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CN1040877C - 红霉素的新衍生物、它们的制备方法和作为药物的应用 - Google Patents

红霉素的新衍生物、它们的制备方法和作为药物的应用 Download PDF

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CN1040877C
CN1040877C CN94102533A CN94102533A CN1040877C CN 1040877 C CN1040877 C CN 1040877C CN 94102533 A CN94102533 A CN 94102533A CN 94102533 A CN94102533 A CN 94102533A CN 1040877 C CN1040877 C CN 1040877C
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Abstract

本发明的对象是红霉素的新衍生物，它们的制备方法和作为药物的应用。

Description

红霉素的新衍生物、它们的制备方法和作为药物的应用
本发明的对象是红霉素的新衍生物，它们的制备方法和作为药物的应用。
本发明的对象之一是式(I)化合物的所有可能的立体异构形式和它们的混合物，以及式(I)化合物与酸的加成盐：其中：-X和Y代表氢原子或者一起形成一个基团
Figure C9410253300082
-R代表以下基团：
Figure C9410253300091
其中m代表一个在0和20之间的整数；n代表数字0、1、2或3；A和B相同或不同，代表氢原子或卤原子，或是一个含最多8个碳原子的烷基或芳基，双键的几何形式是E型或Z型，或是E+Z混合型，或者A和B在它们所连结的碳原子之同形成一个第三键；XA代表：
一个饱和的或不饱和的直链或支链烷基，含有6到20个碳原子，可任意地被一个或多个杂原子间断，并可任意地被一个或多个卤原子取代，
一个含有3到8个碳原子的环烷基，可任意地被一个碳环芳基取代，
一个卤原子，
一个C三N基，
一个OR3，COR4，CO2R5，SR6，
Figure C9410253300092
SO2R8或 基团，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、和R9代表氢原子；含最多8个碳原子、可任意被一个或多个杂原子间断和任意地被一个或多个卤原子取代的烷基；一个含最多14个碳原子的碳环或杂环的芳基或芳烷基，可任意地被选自游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基、羟基、卤原子、NO2基以及以下基团中的一个或多个基团取代：C三N，含最多12个碳原子并可任意被一个或多个卤原子取代的烷基，链烯基和炔基、O-烷基、O-链烯基和O-炔基、S-烷基、S-链烯基和S-炔基、SO-烷基、SO-链烯基、SO-炔基、SO2-烷基、SO2-链烯基、SO2-炔基，含最多14个碳原子的碳环或杂环的芳基、O-芳基、S-芳基，以下基团：
Figure C9410253300101
其中R′1和R′2相同或不相同，代表一个氢原子或一个最多12个碳原子的烷基；芳基自己可以被上面提到的作为芳基取代基的取代基之一任意取代，
一个NR1R2基，其中R1和R2相同或不同，各自代表一个氢原子或含最多达20个碳原子的烷基，最多8个碳原子的-CO-烷基或-CO2-烷基，或是最多含14个碳原子的芳基、-CO-芳基或-CO2-芳基、芳烷基，-CO-芳烷基或-CO2-芳烷基，芳基自己可以被上述的芳基取代基之一任意取代，或者R1和R2与它们所连结的氮原子一起形成一个3到8元环，环中可任意地含有另一个杂原子并且可任意地被上述芳基取代基之一取代，
一个碳环芳基取代基，可以任意地被一个或多个上述的芳基取代基取代，
含一个或多个杂原子的杂环芳基，可任意地被一个或多个作为芳基取代基的上述基团取代，
一个OC(Ar)3基团，其中Ar代表一个碳环芳基，可任意地被一个或多个作为芳基取代基的上述基团取代，
Z代表氢原子或是含最多达18个碳原子的羧酸的残基。
式(I)化合物可以以它们所有可能的立体异构体及它们的混合物的形式存在。
在第9位上的肟可以是例如E式或Z式几何构型，本发明的一个对象是E型肟、该Z型肟以及它们的E+Z混合物。
作为本发明衍生物与无机酸或有机酸的加成盐的一个实例，可以提到与以下酸形成的盐：乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸和硬脂酸。
当XA代表一个含6到20个碳原子的烷基时，它最好是以下基团之一：己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基或十六烷基，以及它们的异构体。
在取代基的定义中：
卤素最好是氟、氯或溴；烷基、链烯基或炔基最好是以下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、癸基或十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基；环烷基最好是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在可任意地被一个或多个杂原子间断的烷基中，一个或多个氧原子是优选的。
碳环芳基优选苯基或萘基。
杂环芳基是指含有一个或多个杂原子的5元或6元单环杂芳基，或是一个稠合的多环体系，每个环含5或6个原子，如果合适，含一个或多个杂原子。
杂环芳基含有一个或多个杂原子，优选从氧、硫和氮中选择。
五元的单环杂芳基最好是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基或异唑基，
6元的单环杂芳基最好是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，
稠合的多环杂芳基可以是例如吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或喹啉基，或是嘌呤碱(例如腺嘌呤)的残基，
烷基、链烯基或炔基最好是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、癸基或十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丁基、环戊基或环己基，
羧酸残基最好是乙酰、丙酰、丁酰、异丁酰、正戊酰、异戊酰、叔戊酰和新戊酰基。
在本发明的优选化合物中，可以提到以下的式(I)化合物及其与酸的加成盐，其中X和Y代表氢原子，或是Z代表氢原子，或是R代表以下基团：
Figure C9410253300121
m和n代表数字0，XA代表一个饱和或不饱和的、直链或支链的烷基，含有8个到16个碳原子，可任意地被一个或多个卤原子取代，或是代表一个含3到6个碳原子的环烷基，例如其中R代表十一烷基、十二烷基、3，7，11-三甲基2，6，10-十二碳三烯基或3-环己基丙基。
还或以提到其中的R代表以下基团的式(I)化合物：其中XA代表一个可以任意被一个上述的芳基取代基取代的苯基，m，n，A和B与前述含义相同，在这些化合物中，值得注意的是其中n代表数字0或1，或者其中m代表在2和6之间的整数的那些化合物，以及其中XA代表可任意被一个或多个基团取代的苯基的那些化合物，所述的基团选自卤原子、甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、苯基或任意被一个或多个卤原子取代的苯氧基。
在这些化合物之中，特别可以提到其中的R代表-(CH2)3Ar、-(CH2)4-Ar或-CH2-CH＝CH-Ar基的化合物和它们与酸的加成盐，Ar代表一个任意取代的苯基。
在本发明化合物中，还可以提到其中的XA代表以下基团的式(I)化合物以及它们与酸的加成盐：
           -O-C(C6H5)3其中苯基可任意地被一个或多个上述取代基取代。
在本发明的化合物中，还特别可以提到以上定义的式(I)化合物，其中XA代表基团其中R1和R2相同或不同，代表一个氢原子或含最多达12个碳原子的烷基，特别是十二烷基氨基。
本发明的更具体的对象是在后面的实验部分给出了制备方法的那些化合物，特别是实施例1、实施例2的化合物，以及实施例4、5、21、25、26、33、37、38、42、48、51、54、57、64、65和66的化合物。
通式(I)的产物对革兰阳性菌，例如葡萄球菌、链环菌、肺炎球菌，有很好的抗菌活性。
因此，本发明的化合物可以作为药物治疗由敏感病菌引起的感染，特别是葡萄球菌性感染，例如葡萄球菌败血症、面部及皮肤的恶性葡萄球菌感染、脓皮炎、染毒创伤或化脓创伤、疖、炭疽、蜂窝织炎、丹毒和痤疮；葡萄球菌性感染，例如急性原发的或流感后的咽峡炎、支气管肺炎、肺脓肿；链球菌感染，例如急性咽峡炎、耳炎、窦炎、猩红热；肺炎球菌感染，例如肺炎、支气管炎；布鲁氏菌病，白喉，淋病双球菌感染。本发明的产品还有防治诸如流感嗜血杆菌、立克次氏体、肺炎支原体、衣原体、军团杆菌、脲原体、弓形体、李斯特氏菌、弯曲菌和脑膜炎球菌等病菌引起的感染的活性。
因此，本发明另一个对象是作为药物、特别是抗菌素药物的上面定义的式(I)产物，以及它们与药学上可接受的无机或有机酸的加成盐。
本发明的一个更具体的对象是作为药物、特别是抗菌素药物的上面定义的优选式(I)产物，即，实施例1、2、4、5、21、25、26、33、37、38、42、48、51、54、57、64、65和66的产物以及它们的药学上可接受的盐。
本发明的又一对象是含有至少一种上述药物作为活性组分的药物组合物。
这些组合物可以通过口腔、直肠、非肠道等途径给药，或者通过局部途径给药，例如局部施用在皮肤和粘膜上，但是优选的给药途径是口服。
它们可以是固体或液体，采用人用药物普遍使用的药物形式，例如普通药片或糖衣药片、胶囊、丸剂、栓剂、可注射的制剂、油膏、乳油、凝胶；它们按照通常的方法制备。活性组分可以与在这些药物组合物中常用的赋形剂掺合，例如滑石粉，阿拉伯树胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，可可脂，水或非水溶剂，动物或植物来源的脂肪，石蜡衍生物，甘醇，各种润湿剂；分散剂或乳化剂，防腐剂。
这些组合物也可以是准备临时溶在合适溶剂(例如不致热的无菌水)中的粉未。
服药剂量根据要治疗的病症、患者、服药方式和所考虑的产品而变。例如，对于实施例1或实施例2的产物，成年人每日口服50mg至300mg。
