CH703818A2

CH703818A2 - Agent, useful e.g. useful as a skin brightening agent, sunscreens, deodorants and soaps and for bleaching age and pigment spots, comprises a disulfide compound or its acid addition salt

Info

Publication number: CH703818A2
Application number: CH15232010A
Authority: CH
Inventors: Markus Luethy
Original assignee: Elfetin Cosmetics Ag
Priority date: 2010-09-20
Filing date: 2010-09-20
Publication date: 2012-03-30

Abstract

Agent (A) comprises a disulfide compound (I) or its acid addition salt. Agent (A) comprises a disulfide compound of formula (I) or its acid addition salt. X : NH or a bond; and n : 2-4, preferably 2 or 3. An independent claim is included for a dermatologically active composition comprising (I), at least one another skin care agent and optionally a carrier, where the skin care agent comprises active ingredients for skin bleaching, depigmentation, sunscreen and blocking the UV rays. [Image].

Description

Technisches GebietTechnical area

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft topische anwendbare Mittel, insbesondere Hautaufhellungsmittel, enthaltend Tetrahydropyrimidinylalkyldisulfide oder Tetrahydropyrimidinylaminoalkyldisulfide, und ihre Verwendung zur Aufhellung der Hautfarbe, zur Depigmentierung von Altersflecken und zum Ausgleich von Unregelmässigkeiten in der Hautfärbung. The present invention relates to topical agents, in particular skin lightening agents, containing tetrahydropyrimidinyl alkyl disulfides or tetrahydropyrimidinyl aminoalkyl disulfides, and their use for lightening the skin color, for depigmenting age spots and for compensating for irregularities in skin color.

Einleitungintroduction

[0002] In vielen Regionen der Welt ist der Schönheitsbegriff direkt verbunden mit einer hellen Hautfärbung. In many regions of the world, the term beauty is directly associated with a light skin color.

[0003] Eine höhere Lebenserwartung und die durch Umweltschädigung zunehmende UV Belastung haben zur Folge, dass immer mehr Menschen Alters- und Pigmentflecken entwickeln. Sind die Melanin bildenden Melanocyten in der menschlichen Haut nicht gleichmässig verteilt, kommt es zu Flecken, die entweder heller oder dunkler als die umgebenden Hautareale sind. Um dieses Problem zu beheben, werden auf dem Markt Hautaufhellungsmittel angeboten, die solche Pigmentflecken zumindest teilweise auszugleichen helfen. Hautaufhellende Wirkstoffe greifen in irgendeiner Form in den Melaninmetabolismus bzw. -katabolismus ein. Die in der Regel braun bis schwarz gefärbten Melanine werden in den Melanocyten der Haut gebildet, in die Keratinozyten übertragen und verursachen die Färbung der Haut oder der Haare. Die braun-schwarzen Eumelanine werden in Säugetieren hauptsächlich aus hydroxysubstituierten aromatischen Aminosäuren wie L-Tyrosin und L-DOPA, die gelben bis roten Pheomelanine zusätzlich aus schwefelhaltigen Molekülen, wie z.B. Cystein gebildet (Cosmetics & Toiletries 1996,111 (5), 43-51). Ausgehend von L-Tyrosin wird durch das kupferhaltige Schlüsselenzym Tyrosinase L-3,4-Dihydroxyphenylalanin ( L-DOPA) gebildet, welches seinerseits wieder durch die Tyrosinase über das rot-braun gefärbte Dopachinon zu Melanin oxidiert wird. Ein Vergleich von Tyrosinasen aus Pflanzen, Pilzen und Säugetierzellen zeigt, dass der Mechanismus und die Substratspezifität bei allen untersuchten Tyrosinasen vergleichbar ist. Hautaufhellende Wirkstoffe sind gut bekannt, aber genügen den Ansprüchen der Anwender nicht. Obwohl wirkungsvoll zeigen Hydrochinon, Azelain Säure und Koji Säure ein hohes toxikologisches Risiko und sind in einigen Ländern verboten. Arbutine und ihre Derivate sowie Vitamine und ihre Derivate sind bezüglich Stabilität unbefriedigend, Glabridin, Undecylenoylphenylalanine, Hexapeptide-2 und Broussonetia Extract Powder müssen relativ hoch dosiert werden, um eine gute Hautbleichungswirkung zu zeigen. In der Regel sind die meisten handelsüblichen Hautaufhellungsmittel mehr oder weniger wirksame Tyrosinase-Inhibitoren. Der Wirkmechanismus der Kojisäure und ihrer Derivate soll auf einer Chelatisierung des katalytisch aktiven Kupfer-Zentralatoms in der Tyrosinase beruhen. A higher life expectancy and the increasing UV exposure due to environmental damage have the consequence that more and more people develop age and pigment spots. If the melanin-forming melanocytes are not evenly distributed in the human skin, spots that are either lighter or darker than the surrounding skin areas occur. In order to remedy this problem, skin lightening agents are available on the market which help to at least partially compensate for such pigment spots. Skin-lightening active ingredients intervene in the melanin metabolism or catabolism in some form. Melanins, which are usually brown to black in color, are formed in the melanocytes of the skin, transferred to the keratinocytes and cause the skin or hair to color. In mammals, the brown-black eumelanins are mainly made from hydroxy-substituted aromatic amino acids such as L-tyrosine and L-DOPA, the yellow to red pheomelanins are also made from sulfur-containing molecules such as e.g. Cysteine is formed (Cosmetics & Toiletries 1996, 111 (5), 43-51). Starting from L-tyrosine, the copper-containing key enzyme tyrosinase produces L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA), which in turn is oxidized to melanin by tyrosinase via the red-brown colored dopachinone. A comparison of tyrosinases from plants, fungi and mammalian cells shows that the mechanism and substrate specificity are comparable for all of the tyrosinases examined. Skin-lightening active ingredients are well known, but do not meet the demands of users. Although effective, hydroquinone, azelaic acid and koji acid show a high toxicological risk and are banned in some countries. Arbutine and their derivatives as well as vitamins and their derivatives are unsatisfactory in terms of stability, glabridin, undecylenoylphenylalanine, hexapeptide-2 and Broussonetia Extract Powder have to be dosed relatively high in order to show a good skin whitening effect. As a rule, most commercially available skin lightening agents are more or less effective tyrosinase inhibitors. The mechanism of action of kojic acid and its derivatives is said to be based on a chelation of the catalytically active central copper atom in tyrosinase.

