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CH655303A5 - Verbindungen, verwendbar als zwischenstufen zur herstellung von picropodophyllin und verwandten verbindungen, sowie verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Verbindungen, verwendbar als zwischenstufen zur herstellung von picropodophyllin und verwandten verbindungen, sowie verfahren zu deren herstellung. Download PDF

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Publication number
CH655303A5
CH655303A5 CH1350/81A CH135081A CH655303A5 CH 655303 A5 CH655303 A5 CH 655303A5 CH 1350/81 A CH1350/81 A CH 1350/81A CH 135081 A CH135081 A CH 135081A CH 655303 A5 CH655303 A5 CH 655303A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
alkyl
aralkyl
hydrogen
singlet
group
Prior art date
Application number
CH1350/81A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew S Kende
Dennis P Curran
Margaret Logan King
Neil A Feldstein
Original Assignee
Univ Rochester
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Publication date
Application filed by Univ Rochester filed Critical Univ Rochester
Publication of CH655303A5 publication Critical patent/CH655303A5/de

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung gemäss Anspruch 1 und auf ein Verfahren zur Herstellung dieser und 55 verwandter Verbindungen gemäss Anspruch 5. Gewisse dieser Verbindungen sind Zwischenstufen, die in Podophyllo-toxin und verwandte Verbindungen umgewandelt werden können, die bekannte antineoplastische Mittel sind.
Podophyllotoxin (I), ein bekanntes Lignanlacton, aus ver-6o schiedenen Podophyllum-Species isoliert, ist ein starkes zytotoxisches Mittel. Zahlreiche andere verwandte Verbindungen mit der charakteristischen Aryltetralin-Ringstruktur, entweder natürlich vorkommend oder von einigen natürlich vorkommenden Verbindungen abgeleitet, sind bekannt. Einige 65 dieser Verbindungen besitzen antineoplastische Aktivität, während andere für die Umwandlung in Verbindung mit solcher Aktivität brauchbar sind. Podophyllotoxin hat die folgende Struktur:
och
Podophyllotoxin (I)
Podophyllotoxin ist auch synthetisch hergestellt worden. Die Synthese umfasst die Herstellung von Picropodophyllin (II) mit folgender Struktur:
3 655 303
worin R2 Alkyl und R Methyl oder Wasserstoff ist. Die Verbindung III wird nach einer vierstufigen Arbeitsweise unter Verwendung von 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)äthylmesylat als Ausgangsmaterial hergestellt, wobei die unmittelbare Vor-s stufe für das Tetraion (III) das entsprechende Tetralin ist. Doch kann die Oxidation des Tetralins in das Tetraion III nicht leicht in grösserem Massstab als 0,2 g durchgeführt werden und bietet somit eine volumenmässige Begrenzung für die Synthese. Die Umwandlung des Tetraions III in Picropodo-lo phyllin (II) erfolgt dann nach der in der vorerwähnten US-PS 4 122 092 offenbarten vierstufigen Arbeitsweise.
Die US-PS 3 524 844 offenbart 4'-Desmethylepipodo-phyllotoxin-ß-D-(substituierte) Glucoside der Formel
15
C
och
Picropodophyllin (II)
Picropodophyllin ist das cis-Lacton-Isomere von Podophyllotoxin (I) und kann zu Podophyllotoxin (I) nach der Arbeitsweise von Gensler et al., beschrieben in J. Org. Chem. 31, 404-8 (1966) epimerisiert werden. Die Epimerisierung erfolgt durch Herstellen des O-Tetrahydropyranyl-Derivats von Picropodophyllin, dessen Umwandlung in das Natriumenolat durch Behandeln mit Triphenylmethylnatrium und Versetzen des Enolats mit überschüssiger Essigsäure.
In J. Am. Chem. Soc. 82,1714-1727 (1960) berichten Gensler et al. die Totalsynthese von Picropodophyllin (II) nach einer langwierigen Arbeitsweise mit 14 Stufen bei geringer Gesamtausbeute.