本发明的又一对象是式(I)化合物的制备方法，其特征是，将式(II)化合物的所有可能的立体异构形式及其混合物与式(III)化合物反应，以便得到相应的式(I)化合物，如果需要，可以使它与酯化剂在2′位羟基官能团处反应或是与酸反应以形成盐
Figure C9410253300151
其中X、Y和Z的意义同前，
              RCHO              (III)其中R的意义同前。
在本发明方法的一项优选的实施方案中，式(II)化合物和式(III)化合物在NaBH3CH存在下反应，或在氢和一种合适的催化剂(例如钯/活性炭)存在下反应。
在2′位上任选进行的酯化根据标准方法进行。任选的成盐反应根据标准方法用酸进行。
式(II)化合物的所有立体异构形式及它们的混合物是在欧洲专利申请0487411中提到的已知产物。
其中的在9位上的肟为E型的式(II)化合物可以用在哌啶第3位碳原子上的R+S非对映异构体作为起始物通过色谱法得到，也可以根据欧洲专利申请487411所述的方法，使用以一种手性酸作为活性组分拆开得到的手性(S)3-羟基哌啶来制备(参见实施例27的制备)。
式(III)化合物是通常已知的化合物，可以用标准方法按以下反应图示制备：
        
以下实施例说明了本发明，但并非对它的限制。
以后制备的化合物是根据下述3种通用的操作方法之一制备的：
下面将3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(3-哌啶基)肟称作产物A。操作方法1
将0.5mM的产物A、0.5mM的乙醛放入4ml甲醇或3ml甲基氰+1ml甲醇中形成溶液，加入0.1ml冰醋酸、搅拌5到10分钟，一次加入0.55mM的NaBH3CH。
在室温下继续揽拌15到60分钟，然后将溶液减压浓缩，在溶于10ml水和30ml乙酸乙酯中之后，用碳酸钠将pH调节到8左右，接着倾折出水相，用10ml乙酸乙酯萃取和洗涤，然后用饱和的氯化钠溶液洗有机相。在硫酸钠上干燥之后，将所得产物在硅胶上层折纯化，用以下各类混合物洗脱：乙酸乙酯/三乙胺；异丙醚/三乙胺/甲醇；二氯甲烷/甲醇；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵；氯仿/甲醇/氢氧化铵；乙酸乙脂/甲醇；乙酸乙酯/甲醇/三乙胺。操作方法2
将0.4mM的产物A、0.45mM的乙醛加到10ml甲醇中形成溶液，加入30μl冰醋酸和50mg的钯/活性炭，在1.5大气压的氢气下搅拌2到24小时。
该溶液在硅藻土上过滤，用20ml甲醇冲洗，将溶液浓缩。在硅胶上用层折法纯化，用操作方法1中的一种洗脱液体系洗脱。操作方法3
将0.2mM产物A、0.3mM乙醛放入0.6ml甲基氰和0.5ml酸式磷酸钠溶液中形成溶液，搅拌5分钟，然后加入30mg(0.48mM)NaBH3CH，逐滴加入盐酸溶液将pH调节到4.5左右。此反应在5到60分钟内完成。加入5ml水，用碳酸钠将pH调节到8，用2×10ml氯仿萃取，有机相用硫酸镁干燥。
使用操作方法1中的一种洗脱液体系，在硅胶上用层折法进行纯化。实施例1：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(3-苯丙基)3-哌啶基)肟
操作方法1
质谱：MH+＝804+NMR CDCl3 ppm2.25-2.75-2.98(m)CH2N；2.26(s)NCH3；2.74(s)6-OCH3；3.69(m)H8；3.86(q)H2；4.04(m)NOCH；5.17(dd)H13；7.1到7.3芳族化合物实施例2：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-十二烷基3-哌啶基)肟
操作方法2
质谱：MH+＝854+NMR CDCl3 ppm1.26 the(CH2)n′s；2.15 2.4-2.7-2.98(m)CH2N；2.26(s)NCH3；2.74(s)6-OCH3；3.68(m)H8；3.87(q)H2；4.04(m)NOCH；5.17(dd)H13.实施例3；
3-脱((2-6二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-辛基3-哌啶基)肟
操作方法1
质谱：MH+＝798+NMR CDCl3 ppm1.22到1.33(CH2)n和12CH3；2.26(s)NCH3；2.74(s)6-OCH3；2.2-2.7-2.98 the CH2N′s；3.68(m)H8；3.86(q)H2；4.04(m)NOCH；5.17(dd)H13.实施例4：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(3(3-甲氧基苯基)丙基)3-哌啶基)肟
操作方法2
质谱：MH+＝834+NMR CDCl3 ppm1.23(s)12CH3；2.26(s)NCH3；2.74(s)6-OCH3；2.3 to 2.6the CH2N′s；3.68(m)H8；3.80(s)ΦOCH3；3.87(q)H2；4.04(m)NOCH；5.17(dd)H13；6.69-6.87-7.19芳族化合物实施例5：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基6-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(4-三苯基甲氧基)丁基)3-哌啶基)肟
操作方法1
质谱：MH+＝1000+NMR CDCl3 ppm1.23(s)12CH3；2.26(s)NCH3；2.1到2.4-2.97-2.72CH2N′s；3.06 CH2O；3.66(m)H8；3.86(q)H2；5.17(dd)H13；7.17到7.30-7.44(m)芳族化合物实施例6：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(4-羟丁基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝758+NMR CDCl3 ppm1.23(s)12CH3；2.26(s)NCH3；2.38(sl)NCH2；2.74(s)6-OCH3；3.56(sl)CH2OH；3.70(m)H8；3.86(q)H2；4.08(m)NOCH.实施例7：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(2-氨乙基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝729+NMR CDCl3 ppm1.23(s)12CH3；2.26(s)NCH3；2.4(m)-2.76(m)CH2N′s；3.68(m)H8；3.86(q)H2；4.04(m)NOCH；5.17(dd)H13.实施例8：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(3-((3-(三氟甲基)苯基)氧)苯基)甲基)3-哌啶基)肟
操作方法1
质谱：MH+＝936+NMR CDCl3 ppm2.70 6-OMe；3.86(q，J＝6Hz)H2；3.67(E)H8；2.27 N(CH3)2；3.40(d，J＝14)-3.459(d，J＝14)N-CH2-φ.实施例9：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(2-苯乙基)3-哌啶基)肟
操作方法1
质谱：MH+＝790+NMR CDCl3 ppm2.74 6-OMe；3.86 H2；3.70(E)H8；7.15 to 7.35 o-；2.5到2.7-2.77-3.04 N-CH2-CH2-Φ和CH2N.实施例10：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(4-(4-甲氧基苯基)丁基)3-哌啶基)肟
操作方法2
质谱：MH+＝848+.NMR CDCl3 ppm2.26 N(CH3)2；2.74(s)6-OMe；3.68 H8；3.79 Φ-OMe；2.25到2.75-2.96CH2N和CH2Φ；3.87H2.实施例11：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(3-(1-(苯甲基)1H-吲哚-4-基)丙基3-哌啶基)肟
操作方法1
质谱：MH+＝933+NMR CDCl3 ppm2.26N(CH3)2；2.74 6-OMe；2.91 CH2-Φ；368 H8；3.86 H2；4.06直立的N-O-CH：5.32 NCH2Φ；6.58-6.92-7.05到7.30.芳族化合物实施例12：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(1-(3-咪唑基丙基)3-哌啶基)肟
操作方法1
质谱：MH+＝794+NMR CDCl3 ppm2.26N(Me)2；2.74 6-OMe；3.18H2′；3.68H8；3.89H2；4.00CH2-N-C＝；4.05N-O-CH；7.46-6.92-7.05咪唑.实施例13：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(4-苯丁基)3-哌啶基)肟
操作方法1
质谱：MH+＝818+NMR CDCl3 ppm2.26 N(Me)2；2.62 CH2-Φ；2.73 6-OMe；3.19 H2′；3.68 H8；3.89H2；4.03 N-O-CH：7.18-7.21芳族化合物.实施例14：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(((1，1′-联苯)4-基)甲基3-哌啶基)肟
操作方法1
质谱：MH+＝852+NMR CDCl3 ppm2.73(s)6-OMe；3.69(m)H8；3.86(q)H2；3.47-3.63(d，N-CH2-Φ；4.09(m)直立的NO-CH.实施例15：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-((五氟苯基)甲基)3-哌啶基)肟
操作方法1
质谱：MH+＝866+NMR CDCl3 ppm6-OMe；3.5到3.75 H8；3.86(q)H2；～3.72N-CH2-Φ；4.03(m)直立的NO-CH.实施例16：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-((3-氰基苯基)甲基)3-哌啶基)肟