[0004] Auf Grund der beschriebenen Nachteile der zugelassenen Marktprodukte besteht weiterhin ein Bedarf an Wirkstoffen für kosmetische und dermatologische Formulierungen, die in der Lage sind, die natürliche Hautfarbe zu bleichen oder aufzuhellen und/oder das Auftreten unregelmässig pigmentierter Hautpartien wie z.B. Schwangerschaftsflecken oder Altersflecken wirksam auszugleichen oder die Pigmentierung zu verhindern. Vorzugsweise soll ein solcher Wirkstoff bereits in geringen Einsatzkonzentrationen eine deutliche Wirkung hervorrufen, nicht toxisch sein, sehr gut von der Haut toleriert werden, eine hohe Verträglichkeit mit anderen Inhaltsstoffen aufweisen und sich problemlos in Hautbehandlungsmittel einarbeiten lassen. Due to the described disadvantages of the approved market products, there is still a need for active ingredients for cosmetic and dermatological formulations that are able to whiten or lighten the natural skin color and / or the appearance of irregularly pigmented areas of skin such as e.g. Effectively compensates for pregnancy or age spots or prevents pigmentation. Such an active ingredient should preferably produce a clear effect even in low use concentrations, be non-toxic, be very well tolerated by the skin, have a high level of compatibility with other ingredients and be easy to incorporate into skin treatment agents.

[0005] Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung, derartige Wirkstoffe zur Verfügung zu stellen, welche in der Lage sind, in kosmetischen und dermatologischen Formulierungen die natürliche Hautfarbe aufzuhellen und/oder das Auftreten unregelmässig pigmentierter Hautpartien wie z.B. Schwangerschaftsflecken oder Altersflecken wirksam auszugleichen. It is therefore an object of the invention to provide such active ingredients which are able to lighten the natural skin color in cosmetic and dermatological formulations and / or the appearance of irregularly pigmented areas of skin such as e.g. Effectively compensates for pregnancy or age spots.

[0006] Es ist bekannt, dass Cystamin ((2-Aminoethyl)disulfid) als nicht toxischer Wirkstoff menschliche Melanoma Zellen wie auch normale Melanozyten effektiv und reversibel zu depigmentieren vermag (J. Invest. Dermatol. 2000, 21-27). Die Wirkung von Cystamin beruht darauf, dass in einem ersten Schritt eine Reduktion zum Cysteamin erfolgt, welches darauf mit Produkten, welche mittels der katalytischen Wirkung der Tyrosinase entstehen und welche Vorstufen der Melaninsynthese sind, Reaktionen eingeht und so die Melaninsynthese, vor allem diejenige des braun/schwarzen Eumelanins unterbindet. In der Patentschrift WO 2007 041 884 sind Disulfide als Hautaufheller beschrieben, bei welchen sich durch den Ersatz der Aminofunktionen des Cystamins durch Amidino- und Guanidinoreste die depigmentierende Wirkung in vitro überraschend stark zu steigern vermag. Der grosse Nachteil dieser Verbindungen liegt in ihrer zu hohen Hydrophilie, welche eine genügende Penetration zum Wirkungsort in der Haut nicht zulässt. Die Hydrophilie eines Stoffes wird als logP Wert (Verteilungskoeffizient des Stoffes zwischen Wasser und n-Oktanol) gemessen und sollte für eine optimale Penetration in und durch das Stratum Corneum zwischen +1 und +3 liegen (siehe Cosmetics & Toiletries 122(5), 59-68, 2007 und J. Pharm. Sci. 97(9), 3591-3610, 2008). It is known that cystamine ((2-aminoethyl) disulfide), as a non-toxic active ingredient, is able to depigment human melanoma cells as well as normal melanocytes effectively and reversibly (J. Invest. Dermatol. 2000, 21-27). The effect of cystamine is based on the fact that in a first step there is a reduction to cysteamine, which then enters into reactions with products that are created by means of the catalytic effect of tyrosinase and which are precursors of melanin synthesis, and thus melanin synthesis, especially that of brown / prevents black eumelanins. Patent specification WO 2007 041 884 describes disulfides as skin lighteners in which the depigmenting effect in vitro can surprisingly be increased by replacing the amino functions of cystamine with amidino and guanidino radicals. The major disadvantage of these compounds is their too high hydrophilicity, which does not allow sufficient penetration to the site of action in the skin. The hydrophilicity of a substance is measured as a logP value (distribution coefficient of the substance between water and n-octanol) and should be between +1 and +3 for optimal penetration in and through the stratum corneum (see Cosmetics & Toiletries 122 (5), 59 -68, 2007 and J. Pharm. Sci. 97 (9), 3591-3610, 2008).

[0007] Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, Disulfide mit einer tieferen Hydrophilie zu finden, welche als Hautaufhellungsmittel dadurch eine bessere in vivo Wirkung zeigen als die in WO 2007 041 884 beschriebenen Wirkstoffe. The object of the present invention is to find disulfides with a lower hydrophilicity which, as skin lightening agents, thus show a better in vivo effect than the active ingredients described in WO 2007 041 884.

[0008] Es wurde nun gefunden, dass der Ersatz der Amidino- und Guanidinoreste der in WO 2007 041 884 beschriebenen Wirkstoffe durch Tetrahydropyrimidinyl- und Tetrahydropyrimidinylaminoreste die depigmentierende Wirkung in vivo überraschend stark zu steigern vermag. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I setzen einen neuen Standard bei der Hautaufhellung und der Behandlung von Pigmentflecken. It has now been found that the replacement of the amidino and guanidino radicals of the active ingredients described in WO 2007 041 884 by tetrahydropyrimidinyl and tetrahydropyrimidinylamino radicals can surprisingly greatly increase the depigmenting effect in vivo. The compounds of general formula I set a new standard in skin lightening and the treatment of pigment spots.

Beschreibung der ErfindungDescription of the invention

[0009] Die vorliegende Erfindung betrifft topische anwendbare Mittel, insbesondere Hautaufhellungsmittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I The present invention relates to topical agents, in particular skin lightening agents, containing one or more compounds of the general formula I

worin X NH oder eine Bindung und n 2,3 oder 4 bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon und ihre Verwendung zur Aufhellung der Hautfarbe und zur Bleichung von Alters- und Pigmentflecken. wherein X is NH or a bond and n is 2, 3 or 4, or an acid addition salt thereof and its use for lightening the skin color and for bleaching age and pigment spots.