In jüngerer Zeit ist in der US-PS 4 122 092 ein einfacherer, direkterer Weg zur Herstellung von Picropodophyllin (II) beschrieben worden, unter Beteiligung eines Tetraions der Formel (III) als Zwischenstufe (dort XV) nachfolgender Struktur:
40
worin unter anderem R1 Wasserstoff und R2 ein Alkyl- oder ein 2-Thienylrest ist. Diese Verbindungen werden aus dem nachfolgend wiedergegebenen 4'-Desmethylepipodophylloto-xin V hergestellt:
55
60
och.
III
« die wiederum aus Podophyllotoxin hergestellt wird. Die beiden letzteren Umwandlungen sind in der US-PS 3 524 844 beschrieben. Die 4'-Desmethylepipodophyllotoxin -ß- D(substi-tuierten) Glucoside sind antineoplastische Mittel.
655 303
Erfindungsgemäss werden Verbindungen der Formel VII OR3
Picrosikkimotoxin (VIII)
und zwar nach den in der US-PS 4 122 092, Spalte 7, Zeile 36 bis Spalte 8, Zeile 17, offenbarten Arbeitsweisen.
Die letzteren Verbindungen, d.h. die Verbindungen II und 5 VIII, werden leicht in die antineoplastischen Mittel Podophyllotoxin (I) und das nachfolgend gezeigte Sikkimotoxin (IX) umgewandelt:
VII
OH
Or 7
worin
R1 Alkoxy oder Aralkoxy,
R2 Wasserstoff, Alkoxy, Aralkoxy, Alkyl oder Aralkyl oder
R1 und R2 zusammen die Gruppe -O-CH2-O- bedeuten,
R3 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Acyl, oder eine Schutzgruppe,
Z1 eine nicht-reagierende, elektronenziehende Gruppe,
Z2 eine nicht-reagierende, elektronenziehende Gruppe oder Wasserstoff,
R7 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Acyl und
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Alkoxy, Aralkoxy oder Acyl bedeuten, zur Verfügung gestellt.
Verbindungen VII können in das nachfolgende Tetraion Ill-a umgewandelt werden:
10
15
20
Ill-a or7
worin R1, R2, R3, Z1, Z2, R7, R8 und R9 wie zuvor definiert sind. Bestimmte dieser Verbindungen, d.h., wenn Z1 und Z2 jeweils COO(Niederalkyl) sind, R8 und R9 jeweils Methoxy sind und R7 Methyl ist, nachfolgend Tetraion Ill-b, können wiederum leicht in Picropodophyllin (II) und das nachfolgend gezeigte Picrosikkimotoxin (VIII) umgewandelt werden:
oh
CH3O
ch3o och.
och.
OCH
25 Sikkimotoxin (IX)
und zwar nach der zuvor beschriebenen Enolat-Methode von Gensler. Podophyllotoxin wird in die antineoplastischen Mittel 4'-Desmethylepipodophyllotoxin -ß- D-(substituier-ten) Glucoside (IV) nach der Arbeitsweise der US-PS 30 3 524 844 umgewandelt.
Die Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen vermeidet die volumetrisch begrenzende Tetralin-Tetralon-Oxidationsstufe des Standes der Technik. Zudem können die erfindungsgemässen Zwischenstufen leicht aus weniger kom-35 plexen, häufig handelsüblichen Ausgangsmaterialien, wie Piperonal, hergestellt werden.
Der Substituent R3 bedeutet also Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Acyl oder eine herkömmliche Schutzgruppe, die gegenüber wasserfreien Basen, wie Alkyllithium, stabil ist, be-40 deuten. Schutzgruppen, die gegenüber wasserfreien Basen stabil sind, sind dem Fachmann wohl bekannt und umfassen Reste, wie Tetrahydropyranyl, Trialkylsilyl, Methoxymethyl, a-Äthoxyäthyl und dgl. Andere geeignete Schutzgruppen sind in Protective Groups In Organic Chemistry, McOmie (Ple-45 num Press, 1973), Kapitel 3, offenbart, worauf hiermit Bezug genommen wird. Y bedeutet Cl, Br, I oder eine herkömmliche austretende Gruppe. Geeignete austretende Gruppen sind dem Fachmann wohl bekannt und umfassen z.B. Tosylat, Brosylat, Nosylat, Mesylat, Triflat, Nonafiat, Tresylat usw., 50 und X bedeutet Cl, Br oder I, vorzugsweise Br oder I.