操作方法3
质谱：MH+＝800+NMR CDCl3 ppm2.68(s)6-OMe；3.6H8；3.87(q)H2；3.43(d)3.60N-CH2-Φ；4.07(m)直立的NO-CH.实施例17：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-((1H-咪唑-2-基)甲基)3-哌啶基)肟
操作方法1
质谱：MH+＝766+NMR CDCl3 ppm2.66(s)6-OMe；3.5到3.7H8；3.87(q)H2；4.09(m)NO-CH.实施例18：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基α-L-六环吡喃糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-((3-甲基2-噻吩基)甲基)3-哌啶基)肟
操作方法1
质谱：MH+＝796+NMR CDCl3 ppm2.70(s)6-OMe；3.5到3.75H8；3.86(q)H2；4.06(m)直立的NO-CH；6.77(d)7.11(d) H4H5噻吩实施例19：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(3，3-二甲基丁基)3-哌啶基)肟
操作方法2
质谱：MH+＝770+。NMR CDCl3 ppm2.74(s)6-OMe；3.69(m)H8；3.86(q)H2；4.04(m)NO-CH.实施例20：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(3-(甲硫基)丙基)3-哌啶基)肟
操作方法2
质谱：MH+＝774+-NMR CDCl3 ppm2.74(s)6-OMe；3.67(m)H8；3.86(q)H2；4.04(m)直立的NO-CH.实施例21：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素反(R)(E)9-O-(1-(3-苯基2-丙烯基)3-哌啶基)肟
操作方法1
质谱：MH+＝802+NMR CDCl3 ppm2.74(s)6-OMe；3.68(m)H8；3.86(q)H2；4.07(m)直立的NO-CH；6.24(dt，J＝15.5和7)6.49(d，J＝15.5烯键的ΔE).实施例22：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-((2-甲氧基苯基)甲基)3-哌啶基)肟
操作方法1
质谱：MH+＝806+NMR CDCl3 ppm2.68(s)6-OMe；3.5到3.75H8；3.86(q)H2；4.07(m)直立的NO-CH.实施例23：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-癸基3-哌啶基)肟
操作方法2
质谱：MH+＝826+NMR CDCl3 ppm2.74(s)6-OMe；3.68(m)H8；3.86(q)H2；4.04(m)直立的NO-CH.实施例24：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(9-乙氧基9-氧代壬基)3-哌啶基)肟
操作方法2
质谱：MH+＝870+NMR CDCl3 ppm2.74(s)6-OMe；3.68(m)H8；3.86(q)H2；4.03直立的NO-CH.实施例25：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)3-哌啶基)肟
操作方法2
质谱：MH+＝872+NMR CDCl3 ppm1.23(s)12CH3；2.26(s)NCH3；2.67CH2Φ；2.74(s)6-OCH3；3.67(m)H8；3.87(q)H2；4.04(m)NO-CH；5.17(dd)H13；7.30-7.53，芳族化合物ics.实施例26：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(3-(3，4-二氟苯基)丙基)3-吡啶基)肟
操作方法2
质谱：MH+＝840+NMR CDCl3 ppm1.23(s)12CH3；2.28(s)NCH3；2.58CH2Φ；2.74(s)6-OCH3；3.68(m)H8；3.87(q)H2；4.04(m)NO-CH；5.17(dd)H13；6.95-7.10芳族化合物实施例27：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(2-苯氧乙基)3-哌啶基)肟
操作方法1
质谱：MH+＝806+NMR CDCl3 ppm1.22(s)12CH3；2.26(s)NCH3；2.74(s)6-OCH3；3.68(m)H8；3.86(q)H2；4.04(m)NO-CH；4.08(t)CH2OΦ；5.17(dd)H13；6.85-7.25芳族化合物实施例28：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(2-((苯甲基)氨基)乙基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝819+NMR CDCl3 ppm1.23(s)12CH3；2.26(s)NCH3；2.73(s)6-OCH3；3.66(m)3.80(S)NCH2Φ；4.01(m)NO-CH；5.17(dd)H13；7.27-7.32(m)the芳族化合物实施例29：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(2-(甲基(苯甲基)氨基)乙基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝833+NMR CDCl3 ppm1.22(s)12CH3；2.22(s)NCH3；2.26(s)NCH3德糖胺2.76(s)6-OCH3；3.51(s)NCH2Φ；3.68(m)H8；3.87(q)H2；4.03(m)NO-CH；7.20到7.40芳族化合物实施例30：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(3-(4-甲氧基苯基)丙基)3-哌啶基)肟
操作方法1
质谱：MH+＝834+NMR CDCl3 ppm1.23(s)12CH3；2.26(s)NCH3；2.55(m)CH2Φ；2.74(s)6-OCH3；3.67(m)H8；3.79(s)ΦOCH3；3.86(q)H2；4.04(m)NO-CH；5.18(dd)H13；6.82-7.10芳族化合物实施例31：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(2-((苯甲基)((苯基甲氧基)羰基)氨基)乙基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝953+NMR CDCl3 ppm1.23(s)12Me；2.26(s)NCH3；2.71(s)6-OCH3；2.92-3.30-3.37(m)NCH2；3.68(m)H8；3.87(q)H2；3.98(m)NOCH；4.55NCH2-Φ；7.2到7.40芳族化合物实施例32：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-((2-苯并呋喃基)甲基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝816+NMR CDCl3 ppm1.22：12Me；1.35：6Me；2.27：N-(Me)2；2.56：H10；2.74：6-OMe；3.19：H2＇；3.65：H8；3.87：H2；4.11：NO-CH；6.56：苯并呋喃H3实施例33：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(Z)9-O(1-(4-(4-甲基苯基)丁基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝832+NMR CDCl3 ppm1.23：12Me；1.37：6Me；2.26：N-(Me)2；2.57：H10和CH2Φ；2.73：6-OMe；3.19：H2′；3.68：H8；3.86：H2；4.03：NO-CH；7.07： 实施例34：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-十六烷基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝910+NMR CDCl3 ppm1.7-1.33：12Me；1.38：6Me；2.26：N-(Me)2；2.56：H10；2.74：6-OMe；3.19：H2＇；3.68：H8；3.86：H2；4.04：NO-CH.实施例35：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(2-(1-氧代壬基氨基)乙基)3-哌啶基)肟NMR CDCl3 ppm1.32(s)：6Me；2.17(t)：CH2-CO；2.26(s)：N(Me)2；3.32(m)：CH2NCO；3.67(m)：H8；3.86(q)：H2；4.02(m)：NO-CH；5.17(dd)：H13.实施例36：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素反(E)(R)9-O-(1-((2-苯基1＇-环丙基)甲基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝816+NMR CDCl3 ppm1.22(s)：12Me；1.35(s)：6Me；2.26(s)：N-(Me)2；3.67：H8；3.86(q)：H2；4.05：NO-CH；5.17(dd)：H13；7.04-7.23：芳族化合物实施例37：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-环己基丙基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝810+NMR CDCl3 ppm1.23：12Me；1.37：6Me；2.28：N-(Me)2；2.57：H10；2.73：6-OMe；3.20：H2′；3.68：H8；3.86：H2；4.13：N-OCH.实施例38：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(4-羟苯基)丙基)3-哌啶基)肟