[0010] Die Verbindungen der Formel (I) können mit Säuren ein- oder zweiwertige, einheitliche oder gemischte Salze bilden, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; oder mit geeigneten organischen aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren, z.B. aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Phthalsäure; Zitronensäure, Milchsäure oder Weinsäure; oder mit aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure oder Salicylsäure; oder mit aromatisch-aliphatischen Carbonsäuren, wie Mandelsäure oder Zimtsäure; oder mit heteroaromatischen Carbonsäuren, wie Nikotinsäure; oder mit aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, oder mit Ascorbinsäure. Bevorzugt sind dermatologisch verträgliche Salze. The compounds of formula (I) can form mono- or divalent, uniform or mixed salts with acids, e.g. with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid; or with suitable organic aliphatic saturated or unsaturated carboxylic acids, e.g. aliphatic mono- or dicarboxylic acids, such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, propionic acid, glycolic acid, succinic acid, fumaric acid, malonic acid, maleic acid, oxalic acid, phthalic acid; Citric acid, lactic acid or tartaric acid; or with aromatic carboxylic acids such as benzoic acid or salicylic acid; or with aromatic-aliphatic carboxylic acids, such as mandelic acid or cinnamic acid; or with heteroaromatic carboxylic acids such as nicotinic acid; or with aliphatic or aromatic sulfonic acids, such as methanesulfonic acid or toluenesulfonic acid, or with ascorbic acid. Dermatologically compatible salts are preferred.

[0011] Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin n=2 bedeutet, und ihre einheitlichen, zweiwertigen Säureadditionssalze. The compounds of the formula I in which n = 2 and their uniform, divalent acid addition salts are preferred.

[0012] Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind zum Teil bekannt. In der Literatur sind verschiedene Synthesemöglichkeiten zur Herstellung cyclischer Amidine beschrieben. So kann der Tetrahydropyrimidinring ausgehend von einer Nitrilfunktion erhalten werden, welche nach Aktivierung zum Beispiel mit Schwefelwasserstoff mit 1,3-Diaminopropan zur Reaktion gebracht wird. Andererseits sind sie aus Aminoalkylisothiouronium Salzen durch Umlagerung und anschliessende Oxidation zugänglich (Chem. Pharm. Bull. 14(11), 1193-1209 (1966)). Some of the compounds of general formula I are known. Various synthesis options for the preparation of cyclic amidines are described in the literature. Thus, the tetrahydropyrimidine ring can be obtained starting from a nitrile function which, after activation, for example with hydrogen sulfide, is reacted with 1,3-diaminopropane. On the other hand, they can be obtained from aminoalkylisothiouronium salts by rearrangement and subsequent oxidation (Chem. Pharm. Bull. 14 (11), 1193-1209 (1966)).

[0013] Die erfindungsgemässen topisch anwendbaren Mittel können die Verbindungen der Formel I oder ihre Salze in Konzentrationen enthalten, die zwischen 0.005 und 50 % (w/w), vorzugsweise zwischen 0.05 und 5 % (w/w), variieren. The inventive topically applicable agents can contain the compounds of formula I or their salts in concentrations which vary between 0.005 and 50% (w / w), preferably between 0.05 and 5% (w / w).

[0014] Die erfindungsgemässen topisch anwendbaren Mittel können in Form einer Lösung, einer Dispersion, einer Emulsion oder eingekapselt in Träger wie die Makro-, Mikro- oder Nanokapseln, in Liposomen oder Chylomikronen, oder eingeschlossen in Makro-, Mikro- oder Nanoteilchen oder in Mikroschwämme oder absorbiert auf pulverförmigen organischen Polymeren, Talk, Bentonit und anderen mineralischen Trägern verwendet werden. The inventive topically applicable agents can be in the form of a solution, a dispersion, an emulsion or encapsulated in carriers such as the macro-, micro- or nanocapsules, in liposomes or chylomicrons, or included in macro-, micro- or nanoparticles or in Microsponges or absorbed on powdered organic polymers, talc, bentonite and other mineral carriers can be used.

[0015] Die erfindungsgemässen topisch anwendbaren Mittel können in jeder galenischen Form verwendet werden; Emulsionen W/O und O/W, Milch, Lotionen, Salben, gelierende und viskose, spannungsaktive und emulgierende Polymere, Pommaden, Shampoos, Seifen, Gele, Puder, Sticks und Stifte, Sprays, Körperöle, Gesichtsmasken, Pflaster. The topically applicable agents according to the invention can be used in any pharmaceutical form; Emulsions W / O and O / W, milk, lotions, ointments, gelling and viscous, tension-active and emulsifying polymers, pommades, shampoos, soaps, gels, powders, sticks and pens, sprays, body oils, face masks, plasters.