Nicht-reagierende, elektronenziehende Gruppen sind dem Fachmann wohl bekannt und umfassen z.B. COO(Alkyl), COO(Aryl), COO(Aralkyl), substituierte Ketone, wie CO-(Alkyl), CO(Aryl) und CO(Aralkyl) und Amide, wie CONH2 55 usw. Z2 bedeutet eine herkömmliche nichtreagierende elektronenziehende Gruppe oder Wasserstoff. Bevorzugte elektronenziehende Gruppen sind solche, die leicht in eine Carboxyl-gruppe umgewandelt werden können. Bevorzugt bedeuten beide Gruppen Z1 und Z2 elektronenziehende Gruppen. R8 60 und R9 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Alkoxy, Aralkoxy oder Acyl und R7 bedeutet Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Acyl.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Z1 COOR5 und Z2 COOR6, worin R5 und R6 gleich oder ver-65 schieden sind und Alkyl oder Aralkyl bedeuten, und j bedeutet die Zahl 1. Bevorzugt sind R5 und R6 gleich und bedeuten Niederalkyl, am meisten bevorzugt Äthyl. Ferner bedeutet R3 bevorzugt Niederalkyl und R1 und R2 bedeuten Methoxy
oder zusammen die Gruppe -0-CH2-0- R8 und R9 sind vorzugsweise Niederalkoxy, am meisten bevorzugt Methoxy, während R7 vorzugsweise Niederalkyl oder Aralkyl, am meisten bevorzugt Methyl oder Benzyl ist.
Die Verbindungen VII können aus Verbindungen VI
Alkyllithium
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(nachfolgend wiedergegeben) durch «Einschub-Cyclisierung» gemäss einem weiteren Aspekt der Erfindung hergestellt werden. Die Einschub-Cyclisierungsreaktion, wie sie hier angewandt wird, ist nachfolgend wiedergegeben:
onJ
Rl R2
o.
vi
Li
XII
✓Z1
XII + IIC
I
RIO
XIII
worin R1, R2, R3, Z1, Z2, Y und X wie zuvor definiert sind und R10 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl oder Aralkyl bedeutet.
Die Reaktion verläuft am leichtesten, wenn X J oder Br bedeutet. Das verwendete Alkyllithium kann jedes primäre, sekundäre oder tertiäre Alkyllithium sein. Wenn X J bedeutet, wird aus Kostengründen ein primäres Alkyllithium bevorzugt. Wenn X Br bedeutet, ist das verwendete Alkyllithium bevorzugt ein sekundäres oder tertiäres Alkyllithium, und wenn X Cl bedeutet, ist das Alkyllithium bevorzugt ein tertiäres Alkyllithium. Jedes inerte Lösungsmittel, das bei Reaktionstemperaturen flüssig ist, kann verwendet werden. Ein bevorzugtes Lösungsmittel stellt ein Gemisch von Diäthyl-äther und Tetrahydrofuran dar.
Die oben gezeigte Einschub-Cyclisierungsreaktionsfolge sollte bei einer Temperatur von weniger als —40 °C, vorzugsweise bei einer Temperatur unter — 78 °C, insbesondere bevorzugt bei einer Temperatur von etwa —100 °C gestartet werden. Sie wird durch Zugabe des Alkyllithiums zur Verbindung VI oder Vl-b zum Lithium-Halogen-Austausch gestartet, wodurch die Verbindung XII als nicht-isolierte Zwischenstufe entsteht. Der Austausch erfolgt am leichtesten, wenn t-Butyllithium verwendet wird, und es hat sich gezeigt, dass er innerhalb 10 min beendet ist, wenn das Ringhalogen, d.h. X, Br oder J ist. Das Ende des Austauschs ist durch NMR-Un-tersuchung einer Teilmenge des Reaktionsgemischs nach dem Versetzen mit Wasser leicht zu bestimmen.
