpm
8)辅料颗粒制备：
按处方量分别加入22.95％甘露醇、11.2％山梨糖醇、4.0％柠檬酸钠、0.9％一水合柠檬酸、4.5％糖精钠二水合物、1.2％苯甲酸钠和2.2％黄原胶在制粒机中预混，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用蠕动泵加入合适量60％的乙醇溶液进行制粒，蠕动泵转速50rpm，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442rpm；采用流化床干燥，进风温度40℃，物料温度40℃，进风频率20～25Hz。再采用30目筛网整粒，整粒机转速1442rpm。
9)混合含药颗粒和辅料颗粒
将上述制备的含药颗粒和辅料颗粒于混合桶中以10rpm的转速混合均匀。
实施例10
处方：
制备方法：
10)含药颗粒制备：
按处方量分别加入3.8％磷酸奥司他韦、32.14％甘露醇、12.26％山梨糖醇、1.4％二氧化钛和0.4％黄原胶在制粒锅中预混均匀，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm。采用蠕动泵加入合适量25％的乙醇溶液进行制粒，蠕动泵转速50rpm，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442rpm；采用流化床干燥，进风温度55℃，物料温度40℃，进风频率25Hz。采用30目筛网整粒，整粒机转速1442rpm
11)辅料颗粒制备：
按处方量分别加入26.9％甘露醇、18.10％山梨糖醇、1.96％柠檬酸钠、0.48％一水合柠檬酸、1.2％糖精钠二水合物、0.46％苯甲酸钠和0.4％黄原胶在制粒机中预混，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用蠕动泵加入合适量25％的乙醇溶液进行制粒，蠕动泵转速50rpm，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442rpm；采用流化床干燥，进风温度40℃，物料温度40℃，进风频率20～25Hz。再采用30目筛网整粒，整粒机转速1442rpm。
12)混合含药颗粒和辅料颗粒
将上述制备的含药颗粒、辅料颗粒和0.5％水蜜桃香精于混合桶中以10rpm的转速混合均匀。
实施例11
处方：
制备方法：
13)含药颗粒制备：
按处方量分别加入3.5％磷酸奥司他韦、44.5％麦芽糖醇、1.4％二氧化钛和0.6％黄原胶在制粒锅中预混均匀，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm。采用蠕动泵加入合适量25％的乙醇溶液进行制粒，蠕动泵转速50rpm，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442rpm；采用流化床干燥，进风温度55℃，物料温度40℃，进风频率25Hz。采用30目筛网整粒，整粒机转速1442rpm
14)辅料颗粒制备：
按处方量分别加入45.0％麦芽糖醇、2.44％乳酸钠、1.2％糖精、0.46％对羟基苯甲酸甲酯和0.4％黄原胶在制粒机中预混，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用蠕动泵加入合适量25％的乙醇溶液进行制粒，蠕动泵转速50rpm，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442rpm；采用流化床干燥，进风温度40℃，物料温度40℃，进风频率20～25Hz。再采用30目筛网整粒，整粒机转速1442rpm。
15)混合含药颗粒和辅料颗粒
将上述制备的含药颗粒、辅料颗粒和0.5％苹果香精于混合桶中以10rpm的转速混合均匀。
实施例12
处方：
制备方法：
16)含药颗粒制备：
按处方量分别加入3.7％磷酸奥司他韦、42.3％甘露醇、1.1％二氧化钛和0.7％黄原胶在制粒锅中预混均匀，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm。采用蠕动泵加入合适量25％的乙醇溶液进行制粒，蠕动泵转速50rpm，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442rpm；采用流化床干燥，进风温度55℃，物料温度40℃，进风频率25Hz。采用30目筛网整粒，整粒机转速1442rpm