[0016] Die erfindungsgemässen topischen anwendbaren Mittel, insbesondere Hautaufhellungsmittel, können kosmetische Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten und so Zusammensetzungen bilden, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen verwendet werden, z.B. Sonnenschutzmittel (z.B. organische oder anorganische Lichtfiltersubstanzen, bevorzugt Mikropigmente), Konservierungsmittel, Bakterizide, Fungizide, Viruzide, Kühl Wirkstoffe, Pflanzenextrakte wie z.B. Scutellaria Extrakt, Saxifrage Extrakt, Peptide und deren Derivate, Enzym inhibierende Wirkstoffe entzündungshemmende Wirkstoffe, adstringierende Wirkstoffe wie z.B Aluminiumchlorohydrate und Aluminum Zirconium Tetra Chlorohydrex Glycine, die Wundheilung beschleunigende Stoffe (z.B. Chitin oder Chitosan und dessen Derivate), filmbildende Substanzen (z.B. Polyvinylpyrrolidone oder Chitosan oder dessen Derivate), gebräuchliche Antioxidantien, Vitamine (z.B. Vitamin C und Derivate, Tocopherole und Derivate, Vitamin A und Derivate), 2-Hydroxycarbonsäuren (z.B. Citronensäure, Glykolsäure, Apfelsäure, L-, D- oder dl-Milchsäure), Parfüme, Substanzen zum Verhindern des Schäumens, Farbstoffe, Pigmente, die eine färbende Wirkung haben, Verdickungsmittel wie Acrylate/C 10-30 alkyl acrylate crosspolymere, Polyacrylamide, kationische Polymere, gums (e.g., xanthan gum, guargum), and Zellulose Derivate wie Hydroxyethyl Zellulose, Hydroxy propyl Zellulose), Treibgase wie z.B Propan, Butan, isobutan, Dimethylether, Kohlendioxid, Penetrationsverbesserer (z.B. Ethoxydiglycol), oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, weichmachende, anfeuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen (z.B. Glycerin oder Harnstoff), Fette, Öle, Wachse, ungesättigte Fettsäuren oder deren Derivate (z.B. Linolsäure, alpha -Linolensäure, gamma -Linolensäure oder Arachidonsäure und deren jeweiligen natürlichen oder synthetischen Ester), Wachse oder andere übliche Bestandteile einer kosmetischen oder dermatologischen Formulierung wie Wasser, Alkohole, Polyole wie z.B. propylene glycol, Polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycerol, 1,2,4-butanetriol, 1,2,6-hexanetriol, ethanol, isopropanol, sorbitol esters, butanediol, acetone, ethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monobutyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, Hautbefeuchtungsmittel wie glycerin, diglycerin, triglycerin, polyglycerin, ethoxylated and propoxylated glycerols polypropylene glycol, Polyethylene glycol, ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, hexylene glycol, 1,3-butylene glycol, 1,4-butylene glycol., Polymere, Schaumstabilisatoren, Elektrolyt«, organische Lösungsmittel, Silikonderivate oder Chelatbildner (z.B. Ethylendiamintetraessigsäure und Derivate). The topically applicable agents according to the invention, in particular skin lightening agents, can contain cosmetic auxiliaries and additives and thus form compositions such as are usually used in such preparations, e.g. Sunscreens (e.g. organic or inorganic light filter substances, preferably micropigments), preservatives, bactericides, fungicides, virucides, cooling agents, plant extracts such as e.g. Scutellaria extract, Saxifrage extract, peptides and their derivatives, enzyme-inhibiting agents, anti-inflammatory agents, astringent agents such as aluminum chlorohydrate and aluminum zirconium tetra chlorohydrex glycine, substances that accelerate wound healing (e.g. chitin or chitosan and its derivatives), film-forming substances (e.g. polyvinylpyrrolone or chitosanide) or its derivatives), common antioxidants, vitamins (e.g. vitamin C and derivatives, tocopherols and derivatives, vitamin A and derivatives), 2-hydroxycarboxylic acids (e.g. citric acid, glycolic acid, malic acid, L-, D- or dl-lactic acid), perfumes, Substances to prevent foaming, dyes, pigments that have a coloring effect, thickeners such as acrylates / C 10-30 alkyl acrylate cross-polymers, polyacrylamides, cationic polymers, gums (e.g. xanthan gum, guargum), and cellulose derivatives such as hydroxyethyl cellulose, Hydroxy propyl cellulose), propellants such as propane, butane, isobutane, D imethylether, carbon dioxide, penetration enhancers (e.g. Ethoxydiglycol), surface-active substances, emulsifiers, softening, moisturizing and / or moisturizing substances (e.g. glycerine or urea), fats, oils, waxes, unsaturated fatty acids or their derivatives (e.g. linoleic acid, alpha-linolenic acid, gamma-linolenic acid or arachidonic acid and their respective natural or synthetic esters), waxes or other common ingredients of a cosmetic or dermatological formulation such as water, alcohols, polyols such as propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycerol, 1,2,4-butanetriol, 1,2,6-hexanetriol, ethanol, isopropanol, sorbitol esters, butanediol, acetone, ethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monobutyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, skin moisturizers such as glycerin, diglycerin, triglycerin, polyglycerin, ethoxylated and propoxylated glycerols polypropylene glycol, polyethylene glycol, ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, hexylene glycol, 1,3-butylene glycol, 1, 4-butylene glycol., Polymers, foam stabilizers, electrolytes, organic solvents, silicone derivatives or chelating agents (e.g. ethylenediaminetetraacetic acid and derivatives).

[0017] Die jeweils einzusetzenden Mengen an kosmetischen oder dermatologischen Hilfs- und Zusatzstoffen und Parfüm können in Abhängigkeit von der Art des jeweiligen Produkts vom Fachmann durch einfaches Ausprobieren leicht ermittelt werden. The amounts of cosmetic or dermatological auxiliaries and additives and perfume to be used in each case can easily be determined by the person skilled in the art by simple trial and error, depending on the type of product in question.

[0018] Bevorzugt können die erfindungsgemässen Zusammensetzungen auch andere Wirkstoffe zur Hautaufhellung enthalten. Insbesondere können die erfindungsgemässen Hautaufhellungsmittel auch Kojisäure, Kojisäurederivate, Niacin/Niacinamide, a-Hydroxycarbonsäuren wie Milchsäure, Arbutin, Arbutinderivate, Ascorbinsäure, Ascorbinsäurederivate wie Natriumascorbylphosphat, Magnesiumascorbylphosphat und Ascorbylglucosid, Hydrochinon, Hydrochinonderivate, Glabridin in Licorice, Oleanoicsäure, schwefelhaltigen Moleküle wie z.B. Glutathion oder Cystein oder andere synthetische oder natürliche Wirkstoffe zur Hautaufhellung enthalten, wobei letztere auch in Form eines Extrakts aus Pflanzen, wie z.B. Bearberry-Extrakt, Mulberry-Extrakt, und Reis-Extrakt verwendet werden können. The compositions according to the invention can preferably also contain other active ingredients for lightening the skin. In particular, the skin lightening agents according to the invention can also include kojic acid, kojic acid derivatives, niacin / niacinamides, α-hydroxycarboxylic acids such as lactic acid, arbutin, arbutin derivatives, ascorbic acid, ascorbic acid derivatives such as sodium ascorbyl phosphate, magnesium ascorbyl phosphate and ascorbyl glucoside, such as sulfuric acid, oligosulfuric acid, hydroquinone-containing molecules, e.g. Glutathione or cysteine or other synthetic or natural active ingredients for skin lightening, the latter also in the form of an extract from plants, such as B. Bearberry extract, mulberry extract, and rice extract can be used.

[0019] Besonders bevorzugt können die erfindungsgemässen Zusammensetzungen anorganische oder organische Sonnenschutzmittel oder UV Blocker enthalten. The compositions according to the invention can particularly preferably contain inorganic or organic sunscreens or UV blockers.