NMR CDCl3 ppm1.23：12Me；1.34：6Me；2.28：N-(Me)2；2.75：H10；CH2Φ：2.25to 2.65；2.66：6-OMe；3.19：H2′；3.65：H8；3.88：H2；4.07：NO-CH；6.75-6.79：-Φ-O；3.33-4.37：OH.实施例39：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(((苯基甲氧基)羰基)(苯甲基)氨基)丙基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝967.9+NMR CDCl3 ppm1.22(s)：12Me；1.37(s)：6Me；2.26(s)：N-(Me)2；2.72(s)：6-OMe；3.66(m)：H8；3.85(q)：H2；4.5：NCH2Ar；5.16：OCH2Ar；7.14到7.4：芳族化合物实施例40：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3，3-二苯基2-丙烯基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝877+NMR CDCl3 ppm1.22(s)：12Me；1.36(s)：6Me；2.26(s)：N-(Me)2；2.70(s)：6-OCH3；3.66(m)：H8；3.85(q)：H2；4.04(m)：NO-CH；6.17(t)＝CH；7.10到7.4：芳族化合物实施例41：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(4-氯苯基)2(E)-丙烯基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝836+NMR CDCl3 ppm1.22(s)：12Me；1.38(s)：6Me；2.26(s)：N-(Me)2；2.74(s)：6-OMe；3.68(m)：H8；4.06(m)：NO-CH；5.14(dd)：H13；6.2(dt)和6.43(d)：烯键；7.2-7.3：芳族化合物实施例42：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-十一烷基3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝840+NMR CDCl3 ppm1.26(m)：CH2n and 12Me；1.38(s)：6Me；2.26(s)：N-(Me)2；2.56：H10；2.74(s)：6-OMe；3.68(m)：H8；3.86(q)：H2；4.03(m)：NO-CH；5.17(dd)：H13.实施例43：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-苯甲基)氨基)丙基)3-哌啶基)肟NMR CDCl3 ppm1.23(s)：12Me；1.37(s)：6Me；2.26(s)：N-(Me)2；2.73(s)：6-OMe；3.67(m)：H8；3.79(AB)：NCH2Ar；3.86(q)：H2；3.99(m)：NO-CH；7.24-7.32：芳族化合物.实施例44：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(8-苯基辛基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝874+NMR CDCl3 ppm1.25：12Me；1.38：6Me；2.26：N-(Me)2；2.56：H10；2.60：CH2Φ；2.74：6-OMe；3.18：H2′；3.68：H8；3.85：H2；4.03：N-OCH；7.16-7.26：芳族化合物.实施例45：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(4-硝基苯基)2(E)-丙烯基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝847+NMR CDCl3 ppm1.22：12Me；1.37：6Me；2.26：N-(Me)2；2.56：H10；2.73：6-OMe；3.05 to 3.20：H2′，H4；3.67：H8；3.86：H2；4.06：N-OCH；7.5-8.17：-Φ-NO2.实施例46：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(甲基辛氨基)丙基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝869+NMR CDCl3 ppm1.27(s)：12Me；1.38(s)：6Me；2.22(s)：N-Me；2.26(s)：N-(Me)2；3.68(m)：H8；3.86(q)：H2；4.03(m)：NO-CH；5.17(dd)：H13.实施例47：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-((苯甲基)(4-苯基1-氧代丁基)氨基)丙基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝979+NMR CDCl3 ppm2.26(s)：N-(Me)2；3.68(m)：H8；3.98(m)：NO-CH；4.48-4.6(AB)：NCH2Ar；5.16(dd)：H13；7.05-7.4：芳族化合物实施例48：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(1，1-联苯-4-基)2(E)-丙烯基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝878+NMR CDCl3 ppm1.22(s)：12Me；1.38(s)：6Me；2.25(s)：N-(Me)2；2.76(s)：6-OMe；3.69(m)：H8；3.86(q)：H2；5.16(dd)H13；6.29-6.53：烯键；7.3-7.6：芳族化合物.实施例49：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(甲基(苯甲基)氨基)丙基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝847+NMR CDCl3 ppm1.25(s)：12Me；1.38(s)：6Me；2.18(s)NMe；2.25(s)：N-(Me)2；2.74(s)：6-OMe；3.47(s)：CH2Ar；3.68(m)：H8；3.86(q)：H2；5.17：H13；7.24-7.3：芳族化合物.实施例50：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(4-苯基1H-咪唑-1-基)丙基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝870+NMR CDCl3 ppm1.23(s)：12Me；1.38(s)：6Me；2.25(s)：N-(Me)2；3.68(m)：H8；3.86(q)：H2；4.05(m)：NO-CH；5.14(dd)：H13；7.2-7.49：H咪唑；7.22-7.36-7.76：芳族化合物实施例51：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(4-苯氧基苯基)2(E)-丙烯基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝895+NMR CDCl3 ppm1.22(s)：12Me；1.38(s)：6Me；2.27(s)：N-(Me)2；2.74(s)：6-OMe；3.69(m)：H8；3.86(q)：H2；4.02(m)：NO-CH；5.15(dd)：H13；6.15和6.46(J＝16Hz)：＝CH；6.9 to 7.4：芳族化合物.实施例52：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(4-丁氧基苯基)丙基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝876.7+NMR CDCl3 ppm1.23：12Me；1.37：6Me；2.26：N-(Me)2；2.30-2.60：H10；2.74：6-OMe；3.70：H2′；3.68：H8；3.87：H2；4.05：NO-CH；3.95：-Φ-O-CH2；6.85-7.08：-Φ-.实施例53：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(((1，1′-联苯-4-基)甲基)氨基)丙基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝909+NMR CDCl3 ppm1.23(s)：12Me；1.38(s)：6Me；2.26(s)：N-(Me)2 2.74(s)：6-OMe；3.45(m)：H8；3.83(s)：CH2Ar；3.86：H2；4.02(m)：NO-CH；5.17(dd)：H13；7.3-7.6：芳族化合物.实施例54：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(十二烷基氨基)丙基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝911+NMR CDCl3 ppm0.96-1.14：CH3-(CH)n；1.37(s)：6Me；2.3(s)：N-(Me)2；2.76(s)：6-OMe；3.68(m)：H8；3.86(q)：H2；5.17(dd)：H13.