Nach beendetem Austausch wird die Verbindung XIII dem Reaktionsgemisch langsam zugesetzt, worauf kurze Zeit, d.h. bis zu etwa 1 Stunde, gerührt wird. Das Gemisch wird dann langsam auf eine Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 120 °C, vorzugsweise zwischen etwa 40 und 90 °C, erwärmt und gerührt oder rückflussgekocht, um den Ringschluss zu beenden. Es wurde gefunden, dass der Ringschluss langsam bei tieferen Temperaturen, z.B. mehrere Tage bei etwa 20 °C, und rasch bei höheren Temperaturen, z.B. 1 h bei 85 °C, verläuft.
Rl 0
XIV
Um das Gemisch bei den bevorzugten höheren Temperaturen Rückfluss zu kochen, kann es nötig sein, das tiefersiedende Lösungsmittel zu entfernen und es durch ein höhersie-35 dendes, inertes Lösungsmittel, wie einen Äther oder Benzol, zu ersetzen. Ein bevorzugtes inertes Lösungsmittel ist 1,2-Di-methoxyäthan, das einen Siedepunkt von 83 °C hat. Das Ende des Ringschlusses kann durch NMR-Überprüfung des Reaktionsproduktes bestimmt werden. 40 Die Verbindungen XIII sind über die Knoevenagel-Kon-densation eines mit zwei elektronenziehenden Gruppen substituierten Methans mit einem Aldehyd leicht zugänglich. Die Knoevenagel-Reaktion ist gut bekannt und bildet keinen Teil der Erfindung. Eine ins Einzelne gehende Erörterung der Re-45 aktion ist beispielsweise zu finden in Advanced Organic Che-mistry, 2. Auflage, McGraw-Hill 1977, Seiten 854-859, worauf hiermit Bezug genommen wird.
Der Rest R10 bedeutet bevorzugt den Rest
50
55
worin R7, R8 und R9 wie zuvor definiert sind. Zudem ist Z1 bevorzugt COOR5 und Z2 COOR6, worin R5 und R6 wie zu-60 vor definiert sind.
Am meisten bevorzugt erfolgt die Reaktion, für die R5 und R6 den gleichen oder einen unterschiedlichen Niederal-kylrest bedeuten, am meisten bevorzugt Äthyl, Ausserdem bedeutet R3 bevorzugt Niederalkyl und R1 und R2 jeweils 65 Methoxy oder zusammen -0-CH2-0-. R8 und R9 sind bevorzugt Niederalkoxy,am meisten bevorzugt Methoxy, während R7 vorzugsweise Niederalkyl oder Aralkyl, am meisten bevorzugt Methyl oder Benzyl ist.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen VII können in das entsprechende Tetraion Ill-a, wie nachfolgend gezeigt, umgewandelt werden:
VII
1. wässrige Mineralsäure
2. Jones-Reagens
III-a worin R1, R2, R3, R7, R8 R9, Z1 und Z2 wie zuvor definiert crosikkimotoxin (VIII) umgewandelt werden. Wenn Tetraion sind. So werden die Verbindungen VII mit einer wässrigen III-a in einer anderen Form als die des Tetraions Ill-b vor-
Mineralsäure, wie H2S04, HCl, HBr usw., bevorzugt HCl, liegt, wird es in das Tetraion Ill-b nach dem Fachmann be-
zur Hydrolyse behandelt, um so den entsprechenden C-4-A1- 40 kannten Massnahmen umgewandelt. Darauf kann das Tetra-
kohol zu liefern, und der Alkohol wird mit Hilfe der Jones- Ion Ill-b in die oben angegebenen Verbindungen nach dem in
Oxidation zum Keton III-a oxidiert. der US-PS 4 122 092 offenbarten Verfahren umgewandelt
Die Hydrolyse erfolgt bei einer Temperatur von etwa — 20 werden auf die hiermit Bezug genommen wird.