[0020] Hier brauchbare anorganische Sonnenschutzmittel schliessen die folgenden Metalloxide ein: Titandioxid, Zinkoxid, Zirkoniumoxid, Eisenoxid und Mischungen davon. Beispiele für organische Sonnenschutzmittel sind Dicampher Sulfonsäure(Mexoryl SX), Dromitrizol Trisiloxan (Mexoryl XL), 2-Ethylhexyl-p-methoxycinnamat (kommerziell erhältlich als PARSOL MCX), 4,4 ́-t-Butylmethoxydibenzoyl-methan (kommerziell erhältlich als PARSOL 1789), 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, Octyldimethyl-p-aminobenzoesäure, Digalloyltrioleat, 2,2-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon, Ethyl-4-(bis(hydroxy-propyl))aminobenzoat, 2-Ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenylacrylat, 2-Ethylhexylsalicylat, Glyceryl-p-aminobenzoat, 3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat, Methylanthranilat, p-Dimethyl-aminobenzoesäure oder Aminobenzoat, 2-Ethylhexyl-p-dimethylaminobenzoat, 2-Phenyl-benzimidazol-5-sulfonsäure, 2-(p-Dimethylaminophenyl)-5-sulfonbenzoxazonsäure, Octocrylen, 2,2 ́-Methylen-bis-[6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-phenol] erhältlich von Ciba SC als TINOSORB™ M, 2,4-Bis-[(4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxy)-phenyl]-6-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazin, erhältlich von Ciba SC als TINOSORB™ S und Mischungen dieser Verbindungen. Inorganic sunscreens useful herein include the following metal oxides: titanium dioxide, zinc oxide, zirconium oxide, iron oxide, and mixtures thereof. Examples of organic sunscreens are dicamphor sulfonic acid (Mexoryl SX), dromitrizol trisiloxane (Mexoryl XL), 2-ethylhexyl-p-methoxycinnamate (commercially available as PARSOL MCX), 4,4'-t-butylmethoxydibenzoyl-methane (commercially available as PARSOL 1789 ), 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, octyldimethyl-p-aminobenzoic acid, digalloyl trioleate, 2,2-dihydroxy-4-methoxybenzophenone, ethyl 4- (bis (hydroxypropyl)) aminobenzoate, 2-ethylhexyl-2-cyano- 3,3-diphenyl acrylate, 2-ethylhexyl salicylate, glyceryl p-aminobenzoate, 3,3,5-trimethylcyclohexyl salicylate, methyl anthranilate, p-dimethyl aminobenzoic acid or aminobenzoate, 2-ethylhexyl-p-dimethylaminobenzoate, 2-phenyl-benzimidazolate sulfonic acid, 2- (p-dimethylaminophenyl) -5-sulfonobenzoxazonic acid, octocrylene, 2,2'-methylene-bis- [6- (2H-benzotriazol-2-yl) -4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl ) -phenol] available from Ciba SC as TINOSORB ™ M, 2,4-Bis - [(4- (2-ethylhexyloxy) -2-hydroxy) -phenyl] -6- (4-methoxyphenyl) -1,3,5 -triazine, available from Ciba SC as TI NOSORB ™ S and mixtures of these compounds.

[0021] In den Zusammensetzungen sind auch Sonnenschutzmitte! besonders brauchbar, wie sie in US-A-4 937 370, erteilt an Sabatelli am 26. Juni 1990, und US-A-4 999 186, erteilt an Sabatelli&Spirnak am 12. März 1991, offenbart sind. Die dort offenbarten Sonnenschutzmittel haben zwei eigene chromophore Gruppen in einem einzigen Molekül, die unterschiedliche Ultraviolettstrahlungsabsorptionsspektren zeigen. Eine der chromophoren Gruppen absorbiert vorwiegend im UV-B-Strahlungsbereich, und die andere absorbiert stark im UV-AStrahlungsbereich. [0021] There are also sunscreen agents in the compositions! particularly useful as disclosed in US-A-4,937,370 issued to Sabatelli on June 26, 1990 and US-A-4,999,186 issued to Sabatelli & Spirnak on March 12, 1991. The sunscreens disclosed therein have two separate chromophoric groups in a single molecule which show different ultraviolet radiation absorption spectra. One of the chromophoric groups absorbs predominantly in the UV-B radiation range, and the other absorbs strongly in the UV-A radiation range.

[0022] Bevorzugte Verbindungen dieser Klasse von Sonnenschutzmitteln sind 4-N,N-(2-Ethyl-hexyl)methyl-aminobenzoesäureester von 2,4-Dihydroxybenzophenon; N,N-Di-(2-ethyl-hexyl)-4-aminobenzoesäureester mit 4-Hydroxydibenzoylmethan; 4-N,N-(2-Ethylhexyl)-methyl-aminobenzoesäureester mit 4-Hydroxydibenzoylmethan; 4-N,N-(2-Ethylhexyl)methyl-aminobenzoesäureester von 2-Hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)benzophenon; 4-N,N-(2-Ethylhe-xyl)-methylaminobenzoesäureester von 4-(2-Hydroxyethoxy)dibenzoylmethan; N,N-Di-(2-ethylhexyl)-4-aminobenzoesäureester von 2-Hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)benzophenon, N,N-Di-(2-ethylhexyl)-4-aminobenzoesäureester von 4-(2-Hydroxyethoxy)dibenzoylmethan sowie Polysilicone-15 (INCI) (kommerziell erhältlich als PARSOL SLX) und Mischungen davon. Preferred compounds of this class of sunscreen agents are 4-N, N- (2-ethyl-hexyl) methyl-aminobenzoic acid ester of 2,4-dihydroxybenzophenone; N, N-di- (2-ethyl-hexyl) -4-aminobenzoic acid ester with 4-hydroxydibenzoylmethane; 4-N, N- (2-ethylhexyl) -methyl-aminobenzoic acid ester with 4-hydroxydibenzoylmethane; 4-N, N- (2-ethylhexyl) methyl-aminobenzoic acid ester of 2-hydroxy-4- (2-hydroxyethoxy) benzophenone; 4-N, N- (2-ethylhexyl) -methylaminobenzoic acid ester of 4- (2-hydroxyethoxy) dibenzoylmethane; N, N-di- (2-ethylhexyl) -4-aminobenzoic acid ester of 2-hydroxy-4- (2-hydroxyethoxy) benzophenone, N, N-di- (2-ethylhexyl) -4-aminobenzoic acid ester of 4- (2- Hydroxyethoxy) dibenzoylmethane and Polysilicone-15 (INCI) (commercially available as PARSOL SLX) and mixtures thereof.

[0023] Die genauen Mengen hängen von dem/den gewählten Sonnenschutzmittel(n) und dem gewünschten Lichtschutzfaktor (LSF) ab. The exact amounts depend on the selected sunscreen (s) and the desired sun protection factor (SPF).

[0024] Die erfindungsgemässen topischen Zusammensetzungen enthalten auch einen dermatologisch annehmbaren Träger. Die Formulierung «dermatologisch annehmbarer Träger» bedeutet hier, dass der Träger zur topischen Anwendung auf das Horngewebe geeignet ist, gute ästhetische Eigenschaften hat, mit den Wirkstoffen der vorliegenden Erfindung und beliebigen anderen Komponenten verträglich ist und nicht zu ungünstigen Sicherheits- oderToxizitätsbedenken führt. The topical compositions of the invention also contain a dermatologically acceptable carrier. As used herein, the phrase "dermatologically acceptable carrier" means that the carrier is suitable for topical application to the horny tissue, has good aesthetic properties, is compatible with the active ingredients of the present invention and any other components, and does not create adverse safety or toxicity concerns.