实施例55：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(4-(2，4，6-三甲基苯基)丁基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝860+NMR CDCl3 ppm1.22：12Me；1.37：6Me；2.26：N-(Me)2；2.56：H10；3.18：H2′；3.68：H8；3.86：H2；4.04：N-OCH；7.4到7.7：-Φ-.实施例56：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(5-苯基戊基)3-哌啶基)肟NMR CDCl3 ppm1.23：12Me；1.38：6Me；2.26：N-(Me)2；2.58：H10；2.61：CH2Φ；2.74：6-OMe；3.18：H2′；3.67：H8；3.85：H2；4.04：N-OCH；7.15to 7.35：芳族化合物.实施例57：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3，7，11-三甲基2(E)，6(E)，10-十二碳三烯基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝890+NMR CDCl3 ppm1.22(s)：12Me；1.30(s)：6Me；1.6-1.62：乙烯基CH3；2.26(s)：N-(Me)2；3.68(m)：H8；3.86(q)：H2；4.05(m)：NO-CH；5.05-5.25：乙烯基H.实施例58：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝894+NMR CDCl3 ppm1.23：12Me；1.38：6Me；2.26：N-(Me)2；2.39：H10；2.74：6-OMe；3.18：H2′；3.68：H8；3.8：H2；4.05：NO-CH；6.41：芳族化合物.实施例59：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖墓)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)戊基)3-哌啶基)肟NMR CDCl3 ppm1.38(s)：6Me；2.26(s)：N-(Me)2；2.76(s)：6-OMe；3.52-3.71：OCH2CH2O；3.82(q)：H2；4.09：NO-CH；4.72：OCH2O：5.17(dd)：H13.实施例60：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(6-苯基己基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝846+NMR CDCl3 ppm1.23：12Me；1.38：6Me；2.26：N-(Me)2 2.60：CH2-Φ；2.74：6-OMe；3.19：H2′；3.69：H8；3.87：H2；4.04：N-OCH；7.10到7.30：芳族化合物实施例61：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(6-((4，6-二甲基2-嘧啶基)硫代)己基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝908+NMR CDCl3 ppm1.23(s)：12Me；1.38(s)：6Me；2.26(s)：N-(Me)2；2.39(s)：芳族化合物CH3：2.7(s)：6-OMe；3.68(m)：H8；3.86(q)：H2；4.04：NO-CH；5.17(dd)：H13；6.67：芳族化合物实施例62：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(5-((4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基)戊基)3-哌啶基)肟NMR CDCl3 ppm1.23(s)：12Me；1.38(s)：6Me；2.26(m)：N-(Me)2；2.76(s)：6-OMe；2.97-3.10：CH2SO2；3.67(m)：H8；3.87(q)：H2；4.02：NO-CH；5.16(dd)：H13.实施例63：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-十四烷基3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝882.8+NMR CDCl3 ppm1.25：12Me；1.38：6Me；2.26：N-(Me)2；2.56：H10；2.74：6-OMe；3.19：H2′；3.68：H8；3.86：H2；4.04：NO-CH.实施例64：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(4-(1，1′-联苯-4-基)丁基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝894+NMR CDCl3 ppm1.23(s)：12Me；1.39(s)：6Me；2.66(t)：CH2Ar；3.68(m)：H8；3.86(q)：H2；4.05(m)：NO-CH；5.17：H13；7.25-7.59：芳族化合物.实施例65：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(3-(4-苯氧基苯基)丙基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝896+NMR CDCl3 ppm1.22(s)：12Me；1.38(s)：6Me；2.26(s)：N-(Me)2；2.6：CH2Ar；2.76(s)：6-OMe；3.86(q)：H2；4.05(m)：NO-CH；5.17(dd)：H13；6.85-7.9：芳族化合物.实施例66：
3-((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(4-(3-(3，5-二氯苯氧基)苯基)苯基)丁基3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝978+NMR CDCl3 ppm1.23(s)：12Me；1.38(s)：6Me；2.26(s)：N-(Me)2；2.76(s)：6-OMe；3.67(m)：H8；3.86(q)：H2；4.03(m)：NO-CH；5.18(dd)：H13；6.85(d)-7.05(t)-6.82-7.29-7.03：芳族化合物.实施例67：
3-脱((2，6二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-6-((4-甲基苯基)硫代)己基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝892+NMR CDCl3 ppm1.22：12Me；1.38：6Me；2.26：N-(Me)2；2.31：CH3-Φ；2.56：H10；2.74：60Me；2.87：S-CH2；3.18：H2′；3.69：H8；3.86：H2；4.03：N-OCH2；7.09和7.24：-Φ-S.实施例68：
3-脱((2，6二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(4-(4-丁基苯基)丁基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝874.6+NMR CDCl3 ppm1.23：12Me；1.38：6Me；2.26：N-(Me)2；2.58：H10和CH2Φ；2.74：6-OMe；3.19：H2＇；3.68：H8；3.87：H2；4.03：NO-CH；7.08：-Φ-.实施例69：
3-脱((2，6二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(6-(4-氯代苯氧基)己基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝896+NMR CDCl3 ppm1.24：12Me；1.38：6Me；2.26：N-(Me)2；2.56：H10；2.74：6-OMe；3.68：H8；3.86：H2；4.04：直立的＝N-O-CH；6.82：-Φ-Cl.实施例70：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-((4-甲基苯基)硫代)丙基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝850+NMR CDCl3 ppm1.29(s)：12Me；1.37(s)：6Me；2.28(s)：N-(Me)2；2.32(s)：CH3Ar；2.99：CH2-S；3.67(m)：H8；3.86(q)：H2；5.17(dd)：H13；7.09-7.25：芳族化合物.实施例71：
3-脱((2，6二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(4-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)丁基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝883+NMR CDCl3 ppm1.23(s)：12Me；1.39(s)：6Me；2.26(s)：N-(Me)2；2.64：CH2Ar；2.76(s)：6-OMe；3.68(m)：H8；3.86(q)：H2；4.04(m)：NO-CH；5.18(dd)：H13；6.33-7.07：吡咯；7.22-7.31：苯基.实施例72：
3-脱((2，6二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(4-(5-丁基2-吡啶基)丁基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝875+NMR CDCl3 ppm1.23(s)：12Me；1.38(s)：6Me；2.26(s)：N-(Me)2；2.57(t)and 2.76(t)：苄基CH2；3.68(m)：H8；3.86(q)：H2；5.17(dd)：H13；7.06-7.4-8.33：吡啶实施例73：