bis etwa 40 °C, vorzugsweise bei etwa 0 °C, in irgendeinem Im Hinblick auf die früheren Bezugnahmen auf Niederpolaren Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton. Die Hydrolyse 45 alkyl- und Niederalkoxy-Gruppen soll der Begriff Niederwird bis zum Verschwinden des Ausgangsmaterials fortge- alkyl für die Zwecke der vorliegenden Offenbarung einen geführt, worauf dann Jones-Reagens zugesetzt werden kann. radkettigen oder verzweigten Alkylkettenrest mit 1 bis 6 Koh-Die Jones-Oxidation und das Jones-Reagens sind dem Fach- lenstoffatomen bedeuten und der Begriff Niederalkoxy soll ei-mann gut bekannt. Sie werden in Bowden et al., Chem. Soc. nen geradkettigen oder verzweigten Alkoxykettenrest mit 1 39 (1946) und Bowers et al., J. Chem. Soc. 2548 (1953) disku- 50 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
tiert. Nach Abschluss der Jones-Oxidation wird die Reaktion gestoppt, z.B. mit Methanol, um das Tetraion III-a zu liefern. Eine mögliche Anwendung der Erfindung ist nachfolgend
Wie bereits früher angegeben, können die zovor beschrie- wiedergegeben:
benen Tetralone Ill-b leicht in Picropodophyllin (II) und Pi- A- Herstellung von Ausgangsmaterial:
B. Herstellungen und Zwischenstufen och
Xl-a
Br-
CHjOH
-> <
O
O
Br
Br
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VI-C
VI-c +
/cooch2ch3
C
hc/xc00ch2ch3
och.
och,
o ii
<
<:
och, ? 3
,c00ch2ch3 coochjchj
:o:
ch30
och.
och,
cooch2ch3 cooch2ch3
<r
1. „wässrige HC1
2. Jones-Reagens
CH30
ö
och-
och,
Arbeitsweise der
US-PS 4 ,122,092 ^ Picropodophyllin
_ , Gensler-Enolat Podophyllotoxin < Quenchen
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Zu einer gerührten Suspension von (Methyl)triphenyl-
Zwischenstufen und des Verfahrens gemäss der Erfindung. Beispiel 1
2-Methoxy-2(6-brom -3,4- methylendioxyphenyl) -1-bromäthan (Vl-a, X = Br, R1 und R2 = 0-CH2-0, R4 = CH3)
a) Herstellung des Ausgangsmaterials: 3,4-Methylendi-oxystyrol
60 phosphoniumbromid (17,1 g, 48 mMol) und Kaliumcarbo-nat (6,63 g, 48 mMol) in THF (200 ml) wurde Piperonal (6,0 g, 40 mMol) und 18-Krone-6 120 mg, 0,46 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff auf Rückfluss erhitzt und 36 h rückflussgekocht. Das Reaktionsgemisch es wurde auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und das Filtrat bei 15 °C zur Trockne eingeengt. Der anfallende Feststoff wurde in 100 ml kaltem Diäthyläther zum Lösen des gewünschten Produkts gerührt, dann zum Entfernen anorgani
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scher Salze filtriert und das Filtrat bei 15 °C eingeengt. Dieses Vorgehen wurde ein zweites Mal wiederholt. Das Produkt wurde durch 60 g basisches Aluminiumoxid (Pentan/Äther, 24/1) filtriert und das Lösungsmittel wie zuvor entfernt, um 5,36 g (89%) des flüssigen Styrols zu ergeben. NMR (CDC13) 6,89 (1 H, Singulett), 6,70-6,74 (2 H, zwei überlappende Sin-guletts), 6,43-6,7 (1 H, teilweise verdecktes Dublett), 5,84 (2 H, Singulett), 5,50 (1 H, Dublett), 5,06 (1 H, Dublett).