[0025] Der Träger kann in vielen unterschiedlichen Formen vorliegen. Beispielsweise sind hier Emulsionsträger einschliesslich Öl-in-Wasser-, Wasser-in-ÖI-, Wasser-in-ÖI-in-Wasser- und Öl-in-Wasser-in-Silikonemulsionen brauchbar. A)<sep>Wasser-in-Silikon-Emulsion Wasser-in-Silikon-Emulsionen enthalten eine kontinuierliche Silikonphase und eine dispergierte wässrige Phase. B)<sep>ÖI-in-Wasser-Emulsionen Andere bevorzugte topische Träger schliessen ÖI-in-Wasser-Emulsionen mit einer kontinuierlichen wässrigen Phase und einer darin dispergierten hydrophoben, wasserunlöslichen Phase («Ölphase») ein. Beispiele für geeignete Öl-in-Wasser-Emulsionsträger sind in US-A-5 073 371 von D. J. Turner et al., erteilt am 17. Dezember 1991, und US-A-5 073 372 von D. J. Turner et al., erteilt am 17. Dezember 1991, beschrieben.The carrier can be in many different forms. For example, emulsion carriers including oil-in-water, water-in-oil, water-in-oil-in-water and oil-in-water-in-silicone emulsions can be used here. A) <sep> water-in-silicone emulsion Water-in-silicone emulsions contain a continuous silicone phase and a dispersed aqueous phase. B) <sep> oil-in-water emulsions Other preferred topical carriers include oil-in-water emulsions having a continuous aqueous phase and a hydrophobic, water-insoluble phase ("oil phase") dispersed therein. Examples of suitable oil-in-water emulsion carriers are found in US-A-5,073,371 to DJ Turner et al., Issued December 17, 1991 and US-A-5,073,372 to DJ Turner et al., Issued December 17, 1991 December 17, 1991.

BeispieleExamples

[0026] Verwendete Abkürzungen und Begriffe SDS<sep>Sodium dodecylsulfate EDTA<sep>Ethylendiamin Tetraessigsäure NaHCO3<sep>Natriumhydrogencarbonat PBS<sep>Phosphate buffered saline Proteinase K<sep>aus Tritirachium album. HCl<sep>Chlorwasserstoff HBr<sep>BromwasserstoffAbbreviations and terms SDS <sep> Sodium dodecylsulfate EDTA <sep> Ethylenediamine Tetraacetic acid NaHCO3 <sep> Sodium hydrogen carbonate PBS <sep> Phosphate buffered saline proteinase K <sep> from Tritirachium album. HCl <sep> hydrogen chloride HBr <sep> hydrogen bromide

Beispiel 1: Herstellung einer LotionExample 1: Preparation of a lotion

[0027] Eine Lotion wurde mittels herkömmlicher Methoden gemäss folgendem Rezept hergestellt (Angaben in Gewichts-%): Phase<sep>Ingredienzen<sep>INCI-Name<sep>% A<sep>Pationic 138C<sep>Sodium Lauroyl Lactylate<sep>0.34 <sep>Cetyl Alkohol<sep>Cetyl Alcohol<sep>2.00 <sep>Tegin 4100<sep>Glyceryl Stearate<sep>2.00 <sep>Tegosoft TN<sep>C12-15 Alkyl Benzoate<sep>7.00 <sep>Tegosoft CT<sep>Caprylic/Capric Triglycerides<sep>7.00 B<sep>Wasser<sep>Aqua<sep>75.96 <sep>Propylen Glycol<sep>Propylene Glycol<sep>5.00 <sep>Konservierungsmittel<sep><sep>q.s. <sep>Keltrol RD<sep>Xanthan Gum<sep>0.20 C<sep>Zitronensäure Lsg.<sep>Citric Acid<sep>q.s. D<sep>Verbindung 1<sep>-<sep>0.50A lotion was produced using conventional methods according to the following recipe (data in% by weight): Phase <sep> Ingredients <sep> INCI name <sep>% A <sep> Pationic 138C <sep> Sodium Lauroyl Lactylate <sep > 0.34 <sep> Cetyl Alcohol <sep> Cetyl Alcohol <sep> 2.00 <sep> Tegin 4100 <sep> Glyceryl Stearate <sep> 2.00 <sep> Tegosoft TN <sep> C12-15 Alkyl Benzoate <sep> 7.00 <sep> Tegosoft CT <sep> Caprylic / Capric Triglycerides <sep> 7.00 B <sep> Water <sep> Aqua <sep> 75.96 <sep> Propylene Glycol <sep> Propylene Glycol <sep> 5.00 <sep> Preservative <sep> <sep> qs <sep> Keltrol RD <sep> Xanthan Gum <sep> 0.20 C <sep> Citric Acid Solution <sep> Citric Acid <sep> q.s. D <sep> connection 1 <sep> - <sep> 0.50

[0028] Phasen A und B separat auf 75 °C erwärmen, unter Rühren, Phase A zu Phase B geben und homogenisieren, auf Raumtemperatur abkühlen lassen, dann pH-Wert mittels Phase C auf ca. 5.0 - 5.5 einstellen und unter Rühren, Phase D zugeben. Heat phases A and B separately to 75 ° C., add phase A to phase B with stirring and homogenize, allow to cool to room temperature, then adjust the pH to about 5.0-5.5 using phase C and, with stirring, phase D admit.

Beispiel 2: Herstellung einer CremeExample 2: Preparation of a cream

[0029] Eine Creme wurde mittels herkömmlicher Methoden gemäss folgendem Rezept hergestellt (Angaben in Gewichts-%): Phase<sep>Ingredienzen<sep>INCI-Name<sep>% A<sep>Wasser<sep>Aqua<sep>67.10 <sep>Glycerin<sep>Glycerin<sep>5.00 <sep>Konservierungsmittel<sep><sep>q.s. B<sep>Crodafos CES<sep>Cetearyl Alcohol (and) Dicetyl Phosphate (and) Ceteth-10 Phosphate<sep>5.00 <sep>Myritol 331<sep>Coco Glyceride<sep>6.00 <sep>Tegosoft TN<sep>C12-15 Alkyl Benzoate<sep>3.00 <sep>Tegosoft DC<sep>Decyl Cocoate<sep>3.00 <sep>Fitoderme<sep>Squalane<sep>2.00 C<sep>NaOH Lsg.<sep>Sodium Hydroxide<sep>q.s. D<sep>Dow Corning 345<sep>Cyclomethicone<sep>3.00 <sep>Aristoflex AVC<sep>Amonium Acryloyldimethyltaurate / VP Copolymer<sep>0.40 E<sep>EDG Plus<sep>Ethoxydiglycol<sep>5.00 <sep>Verbindung 1<sep><sep>0.50A cream was prepared using conventional methods according to the following recipe (data in% by weight): Phase <sep> Ingredients <sep> INCI name <sep>% A <sep> water <sep> Aqua <sep> 67.10 < sep> Glycerin <sep> Glycerin <sep> 5.00 <sep> Preservative <sep> <sep> qs B <sep> Crodafos CES <sep> Cetearyl Alcohol (and) Dicetyl Phosphate (and) Ceteth-10 Phosphate <sep> 5.00 <sep> Myritol 331 <sep> Coco Glyceride <sep> 6.00 <sep> Tegosoft TN <sep> C12 -15 Alkyl Benzoate <sep> 3.00 <sep> Tegosoft DC <sep> Decyl Cocoate <sep> 3.00 <sep> Fitoderme <sep> Squalane <sep> 2.00 C <sep> NaOH solution <sep> Sodium Hydroxide <sep> qs D <sep> Dow Corning 345 <sep> Cyclomethicone <sep> 3.00 <sep> Aristoflex AVC <sep> Amonium Acryloyldimethyltaurate / VP Copolymer <sep> 0.40 E <sep> EDG Plus <sep> Ethoxydiglycol <sep> 5.00 <sep> compound 1 <sep> <sep> 0.50