3-脱((2，6二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(苯基甲氧基)丙基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝832+NMR CDCl3 ppm1.23：12Me；1.38：6Me；2.26：N-(Me)2；2.56：H10；2.73：6-OMe；3.18：H2′；3.50：OCH；3.68：H8；3.86：H2；4.03：轴向N-O-CH；4.5：O-CH2Φ；7.25到7.40：芳族化合物实施例74：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(4-苯基环己基)丙基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝886+NMR CDCl3 ppm1.23：12Me；1.38：6Me；2.26：N-(Me)2；2.57：H10；3.18：H2′；3.68：H8；3.86：H2；4.05：直立的N-O-CH；7.14到7.30：芳族化合物实施例75：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(4-(4-(4-吡啶基)苯基)丁基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝895+NMR CDCl3 ppm1.23：12Me；1.38：6Me；2.27：N-(Me)2；2.58：H10；2.69：CH2Φ；2.75：6-OMe；3.20：H2′；3.67：H8；3.87：H2；4.06：NOCH；7.30-7.57：苯基7.51-8.64：吡啶实施例76：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(4-甲基苯基)丙基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝158，818+NMR CDCl3 ppm2.31：CH3Φ；2.57：CH2Φ；3.67：H8；4.04：NO-CH＜；7.08：苯基实施例77：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(3-羟苯基)丙基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝158，820+NMR CDCl3 ppm2.3 to 2.7：CH2Φ；3.65：H8；4.06：NO-CH＜；6.67(3H)-7.11(1H)：苯基实施例78：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(4-(4-羟苯基)丁基)3-哌啶基)肟
质谱：MH+＝834，840+NMR CDCl3 ppm3.63：H8；4.00：NO-CH＜；6.80-7.00：苯基实施例79：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(4-羟苯基)丙基)3-哌啶基)肟11，12-环碳酸酯
质谱：MH+＝846+NMR CDCl3 ppm1.38(s)-1.55(s)：6Me；2.26(s)：N(Me)2；2.62(s)6-OMe；3.67(m)：H8(异构体E)；3.83(q)：H2 4.09：NO-CH＜；5.05(dd)：H13；6.76-7.05：痉苯基实施例80：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(4-喹啉基)2(E)-丙烯基)3-哌啶基)肟实施例81：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基α-L-六环吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(4-喹啉基)丙基)3-哌啶基)肟药用组合物的实施例制备了含以下成份的片剂：
实施例1产物                       150mg
赋形剂s.q.f.                      1g
具体的赋形剂：淀粉，滑石粉、硬脂酸镁。
实施例2产物                       150mg
赋形剂s.q.f.                      1g
具体的赋形剂：淀粉，滑石粉、硬脂酸镁。
实施例4产物                       150mg
赋形剂s.g.f.                      1g
具体的赋形剂：淀粉，滑石粉、硬脂酸镁。
本发明产物的药学研究A)在玻璃试管内的活性在液体介质中的稀释液的方法
准备一系列管子，其中装有相同数量的灭菌的营养介质。各管中加入数量逐渐增多的所研究的产物，然后在各管中培育细菌菌株。
在加热室内于37℃保温培养24小时后，用透照法测定对细菌生长的抑制作用，此法可以测定最低抑制浓度(M.I.C.)，用mg/cm3表示。
得到的结果如下(24小时后读数)：实施例1产物
金黄色化脓葡萄球菌011UC4                                0.3
金黄色化脓葡萄球菌011HT17                               0.3
金黄色化脓葡萄球菌011G025I                              1.2
表皮葡萄球菌012GO11C                                    0.3
化脓链球菌A型02A1UC1                                    0.08
无乳链球菌B型02B1HT1                                    ≤0.02
链球菌种C型02C0CB3                                      0.08
粪链球菌D型02D2UC1                                      0.08
屎链球菌D型02D3HT1                                      0.08
SP链球菌G型02G0Gr5                                      0.04
轻型链球菌02MitCB1                                      ≤0.02
无乳链球菌B型02B1SJ1                                  0.3
链球菌种C型02C0CB1                                    0.15
粪链球菌D型02D2Gr8                                    1.2
肺炎链球菌032UC1                                      0.08
肺炎链球菌030SJ1                                      1.2
肺炎链球菌030SJ5                                      0.3
流感嗜血杆菌351HT3                                    5
流感嗜血杆菌351CB12                                   0.6
流感嗜血杆菌351CA1                                    2.5实施例2产物
金黄色化脓葡萄球菌011UC4                              1.2
金黄色化脓葡萄球菌D11HT17                             1.2
金黄色化脓葡萄球菌011B18C                             5
金黄色化脓葡萄球菌011GR12C                            5
金黄色化脓葡萄球菌011G025I                            2.5
表皮葡萄球菌012GO11C                                  1.2
金黄色化脓葡萄球菌011CB20                             2.5
表皮葡萄球菌012GO40                                   2.5
化脓链球菌A型02A1UC1                                  0.3
无乳链球菌B型02B1HT1                                  1.2
链球菌种C型02C0CB3                                    1.2
粪链球菌D型02D2UC1                                    0.3
屎链球菌D型02D3HT1                                    0.3
链球菌种G型02G0GR5                                    1.2
轻型链球菌02mitCB1                                         1.2
化脓性链球菌A型02A1SJ1                                     1.2
无乳链球菌B型02B1SJ1                                       1.2
链球菌种C型02C0CB1                                         0.6
粪链球菌D型02D2Gr8                                         2.5
粪链球菌D型02D2DU15                                        2.5
链球菌种G型02G0GR4                                         1.2
血链球菌02sgGR10                                           2.5
轻型链球菌02MitGR16                                        1.2