b) Herstellung der Titelverbindung:
Brom (3,15 ml, 61,4 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3,4-Methylendioxystyrol (3,0 g, 20,0 mMol) in trockenem Methanol (60 ml) unter Stickstoff bei 0 °C getropft. Die anfallende Lösung wurde 15 min bei 0 °C, dann 36 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf ein weisser Niederschlag auftrat, und die Reaktion war laut Dünnschichtchromatographie (Äther/Cyclohexan, 1/1) beendet. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C gekühlt und filtriert und das Produkt mit kaltem Methanol gewaschen, was 4,07 g ergab. Die Mutterlaugen wurden eingeengt und der Rückstand in Wasser gegossen, das mehrere Spatelspitzen Natriumbisulfit enthielt. Nun wurde mit Methylenchlorid dreimal extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter Netriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, durch Natriumsulfat filtriert und eingeengt. Der anfallende, fast weisse Feststoff wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert, um weitere 0,67 g der Titelverbindung zu ergeben. Gesamtausbeute 5,34 g (79%), Schmp. 87-88,5 °C, NMR(CDC13) 5 6,92 (1 H, Singulett), 6,88 (1 H, Singulett), 5,94 (2 H, Singulett), 4,68 (1 H, Dublett), 3,44 (2 H, Multiplett), 3,29 (3 H, Singulett), Massenspektrum 340, 388,366 (M+).
Beispiel 2
4-Methoxy-2,2-dicarbäthoxy -6,7- methylendioxy -1-(3',4',5'-trimethoxyphenhyl)tetralin (VII-a, R1 und R2 =
O-CH2-O, R3 = CH3, Z], Z2 = COOC2H5, R7 = CH3, R8 und R9 = OCH3.
Zu einer Lösung des in Beispiel 1 hergestellten Methoxy-dibromids (490 mg, 1,45 mMol) in Äther (8 ml) bei —100 °C (Äther/flüssiger Stickstoff) unter Stickstoff wurde t-Butyl-lithium (0,98 ml, 1,52 mMol), 1,55 m in Pentan) mit Hilfe einer Spritze zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei —100 °C gerührt, und dann wurde Diäthyl (3,4,5-trimeth-oxyphenyl)methylenmalonat (490 mg, 1,45 mMol) [hergestellt nach der Methode von Papadakis et al., J. Org. Chem. 21,593 (1956)] in Tetrahydrofuran (1,5 ml) langsam mit Hilfe einer Spritze zugegeben. Die Reaktion wurde 1 h bei —100 °C gehalten und durfte sich dann langsam auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 16 h gerührt. Äther und THF wurden mit einem Stickstoffstrom entfernt und 1,2-Dimethoxyäthan (8 ml) wurde in den Reaktionskolben eindestilliert. Die Lösung wurde 1 h unter Stickstoff rückflussgekocht, in verdünntes Ammoniumchlorid gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 730 mg der rohen Titelverbindung als 3/2-Gemisch der Diastereomeren laut NMR eingeengt. Ein kleiner Anteil (78 mg)_wurde durch trennende Dünnschichtchromatographie (Äther/Cyclohexan, 1/1) gereinigt, um 27 mg des weniger polaren Diastereomeren zu ergeben. NMR (CDC13) 8 6,87 (1 H, Singulett), 6,37 (1 H, Singulett), 6,25 (2 H, Singulett), 5,84 (2 H, Singulett), 4,74 (1 H, Singulett), 4,16 (5 H, Multiplett), 3,78 (3 H, Singulett), 3,73 (6 H, Singulett) 3,58 (3 H, Singulett) 2,3-2,7 (2 H, Multiplett), 1,20 (6 H, zwei überlappende Tripletts), Massenspektrum 516 (M+), und 39 mg des polareren Diastereomeren, NMR (CDC13) 5 6,77 (1 H, Singulett), 6,46 (1 H, Singulett),
6,17 (2 H, Singulett), 5,90 (2 H, Dublett), 4,87 (1 H, Singulett), 4,2 (5 H, Multiplett), 384 (3 H, Singulett), 3,81 (6 H, Singulett), 3,54 (3 H, Singulett), 2,90 (1 H, breites Dublett), 2,52 (1 H, Dublett), 1,20 (6 H, zwei überlappende Tripletts), Massenspektrum 516 (M+).