[0030] Phasen A und B separat auf 75 °C erwärmen, unter Rühren, Phase B zu Phase A geben und homogenisieren. pH-Wert mit Phase C auf ca. 5.5 - 6.5 einstellen, bei ca. 65°C, die Komponenten der Phase D nacheinander zugeben und homogenisieren. Bei ca. 35°C die Komponenten der Phase E nacheinander zugeben, auf Raumtemperatur abkühlen und wenn nötig pH-Wert wieder auf 5.0 - 5.5 stellen Heat phases A and B separately to 75 ° C., add phase B to phase A with stirring and homogenize. Adjust the pH with phase C to approx. 5.5 - 6.5, at approx. 65 ° C., add the components of phase D one after the other and homogenize. At approx. 35 ° C add the components of phase E one after the other, cool to room temperature and, if necessary, adjust the pH value to 5.0 - 5.5 again

Beispiel 3: Herstellung einer SonnenschutzcremeExample 3: Preparation of a sun protection cream

[0031] Eine Sonnenschutzcreme wurde mittels herkömmlicher Methoden gemäss folgendem Rezept hergestellt (Angaben in Gewichts-%): Phase<sep>Ingredienzen<sep>INCI-Name<sep>% A<sep>Amphisol K<sep>Potassium Cetyl Phosphate<sep>2.00 <sep>Tegosoft CT<sep>Caprylic/Capric Triglycerides<sep>4.00 <sep>Tegosoft TN<sep>C12-15 Alkyl Benzoate<sep>4.00 <sep>Cetiol SN<sep>Cetearyl Isononanoate<sep>1.00 <sep>Tegin<sep>Glyceryl Stearate<sep>3.00 <sep>Cetyl Alkohol<sep>Cetyl Alcohol<sep>1.00 <sep>UvinulT 150<sep>Ethylhexyl Triazone<sep>0.50 <sep>Tinosorb OMC<sep>Ethylhexyl Methoxycinnamate<sep>3.00 B<sep>Wasser<sep>Aqua<sep>64.75 <sep>Glycerin<sep>Glycerin<sep>3.00 <sep>Keltrol RD<sep>Xanthan Gum<sep>0.25 C<sep>Tinosorb M<sep>Methylene Bis-Benzotriazolyl Tetramethylbutylphenol<sep>8.00 D<sep>EDG Plus<sep>Ethoxydiglycol<sep>5.00 <sep>Konservierungsmittel<sep><sep>q.s. <sep>Verbindung 1<sep>-<sep>0.50 E<sep>Zitronensäure Lsg.<sep>Citric acid<sep>q.s.A sun protection cream was produced using conventional methods according to the following recipe (data in% by weight): Phase <sep> Ingredients <sep> INCI name <sep>% A <sep> Amphisol K <sep> Potassium Cetyl Phosphate <sep > 2.00 <sep> Tegosoft CT <sep> Caprylic / Capric Triglycerides <sep> 4.00 <sep> Tegosoft TN <sep> C12-15 Alkyl Benzoate <sep> 4.00 <sep> Cetiol SN <sep> Cetearyl Isononanoate <sep> 1.00 < sep> Tegin <sep> Glyceryl Stearate <sep> 3.00 <sep> Cetyl Alcohol <sep> Cetyl Alcohol <sep> 1.00 <sep> UvinulT 150 <sep> Ethylhexyl Triazone <sep> 0.50 <sep> Tinosorb OMC <sep> Ethylhexyl Methoxycinnamate <sep> 3.00 B <sep> water <sep> aqua <sep> 64.75 <sep> glycerin <sep> glycerin <sep> 3.00 <sep> Keltrol RD <sep> xanthan gum <sep> 0.25 C <sep> Tinosorb M < sep> Methylene Bis-Benzotriazolyl Tetramethylbutylphenol <sep> 8.00 D <sep> EDG Plus <sep> Ethoxydiglycol <sep> 5.00 <sep> Preservative <sep> <sep> qs <sep> compound 1 <sep> - <sep> 0.50 E <sep> citric acid solution <sep> citric acid <sep> q.s.

[0032] Phasen A und B separat auf 75 °C erwärmen, unter Rühren Phase A zu Phase B geben und homogenisieren. pH-Wert der Phase C auf ca. 5.5 einstellen, auf 40 °C abkühlen, dann Phase C und die Komponenten der Phase D nacheinander zugeben und pH-Wert mit Phase E auf 4.5 - 5.0 einstellen. Heat phases A and B separately to 75 ° C., add phase A to phase B with stirring and homogenize. Adjust the pH of phase C to approx. 5.5, cool to 40 ° C, then add phase C and the components of phase D one after the other and adjust the pH with phase E to 4.5 - 5.0.

Beispiel 4: Bestimmung der Reduktion des Melaningehaltes nach der Behandlung von MelanoDerm Tissues des dunklen Hauttyps mit TestsubstanzenExample 4: Determination of the reduction in the melanin content after the treatment of MelanoDerm tissues of the dark skin type with test substances

- Material und Methoden- Material and methods

[0033] MelanoDerm Mel-300B Lot 6715 Kit G Long life Maintenace Medium 1% SDS in 10 mM Tris, 0.05 mM EDTA pH 6.8 Proteinase K 5 mg/ml in 1% SDS in 10 mM Tris, 0.05 mM EDTA pH 6.8 500 mM NaHCO3 Chloroform/Methanol (2:1) MelanoDerm Mel-300B Lot 6715 Kit G Long life Maintenance Medium 1% SDS in 10 mM Tris, 0.05 mM EDTA pH 6.8 Proteinase K 5 mg / ml in 1% SDS in 10 mM Tris, 0.05 mM EDTA pH 6.8 500 mM NaHCO3 Chloroform / methanol (2: 1)

[0034] Als Standards werden die Verbindung 1 aus WO2007041884 und Cystamin verwendet. Compound 1 from WO2007041884 and cystamine are used as standards.