17)辅料颗粒制备：
按处方量分别加入47.0％甘露醇、2.06％柠檬酸钠钠、0.78％一水合柠檬酸、0.8％阿斯巴甜、0.46％苯甲酸钠和0.8％黄原胶在制粒机中预混，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用蠕动泵加入合适量25％的乙醇溶液进行制粒，蠕动泵转速50rpm，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442rpm；采用流化床干燥，进风温度40℃，物料温度40℃，进风频率20～25Hz。再采用30目筛网整粒，整粒机转速1442rpm。
18)混合含药颗粒和辅料颗粒
将上述制备的含药颗粒、辅料颗粒和0.3％香蕉香精于混合桶中以10rpm的转速混合均匀。
对比例1
处方：
| 组分 | 含量 |
| 磷酸奥司他韦 | 3.75％ |
| 山梨醇 | 89.2％ |
| 黄原胶 | 0.75％ |
| 二氧化钛 | 1.3％ |
| 柠檬酸钠 | 2.7％ |
| 一水合柠檬酸 | 0.9％ |
| 苯甲酸钠 | 1.4％ |
| 合计 | 100.0％ |
制备方法：
按处方量分别称取适量的磷酸奥司他韦和辅料，依次加入3.75％磷酸奥司他韦、89.2％甘露醇、1.3％二氧化钛、2.7％柠檬酸钠、0.9％一水合柠檬酸、1.4％苯甲酸钠和0.75％黄原胶，在制粒机中混合均匀，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm，然后过30目筛网3遍。
对比例2
处方：
| 组分 | 含量 |
| 磷酸奥司他韦 | 3.3％ |
| 山梨醇 | 90.6％ |
| 黄原胶 | 0.8％ |
| 二氧化钛 | 1.25％ |
| 柠檬酸二氢钠 | 2.6％ |
| 苯甲酸钠 | 1.45％ |
| 合计 | 100.0％ |
制备方法：
按处方量分别称取适量的磷酸奥司他韦和辅料，依次加入3.3％磷酸奥司他韦、90.6％山梨糖醇、1.25％二氧化钛、2.6％柠檬酸二氢钠、1.45％苯甲酸钠和0.8％黄原胶，混合均匀，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm，过40目筛网3遍，采用蠕动泵加入45％乙醇水溶液进行制粒，蠕动泵转速50rpm，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm，湿颗粒过18目筛网，烘箱约55℃干燥，干燥结束后采用30目筛网过筛。
对比例3
处方：
制备方法：
19)含药颗粒制备：
按处方量分别加入3.7％磷酸奥司他韦、8.46％甘露醇、35.24％山梨糖醇、1.3％二氧化钛和0.5％黄原胶在制粒锅中预混均匀，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm。采用蠕动泵加入合适量25％的乙醇溶液进行制粒，蠕动泵转速50rpm，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442rpm；采用流化床干燥，进风温度55℃，物料温度40℃，进风频率25Hz。采用30目筛网整粒，整粒机转速1442rpm
20)辅料颗粒制备：
按处方量分别加入9.3％甘露醇、36.9％山梨糖醇、1.96％柠檬酸钠、0.60％一水合柠檬酸、0.8％糖精钠二水合物、0.54％苯甲酸钠和0.4％黄原胶在制粒机中预混，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用蠕动泵加入合适量25％的乙醇溶液进行制粒，蠕动泵转速50rpm，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442rpm；采用流化床干燥，进风温度40℃，物料温度40℃，进风频率20～25Hz。再采用30目筛网整粒，整粒机转速1442rpm。
21)混合含药颗粒和辅料颗粒
将上述制备的含药颗粒、辅料颗粒和0.3％的水蜜桃香精于混合桶中以10rpm的转速混合均匀。
实验例1
为了考查以上实施例1-12和对比例1-3所制备的磷酸奥司他韦干混悬剂的稳定性，本发明参考中国药典2010版第二部附录ⅩⅨ磷酸奥司他韦与药物制剂稳定性试验指导原则对上述制备产品进行加速试验考察。于0天和第1个月后抽检，检测有关物质项目。结果见表1