Gesamtausbeute 117 mg (85%). Das Rohgemisch wurde direkt zur Oxidation verwendet (Beispiel 5).
Beispiel 3
4-Methoxy-2,2-dicarbäthoxy -1- (3',5'-dimethoxy-4'-ben-zyloxyphenyl) -6,7- methylendioxytetralin (VII-a,
R1 und R2 = 0-CH2-0, R3 = CH3,
Z1, Z2 = COOC2H5, R7 = C6H5CH2,
R8, R9 = OCH3)
Die Reaktion erfolgte wie in Beispiel 2 unter Verwendung des Methoxydibromids des Beispiels 1 (136 mg, 0,402 mMol),t-Butyllithium (0,267 ml, 0,422 mMol, 1,58 m in Pentan), Äther (6 ml), THF (1 ml), 1,2-Dimethoxyäthan (6 ml) und Diäthyl-(3,5-dimethoxy -4- benzyloxyphenyl)me-thylenmalonat (172 mg, 0,402 mMol). Die Aufarbeitung lieferte 219 mg Rohprodukt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie (Aceton/Äther/Hexan, 1/1/3) gereinigt wurde, um 95 mg des polareren Diastereomeren, NMR (CDC13) S 7,2-7,5 (5 H, Multiplett), 6,71 (1 H, Singulett), 6,42 (1 H, Singulett), 6,12 (2 H, Singulett), 5,84 (1 H, Singulett), 5,80 (1 H, Singulett), 4,88 (2 H, Singulett), 4,78 (1 H, Singulett) 3,44-4,28 (5 H, Multiplett), 3,62 (6 H, Singulett), 3,35 (3 H, Singulett), 2,78 (1 H, breites Dublett), 2,36 (1 H, Dublett), 1,10 (6 H, zwei überlappende Tripletts) und 63 mg des weniger polaren Diastereomeren, NMR (CDC13) 8 7,20-7,52 (5 H,Multiplett), 6,91 (1 H, Singulett), 6,40 (l H, Singulett), 6,28 (2 H, Singulett), 5,85 (2 H, Singulett), 4,91 (2 H, Singulett), 4,73 (1 H, Singulett), 3,68-4,50 (5 H, Multiplett), 3,67 (6 H, Singulett), 3,52 (3 H, Singulett), 2,76 (1 H, Dublett), 2,31 (1 H, Dublett), 1,13 (6 H, zwei überlappende Tripletts), zu ergeben. Gesamtausbeute 158 mg (67%).
Beispiel 4
2,2-Dicarbäthoxy -1- (3',4',5'-trimethoxyphenyl) -5,6-methylendioxyindan (VH-b, R! und R2 = 0-CH2-Ó-, Z1 undZ2 = COOC2H5, R7 = CH3, R8, R9 = OCH3).
6-Brom-3,4-methylendioxybenzylchlorid (364 mg, 1,45 mMol) wird wie in Beispiel 2 mit t-Butyllithium (0,98 ml, 1,5 mMol, 1,55 m in Pentan) und Diäthyl-(3,4,5-tri-methoxyphenyl)methylenmalonat(490 mg, 1,45 mMol) zur Titelverbindung (551 mg, 81% Ausbeute) umgesetzt.