肺炎链球菌032UC1                                           1.2
肺炎链球菌030SJ1                                           1.2
肺炎链球菌030SJ5                                           2.5
流感嗜血杆菌351CB12                                        5实施例4产物
金黄色化脓葡萄球菌011UC4                                   0.3
金黄色化脓葡萄球菌011UC4+血清                              0.3
表皮葡萄球菌012GO11i                                       1.2
化脓性链球菌A型02A1UC1                                     0.08
无乳链球菌B型02B1HT1                                       ≤0.02
粪链球菌02D2UC1                                            0.08
屎链球菌D型02D3HT1                                         0.08
链球菌G型02G0Gr5                                           0.08
轻型链球菌02MitCB1                                         ≤0.02
无乳链球菌02B1SJ1c                                         0.3
血链球菌02SgGR10i                                    0.08
轻型链球菌02MitGR16i                                 0.08
肺炎链球菌032UC1                                     0.3
肺炎链球菌030GR20                                    0.6
肺炎链球菌030SJ5i                                    0.15
肺炎链球菌030RO1                                     0.3
肺炎链球菌030SJ1C                                    2.5实施例5产物
金黄色化脓葡萄球菌011UC4                             2.5
金黄色化脓葡萄球菌011G025i                           5
金黄色化脓葡萄球菌011CB20c                           5
表皮葡萄球菌012GO40c                                 5
化脓性链球菌A型02A1UC1                               0.3
无乳链球菌B型02B1HT1                                 0.08
粪链球菌02D2UC1                                      0.3
屎链球菌D型02D3HT1                                   0.3
链球菌G型02G0Gr5                                     0.6
轻型链球菌02MitCB1                                   0.15
化脓性链球菌02A1SJ1C                                 2.5
无乳链球菌02B1SJ1C                                   2.5
粪链球菌D型02D2DU15C                                 2.5
血链球菌02SgGR10i                                    0.3
轻型链球菌02MitGR16i                                 0.6
肺炎链球菌032UC1                                     0.3
肺炎链球菌030GR20                                               0.3
肺炎链球菌030SJ5i                                               1.2
肺炎链球菌030cr18                                               2.5
肺类链球菌030PW23                                               2.5
肺类链球菌030R01                                                1.2实施例21产物
金黄色化脓葡萄球菌011UC4                                        0.3
金黄色化脓葡萄球菌011UC4+血清                                   0.15
金黄色化脓葡萄球菌011G025i                                      1.2
表皮葡萄球菌012GO11i                                            0.3
化脓性链球菌A型02A1UC1                                          0.15
无乳链球菌B型02B1HT1                                            0.04
粪链球菌02D2UC1                                                 0.15
屎链球菌D型02D3HT1                                              0.15
链球菌G型02GOGr5                                                0.15
无乳链球菌02B1SJ1C                                              0.6
血链球菌02S9GR10i                                               0.8
轻型链球菌02MitGR16i                                            0.15
肺炎链球菌032UC1                                                0.04
肺炎链球菌030GR20                                               0.08
肺炎链球菌030SJ5i                                               0.3
肺炎链球菌030cr18                                               0.6
肺炎链球菌030PW23                                               2.5
肺炎链球菌030R01                                                0.3
流感嗜血杆菌351HT3                                              5
流感嗜血杆菌351CB12                                             0.6
流感嗜血杆菌351CA1                                              2.5实施例26产物
金黄色化脓葡萄球菌011UC4                                        0.3
金黄色化脓葡萄球菌011UC4+血清                                   0.6
金黄色化脓葡萄球菌011G025i                                      2.5
表皮葡萄球菌012GO11i                                            0.6
化脓性链球菌A型02A1UC1                                          0.08
无乳链球菌B型02B1HT1                                            ≤0.02
粪链球菌02D2UC1                                                 0.08
屎链球菌D型02D3HT1                                              0.08
链球菌G型02GOGr5                                                0.08
轻型链球菌02MitCB1                                              0.04
无乳链球菌02B1SJ1C                                              0.6
血链球菌02SgGR10i                                               0.3
肺炎链球菌032UC1                                                0.3
肺炎链球菌030GR20                                               0.04