实验条件：
将实施例1-12和对比例1-3所得产品分别采用HDPE瓶封装，在30℃,65％RH条件下放置。
分析检测条件：
色谱柱：Waters Xbridge C8，5μm，4.6mm×250mm
检测波长：207nm
柱温：50℃
流速：1.2mL/min
进样量：20μL
运行时间：约35min
后运行：3min。
梯度：
| 时间(min) | 流动相A，v/v | 流动相B，v/v | 流动相C，v/v |
| 0～5.0 | 75 | 15 | 10 |
| 5.0～5.1 | 75→60 | 15→30 | 10 |
| 5.1～35 | 60 | 30 | 10 |
流动相A：称取磷酸二氢钾6.80g，溶解于1L超纯水中，混匀，用氢氧化钾调节pH至6.0，用0.45um水系滤膜过滤，超声即得。
流动相B：甲醇
流动相C：乙腈
表1：稳定性加速试验(30℃,65％RH)检测结果
备注：
ND表示未检出；
经过1个月加速稳定性考察，可知
在对比例1和2中，在处方中单独使用山梨醇，作为磷酸奥司他韦干混悬剂的填充剂，再加以其他药学可接受的辅料。由于山梨醇中的还原糖容易与磷酸奥司他韦发生反应，RRT＝1.10的未知杂质会明显的增大，引起用药的安全，另外RRT＝1.26的未知单杂也有所增加。在对比例1和2中，总杂分别达到1.07％和1.08％，严重影响药物稳定性。
在对比例3中，在处方中使用甘露醇和山梨醇，其中山梨醇在甘露醇-山梨醇的混合物中的含量是约80％，作为磷酸奥司他韦干混悬剂的填充剂，再加以其他药学可接受的辅料，并采用优选的湿法分步制备的方法制备。但是由于山梨醇中的还原糖容易与磷酸奥司他韦发生反应，RRT＝1.10的未知杂质也会明显的增大到0.36％，RRT＝1.26的未知单杂也增加到0.20％。在对比例3中，总杂分别达到0.99％，严重影响药物稳定性。
在实施例1-6中，在处方中使用山梨醇与甘露醇、麦芽糖醇和木糖醇中的一种或多种的组合物，其中山梨醇在糖醇组合物中的含量是X，其中0％<X≤75％,作为磷酸奥司他韦干混悬剂的填充剂，再加以其他药学可接受的辅料，采用粉末制剂混合制备方法或湿法直接制备方法制备，可以有效的抑制山梨醇中的还原糖与磷酸奥司他韦发生反应，RRT＝1.10的未知杂质得到明显控制，在一个月加速之后增加量在0.20％以下；RRT＝1.26的未知单杂也得到有效控制，在一个月加速之后增加量在0.15％以下；总杂控制在0.7％以下。因此按实施例1-6的制备方法有效的稳定了磷酸奥司他韦干混悬剂。
实施例7-12中，在处方中使用山梨醇与甘露醇、麦芽糖醇和木糖醇中的一种或多种的组合物，其中山梨醇在糖醇组合物中的含量是X，其中0％<X≤75％；或者使用甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇中的一种，作为磷酸奥司他韦干混悬剂的填充剂，再加以其他药学可接受的辅料，采用湿法分步制备的方法制备。通过实施例7-12的处方和制备方法可以更加有效的减少山梨醇中的还原糖与磷酸奥司他韦发生反应，RRT＝1.10的未知杂质得到明显控制，在一个月加速之后增加量在0.10％以下；RRT＝1.26的未知单杂也得到有效控制，在一个月加速之后增加量在0.05％以下；总杂控制在0.5％以下。因此，提供了一种稳定性更为优越的磷酸奥司他韦干混悬剂。
总上实施例所述，在本实施例中，单独使用山梨醇或山梨醇与其他糖醇的组合物，其中山梨醇在糖醇中的含量大于75％作为填充剂，则这些填充剂容易与磷酸奥司他韦反应，导致干混悬剂不稳定。采用木糖醇、甘露醇或麦芽糖醇中的一种；或甘露醇、麦芽糖醇和木糖醇中的任意组合物；或山梨醇与甘露醇、麦芽糖醇和木糖醇中的一种或多种的组合物，其中山梨醇在糖醇组合物中的含量是X，其中0％<X≤75％，作为磷酸奥司他韦干混悬剂的填充剂则不易以磷酸奥司他韦反应，特别是采用湿法分步制备就更能有效的降低所述填充剂与磷酸奥司他韦反应的程度，有效的稳定了磷酸奥司他韦干混悬剂。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (11)