Beispiel 5
2,2-Dicarbäthoxy -1- (3',4',5'-trimethoxyphenyl) -6,7-methylendioxytetralon (Ill-b, R1 und R2 = 0-CH2-0, Z1, Z2 = COOC2H5, R7 = CH3, R8, R9 = OCH3)
Der rohe Methoxydiester des Beispiels 2 (37 mg) in Aceton (1,5 ml) bei 0 °C wurde mit 6 n HCl (1,5 ml) versetzt. Nach 5-stündigem Rühren des Reaktionsgemischs bei 0 °C zeigte die Dünnschichtchromatographie (Ather/Cyclohexan 1/1) das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials an. Jones-Reagens (20 Tropfen, 2 m, Überschuss) wurde dann zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 40 min bei 0 °C gerührt und mit Methanol (0,5 ml) versetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 28 mg (75%) der reinen Titelverbindung eingeengt: Schmp. 152,5-153 C, IR (CHCI3) 1730,1690 cm"1, NMR (CDC13) 8 7,51 (1 H, Singulett), 6,65 (1 H, Singulett), 6,25 (2 H, Singulett), 6,06 (2 H, Singulett), 5,08 (1 H, Singulett), 414 (4 H, zwei überlappende Quadrupletts), 3,82 (3 H, Singulett), 3,75
8
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
655 303
(6 H, Singulett), 3,25 (2 H, Singulett), 1,16 (6 H, zwei überlappende Tripletts), Massenspektrum 500 (M+). Analyse: ber.ffirC26H32OI0:
C = 62,39, H = 5,64;
gef.: C = 62,42, H = 5,66.
Wenngleich die Erfindung in ihren Einzelheiten unter besonderer Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben worden ist, können Abwandlungen und Modifikationen innerhalb des Rahmens der Erfindung, wie zuvor beschrieben, und wie in den Ansprüchen definiert, s vorgenommen werden.

Claims (8)

  1. 655 303
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel
    OR 3
    R2
    Rl 0
    worin
    R1 Alkoxy und Aralkoxy,
    R2 Wasserstoff, Alkoxy, Aralkoxy, Alkyl oder Aralkyl oder R1 und R2 zusammen die Gruppe -0-CH2-0- bedeuten,
    R3 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Acyl oder eine Schutzgruppe,
    Z1 eine nicht-reagierende, elektronenziehende Gruppe, Z2 eine nicht-reagierende, elektronenziehende Gruppe oder Wasserstoff und
    R10 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl oder Aralkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet dass eine Verbindung der Formel
    VII
    io
    15
    OR 7
    worm
    R1 Alkoxy oder Aralkoxy,
    R2 Wasserstoff, Alkoxy, Aralkoxy, Alkyl oder Aralkyl oder
    R1 und R2 zusammen die Gruppe -0-CH2-0- bedeuten,
    R3 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Acyl, oder eine Schutzgruppe,
    Z1 eine nicht-reagierende, elektronenziehende Gruppe,
    Z2 eine nicht-reagierende, elektronenziehende Gruppe oder Wasserstoff,
    R7 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Acyl und
    R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Alkoxy, Aralkoxy oder Acyl bedeuten.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z1 COOR5 und Z2 COOR6 bedeuten, worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Alkyl oder Aralkyl bedeuten, R1 und R2 zusammen die Gruppe -0-CH2-0- bedeuten und R3, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Niederalkyl bedeuten.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R7 Methyl und R8 und R9 jeweils Methoxy bedeuten.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R5 und R6 jeweils Äthyl bedeuten und R3 Methyl bedeutet.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    OR 3
    worin
    R1, R2 und R3 wie zuvor definiert sind, Y Cl, Br, J oder eine austretende Gruppe und X Cl, Br oder J bedeutet, mit
    A) einem Alkyllithium und
    B) einer Verbindung der Formel
    ✓Zl
    HC NZ2
    20
    I
    Rl 0
    worin
    25 Z1, Z2 und R10 wie zuvor definiert sind, behandelt wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem als Alkyllithium ein tert.-Alkyllithium verwendet wird.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem Z1 COOR5 und Z6 COOR6 bedeutet, wobei R5 und R6 gleich oder verschieden
    3o sind und Alkyl oder Aralkyl bedeuten, R10 einen Rest der Formel
    35
    40
    OR'
    bedeutet, wobei R7 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Acyl und R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Alkoxy, Aralkoxy oder Acyl bedeuten und R3, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Niederalkyl 45 bedeuten.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem R1 und R2 zusammen die Gruppe -0-CH2-0- bedeuten, R7 Methyl und R8 und R9 jeweils Methoxy bedeuten und R3 Methyl und R5 und R6 jeweils Äthyl bedeuten.
    50
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