- Kultivierung der Tissues und Applikation der Teststoffe- Cultivation of the tissues and application of the test substances

[0035] Die nach Vorschrift des Herstellers behandelten Tissues wurden in 6 Well Platten, welche 3 ml Medium pro Well enthielten, überführt. Die Tissues wurden auf Membraneinsate (Transwell Clearvon Corning) gestellt. Ins untere Kompartiment wurden 2 ml Medium, ins obere 1 ml Medium pipettiert. Die Testsubstanzen wurden als wässerige Lösung topisch appliziert. Pro Tissue wurden 10 mM appliziert. Alle 48 Stunden wurden das Medium und der Teststoff erneuert. Dazu wurde die Oberfläche der Tissues mit 500 µl warmem PBS gespült und frische Testsubstanz appliziert. Nach 8 Tagen wurden von zwei Tissues je Behandlungsart die Testsubstanz entfernt und für weitere acht Tage mit normalem Medium ohne Teststoff weiter kultiviert. Die zwei weiteren Tissues pro Behandlungsart wurden weiter mit Teststoff inkubiert. Die Gesamtdauer des Experimentes betrug 16 Tage. The tissues treated according to the manufacturer's instructions were transferred to 6-well plates which contained 3 ml of medium per well. The tissues were placed on membrane inserts (Transwell Clear from Corning). 2 ml of medium were pipetted into the lower compartment and 1 ml of medium into the upper compartment. The test substances were applied topically as an aqueous solution. 10 mM were applied per tissue. The medium and test substance were renewed every 48 hours. For this purpose, the surface of the tissues was rinsed with 500 μl of warm PBS and fresh test substance was applied. After 8 days, the test substance was removed from two tissues of each type of treatment and cultivated for a further eight days with normal medium without test substance. The two other tissues per type of treatment were further incubated with test substance. The total duration of the experiment was 16 days.

- Extraktion des Melanin- Extraction of the melanin

[0036] Die Membranen mit der pigmentierten Epidermis wurden mit einem Skalpell aus den Ständern ausgeschnitten und in Eppendorf Tubes mit Schraubverschluss überführt. The membranes with the pigmented epidermis were cut out of the stands with a scalpel and transferred into Eppendorf tubes with screw caps.

[0037] Pro Tube wurden 200 µl 1% SDS in 10 mM Tris, 0.05 mM EDTA pH 6.8 und 20 µl Proteinase 200 μl of 1% SDS in 10 mM Tris, 0.05 mM EDTA pH 6.8 and 20 μl of proteinase were per tube

[0038] K pipettiert. Die Eppendorf Tubes wurden in einem Thermomixer bei 45 °C über Nacht inkubiert. [0038] K pipetted. The Eppendorf tubes were incubated in a thermomixer at 45 ° C. overnight.

[0039] Am nächsten Morgen wurden nochmals 20 ul Proteinase K zu jedem Tube pipettiert und für weitere 6 Stunden inkubiert. The next morning, another 20 μl of proteinase K were pipetted into each tube and incubated for a further 6 hours.

[0040] Das Lysat wurde durch Zugabe von 25 ul 500 mM NaHCO3basisch gemacht und für 30 min. bei 80°C im Thermomixer inkubiert. Um Fette und Proteine aus dem Lysat zu entfernen wurde dieses mit 200 µl Methanol/Chloroform (2:1) behandelt. Vom Überstand wurden 3 x 100 µl in eine 96 Well Platte pipettiert und die Absorption bei 450 nm gemessen. The lysate was made basic by adding 25 µl of 500 mM NaHCO3 and kept for 30 min. incubated at 80 ° C in a thermomixer. In order to remove fats and proteins from the lysate, it was treated with 200 μl of methanol / chloroform (2: 1). 3 × 100 μl of the supernatant were pipetted into a 96-well plate and the absorption measured at 450 nm.

- Resultate- results

[0041] Die Verbindungen der folgenden Tabelle zeigen eine gleich gute oder bessere Wirkung als die Standards. The compounds in the table below show an action that is as good as or better than the standards.

[0042] Die folgende Tabelle enthält bevorzugte Einzelverbindungen der allgemeinen Formel I The following table contains preferred individual compounds of the general formula I

[0043] [0043]

Claims

1. Topically applicable agents, characterized in that they contain disulfides of the general formula I,

wherein X is NH or a bond and n is 2, 3 or 4, or an acid addition salt thereof.

2. Topically applicable agents, characterized in that they contain disulfides of the general formula I,

wherein X is NH or a bond and n is 2 or 3, or an acid addition salt thereof.

3. Topically applicable agents, characterized in that they contain 2- [2- (3,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl) amino] ethyl disulfide or an acid addition salt thereof.

4. Topically applicable agent according to one of claims 1 to 3, characterized in that, based on the total weight of the formulation, between 0.005 and 50% (w / w), preferably between 0.05 and 5% (w / w) of a disulfide of general formula I.

5. Use of the topically applicable agents according to one of claims 1 to 4 as skin lightening agents.

6. Use of the topically applicable agents according to any one of claims 1 to 4 for bleaching age spots.

7. Use of the topically applicable agent according to one of claims 1 to 4 for bleaching pigment spots.

8. Use of the topically applicable agents according to one of claims 1 to 4 to compensate for irregularities in the color of the skin.

9. Use of the disulfides according to any one of claims 1 to 3 in cosmetic preparations.

10. Use of the disulfides according to any one of claims 1 to 3 in dermatological preparations.

11. Use of the disulfides according to any one of claims 1 to 3 in sunscreens.

12. Use of the disulfides according to any one of claims 1 to 3 in deodorants.

13. Use of the disulfides according to any one of claims 1 to 3 in soaps and liquid syndets.

14. Use of the disulfides according to any one of claims 1 to 3 in formulations which have a pH between 3-11, preferably between 3-6.5.

15. Dermatologically effective composition, characterized in that it contains: a) at least one disulfide of the general formula I according to any one of claims 1 to 3, and b) a safe and effective amount of at least one additional skin care active ingredient selected from the group consisting of the active ingredients for skin whitening, depigmentation, sun protection and blocking of UV rays and c) optionally a dermatologically acceptable carrier.