1.一种磷酸奥司他韦干混悬剂，所述干混悬剂是由含磷酸奥司他韦的含药颗粒组成，其中所述的含药颗粒包括磷酸奥司他韦、不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂和其他药学上可接受的辅料，其中所述的不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或者多种和山梨醇的组合物，所述山梨醇在整个组合物中的含量是X，其中0％<X≤75％，优选0％<X≤40％。
2.一种磷酸奥司他韦干混悬剂，所述干混悬剂是由含磷酸奥司他韦的含药颗粒和不含磷酸奥司他韦的辅料颗粒组成，其中所述的含药颗粒包括磷酸奥司他韦、不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂和其他药学上可接受的辅料；所述的辅料颗粒包括不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂和其他药学上可接受的辅料，其中所述的不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂选自麦芽糖醇、木糖醇或甘露醇的一种或者多种；或者选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或者多种和山梨醇的组合物，所述山梨醇在整个组合物中的含量是X，其中0％<X≤75％，优选0％<X≤40％。
3.根据权利要求1或2所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，其中所述的其他药学上可接受的辅料包括助悬剂、pH调节剂、防腐剂和着色剂中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，其中所述的助悬剂选自黄原胶、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮-K30、明胶、羧甲基淀粉钠和羟丙甲纤维素，优选黄原胶；所述的pH调节剂可以选自柠檬酸及其水合物与其药学可接受的盐的混合物(如柠檬酸和柠檬酸钠的混合物、一水合柠檬酸和柠檬酸钠的混合)、柠檬酸二氢碱金属盐(如钠盐、钾盐)、乳酸钠、琥珀酸钠，优选柠檬酸二氢钠或一水合柠檬酸与柠檬酸钠的混合物；所述的防腐剂可以选自山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙、苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯中的一种或多种，优选苯甲酸钠；所述的着色剂选自二氧化钛。
5.根据权利要求4所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，包括磷酸奥司他韦约3.0％～5.0％、不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂约80.0％～95.0％，优选约85.0％～90.0％，在一些实施例中是甘露醇-山梨醇的混合物约80.0％～95.0％、助悬剂约0.01％～5.0％，优选约0.01％～2.0％，在一些实施例中是黄原胶约0.01％～5.0％、pH调节剂约0.01％～5.0％，优选约0.5％～3.5％，在一些实施例中是柠檬酸钠约0.01％～3.5％和一水合柠檬酸约0.01％～1.5％、防腐剂约0.01％～3.0％，优选约0.01％～1.0％，在一些实施例中是苯甲酸钠约0.01％～3.0％和着色剂约0.1％～2.5％，优选约0.1％～2.0％，在一些实施例中是二氧化钛约0.01％～2.5％，其中山梨醇在甘露醇-山梨醇的混合物中的含量是X，其中0％<X≤75％，在一些实施例中是0％<X≤40％。
6.根据权利要求2所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，其中所述含药颗粒包括磷酸奥司他韦约3.0％～5.0％、不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂约35.0％～50.0％、助悬剂约0.01％～2.5％和着色剂约0.1％～2.5％；所述辅料颗粒包括不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂约35.0％～50.0％、助悬剂约0.01％～2.5％、pH调节剂约0.01％～5.0％和防腐剂约0.01％～3.0％；其中不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂选自麦芽糖醇、木糖醇或甘露醇的一种或者多种；或者选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或者多种和山梨醇的组合物，所述山梨醇在整个组合物中的含量是X，其中0％<X≤75％，优选0％<X≤40％。