肺炎链球菌030ST5i                                               0.6
流感嗜血杆菌351CB12                                             5

Claims (19)

1.所有可能的立体异构形式的式(I)化合物及其混合物，以及式(I)化合物与酸的加成盐：其中-X和Y代表氢原子或者一起形成一个基团
Figure C9410253300022
-R代表以下基团
                 -(CH2)m-XA其中m是整数0-20；
XA选自：可被卤素取代的多至16个碳原子的烷基、链烯基
  和链炔基；3-8个碳原子的环烷基；苯基或被一个或多个
  取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、甲基、三氟甲
  基、羟基、甲氧基、苯基或可被一个或多个卤原子取代的
  苯氧基；-O-C(C6H5)3，其中苯基可被上述的取代苯基的取
  代基取代；或下式基团
其中R’1和R’2各自选自氢和1-12个碳原子的烷基；和-Z代表氢或多至18个碳原子的有机羧酸的酰基。
2.权利要求1中定义的式(I)化合物及其与酸的加成盐，其中X和Y代表一个氢原子。
3.权利要求1或2中定义的式(I)化合物及其与酸的加成盐，其中Z代表一个氢原子。
4.权利要求1或2的式(I)化合物及其与酸的加成盐，其中R代表以下基因：
             -(CH2)m-XAm代表数字0；XA是含8到16个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链烷基，它可任意地用一个或多个卤原子取代，或者是含有3到6个碳原子的环烷基。
5.权利要求4中定义的式(I)化合物及其与酸的加成盐，其中R代表十一烷基、十二烷基、3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯基或3-环己基丙基。
6.权利要求1或2定义的式(I)化合物及其酸加成盐，其中R代表以下基因：
            -(CH2)m-XA其中XA代表苯基，可任意地被权利要求1中作为苯基取代基提到的一个基团取代；m的定义同权利要求1。
7.权利要求6中定义的式(I)化合物及其与酸的加成盐，其中m代表一个在2和6之间的整数。
8.权利要求7中定义的式(I)化合物及其与酸的加成盐，其中XA代表苯基，可任意地被以下的一个或多个基团取代：卤原子、甲基、三氟甲基，羟基、甲氧基、苯基和可被一个或多个卤原子取代的苯氧基。
9.权利要求8中定义的式(I)化合物及其与酸的加成盐，其中R代表-(CH2)3Ar、-(CH2)4-Ar或CH2-CH＝CH-Ar基团，Ar代表可被取代的苯基。
10.权利要求1或2定义的式(I)化合物及其与酸的加成盐，其中XA代表以下基团：
               -O-C(C6H5)3上式中的苯基可被权利要求1中所述的一个或多个苯基取代基取代。
11.权利要求1或2定义的式(I)化合物及其与酸的加成盐，其中XA代表以下基团式中的R1和R2相同或不同，代表氢原子或最多含12个碳原子的烷基。
12.权利要求11中定义的式(I)化合物，其中XA代表十二烷基氨基。
13.权利要求1中定义的式(I)化合物，其名称为：3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L六环吡喃核糖基)氧基)-6-O-甲基-3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(3-苯基丙基)3-哌啶基肟，以及它与酸的加成盐。
14.权利要求1中定义的式(I)化合物，其名称为：3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L六环吡喃核糖基)氧基)-6-O-甲基-3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-十二烷基-3-哌啶基)肟，以及它与酸的加成盐。
15.权利要求1中定义的式(I)化合物及其与酸的加成盐，它们是下述化合物及其与酸的加成盐：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-六环吡喃核糖基)氧基)-6-O-甲基-3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(3-甲氧苯基)丙基)3-哌啶基)肟，
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基6-O-甲基-α-L-六环吡喃核糖基)氧基)-6-O-甲基-3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(4-三苯基甲氧基)丁基)-3-哌啶基)肟，
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-六环吡喃核糖基)氧基)-6-O-甲基-3-氧代红霉素反式-(R)(E)-9-O-(1-(3-苯基2-丙烯基)3-哌啶基)肟，
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-六环吡喃核糖基)氧基)-6-O-甲基-3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(3-(4-三氟甲基)苯基)丙基)-3-哌啶基)肟，
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-六环吡喃核糖基)氧基)-6-O-甲基-3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(3-(3，4-二氟苯基)丙基)-3-哌啶基)肟。
16.权利要求1的式(1)化合物及其与酸的加成盐，它们是下述化合物及其与酸的加成盐：
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-六环吡喃核糖基)氧基)-6-O-甲基-3-氧代红霉素(E)(Z)9-O-(1-(4-(4-甲基苯基)丁基)-3-哌啶基)肟，
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-六环吡喃核糖基)氧基)-6-O-甲基-3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(2-环己基丙基)3-哌啶基)肟，
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-六环吡喃核糖基)氧基)-6-O-甲基-3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(4-羟苯基)丙基)-3-哌啶基)肟，
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-六环吡喃核糖基)氧基)-6-O-甲基-3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-十一烷基-3-哌啶基)肟，
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-六环吡喃核糖基)氧基)-6-O-甲基-3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(1，1-联苯4-基)-2-(E)-丙烯基)-3-哌啶基)肟，
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-六环吡喃核糖基)氧基)-6-O-甲基-3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(4-苯氧基苯基)-2-(E)-丙烯基)3-哌啶基)肟，
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-六环吡喃核糖基)氧基)-6-O-甲基-3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3-(十二烷基氨基)丙基)-3-哌啶基)肟，
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-六环吡喃核糖基)氧基)-6-O-甲基-3-氧代红霉素(E)(R)9-O-(1-(3，7，11-三甲基)-2(E)，6(E)，10-十二碳三烯基)-3-哌啶基)肟，
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-六环吡喃核糖基)氧基)-6-O-甲基-3-氧代红霉素9-O-(1-(4-(1，1’-联苯-4-基)丁基)3-哌啶基)肟，
3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-六环吡喃核糖基)氧基)-6-O-甲基-3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(3-(4-苯氧基苯基)丙基)3-哌啶基)肟，
3-((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-六环吡喃核糖基)氧基)-6-O-甲基-3-氧代红霉素(R)(E)9-O-(1-(4-(3-(3，5-二氯苯氧基)苯基)丁基)3-哌啶基)肟。
17.权利要求1至16中任一项定义的式(I)化合物及其与药学上可接受的酸的加成盐在制备治疗各种感染的药物中的应用。
18.一种治疗各种感染的药物组合物，其中含有权利要求1-16定义的至少一种化合物作为活性成分，以及可药用载体。
19.权利要求1中定义的式(I)化合物的制备方法，其特征是，在NaBH3CN存在下或者在氢气和适宜催化剂存在下，于极性溶剂中，将式(II)化合物的所有可能的立体异构形式或其混合物与式(III)化合物反应，以得到相应的式(I)化合物；如果需要，将它与酯化剂在2位上羟基官能基处反应，或者与一种酸反应以形成盐，
Figure C9410253300071
其中X、Y、Z的定义同权利要求1，
               RCHO            (III)其中R的定义与权利要求1中相同。
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