7.根据权利要求6所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，其中所述的辅料颗粒还包括甜味剂，选自糖精、甘草酸、甘草酸二钾、甜叶菊提取物、糖精钠、糖精钠二水合物、阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜蜜素中的一种或几种，优选三氯蔗糖、甘草酸、糖精钠、糖精钠二水合物或甘草酸二钾，甜味剂在干混悬剂中的含量是约0.01％～5.0％，优选约0.1％～2.5％。
8.根据权利要求7所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，还包括有矫味剂，选自玉米麦芽糊精、其他香料物质(如水蜜桃香精、苹果香精、菠萝香精和香蕉香精等)，优选水蜜桃香精，矫味剂在干混悬剂中的含量可以是约0.1％～5.0％，优选约0.1％～1.0％。
9.根据权利要求8所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，其中所述含药颗粒包括磷酸奥司他韦约3.0％～5.0％、麦芽糖醇或甘露醇约35.0％～50.0％、黄原胶约0.01％～1.0％和二氧化钛约0.1％～2.0％；其中所述辅料颗粒包括麦芽糖醇约35.0％～50.0％、黄原胶约0.01％～1.0％、柠檬酸钠约0.5％～2.5％、一水合柠檬酸约0.1％～1.0％、苯甲酸钠约0.01％～1.0％和糖精钠二水合物约0.1％～2.5％；其中所述矫味剂在干混悬剂中的含量是约0.1％～1.0％，矫味剂是苹果香精。
10.根据权利要求8所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，其中所述含药颗粒包括磷酸奥司他韦约3.0％～5.0％、甘露醇-山梨醇混合物约35.0％～50.0％、黄原胶约0.01％～1.0％和二氧化钛约0.1％～2.0％，其中山梨醇在甘露醇-山梨醇的混合物中的含量是X，其中0％<X≤75％；其中所述辅料颗粒包括甘露醇-山梨醇混合物约35.0％～50.0％、黄原胶约0.01％～1.0％、柠檬酸钠约0.5％～2.5％、一水合柠檬酸约0.1％～1.0％、苯甲酸钠约0.01％～1.0％和糖精钠二水合物约0.1％～2.5％，其中山梨醇在甘露醇-山梨醇的混合物中的含量是X，其中0％<X≤75％；其中所述矫味剂在干混悬剂中的含量是约0.1％～1.0％，矫味剂是水蜜桃香精。
11.一种湿法分步制备磷酸奥司他韦干混悬剂的方法，包括以下步骤：
1)制备含有磷酸奥司他韦及适当辅料的含药颗粒；
2)制备不含有磷酸奥司他韦的辅料颗粒；
3)将上述制得的含药颗粒和辅料颗粒混合均匀；
其中所述1)步骤是将磷酸奥司他韦及适当辅料在制粒机中预混合均匀；加入适量的20％-60％乙醇溶液，制粒；过筛网整粒，并在流化床上干燥，最后过筛网整粒；
其中所述2)步骤是将适当辅料在制粒机中预混合均匀；加入适量的20％-60％乙醇溶液，制粒；过筛网整粒，并在流化床上干燥，最后过筛网整粒；
其中1)所述的适当辅料包括：不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂、助悬剂和着色剂；
其中2)所述的适当辅料包括：不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂、助悬剂、pH调节剂和防腐剂；
其中所述的不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂选自麦芽糖醇、木糖醇或甘露醇的一种或者多种；或者选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或者多种和山梨醇的组合物，所述山梨醇在整个组合物中的含量是X，其中0％<X≤75％，优选0％<X≤40％。
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